專利名稱：一種含辛伐他汀及衍生物的微丸及其制劑的制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種含辛伐他汀及其衍生物微丸及其制劑的制備方法。
二.
背景技術(shù)：
辛伐他汀(simvastatin)屬HMG-CoA還原酶抑制劑，一項迄今規(guī)模最大的膽固醇調(diào)控臨床研究—心臟保護研究結(jié)果顯示，對有冠心病高危因素的病人，辛伐他汀能顯著降低其心臟病和腦卒中的發(fā)生率。
辛伐他汀現(xiàn)有劑型很多，有普通片劑、膠囊、滴丸、干混懸劑、分散片、口腔崩解片。但速釋及緩、控釋微丸未見報道。辛伐他汀幾乎不溶于水，屬難溶性藥物，現(xiàn)有普通制劑溶出慢，生物利用度低，易氧化，穩(wěn)定性差。因此，在制劑制備過程中應著重解決溶出慢，生物利用度低，易氧化，穩(wěn)定性差等一系列問題。
本發(fā)明的目的在于通過制備一種新型的給藥系統(tǒng)，克服現(xiàn)有制劑的上述缺陷。
三.

發(fā)明內(nèi)容
為了克服辛伐他汀制劑的上述缺陷，本發(fā)明提供了一種辛伐他汀微丸及其制劑的制備方法。所述的微丸是由含藥丸和包衣層組成，微丸的直徑為600～2000μm。包衣層不同，可分別制備成緩釋微丸、控釋微丸含藥丸處方重量組成如下辛伐他汀或其衍生物 5.0～20.0％助溶劑 0.05～5％稀釋劑 10.0～80.0％抗氧劑 0.01～5％其它 0.05～3.0％所述的包衣層的重量組成如下高分子材料 1～5％增塑劑 0.5～1.25％95％乙醇 5～98.5％滑石粉 0.5～1％。
其中，助溶劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油(Cremophor RH-40)、Cremophor EL、Solutol HS-15(polyethylene glycol-15-hydroxystearate)、十二烷基硫酸鈉(SLS)、吐溫80、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚中的一種或幾種的混合物。稀釋劑選自微晶纖維素、乳糖、蔗糖、糊精、淀粉中的一種或幾種；抗氧劑選自叔丁基對羥基茴香醚(BHA)、2.6-二叔丁基對甲酚(BHT)、沒食子酸丙酯、維生素E、維生素C、枸櫞酸等中的一種或幾種，優(yōu)選BHA、BHT中的一種或幾種；其它包括潤濕劑、粘合劑、助流劑。潤濕劑選自水、乙醇、丙二醇和聚乙二醇400中的一種；粘合劑選自羥丙甲基纖維素、聚維酮中的一種；助流劑選自微粉硅膠或滑石粉，優(yōu)選微粉硅膠。
包衣層高分子材料選用丙烯酸樹脂類或/和纖維素衍生物類；其中丙烯酸樹脂類選自丙烯酸樹脂、Eudragit RL、Eudragit RS、Eudragit E、Eudragit L、Eudragit S一種或幾種；纖維素衍生物類選自羥丙甲纖維素酞酸酯、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素鄰苯二甲酸脂、乙基纖維素中的一種或幾種；增塑劑選自吐溫80、聚乙二醇、蓖麻油中的一種。
辛伐他汀或其衍生物微丸的制備方法1由辛伐他汀或其衍生物與稀釋劑、抗氧劑混勻，將助溶劑及粘合劑形成溶液，用此溶液制備軟材，于球形造粒機采用擠出一滾圓法制備而成。
辛伐他汀或其衍生物緩釋或控釋微丸可按如下步驟制備(1)將處方量的包衣材料用95％乙醇浸泡溶解，靜置12h后攪拌均勻，制成包衣液。
(2)將含辛伐他汀或其衍生物的含藥微丸放入包衣機內(nèi)，調(diào)整轉(zhuǎn)速為30～60rpm，進風量為700～1000M3/h，進風溫度為45～50℃，霧化壓力為0.1～0.3MPa，啟動噴槍，蠕動泵轉(zhuǎn)速為10～20rpm，噴入包衣液；包衣時及時撒入少量滑石以去除靜電。
(3)待包衣結(jié)束后繼續(xù)干燥10～15min，取出微丸置于干燥盤中老化12h后篩取700～900μm緩釋或控釋微丸即得。
