專利名稱：復(fù)方甘草滴丸制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種復(fù)方甘草滴丸制劑及其制備方法，屬于藥物技術(shù)的領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
治療呼吸道感染所致咳嗽、痰多，是多發(fā)病，常見病，為了達到防治目的，許多發(fā)明人及藥品企業(yè)做了大量的研究，也提供了一些治療的產(chǎn)品；如上市產(chǎn)品復(fù)方甘草片是一種較好的祛痰鎮(zhèn)咳藥；但該藥有引濕性和揮發(fā)性；在儲存過程中易吸潮變質(zhì)，八角茴香油、樟腦等有效成分易散失；同時片中含有阿片，具有特殊臭味，口感差；崩解性、生物利用度差，而且劑型單一，應(yīng)用面小，適用人群范圍窄。本申請人曾遞交了一份專利申請?zhí)枮?00410022761，名稱為“復(fù)方甘草藥物制劑及其制備方法”的專利申請，該申請?zhí)峁┝嗽S多種復(fù)方甘草藥物制劑的制備方法、工藝等；得到的產(chǎn)品能夠基本解決現(xiàn)有技術(shù)存在的問題；但是本申請人在實際使用過程發(fā)現(xiàn)，用這個專利申請?zhí)峁┑募夹g(shù)不能簡單的制備出滴丸制劑；而滴丸的生物利用度好，起效快，但是在這項專利申請中提供的滴丸制備工藝過于簡單，無法指導(dǎo)大生產(chǎn)，使發(fā)明的應(yīng)用受到很大的限制?？梢圆捎贸Ｒ?guī)的制備工藝來制取滴丸制劑，但是通過實驗，我們發(fā)現(xiàn)它的成型效果比較差，口感也不好；為此，需要尋找一種又具有良好的治療效果、口感好，工藝合理可行的滴丸制劑產(chǎn)品來滿足市場的需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種復(fù)方甘草滴丸制劑及其制備方法，以制備復(fù)方甘草滴丸、更好的指導(dǎo)產(chǎn)品的生產(chǎn)和應(yīng)用。
本發(fā)明是這樣構(gòu)成的按照重量配比計算它由甘草浸膏粉20～150g，阿片粉2～6g，樟腦1～4g，八角茴香油1～3g和苯甲酸鈉1～3g制備而成。
本發(fā)明所述的復(fù)方甘草滴丸制劑的制備方法取甘草浸膏，采用熱水溶解后乙醇沉淀法、溶劑萃取法和柱層析法中的一種或幾種方法混合使用得精制提取物，加入苯甲酸鈉、阿片粉、樟腦和八角茴香油均勻混合，選擇適宜的基質(zhì)、冷凝劑和滴制條件，采用滴制法制丸。
準確的說取甘草浸膏，加入2～10倍重量體積的水，加熱40～80℃攪拌使溶解，加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為40～60％，第二次為70～90％，回收乙醇，調(diào)節(jié)pH值為2～5，加入1～4倍體積有機溶劑，萃取1～8次，合并有機溶劑，回收溶劑濃縮，加入苯甲酸鈉、阿片粉、樟腦和八角茴香油均勻混合，加入基質(zhì)，在適宜的條件下滴到冷凝劑中，梯度冷卻，制成滴丸。
