專(zhuān)利名稱(chēng)：一種藥物組合物及其制備方法和質(zhì)量控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，同時(shí)提供該組合物的制備方法和質(zhì)量控制方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
黨參，具有補(bǔ)中益氣，健脾益肺的功效，用于脾肺虛弱、氣短心悸、食少便溏、虛喘咳嗽，內(nèi)熱消渴等癥狀，天然藥物化學(xué)研究，黨參主要含有脂溶性成分和水溶性成分，具體包括皂苷、多糖、內(nèi)酯類(lèi)、生物堿等成分；現(xiàn)代藥理研究表明，黨參脂溶性成分主要用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，水溶性成分中以皂苷類(lèi)為主的有效部位具有補(bǔ)氣強(qiáng)心、緩解心肌缺血、活血化瘀等心血管作用，而生物堿類(lèi)成分具有相反的作用，藥效學(xué)和現(xiàn)代臨床顯示，黨參對(duì)于氣虛、脾虛導(dǎo)致的心臟疾患、休克等癥有良好的療效，奧扎格雷具有抗血小板聚集，擴(kuò)張血管等作用，廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病的治療方面，但臨床發(fā)現(xiàn)，黨參制劑多為純中藥制劑，起效慢，療程長(zhǎng)，而奧扎格雷有輕微不良反應(yīng)，經(jīng)過(guò)大量實(shí)驗(yàn)研究，以黨參或其提取物與奧扎格雷配伍，主用用于治療脾虛型、氣虛型之冠心病、肺心病、腦血栓等心腦血管疾病方面具有良好療效。經(jīng)文獻(xiàn)和專(zhuān)利數(shù)據(jù)庫(kù)檢索，未檢索到以黨參、奧扎格雷為原料的制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于公開(kāi)一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，采用黨參或黨參提取物與奧扎格雷配伍制成需要的制劑，經(jīng)過(guò)藥理藥效試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該組方配伍沒(méi)有毒副作用，并充分發(fā)揮了中西藥的優(yōu)勢(shì)，起效快，療效肯定，無(wú)毒副作用，二者合用，對(duì)于治療心腦血管疾病如脾虛型、氣虛型冠心病、心絞痛、腦血栓、肺心病等具有明顯的協(xié)同增效功能。有效避免了目前單獨(dú)使用中藥或西藥的弊端；本發(fā)明的另一個(gè)目的在于公開(kāi)這種治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，包括多種注射劑型和口服劑型，有效避免了目前醫(yī)患用藥的劑型單一帶來(lái)的不便，更大程度地滿足臨床醫(yī)生和廣大患者的選擇；本發(fā)明的目的還在于提供它的質(zhì)量控制方法，以保證制劑的穩(wěn)定性、安全性和有效性，進(jìn)而克服現(xiàn)有技術(shù)存在的各種問(wèn)題。
本發(fā)明所述制劑是這樣構(gòu)成的按照重量組分計(jì)算，它由黨參10～10000份與奧扎格雷1～50份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的黨參提取物與相應(yīng)重量份奧扎格雷制作而成。所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組分計(jì)算，它由黨參100～5000份與奧扎格雷1～30份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的黨參提取物與相應(yīng)重量份奧扎格雷制作而成。準(zhǔn)確地說(shuō)按照重量份數(shù)計(jì)算，它由黨參100～3000份與奧扎格雷1～20份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的黨參提取物與相應(yīng)重量份奧扎格雷制作而成。