專利名稱：注射用瓜蔞皮凍干粉針及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及的是一種注射用瓜蔞皮凍干粉針及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術領域。
背景技術：
瓜蔞性能甘、寒、入肺、骨、大腸徑，有清熱化痰、寬胸、散節(jié)作用。清代王璞莊認為瓜蔞能使人心氣內(nèi)洞。根據(jù)目前臨床認為瓜蔞對冠心病胸悶癥狀改善較為突出，對冠心病合并肺心病者不僅能改善胸悶癥狀，且有化痰作用。對合并高血壓者也有部分降壓作用。對治療前心電圖運動試驗示陽性者，治療后轉陰率較高，對慢性冠狀動脈供血不足心電圖中ST-T的改善效果也較好，對急性心肌梗塞也有較好的作用。
瓜蔞皮注射液由瓜蔞皮提取物與藥用輔料組成，具有擴張冠狀動脈、增加血流量、改善心肌缺血微循環(huán)的作用，特別是對抗垂體后葉素所致的急性心肌缺血有明顯的保護作用，為國家中成藥標準匯編內(nèi)科心系分冊(2002年P438)收載品種。其功能與主治行氣除滿，開胸除痹。臨床主要用于治療痰濁阻絡之冠心病，穩(wěn)定性心絞痛的治療。臨床用法為肌內(nèi)注射和靜脈給藥。瓜蔞皮注射液制備方法為取瓜蔞皮加水煎煮，濾過、濃縮，用乙醇處理，靜置、濾過，通過732型陽離子交換樹脂柱，用氨溶液洗脫，洗脫液濃縮，調(diào)pH至3-4，冷藏、濾過，濾液調(diào)pH至7，加注射水，濾過、灌封、滅菌，制成針劑。上述制備方法有以下不足之處溶液采用多次乙醇沉淀，有效成分損失嚴重，影響了注射液的療效；且劑型為注射劑小水針，對穩(wěn)定性的要求較高，具有運輸不方便、質(zhì)量穩(wěn)定性差等問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對上述存在的缺陷，提供一種制備工藝更為合理、有效成分含量更高、穩(wěn)定性好、運輸貯存方便的注射用瓜蔞皮粉針劑及其制備方法。該制備方法工藝先進，能夠滿足工業(yè)化大生產(chǎn)的需要。本發(fā)明的技術解決方案注射用瓜蔞皮凍干粉針包括以下組分瓜蔞皮提取物5～80％，凍干賦形劑20～95％，以上各組分以重量計。
注射用瓜蔞皮凍干粉針的制備方法，包括以下工藝步驟a)瓜蔞皮提取物的制備；b)取瓜蔞皮提取物加入凍干賦形劑，攪拌，混勻；c)加注射用水攪拌使瓜蔞皮提取物和凍干賦形劑溶解；d)用藥用堿調(diào)節(jié)藥液的PH至3.0-7.5；e)除熱原；f)補充注射用水至規(guī)定體積，無菌過濾，分裝；g)凍干。
所述的工藝步驟a)瓜蔞皮提取物的制備取瓜蔞皮藥材經(jīng)提取制備瓜蔞皮提取液；或將其提取液濃縮成浸膏狀，真空干燥，得瓜蔞皮提取物。所述的工藝步驟b)取瓜蔞皮提取物加入凍干賦形劑，攪拌，混勻取上述瓜蔞皮提取物或瓜蔞皮提取液，置于容器中，加入凍干賦形劑，攪拌、混勻。其中凍干賦形劑為甘露醇，葡萄糖，乳糖，肌醇，葡聚糖，氯化鈉以及右旋糖2苷中的一種或幾種的組合。
所述的工藝步驟c)加注射用水攪拌使瓜蔞皮提取物和凍干賦形劑溶解在上述容器中加入無菌注射用水適量，充分攪拌，使瓜蔞皮提取物和凍干賦形劑完全溶解。
所述的工藝步驟d)用藥用堿調(diào)節(jié)藥液的PH至3.0-7.5配制適量的藥用堿溶液，調(diào)節(jié)藥液的PH值在3.0～7.5范圍內(nèi)。其中藥用堿可采用氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀等。
所述的工藝步驟e)除熱原取藥液，加入0.05～1.0％(w/v)的針用活性炭，煮沸30分鐘，濾過除熱原；或者以超濾膜進行膜過濾除熱原。
所述的工藝步驟f)補充注射用水至規(guī)定體積，無菌過濾，分裝在藥液中補充注射用水至規(guī)定體積，按無菌操作法要求，過0.22μm的微孔濾膜，濾過除菌，分裝于經(jīng)滅菌的安瓿瓶或西林瓶中；也可以直接分裝于經(jīng)滅菌后的托盤內(nèi)，液面高度為5～15mm。