擠出滾圓制備微丸，濕法制軟材需要使軟材有彈性，使之易于滾圓成球形；擠出制粒的優(yōu)點是無需揮干溶劑。制備表面結(jié)構(gòu)連續(xù)一致的圓整微丸是制備膜控小丸最理想的條件，通過加以控制可達到延遲或修飾釋放。
本發(fā)明者為了達到上述目的，進行了反復深入的研究和實驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)辛伐他汀或其衍生物及助溶劑與適合的溶劑形成溶液，用此溶液與常規(guī)輔料混勻后制備軟材，可以顯著增加固體制劑中藥物的溶出。用這種方法制備的辛伐他汀或其衍生物微丸迅速溶出，可以接近100％的藥物在1小時內(nèi)的釋放，且方法安全、可重現(xiàn)。
本發(fā)明進一步發(fā)現(xiàn)，采用上述方式制備的微丸表面光滑、結(jié)構(gòu)連續(xù)一致，適于包衣或壓片，可以作為原料用來制備具有緩釋和控釋的釋藥系統(tǒng)。
將上述物質(zhì)與辛伐他汀或其衍生物進行簡單共混，僅能部分地增加藥物溶出。為顯著增加辛伐他汀或其衍生物在固體制劑中的溶出，將其與助溶劑與適合的溶劑形成溶液，用此溶液與常規(guī)輔料混勻后制備軟材，可以顯著增加固體制劑藥物的溶出。
本發(fā)明中為了得到表面光滑圓整的微丸，適于包衣，所選的用于溶解辛伐他汀或其衍生物與助溶劑的適合溶劑為能溶解辛伐他汀或其衍生物的有機溶劑，優(yōu)選乙醇、丙二醇和聚乙二醇400中的一種或幾種。藥物可先溶于醇與助溶劑的水溶液混勻，也可以溶于部分助溶劑的醇中再與其余助溶劑的水溶液混勻。
為實現(xiàn)本發(fā)明，在助溶劑、藥物的混合物溶液中可進一步加入其他常規(guī)輔料，如稀釋劑、崩解劑、助流劑、抗氧劑等。將上述物質(zhì)共混后制軟材，必要時也可以再加潤濕劑制軟材。對于他汀類藥物潤濕劑為水、乙醇、或乙醇溶液，優(yōu)選乙醇水溶液。
本發(fā)明中用來溶解藥物及助溶劑的溶劑用量與構(gòu)成微丸的其他部分重量比為0.35∶1至0.55∶1，最優(yōu)重量比為0.4∶1至0.5∶1。
采用本發(fā)明制備軟材可以過篩制備顆粒，制成片劑、膠囊劑、顆粒劑和散劑。也可以于球形造粒機中采用擠出-滾圓法制得圓整微丸后，制成片劑、膠囊劑、顆粒劑和散劑等。
用上述各組分制備的微丸，具有如下優(yōu)點辛伐他汀或其衍生物從微丸中溶出迅速、完全。易成圓整的微丸，選用常用的藥用輔料，制備方法適于大生產(chǎn)工藝，制成制劑穩(wěn)定性好。
辛伐他汀或其衍生物微丸的制備方法2，按如下步驟制備(1)將含藥丸配方中的辛伐他汀或其衍生物和配方中的除辛伐他汀或其衍生物外的其余物質(zhì)粉碎過100目篩后按計量比例混合均勻，將半量混合粉放入切噴制粒機中，啟動設備，調(diào)整進風量為700～1000M3/h，進風溫度45～55℃，進風狹縫0.3～0.8cm，轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速30～60rpm，啟動噴槍，調(diào)整好噴氣壓力0.1～0.3Mpa，蠕動泵轉(zhuǎn)速為10～20rpm，霧化狀態(tài)后噴入黏合劑。
(2)待含藥丸直徑達到400～600μm時，停止噴液，干燥10～15min后取出，篩取400～600μm的含藥丸，再放入切噴制粒機中，啟動設備，調(diào)整各參數(shù)，使之處于流化狀態(tài)，開啟噴槍，待含藥微丸潤濕后，開啟供粉。
(3)將另外半量混合粉均勻噴入切噴制粒機中，此時要注意微丸的狀態(tài)調(diào)整噴液量，待供粉完畢后，繼續(xù)干燥至要求水分后，取出，篩取700～900μm含藥丸，既得含辛伐他汀或其衍生物的含藥微丸。
(4)將辛伐他汀或其衍生物的含藥微丸包衣即得本發(fā)明所涉及的辛伐他汀或其衍生物緩釋或控釋微丸制劑。
本發(fā)明中的生理活性成分為辛伐他汀或其衍生物(包括活性代謝產(chǎn)物)，優(yōu)選辛伐他汀，生理活性物質(zhì)的重量百分比為1.0％～40.0％。