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，劑型為注射劑和口服制劑。其中注射劑包括水針、粉針或大輸液；口服制劑包括片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片、含片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑、凝膠劑、膜劑及其它藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。優(yōu)選的制劑為水針、粉針、大輸液、口服液、滴丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、片劑、分散片、含片、口服凝膠劑或顆粒劑。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物按重量百分比計(jì)算苷類(lèi)成分的含量不低于制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的1％；注射劑中所有可測(cè)的來(lái)源于黨參藥材的成分含量之和不低于制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的20％；奧扎格雷含量為制劑標(biāo)示量的90.0％～110％。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法是取黨參，加入水或乙醇提取，提取液濃縮干燥得黨參粗提物，也可進(jìn)一步采用醇沉、有機(jī)溶劑萃取法、絮凝沉淀法、柱層析法的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得黨參精提物，將黨參粗提物或黨參精提物與奧扎格雷混勻，用不同的方法制備成需要的制劑。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法中黨參提取物還可以是市售的或者采用其他制備方法制備得到的。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物具有具有改善器官的能量代謝，抑制血小板聚集、擴(kuò)張血管，抗血栓，降低血液粘度，增加血流量等功能；用于治療冠心病、心絞痛、腦缺血、急性血栓性腦梗死等心腦血管疾病及腦梗死所伴隨的運(yùn)動(dòng)障礙。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的質(zhì)量控制方法中其含量測(cè)定是采用高效液相色譜法、分光光度法、薄層色譜掃描法、滴定法中的一種或幾種測(cè)得的。
現(xiàn)有技術(shù)中，黨參或黨參提取物和奧扎格雷均在治療心腦血管疾病中顯示出一定優(yōu)勢(shì)，由于其有效成分純度較高，目前均有單味藥的注射劑在急重癥治療上的應(yīng)用。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)臨床上將兩者組合，可取得增效減毒的作用，但迄今為止，沒(méi)有二者組方的制劑報(bào)道。所以，本申請(qǐng)人將黨參提取物和奧扎格雷組合成新制劑進(jìn)行開(kāi)發(fā)研究，通過(guò)配伍發(fā)揮兩者在冠心病、肺心病、腦中風(fēng)等的協(xié)同互補(bǔ)效應(yīng)，為心腦血管疾病的治療增加一個(gè)新的用藥選擇。同時(shí)，可以系統(tǒng)深入研究黨參或黨參提取物與奧扎格雷配伍的安全性和質(zhì)量的可控性，為臨床安全用藥提供保證。通過(guò)抗血小板聚集試驗(yàn)、抑制小鼠尾血栓形成試驗(yàn)，對(duì)這兩種藥物(黨參提取物∶奧扎格雷)進(jìn)行了系統(tǒng)的處方篩選試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以黨參提取物(苷類(lèi)成分含量為80％)∶奧扎格雷＝7∶1的處方藥理作用較強(qiáng)且用量較低、制劑成型性和穩(wěn)定性良好，兩者配伍能達(dá)到增效解毒的效果。結(jié)果顯示，兩味藥物聯(lián)合應(yīng)用后，在活血化瘀方面有明顯的協(xié)同作用，在治療腦缺血方面也有明顯的協(xié)同作用，同時(shí)可以明顯增加冠狀動(dòng)脈的血流量、降低心肌耗氧量，從而更好的保護(hù)缺血心肌。