萃取時所用的有機溶劑是乙酸乙酯或正丁醇。制備滴丸時選用的基質(zhì)是聚乙二醇4000、聚乙二醇4000和聚氧乙烯單硬脂酸酯S-40中的一種或幾種基質(zhì)混合。準確的說所用基質(zhì)為聚乙二醇4000，用量為藥物∶基質(zhì)的重量比例＝1∶2。制各滴丸時選用的冷凝劑可以是液體石蠟和二甲基硅油中的一種或二者以一定的比例的混合物。準確的說所用冷凝劑為二甲基硅油。制備滴丸時選用的滴制條件是按照藥物∶基質(zhì)＝1∶0.8～4的重量比例加入基質(zhì)，加熱70～95℃混勻，采用內(nèi)徑為1～5mm、外徑為2～8mm的滴管，滴制溫度50～90℃、滴速為10～50d/min、滴距為1～6cm，滴入100～180cm長的冷卻柱中，再采用適宜的冷凝劑，用梯度冷卻方法制丸，即得。準確的說選用滴頭的內(nèi)徑為4mm、外徑為6mm，滴速為20～30d/min、滴距為4cm，冷卻柱長140cm。梯度冷卻液的溫度分布為20℃～30℃、10℃～20℃、0℃～10℃。
本發(fā)明中阿片通過口腔、舌下、呼吸道粘膜而發(fā)揮鎮(zhèn)咳作用甘草流浸膏止咳、化痰調(diào)和諸藥，可覆蓋在發(fā)炎的咽部粘膜上，起到保護粘膜的作用，減少局部感覺神經(jīng)末梢所受的刺激；樟腦和八角茴香，前者味辛、熱，有輕度的局部麻醉、驅(qū)風作用，易被溶化，并有輕微的祛痰作用，對于胃腸道粘膜有刺激作用，使胃部感到溫暖、舒適，后者味辛甘、溫，含揮發(fā)油約1％，主要含茴香醛、茴香醚，進入呼吸道能刺激腺體分泌，迅速達到稀釋痰液的作用，并且茴香具有溫陽、散寒、理氣之功效，中西聯(lián)用，協(xié)同增效。
本申請人通過大量的實驗發(fā)現(xiàn)，采用有機溶劑乙酸乙酯或正丁醇萃取法，能有效的富集有效成分。而影響滴丸制備的因素有許多方面，如藥物、基質(zhì)、冷卻劑、溫度、滴距、滴速、冷卻方式、滴口內(nèi)外徑等。本申請人從影響滴丸的圓整度和丸重兩方面考察了各因素的影響，確立制備本發(fā)明制劑滴丸的最佳條件所用基質(zhì)為聚乙二醇4000，用量為藥物∶基質(zhì)的重量比例＝1∶2；所用冷凝劑為二甲基硅油；選用滴頭的內(nèi)徑為4mm、外徑為6mm，滴速為20～30d/min、滴距為4cm，冷卻柱長140cm；梯度冷卻液的溫度分布為20℃～30℃、10℃～20℃、0℃～10℃。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明在提高了生物利用度的同時，減少了工藝流程，降低了生產(chǎn)成本，改善了圓整度，提高了丸重合格率，制備過程特別是滴制過程操作性好，攜帶與服用的方便性也大大增強。
本申請人作了一系列實驗，以證實本發(fā)明提供的方法有效可控，制劑療效好。
實驗例1 對小鼠止咳作用本發(fā)明制劑對小鼠的止咳作用小鼠按體重分為3組，每組10只，雌雄各半，灌胃給藥或同體積生理鹽水1小時后，放入980型超聲霧化器中(容積34×22×26cm3)接受噴霧，噴入氨水(25％)30s后，立即取出小鼠，記錄小鼠3min內(nèi)的咳嗽數(shù)。


結(jié)果表明本發(fā)明制劑對對小鼠有明顯的止咳作用，療效不低于復(fù)方甘草片組。
實驗例2 生物利用度比較SD大鼠，體重250～280g，雌雄各半，隔夜禁食(不禁水)，次日灌胃給藥，給藥劑量為4.0g/kg。于給藥前及給藥后眼眶內(nèi)眥采血，每個血樣點用6只大鼠。血樣置肝素抗凝管，3000r/min離心5min，分離血漿，置-30℃保存至分析。

結(jié)果表明，本發(fā)明滴丸的吸收明顯快于片劑。
實驗例3 工藝篩選①藥物與基質(zhì)的配比

②冷卻劑及冷卻方式選擇冷卻劑及冷卻方式選擇以甲基硅油、液體石蠟為冷卻劑，藥物與基質(zhì)按1∶3比例混勻后滴制。滴制條件(80±2)℃保溫滴制，滴口內(nèi)徑為4.0mm，外徑6.0mm。冷卻劑溫度采用梯度或非梯度方式，梯度冷卻溫度分布為20℃～30℃、10℃～20℃、0℃～10℃(3個溫度平均分割冷卻柱的長度)，非梯度冷卻為0℃～10℃。滴速為20～30滴/min。評價指標滴丸的圓整度(滴丸最短徑/最長徑＞0.8)合格率。