本發(fā)明為了增加辛伐他汀或其衍生物的溶出，在微丸中加入助溶劑，其在微丸中重量百分比為0.05～5％。采用抗氧劑以解決其穩(wěn)定性問題，其在微丸中重量百分比為0.01～5％。
可以將發(fā)明所述的微丸直接灌狀于膠囊內(nèi)，實現(xiàn)難溶性活性成分的迅速釋放完全；也可以將發(fā)明所述的微丸先包聚物衣層，再灌狀于膠囊內(nèi)或與常規(guī)的制劑輔料混合壓成片劑，使藥物具有延長和可控的釋放特性。其藥物的緩釋和控釋性能主要通過聚合物膜的成分和厚度來調(diào)節(jié)活性成分從微丸中釋放的速度。
制成的辛伐他汀或其衍生物微丸表面光滑圓整，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。采用本方法制備辛伐他汀或其衍生物固體分散體速釋微丸，釋藥迅速(見圖1)，緩釋微丸釋藥速度恒定(見圖2)。
微丸與單劑量由一個單元組成的劑型如片劑相比，具有如下特點1、微丸服后可廣泛均勻地分布在胃腸道內(nèi)，由于劑量傾出分散，藥物在胃腸表面分布面積增大，使藥物生物利用度提高，同時也減少了辛伐他汀最常見的不良反應為胃腸道不適，如消化不良、厭食、惡心、嘔吐、飽脹感、胃部不適等。
2、辛伐他汀或其衍生物緩釋微丸膠囊藥物釋放均勻產(chǎn)生平穩(wěn)的血藥濃度，避免了普通制劑的血藥峰值，從而最大限度地減少藥物耐藥性的產(chǎn)生和毒副作用的產(chǎn)生。
3、緩釋微丸的釋藥行為是組成一個劑量的各個微丸釋藥行為的總和，個別微丸在制備上的失誤或缺陷不致對整體制劑的釋藥行為產(chǎn)生嚴重影響。因此在釋藥規(guī)律的重現(xiàn)性、一致性方面優(yōu)于緩釋片劑。
4、系統(tǒng)中每個小丸的粒徑小，在胃腸道內(nèi)的轉(zhuǎn)運時間受消化道輸送節(jié)律的影響小，故其吸收一般不受胃排空速率的影響，從而該釋藥系統(tǒng)在體內(nèi)吸收的個體間差異性小且吸收動力學重現(xiàn)性良好。
下面結(jié)合實例對本發(fā)明作進一步的詳細說明。結(jié)合實例具體說明本發(fā)明，但并不局限于下述的實施例。其中“％”是指“重量％”。
四

圖1實施例1制備的辛伐他汀微丸體外溶出速率曲線圖。
圖2實施例5、6制備的辛伐他汀緩釋微丸體外釋放曲線圖。
五具體實施例方式
實施例1 辛伐他汀微丸的制備辛伐他汀 10.0％叔丁基對羥基茴香醚0.1％微晶纖維素70.0％淀粉 19.9.0％水適量制備工藝將辛伐他汀、叔丁基對羥基茴香醚粉碎，過100目篩，備用，取處方量的辛伐他汀、叔丁基對羥基茴香醚、淀粉、微晶纖維素按照等量遞加法混合均勻；加入水適量制軟材，制備得到的最終軟材，于球形造粒機采用擠出-滾圓法制備微丸，裝入膠囊，每粒含辛伐他汀20mg。
按照溶出度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XD第二法)，以磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鉀1.36g，加水900ml使溶解，用鹽酸或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至4.5，加水至1000ml，搖勻，即得)-正丙醇(2∶1)900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，30分鐘內(nèi)的溶出量均達80％以上。結(jié)果見圖1。
實施例2 辛伐他汀微丸的制備辛伐他汀 5.0％叔丁基對羥基茴香醚0.1％微晶纖維素44.5％乳糖 28.4％聚乙二醇6000 10.0％聚乙烯吡咯烷酮k30 10.0％二氧化硅 2.0％制備工藝辛伐他汀、叔丁基對羥基茴香醚溶于含有聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮的醇水溶液得到溶液A。溶液A中乙醇水溶液用量為上述組合物量的55％，醇與水重量比3∶1。微晶纖維素、乳糖、二氧化硅、按等量遞加法混勻，其中加入溶液A制軟材，再另加少量醇水溶液，制備得到的最終軟材，于球形造粒機采用擠出-滾圓法制備微丸，裝入膠囊，每粒含辛伐他汀10mg。