本發(fā)明的藥物制劑，相對(duì)于黨參、奧扎格雷的單獨(dú)制劑不僅療效更好，而且使用攜帶均很方便，提供了多種不同的注射制劑和口服制劑的制備方法，適宜于不同人群使用，避免了劑型單一給醫(yī)患人員帶來(lái)的不利。
申請(qǐng)人還進(jìn)行了以下實(shí)驗(yàn)，以證明本發(fā)明提供的藥物的有益效果。
(1)藥物組合配伍的處方篩選試驗(yàn)研究結(jié)論我們通過(guò)抗血小板聚集試驗(yàn)、抑制小鼠尾血栓形成試驗(yàn)，對(duì)不同含量的黨參提取物與奧扎格雷以不同比例進(jìn)行了系統(tǒng)的處方篩選試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黨參或黨參提取物與奧扎格雷配伍使用后的療效較單獨(dú)用奧扎格雷有顯著增效作用，以黨參總苷含量為80％的黨參提取物∶奧扎格雷＝7∶1組合，處方藥理作用較強(qiáng)且用量較低，故確定該比例處方為最佳組方。
表1 組方研究結(jié)論

注黨參提取物中黨參總苷的含量為80％。
表2組方研究結(jié)論

注黨參提取物中黨參總苷的含量為50％。
表3組方研究結(jié)論

注黨參提取物中黨參總苷的含量為20％。
表4組方研究結(jié)論

注黨參提取物中黨參總苷的含量為2％。
從上述處方篩選結(jié)果可以看出，不同純度的黨參提取物與奧扎格雷配伍都會(huì)產(chǎn)生一定的療效，但是經(jīng)過(guò)系統(tǒng)考察，確定以黨參總苷含量為80％的黨參提取物與奧扎格雷以7∶1的比例配伍藥理作用較強(qiáng)且用量較低、制劑成型性和穩(wěn)定性良好，能達(dá)到增效解毒的效果。
(2)黨參提取物∶奧扎格雷＝7∶1組合處方有效性的確認(rèn)及拆方研究結(jié)論經(jīng)過(guò)系統(tǒng)的藥效研究表明，兩位藥物聯(lián)合應(yīng)用后，在活血化瘀方面具有明顯的協(xié)同作用，在治療腦血栓、腦中風(fēng)等方面也有明顯的協(xié)同作用，同時(shí)，可以明顯增加冠脈的血流量、降低缺血心臟的后負(fù)荷、對(duì)抗心肌耗氧量的增加，從而更好的保護(hù)缺血心肌。
組方研究結(jié)論

具體的實(shí)施方式實(shí)施例1制備黨參提取物取黨參10份(份為公斤或克)取黨參，干燥，粉碎，加入10倍量95％乙醇回流提取3次，每次2小時(shí)，合并提取液，減壓濃縮成浸膏，加水溶解，加到已處理好的大孔吸附樹(shù)脂柱(濕法裝柱，乙醇、水預(yù)洗)上，用水洗脫除去蔗糖及其他水溶性雜質(zhì)，然后用20％乙醇洗脫，分段收集，TLC檢識(shí)至洗脫完全，合并流出液，減壓濃縮，真空冷凍干燥得干粉，得黨參提取物。
實(shí)施例2制備黨參提取物黨參1000份(份為公斤或克)取黨參，分別加8倍量，6倍量80％乙醇超聲提取2次，每次超聲20min，過(guò)濾，合并2次濾液，減壓回收乙醇，浸膏加水用乙醚脫脂，水液用水飽和正丁醇提取，正丁醇液減壓蒸干得黨參提取物。
實(shí)施例3制備黨參提取物黨參3000份(份為公斤或克)取黨參，加水煎煮3次，每次1h，合并煎煮液，濾過(guò)，在85℃以下減壓濃縮，干燥，得黨參提取物。
實(shí)施例4制備黨參提取物黨參5000份(份為公斤或克)黨參，加水煎煮2次，第一次2小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，合并煎煮液，濾過(guò)，濾液濃縮，放冷，加濃縮液2倍量的75％乙醇，靜置24h，濾過(guò)，濾液減壓濃縮成稠膏狀，加水適量稀釋?zhuān)瑸V過(guò)，即得黨參提取物。