所述的工藝步驟g)凍干將分裝后的藥液置于凍干箱內(nèi)的隔板上，于-30～-50℃進行預凍，待藥液溫度達-30～-50℃范圍內(nèi)時，維持2～4小時；在升溫至-0～-35℃范圍內(nèi)，進行一次升華干燥，維持20～50小時；再次升溫到25～50℃，保溫數(shù)小時，即可出箱。如用西林瓶分裝進行凍干，可進行封口，包裝，即得；如直接用托盤凍結的，需將托盤取出，在無菌條件下粉碎成細粉，再用無菌操作法分裝于抗生素玻璃瓶中，封口，包裝即得成品。
本發(fā)明的優(yōu)點
1、關于本品工藝路線，我們于工藝提取過程中，應用高效液相色譜技術，對其進行從原藥材到制劑的指紋圖譜研究，以指紋圖譜作為質(zhì)控指標之一，以對工藝路線進行合理的科學改進，從而實現(xiàn)了更好的去除雜質(zhì)、高效的保留其有效成分，其工藝路線更為精湛合理；在質(zhì)量研究方面，我們在原有瓜蔞皮注射液標準的基礎之上對其進行標準提高，增加皂苷類成分含量測定以及本制劑相關組分指紋圖譜內(nèi)容。
2、關于瓜蔞皮，市場上現(xiàn)有瓜蔞皮注射液，本發(fā)明中凍干制劑在保證水針劑原有療效的前提下，從根本上解決了水針劑澄明度差，長期儲存易產(chǎn)生沉淀等質(zhì)量不穩(wěn)定的問題。它具有成型性好、速溶、澄明、穩(wěn)定，儲運和使用方便等特點，彌補了水針劑的不足之處。與原有產(chǎn)品相比較，該劑型還具有以下特點藥物含水量低，冷凍干燥能排除95-99％以上的水分，使干燥后產(chǎn)品能長期保存而不致變質(zhì)。干燥后的藥品成疏松多孔狀結構，加水后溶解迅速而完全，立即恢復原來的藥液性狀。制成凍干粉針劑后，與原有注射液相比較，更加便于運輸和使用。
3、經(jīng)實驗研究表明關于注射用瓜蔞皮凍干制劑，本工藝路線的改進、本劑型的開發(fā)具有較強的科學性、可行性，本工藝所制得的樣品純度較高、質(zhì)量穩(wěn)定，符合治療的質(zhì)量要求。
具體實施例方式
注射用瓜蔞皮凍干粉針包括以下組分瓜蔞皮提取物5～80％，凍干賦形劑20～95％，以上各組分以重量計。
實施例1瓜蔞皮提取物 5g甘露醇 95g
實施例2瓜蔞皮提取物 42.5g 甘露醇 57.5g實施例3瓜蔞皮提取物 80g右旋糖苷 20g上述實施例1、2、3，制備方法工藝步驟工藝步驟a)瓜蔞皮水提醇沉清液，濃縮成浸膏狀，真空干燥，即得瓜蔞皮提取物；也將瓜蔞皮水提醇沉清液，當作瓜蔞皮提取液。
工藝步驟b)取上述瓜蔞皮提取物或瓜蔞皮提取液，置于容器中，加入凍干賦形劑，攪拌、混勻。
工藝步驟c)在上述容器中加入無菌注射用水適量，充分攪拌，使瓜蔞皮提取物和凍干賦形劑完全溶解。
工藝步驟d)配制氫氧化鈉(藥用)溶液，調(diào)節(jié)藥液的PH值分別4、5、6。
工藝步驟e分別加入0.05％、1.0％、0.75％(w/v)的針用活性炭，煮沸30分后過濾除菌；或使用相應截留值的超濾膜，進行膜過濾除熱原。
工藝步驟f)在藥液中補充注射用水至2000ml，按無菌操作法要求，過0.22um的微孔濾膜，濾過除菌，分裝于經(jīng)滅菌的安瓿瓶或西林瓶中；也可以直接分裝于經(jīng)滅菌后的托盤內(nèi)，液面高度為分別為5、10、15mm。
工藝步驟g)凍干將分裝后的藥液置于凍干箱內(nèi)的隔板上，于-30～-50℃進行預凍，待藥液溫度達-30～-50℃范圍內(nèi)時，分別維持2、3、4小時；在升溫至0～-35℃范圍內(nèi)，進行一次升華干燥，分別維持20、35、50小時；再次升溫到25、35、50℃，保溫2、3、5小時，即可出箱。如用西林瓶分裝進行凍干，可進行封口，包裝，即得；如直接用托盤凍結的，需將托盤取出，在無菌條件下粉碎成細粉，在用無菌操作法分裝于抗生素玻璃瓶中，封口，包裝即得成品。
臨床應用情況瓜蔞皮為葫蘆科植物栝樓或雙邊栝樓的干燥成熟果皮，具有清化熱痰，利氣寬胸的功效?，F(xiàn)已從瓜蔞皮中分離出瓜蔞酸等有效成分。瓜蔞皮具有擴張冠狀動脈、增加血流量、改善心肌缺血微循環(huán)的作用，特別是對抗垂體后葉素所致的急性心肌缺血有明顯的保護作用。