實施例3 辛伐他汀微丸的制備辛伐他汀 20.0％
叔丁基對羥基茴香醚 0.2％微晶纖維素 45.2％乳糖 25.5％聚乙二醇6000 4.1％聚乙烯吡咯烷酮k302.0％二氧化硅 3.0％制備工藝辛伐他汀、叔丁基對羥基茴香醚溶于醇后，與含有聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮的醇水溶液得到溶液A。溶液A中乙醇水溶液用量為上述組合物量的35％，醇與水重量比8∶1。微晶纖維素、乳糖、二氧化硅、按等量遞加法混勻，其中加入溶液A制軟材，再另加少量醇水溶液，制備得到的最終軟材，于球形造粒機采用擠出-滾圓法制備微丸，壓片，每片含辛伐他汀20、40mg。
實施例4 辛伐他汀微丸的制備辛伐他汀 5.0％叔丁基對羥基茴香醚0.1％微晶纖維素42.0％乳糖 32.0％泊洛沙姆 15.0％二氧化硅 2.0％羧甲基纖維素鈉3.9％制備工藝辛伐他汀、叔丁基對羥基茴香醚溶于泊洛沙姆的醇水溶液后得到溶液A。溶液A中乙醇水溶液用量為上述組合物量的50％，醇與水重量比4∶1。微晶纖維素、乳糖、二氧化硅、羧甲基纖維素鈉按等量遞加法混勻，其中加入溶液A制軟材，再另加少量醇水溶液，制備得到的最終軟材。于球形造粒機采用擠出-滾圓法制備微丸，壓片，每片含辛伐他汀5、10mg。
實施例5 辛伐他汀緩釋微丸的制備每1000粒膠囊中包含的含藥丸的重量組成辛伐他汀 10g蔗糖 60g糊精 50g
羥丙甲基纖維素 5g所述的包衣層的重量組成，每1000g含藥丸的用量丙烯酸樹脂Eu.RS 60g增塑劑 蓖麻油 15g95％乙醇 1500ml滑石粉 20g制備工藝所述的微丸可按如下步驟制備(1)含藥丸配方中的辛伐他汀和配方中的除辛伐他汀外的其余物質(zhì)粉碎過100目篩，按計量比例混合均勻，將半量混合粉放入切噴制粒機中，啟動設備，調(diào)整進風量為700～1000M3/h，進風溫度45～55℃，進風狹縫0.3～0.8cm，轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速30～60rpm，啟動噴槍，調(diào)整好噴氣壓力0.1～0.3MPa，蠕動泵轉(zhuǎn)速為10～20rpm，霧化狀態(tài)后噴入黏合劑。
(2)待含藥丸直徑達到400～600μm時，停止噴液，干燥10～15min后取出，篩取400～600μm的含藥丸，再放入切噴制粒機中，啟動設備，調(diào)整各參數(shù)，使之處于流化狀態(tài)，開啟噴槍，待含藥丸潤濕后，開啟供粉。
(3)將另外半量混合粉均勻噴入切噴制粒機中，此時要注意微丸狀態(tài)調(diào)整噴液量，待供粉完畢后，繼續(xù)干燥至要求水分后，取出，篩取700～900μm含藥丸，即得含辛伐他汀得含藥丸。
(4)將處方量的包衣材料用95％乙醇浸泡溶解，靜置12h后攪拌均勻，制成包衣液；(5)將含辛伐他汀的含藥丸放入包衣機內(nèi)，調(diào)整轉(zhuǎn)速為30～60rpm，進風量為700～1000M3/h，進風溫度為45～50℃，霧化壓力為0.1～0.3MPa，然后啟動噴槍，蠕動泵轉(zhuǎn)速為10～20rpm，噴入包衣液；包衣時及時撒入少量滑石以去除靜電。
(6)待包衣結(jié)束后繼續(xù)干燥10～15min，取出微丸置于干燥盤中老化12h后篩取700～900μm微丸即得。將微丸按辛伐他汀10mg裝入膠囊。