實(shí)施例5制備黨參提取物黨參100份(份為公斤或克)取黨參，粉碎，加10倍量水浸泡15小時(shí)，加熱至沸騰，保持溫度60℃，加熱3小時(shí)，過(guò)濾，濾液備用，殘?jiān)?倍量水，加熱至沸騰保持溫度60℃，加熱2小時(shí)，過(guò)濾，與上述濾液合并，濃縮至相對(duì)密度為1.10(60℃)，加入乙醇，使溶液含醇的濃度為80％，靜置過(guò)夜，過(guò)濾，濾液回收乙醇，濃縮液上大孔樹(shù)脂吸附，用5倍柱體積的水洗，棄去洗脫液，再用3倍柱體積，濃度為30％的乙醇洗脫，再5倍量60％乙醇洗脫，合并洗脫液，回收乙醇，濃縮液低溫干燥，得黨參提取物。
實(shí)施例6制備黨參提取物黨參10000份(份為公斤或克)去黨參，經(jīng)石油醚脫脂，75％乙醇回流提取2次，每次1.5小時(shí)，收集回流液，過(guò)濾，殘?jiān)铀?0小時(shí)，80℃加熱2小時(shí)，冷卻，過(guò)濾，濾液上聚酰胺柱層析，聚酰胺粒度為60目、乙醇濃度為50％、洗脫速度為1.5倍量/小時(shí)，收集洗脫液至近無(wú)色，減壓濃縮，干燥得黨參提取物。
實(shí)施例7黨參10份、奧扎格雷10份(份為公斤或克)取黨參，粉碎，加10倍量水浸泡15小時(shí)，加熱至沸騰，保持溫度60℃，加熱3小時(shí)，過(guò)濾，濾液備用，殘?jiān)?倍量水，加熱至沸騰保持溫度60℃，加熱2小時(shí)，過(guò)濾，與上述濾液合并，濃縮至相對(duì)密度為1.10(60℃)，加入乙醇，使溶液含醇的濃度為80％，靜置過(guò)夜，過(guò)濾，濾液回收乙醇，濃縮液上大孔樹(shù)脂吸附，用5倍柱體積的水洗，棄去洗脫液，再用3倍柱體積，濃度為30％的乙醇洗脫，再5倍量60％乙醇洗脫，合并洗脫液，回收乙醇，濃縮液低溫干燥，得黨參提取物，加注射用水適量，煮沸后加0.1％(W/V)活性炭，保持微沸10分鐘，稍冷過(guò)濾，濾液供配液用；取奧扎格雷，加入200ml注射用水?dāng)嚢枞芙?，緩慢加入到上述配液中，邊加邊攪拌，加注射用水至全量，調(diào)pH值為5.0～6.5，分裝到安瓿瓶，封口滅菌即得小容量注射液。
實(shí)施例8黨參5000份奧扎格雷40份(份為公斤或克)黨參，加水煎煮2次，第一次2小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，合并煎煮液，濾過(guò)，濾液濃縮，放冷，加濃縮液2倍量的75％乙醇，靜置24h，濾過(guò)，濾液減壓濃縮成稠膏狀，加水適量稀釋?zhuān)瑸V過(guò)，加注射用水適量，濾過(guò)，濾液煮沸后加入0.2％(W/V)的活性炭，保持微沸10分鐘，稍冷過(guò)濾，濾液供配液用；取奧扎格雷，加入200ml注射用水?dāng)嚢枞芙?，緩慢加入到上述配液中，邊加邊攪拌，加注射用水?000ml，調(diào)pH值5.0～6.5，煮沸，冷藏(4℃)過(guò)夜，粗濾、精濾。將甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，與上述濾液混勻，濾過(guò)，分裝，冷凍干燥，即得凍干粉針劑。冷凍條件預(yù)凍溫度-45～-40℃，預(yù)凍時(shí)間8～10h；-40～-35℃抽真空，保持8～10h；再升溫至-30～-25℃，保持8～10h；升溫至-20～-15℃，保持8～10h；升溫至-10～-5℃，保持4～6h；升溫至0℃，保持4～6h；升溫至15～20℃，保持1～3h；升溫至25～30℃，保持1～3h，升溫至35～40℃，保持1～3h。
實(shí)施例9黨參1000份，奧扎格雷50份(份為公斤或克)取黨參，粉碎，加10倍量水浸泡15小時(shí)，加熱至沸騰，保持溫度60℃，加熱3小時(shí)，過(guò)濾，濾液備用，殘?jiān)?倍量水，加熱至沸騰保持溫度60℃，加熱2小時(shí)，過(guò)濾，與上述濾液合并，濃縮至相對(duì)密度為1.10(60℃)，加入乙醇，使溶液含醇的濃度為80％，靜置過(guò)夜，過(guò)濾，濾液回收乙醇，濃縮液上大孔樹(shù)脂吸附，用5倍柱體積的水洗，棄去洗脫液，再用3倍柱體積，濃度為30％的乙醇洗脫，再5倍量60％乙醇洗脫，合并洗脫液，回收乙醇，濃縮液低溫干燥，得黨參提取物，加注射用水適量，濾過(guò)，濾液煮沸后加入0.2％(W/V)的活性炭，保持微沸10分鐘，稍冷過(guò)濾，濾液供配液用；取奧扎格雷，加入200ml注射用水?dāng)嚢枞芙猓徛尤氲缴鲜雠湟褐?，邊加邊攪拌，調(diào)pH值5.0～6.5，煮沸，冷藏(4℃)過(guò)夜，粗濾、精濾，加入適量經(jīng)過(guò)煮沸的葡萄糖溶液，用注射用水稀釋至全量，灌封，滅菌，即得葡萄糖注射液。