③滴距、滴速、溫度的選擇滴距、滴速、溫度的選擇滴頭的內(nèi)徑為4mm、外徑為6mm。評價指標丸重合格率按《中華人民共和國藥典》2000年版一部質(zhì)量差異要求符合±7.5％之內(nèi)。

結(jié)果表明，本發(fā)明制劑滴丸的最佳條件所用基質(zhì)為聚乙二醇4000，用量為藥物∶基質(zhì)的重量比例＝1∶2。所用冷凝劑為二甲基硅油。制備滴丸時選用的滴制條件是選用滴頭的內(nèi)徑為4mm、外徑為6mm，滴速為20～30d/min、滴距為4cm，冷卻柱長140cm。梯度冷卻液的溫度分布為20℃～30℃、10℃～20℃、0℃～10℃。
具體實施例方式本發(fā)明的實施例1甘草浸膏粉20g，阿片粉2g，樟腦1g，八角茴香油1g和苯甲酸鈉1g，取甘草浸膏粉，加入2倍重量體積的水，加熱40℃，攪拌使溶解，加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為40％，第二次為70％，回收乙醇，調(diào)節(jié)pH值為2，加入1倍體積乙酸乙酯，萃取1次，合并有機溶劑，回收溶劑濃縮，加入苯甲酸鈉、阿片粉、樟腦和八角茴香油均勻混合，加入基質(zhì)，在適宜的條件下滴到冷凝劑中，梯度冷卻，即得滴丸劑?？诜?，一日三次，每次2粒。
本發(fā)明的實施例2甘草浸膏粉150g，阿片粉6g，樟腦4g，八角茴香油3g和苯甲酸鈉3g，取甘草浸膏，加入10倍重量體積的水，加熱80℃，攪拌使溶解，加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為60％，第二次為90％，回收乙醇，調(diào)節(jié)pH值為5，加入4倍體積正丁醇，萃取8次，合并有機溶劑，回收溶劑濃縮，加入苯甲酸鈉、阿片粉、樟腦和八角茴香油均勻混合，加入基質(zhì)，在適宜的條件下滴到冷凝劑中，梯度冷卻，即得滴丸劑。
本發(fā)明的實施例3甘草浸膏粉20g，阿片粉2g，樟腦1g，八角茴香油1g和苯甲酸鈉1g，取甘草浸膏，加入2倍重量體積的水，加熱40℃攪拌使溶解，，加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為40％，第二次為70％，回收乙醇，調(diào)節(jié)pH值為2，加入1倍體積乙酸乙酯，萃取1次，合并有機溶劑，回收溶劑濃縮，加入苯甲酸鈉、阿片粉、樟腦和八角茴香油均勻混合，加入聚乙二醇4000、聚乙二醇4000和聚氧乙烯單硬脂酸酯S-40的混合基質(zhì)，在適宜的條件下滴到液體石蠟和二甲基硅油的混合冷凝劑中，梯度冷卻，即得滴丸劑。
本發(fā)明的實施例4甘草浸膏粉20g，阿片粉2g，樟腦1g，八角茴香油1g和苯甲酸鈉1g，取甘草浸膏，加入2倍重量體積的水，加熱40℃攪拌使溶解，，加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為40％，第二次為70％，回收乙醇，調(diào)節(jié)pH值為2，加入1倍體積正丁醇，萃取1次，合并有機溶劑，回收溶劑濃縮，加入苯甲酸鈉、阿片粉、樟腦和八角茴香油均勻混合，加入聚乙二醇4000、聚乙二醇4000和聚氧乙烯單硬脂酸酯S-40的混合基質(zhì)，在適宜的條件下滴到液體石蠟和二甲基硅油的混合冷凝劑中，梯度冷卻，即得滴丸劑。