按照釋放度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XD第一法)，以磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鉀1.36g，加水900ml使溶解，用鹽酸或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至4.5，加水至1000ml，搖勻，即得)-正丙醇(2∶1)900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作。辛伐他汀的緩釋制劑釋放度的釋放范圍為2小時內(nèi)釋放藥量為標示量的20～50％；6小時內(nèi)釋放藥量為標示量的45～75％；12小時內(nèi)釋放藥量大于標示量的75％。
實施例6 辛伐他汀緩釋微丸的制備每1000粒膠囊中包含的含藥丸的重量組成
辛伐他汀 20g乳糖 50g微晶纖維素 60g聚維酮 5g所述的包衣層的重量組成，每1000g含藥丸的用量羥丙基纖維素鄰苯二甲酸脂50g增塑劑吐溫～8015g95％乙醇1200ml滑石粉 15g制備工藝按實施例5同樣的操作步驟制備。將微丸按辛伐他汀10mg裝入膠囊。
按照釋放度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XD第一法)，以磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鉀1.36g，加水900ml使溶解，用鹽酸或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至4.5，加水至1000ml，搖勻，即得)-正丙醇(2∶1)900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作。辛伐他汀的緩釋制劑釋放度的釋放范圍為2小時內(nèi)釋放藥量為標示量的20～50％；6小時內(nèi)釋放藥量為標示量的45～75％；12小時內(nèi)釋放藥量大于標示量的75％。
實施例7 辛伐他汀微丸的制備辛伐他汀 2.5％叔丁基對羥基茴香醚0.1％微晶纖維素44.5％乳糖 32.0％泊洛沙姆 15.0％二氧化硅 2.0％羧甲基纖維素鈉3.9％制備工藝辛伐他汀、叔丁基對羥基茴香醚溶于泊洛沙姆的醇水溶液后得到溶液A。溶液A中乙醇水溶液用量為上述組合物量的50％，醇與水重量比4∶1。微晶纖維素、乳糖、二氧化硅、羧甲基纖維素鈉按等量遞加法混勻，其中加入溶液A制軟材，再另加少量醇水溶液，制備得到的最終軟材。于球形造粒機采用擠出-滾圓法制備微丸，壓片，每片含辛伐他汀2.5、5mg。
實施例8 辛伐他汀酸微丸的制備辛伐他汀酸5.0％叔丁基對羥基茴香醚0.1％微晶纖維素42.0％乳糖 32.0％泊洛沙姆 15.0％二氧化硅 2.0％羧甲基纖維素鈉3.9％制備工藝辛伐他汀酸、叔丁基對羥基茴香醚溶于泊洛沙姆的醇水溶液后得到溶液A。溶液A中乙醇水溶液用量為上述組合物量的50％，醇與水重量比4∶1。微晶纖維素、乳糖、二氧化硅、羧甲基纖維素鈉按等量遞加法混勻，其中加入溶液A制軟材，再另加少量醇水溶液，制備得到的最終軟材。于球形造粒機采用擠出-滾圓法制備微丸，壓片，每片含辛伐他汀酸5、10mg。
權(quán)利要求
1.一種辛伐他汀及其衍生物微丸，其特征在于所述的微丸是由含藥丸和包衣層組成。含藥丸處方重量組成如下辛伐他汀或其衍生物 5.0～20.0％助溶劑0.05～5％稀釋劑10.0～80.0％抗氧劑0.01～5％其它 0.05～3.0％所述的包衣層的重量組成如下高分子材料1～5％增塑劑0.5～1.25％95％乙醇 5～98.5％滑石粉0.5～1％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的微丸，助溶劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油、Cremophor RH-40、Cremophor EL、polyethylene glycol-15-hydroxystearate、十二烷基硫酸鈉、吐溫80、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚中的一種或幾種的混合物。