實(shí)施例10黨參50份 奧扎格雷10份(份為公斤或克)取黨參，干燥，粉碎，加入10倍量95％乙醇回流提取3次，每次2小時(shí)，合并提取液，減壓濃縮成浸膏，加水溶解，加到已處理好的大孔吸附樹(shù)脂柱(濕法裝柱，乙醇、水預(yù)洗)上，用水洗脫除去蔗糖及其他水溶性雜質(zhì)，然后用20％乙醇洗脫，分段收集，TLC檢識(shí)至洗脫完全，合并流出液，減壓濃縮，干燥，得黨參提取物，加注射用水適量，濾過(guò)，濾液煮沸后加入0.2％(W/V)的活性炭，保持微沸10分鐘，稍冷過(guò)濾，濾液供配液用；取奧扎格雷，加入200ml注射用水?dāng)嚢枞芙猓徛尤氲缴鲜雠湟褐校吋舆厰嚢?，調(diào)pH值5.0～6.5，煮沸，冷藏(4℃)過(guò)夜，粗濾、精濾，加入適量經(jīng)過(guò)煮沸的氯化鈉溶液中，用注射用水稀釋至全量，灌封，滅菌，即得氯化鈉注射液。奧扎格雷的含量為標(biāo)示量的101.6％。
實(shí)施例11黨參提取物10份 奧扎格雷40份(份為公斤或克)取黨參提取物，加注射用水適量，煮沸后加0.1％(W/V)活性炭，保持微沸10分鐘，稍冷過(guò)濾，濾液供配液用；取奧扎格雷，加入200ml注射用水?dāng)嚢枞芙?，緩慢加入到上述配液中，邊加邊攪拌，加注射用水至全量，調(diào)PH值為5.0～6.5，分裝到安瓿瓶，封口滅菌即得小容量注射液或注射用濃溶液。所有可測(cè)的來(lái)源于黨參藥材的成分含量之和為制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的94％。
實(shí)施例12黨參提取物10份 奧扎格雷15份(份為公斤或克)
取黨參提取物，加水適量稀釋?zhuān)瑸V過(guò)，加注射用水適量，濾過(guò)，濾液煮沸后加入0.2％(W/V)的活性炭，保持微沸10分鐘，稍冷過(guò)濾，濾液供配液用；取奧扎格雷，加入200ml注射用水?dāng)嚢枞芙猓徛尤氲缴鲜雠湟褐?，邊加邊攪拌，加注射用水?000ml，調(diào)pH值5.0～6.5，煮沸，冷藏(4℃)過(guò)夜，粗濾、精濾。將甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，與上述濾液混勻，濾過(guò)，分裝，冷凍干燥，即得凍干粉針劑。冷凍條件預(yù)凍溫度-45～-40℃，預(yù)凍時(shí)間8～10h；-40～-35℃抽真空，保持8～10h；再升溫至-30～-25℃，保持8～10h；升溫至-20～-15℃，保持8～10h；升溫至-10～-5℃，保持4～6h；升溫至0℃，保持4～6h；升溫至15～20℃，保持1～3h；升溫至25～30℃，保持1～3h，升溫至35～40℃，保持1～3h。苷類(lèi)成分的含量為制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的84％。
實(shí)施例13黨參提取物10份 奧扎格雷38份(份為公斤或克)取黨參提取物，加注射用水適量，濾過(guò)，濾液煮沸后加入0.2％(W/V)的活性炭，保持微沸10分鐘，稍冷過(guò)濾，濾液供配液用；取奧扎格雷，加入200ml注射用水?dāng)嚢枞芙?，緩慢加入到上述配液中，邊加邊攪拌，調(diào)pH值5.0～6.5，煮沸，冷藏(4℃)過(guò)夜，粗濾、精濾，加入適量經(jīng)過(guò)煮沸的葡萄糖溶液，用注射用水稀釋至全量，灌封，滅菌，即得葡萄糖注射液。苷類(lèi)成分的含量為制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的45％。