本發(fā)明的實施例5甘草浸膏粉150g，阿片粉6g，樟腦4g，八角茴香油3g和苯甲酸鈉3g，取甘草浸膏，加入10倍重量體積的水，加熱80℃攪拌使溶解，，加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為60％，第二次為90％，回收乙醇，調(diào)節(jié)pH值為5，加入4倍體積正丁醇，萃取8次，合并有機溶劑，回收溶劑濃縮，加入苯甲酸鈉、阿片粉、樟腦和八角茴香油均勻混合，加入聚乙二醇4000做基質(zhì)，用量為藥物∶基質(zhì)的重量比例＝1∶2，在適宜的條件下滴到二甲基硅油中，梯度冷卻，即得滴丸劑。
本發(fā)明的實施例6甘草浸膏粉150g，阿片粉6g，樟腦t4g，八角茴香油3g和苯甲酸鈉3g，取甘草浸膏，加入10倍重量體積的水，加熱80℃攪拌使溶解，，加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為60％，第二次為90％，回收乙醇，調(diào)節(jié)pH值為5，加入4倍體積正丁醇，萃取8次，合并有機溶劑，回收溶劑濃縮，加入苯甲酸鈉、阿片粉、樟腦和八角茴香油均勻混合，加入聚乙二醇4000做基質(zhì)，按照藥物∶基質(zhì)＝1∶0.8的重量比例加入基質(zhì)，加熱70℃混勻，采用內(nèi)徑為1mm、外徑為2mm的滴管，滴制溫度50℃、滴速為10d/min、滴距為1cm，滴入100cm長的冷卻柱中，再采用適宜的冷凝劑，用梯度冷卻方法制丸，即得。
本發(fā)明的實施例7甘草浸膏粉150g，阿片粉6g，樟腦4g，八角茴香油3g和苯甲酸鈉3g，取甘草浸膏，加入10倍重量體積的水，加熱80℃攪拌使溶解，，加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為60％，第二次為90％，回收乙醇，調(diào)節(jié)pH值為5，加入4倍體積正丁醇，萃取8次，合并有機溶劑，回收溶劑濃縮，加入苯甲酸鈉、阿片粉、樟腦和八角茴香油均勻混合，加入聚乙二醇4000做基質(zhì)，按照藥物∶基質(zhì)＝1∶4的重量比例加入基質(zhì)，加熱95℃混勻，采用內(nèi)徑為5mm、外徑為8mm的滴管，滴制溫度90℃、滴速為50d/min、滴距為6cm，滴入180cm長的冷卻柱中，再采用適宜的冷凝劑，用梯度冷卻方法制丸，即得。
本發(fā)明的實施例8甘草浸膏粉150g，阿片粉6g，樟腦4g，八角茴香油3g和苯甲酸鈉3g，取甘草浸膏，加入10倍重量體積的水，加熱80℃攪拌使溶解，，加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為60％，第二次為90％，回收乙醇，調(diào)節(jié)pH值為5，加入4倍體積正丁醇，萃取8次，合并有機溶劑，回收溶劑濃縮，加入苯甲酸鈉、阿片粉、樟腦和八角茴香油均勻混合，加入聚乙二醇4000做基質(zhì)，按照藥物∶基質(zhì)＝1∶4的重量比例加入基質(zhì)，加熱95℃混勻，選用滴頭的內(nèi)徑為4mm、外徑為6mm，滴速為20～30d/min、滴距為4cm，冷卻柱長140cm；梯度冷卻液的溫度分布為20℃～30℃、10℃～20℃、0℃～10℃。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方甘草滴丸制劑，其特征在于按照重量配比計算它由甘草浸膏粉20～150g，阿片粉2～6g，樟腦1～4g，八角茴香油1～3g和苯甲酸鈉1～3g制備而成。
2.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方甘草滴丸制劑的制備方法，其特征在于取甘草浸膏，采用熱水溶解后乙醇沉淀法、溶劑萃取法和柱層析法中的一種或幾種方法混合使用得精制提取物，加入苯甲酸鈉、阿片粉、樟腦和八角茴香油均勻混合，選擇適宜的基質(zhì)、冷凝劑和滴制條件，采用滴制法制丸。