稀釋劑選自微晶纖維素、乳糖、蔗糖、糊精、淀粉中的一種或幾種；抗氧劑選自叔丁基對羥基茴香醚、2.6-二叔丁基對甲酚、沒食子酸丙酯、維生素E、維生素C、枸櫞酸等中的一種或幾種，優(yōu)選叔丁基對羥基茴香醚、枸櫞酸和2.6-二叔丁基對甲酚中的一種或幾種；其它包括潤濕劑、粘合劑、助流劑。潤濕劑選自水、乙醇、丙二醇和聚乙二醇400中的一種；粘合劑選自羥丙甲基纖維素、聚維酮中的一種；助流劑選自微粉硅膠或滑石粉，優(yōu)選微粉硅膠。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的微丸，包衣層高分子材料選用丙烯酸樹脂類或/和纖維素衍生物類；其中丙烯酸樹脂類選自丙烯酸樹脂、Eudragit RL、Eudragit RS、Eudragit E、Eudragit L、Eudragit S一種或幾種；纖維素衍生物類選自羥丙甲纖維素酞酸酯、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素鄰苯二甲酸脂、乙基纖維素中的一種或幾種；增塑劑選自吐溫80、聚乙二醇、蓖麻油中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的微丸，制成膠囊或片劑，單位劑量含辛伐他汀或其衍生物為2.5，5，10，20，40mg。
5.權(quán)利要求1所述微丸的制備方法，是由辛伐他汀或其衍生物與稀釋劑、抗氧劑混勻，將助溶劑及粘合劑形成溶液，用此溶液制備軟材，于球形造粒機采用擠出一滾圓法制備而成。
6.權(quán)利要求1所述微丸的制備方法，可按如下步驟制備(1)將處方量的包衣材料用95％乙醇浸泡溶解，靜置12h后攪拌均勻，制成包衣液。(2)將含辛伐他汀或其衍生物的含藥微丸放入包衣機內(nèi)，調(diào)整轉(zhuǎn)速為30～60rpm，進風量為700～1000M3/h，進風溫度為45～50℃，霧化壓力為0.1～0.3MPa，啟動噴槍，蠕動泵轉(zhuǎn)速為10～20rpm，噴入包衣液；包衣時及時撒入少量滑石以去除靜電。(3)待包衣結(jié)束后繼續(xù)干燥10～15min，取出微丸置于干燥盤中老化12h后篩取700～900μm緩釋或控釋微丸即得。
7.權(quán)利要求1所述微丸的制備方法，可按如下步驟制備(1)將含藥丸配方中的辛伐他汀或其衍生物和配方中的除辛伐他汀或其衍生物外的其余物質(zhì)粉碎過100目篩后按計量比例混合均勻，將半量混合粉放入切噴制粒機中，啟動設備，調(diào)整好霧化狀態(tài)后噴入黏合劑。(2)待含藥丸直徑達到400～600μm時，停止噴液，干燥10～15min后取出，篩取400～600μm的含藥丸，再放入切噴制粒機中，啟動設備，調(diào)整各參數(shù)，使之處于流化狀態(tài)，開啟噴槍，待含藥微丸潤濕后，開啟供粉。(3)將另外半量混合粉均勻噴入切噴制粒機中，此時要注意微丸的狀態(tài)調(diào)整噴液量，待供粉完畢后，繼續(xù)干燥至要求水分后，取出，篩取700～900μm含藥丸，即得含辛伐他汀或其衍生物的含藥微丸。(4)將辛伐他汀或其衍生物的含藥微丸包衣既得本發(fā)明所涉及的辛伐他汀或其衍生物緩釋或控釋微丸制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供一種含辛伐他汀及其衍生物微丸及其制劑的制備方法。所提供的微丸是由含藥丸和包衣層組成。辛伐他汀從微丸中溶出迅速、完全。本發(fā)明提供制備方法易成圓整的微丸，選用常用的藥用輔料，適于大生產(chǎn)工藝，制成制劑穩(wěn)定性好。
文檔編號A61P9/00GK1951385SQ200510118268
公開日2007年4月25日 申請日期2005年10月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月22日
發(fā)明者胡容峰, 陳光亮, 王琳琳, 李師, 梅康康 申請人:安徽省現(xiàn)代中藥研究中心