臨床文獻報道120例冠心病心絞痛患者，治療組應用瓜蔞皮治療，對照組口服單硝酸異山梨酯或加服異博定。結果表明在癥狀上，治療組與對照組療效經(jīng)過統(tǒng)計學處理，差異有顯著性(P＜0.05)，說明瓜蔞皮治療心絞痛作用優(yōu)于單硝酸異山梨酯及異博定。臨床結果顯示治療組總有效率高達95％，明顯優(yōu)于對照組。
在臨床上瓜蔞皮與硝酸酯類、鈣離子拮抗劑、B-受體阻滯劑合用可有效地發(fā)揮各自的特點，療效更佳。能明顯改善心絞痛發(fā)作次數(shù)和程度，并對胸悶、心悸、心前區(qū)不適等有良好的緩解作用，心電圖缺血水平也較前有明顯改善，可明顯改善血液流變學、血脂變化。
權利要求
1.注射用瓜蔞皮凍干粉針，其特征是它包括以下組分瓜蔞皮提取物5～80％，凍干賦形劑20～95％，以上各組分以重量計。
2.根據(jù)權利要求1所述的注射用瓜蔞皮凍干粉針，其特征是瓜蔞皮提取物∶凍干賦形劑＝1∶4為佳。
3.根據(jù)權利要求1所述的注射用瓜蔞皮凍干粉針，其特征在于所述的凍干賦形劑原料為甘露醇，葡萄糖，乳糖，肌醇，葡聚糖，氯化鈉以及右旋糖苷中的一種或幾種的組合。
4.根據(jù)權利要求1所述的注射用瓜蔞皮凍干粉針，其特征在于該制劑的制備方法，包括以下工藝步驟工藝步驟a)瓜蔞皮提取物的制備取瓜蔞皮原料經(jīng)提取制備瓜蔞皮提取液；或將其精制提取液濃縮成浸膏狀，真空干燥，制得瓜蔞皮提取物；工藝步驟b)取瓜蔞皮提取物加入凍干賦形劑，攪拌，混勻取上述瓜蔞皮提取物或瓜蔞皮提取液，置于容器中，加入凍干賦形劑，攪拌、混勻，其中凍干賦形劑為甘露醇，葡萄糖，乳糖，肌醇，葡聚糖，氯化鈉以及右旋糖苷中的一種或幾種的組合；工藝步驟c)加注射用水攪拌使瓜蔞皮提取物和凍干賦形劑溶解在上述容器中加入無菌注射用水適量，充分攪拌，使瓜蔞皮提取物和凍干賦形劑完全溶解；工藝步驟d)用藥用堿調(diào)節(jié)藥液的PH至3.0-7.5配制適量的藥用堿溶液，調(diào)節(jié)藥液的PH值在3.0-7.5范圍內(nèi)，其中藥用堿可采用氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀等；工藝步驟e)除熱原取藥液，加入0.05～1.0％(w/v)的針用活性炭，煮沸15分鐘，濾過除熱原；或者以相應截留值的超濾膜，進行膜過濾除熱原；工藝步驟f)補充注射用水至規(guī)定體積，無菌過濾，分裝在藥液中補充注射用水至規(guī)定體積，按無菌操作法要求，過0.22μm的微孔濾膜，濾過除菌，分裝于經(jīng)滅菌的安瓿瓶或西林瓶中；或直接分裝于經(jīng)滅菌后的托盤內(nèi)，液面高度為5～15mm；工藝步驟g)凍干將分裝后的藥液置于凍干箱內(nèi)的隔板上，于-30～-50℃進行預凍，待藥液溫度達-30～-50℃范圍內(nèi)時，維持2～4小時；在升溫至0～-35℃范圍內(nèi)，進行一次升華干燥，維持20～50小時；再次升溫到25～50℃，保溫數(shù)小時，即可出箱，或用西林瓶分裝進行凍干，可進行封口，包裝，即得；如直接用托盤凍結的，需將托盤取出，在無菌條件下粉碎成細粉，在用無菌操作法分裝于抗生素玻璃瓶中，封口，包裝即得成品。
全文摘要
本發(fā)明是注射用瓜蔞皮凍干粉針及其制備方法，注射用瓜蔞皮凍干粉針包括以下組分瓜蔞皮提取物5～80％，凍干賦形劑20～95％，以上各組分以重量計。制備方法工藝步驟分瓜蔞皮提取物的制備；取瓜蔞皮提取物加入凍干賦形劑，攪拌，混勻；加注射用水攪拌使瓜蔞皮提取物和凍干賦形劑溶解；用藥用堿調(diào)節(jié)藥液的pH至3.0－7.5；除熱原；補充注射用水至規(guī)定體積，無菌過濾，分裝，凍干。優(yōu)點解決了瓜蔞皮水針的澄明度差，質(zhì)量穩(wěn)定性不好，長期儲存易產(chǎn)生沉淀等問題，本凍干制劑質(zhì)量穩(wěn)定、成型性好、速溶、澄明，儲運和使用方便，藥物含水量低，冷凍干燥排除95－99％以上水分，易于保存且運輸方便。
文檔編號A61P11/00GK1762409SQ200510094659
公開日2006年4月26日 申請日期2005年10月7日 優(yōu)先權日2005年10月7日
發(fā)明者鄒巧根, 王華娟 申請人:鄒巧根