3.按照權(quán)利要求2所述的復(fù)方甘草滴丸制劑的制備方法，其特征在于取甘草浸膏，加入2～10倍重量體積的水，加熱40～80℃攪拌使溶解，加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為40～60％，第二次為70～90％，回收乙醇，調(diào)節(jié)pH值為2～5，加入1～4倍體積有機溶劑，萃取1～8次，合并有機溶劑，回收溶劑濃縮，加入苯甲酸鈉、阿片粉、樟腦和八角茴香油均勻混合，加入基質(zhì)，在適宜的條件下滴到冷凝劑中，梯度冷卻，制成滴丸。
4.按照權(quán)利要求3所述的復(fù)方甘草滴丸制劑的制備方法，其特征在于萃取時所用的有機溶劑是乙酸乙酯或正丁醇。
5.按照權(quán)利要求3所述的復(fù)方甘草滴丸制劑的制備方法，其特征在于制備滴丸時選用的基質(zhì)是聚乙二醇4000、聚乙二醇4000和聚氧乙烯單硬脂酸酯S-40中的一種或幾種基質(zhì)混合。
6.按照權(quán)利要求5所述的復(fù)方甘草滴丸制劑的制備方法，其特征在于所用基質(zhì)為聚乙二醇4000，用量為藥物∶基質(zhì)的重量比例＝1∶2。
7.按照權(quán)利要求3所述的復(fù)方甘草滴丸制劑的制備方法，其特征在于制備滴丸時選用的冷凝劑可以是液體石蠟和二甲基硅油中的一種或二者以一定的比例的混合物。
8.按照權(quán)利要求7所述的復(fù)方甘草滴丸制劑的制備方法，其特征在于所用冷凝劑為二甲基硅油。
9.按照權(quán)利要求3所述的復(fù)方甘草滴丸制劑的制備方法，其特征在于制備滴丸時選用的滴制條件是按照藥物∶基質(zhì)＝1∶0.8～4的重量比例加入基質(zhì)，加熱70～95℃混勻，采用內(nèi)徑為1～5mm、外徑為2～8mm的滴管，滴制溫度50～90℃、滴速為10～50d/min、滴距為1～6cm，滴入100～180cm長的冷卻柱中，再采用適宜的冷凝劑，用梯度冷卻方法制丸，即得。
10.按照權(quán)利要求9所述的復(fù)方甘草滴丸制劑的制備方法，其特征在于選用滴頭的內(nèi)徑為4mm、外徑為6mm，滴速為20～30d/min、滴距為4cm，冷卻柱長140cm。
11.按照權(quán)利要求3所述的復(fù)方甘草滴丸制劑的制備方法，其特征在于梯度冷卻液的溫度分布為20℃～30℃、10℃～20℃、0℃～10℃。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種復(fù)方甘草滴丸制劑及其制備方法，它由甘草浸膏粉，阿片粉，樟腦，八角茴香油，苯甲酸鈉制備成；制備方法是取甘草浸膏，加入苯甲酸鈉、阿片粉、樟腦、八角茴香油均勻混合，采用滴制法制丸；與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明在提高了生物利用度的同時，減少了工藝流程，降低了生產(chǎn)成本，改善了圓整度，提高了丸重合格率，制備過程特別是滴制過程操作性好，攜帶與服用的方便性也大大增強，產(chǎn)品用于治療呼吸道感染所致咳嗽、痰多等癥狀，效果顯著。
文檔編號A61P11/00GK1736418SQ200510200468
公開日2006年2月22日 申請日期2005年8月12日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月13日
發(fā)明者于文風 申請人:貴陽云巖西創(chuàng)藥物科技開發(fā)有限公司