實(shí)施例14黨參提取物10份 奧扎格雷25份(份為公斤或克)取黨參提取物，加注射用水適量，濾過(guò)，濾液煮沸后加入0.2％(W/V)的活性炭，保持微沸10分鐘，稍冷過(guò)濾，濾液供配液用；取奧扎格雷，加入200ml注射用水?dāng)嚢枞芙猓徛尤氲缴鲜雠湟褐?，邊加邊攪拌，調(diào)pH值5.0～6.5，煮沸，冷藏(4℃)過(guò)夜，粗濾、精濾，加入適量經(jīng)過(guò)煮沸的氯化鈉溶液中，用注射用水稀釋至全量，灌封，滅菌，即得氯化鈉注射液。所有可測(cè)的來(lái)源于黨參藥材的成分含量之和為制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的23％。
實(shí)施例15黨參10000份、奧扎格雷50份(份為公斤或克)取黨參，干燥，粉碎，加入10倍量95％乙醇回流提取3次，每次2小時(shí)，合并提取液，減壓濃縮成浸膏，加水溶解，加到已處理好的大孔吸附樹(shù)脂柱(濕法裝柱，乙醇、水預(yù)洗)上，用水洗脫除去蔗糖及其他水溶性雜質(zhì)，然后用20％乙醇洗脫，分段收集，TLC檢識(shí)至洗脫完全，合并流出液，減壓濃縮，真空冷凍干燥得干粉，加入奧扎格雷，混勻，加入聚乙二醇4000適量，混合均勻，加熱熔融，攪拌均勻，轉(zhuǎn)移至滴丸機(jī)，滴制，收集滴丸，除去表面的二甲基硅油，即得滴丸劑。
實(shí)施例16黨參提取物100份、奧扎格雷20份(份為公斤或克)取黨參提取物、奧扎格雷混合均勻，按藥物量∶基質(zhì)量＝1∶1.2加入大豆油，混勻；膠皮的配方為明膠∶甘油∶水＝100∶40∶100，配料化膠條件為稱(chēng)量配料，投入化膠罐中，冷浸30分鐘后逐漸升溫至60～70℃，攪拌5小時(shí)同時(shí)抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過(guò)后裝入膠囊機(jī)之膠料桶中；調(diào)試壓丸機(jī)，壓丸；干燥采用滾動(dòng)定型干燥與托盤(pán)干燥兩步結(jié)合，干燥相對(duì)濕度應(yīng)低于65％，干燥時(shí)間在24～48小時(shí)，即得軟膠囊劑。苷類(lèi)成分的含量為制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的2％。
實(shí)施例17黨參提取物10份、奧扎格雷1份(份為公斤或克)取黨參提取物、奧扎格雷混合均勻，加入少量甘露醇，壓制成片，即得口崩片。
實(shí)施例18黨參8000份、奧扎格雷50份(份為公斤或克)取黨參，經(jīng)石油醚脫脂，75％乙醇回流提取2次，每次1.5小時(shí)，收集回流液，過(guò)濾，殘?jiān)铀?0小時(shí)，80℃加熱2小時(shí)，冷卻，過(guò)濾，濾液上聚酰胺柱層析，聚酰胺粒度為60目、乙醇濃度為50％、洗脫速度為1.5倍量/小時(shí)，收集洗脫液至近無(wú)色，減壓濃縮，干燥，與奧扎格雷混勻，加入淀粉適量，烘干，制粒，壓制成片，即得片劑。奧扎格雷的含量為標(biāo)示量的103.8％。
實(shí)施例19黨參提取物500份、奧扎格雷25份(份為公斤或克)取黨參提取物，加入奧扎格雷，混勻，粉碎，加4％羧甲基纖維素鈉，混合，干燥，制粒，整粒，裝入膠囊，即得膠囊劑。
實(shí)施例20黨參提取物100份、奧扎格雷15份(份為公斤或克)取黨參提取物，奧扎格雷混合均勻，加入交聯(lián)聚維酮PVPP、CMC-Na、適量與檸檬黃混勻，用1.5％的K30無(wú)水乙醇液作粘合劑，40目制料、整粒，壓片，即得分散片。
實(shí)施例21黨參100份、奧扎格雷1份(份為公斤或克)取黨參，加水煎煮3次，每次1h，合并煎煮液，濾過(guò)，在85℃以下減壓濃縮，干燥，加入奧扎格雷，混勻，干燥，加入羥丙基纖維素、檸檬香精適量，壓片，即得口含片。
實(shí)施例22黨參提取物70份、奧扎格雷10份(份為公斤或克)取適量K-卡拉膠，槐豆膠，用少量水使溶脹，微熱使溶解，緩慢加入流浸膏，混合均勻，在40℃的溫度下溫浸2小時(shí)。將黨參提取物與奧扎格雷混勻，緩慢的加入膠體溶液中，攪拌混合均勻；另取蔗糖及山梨酸鉀，用適量的水溶解，過(guò)濾，加入上述膠體溶液中，加水至規(guī)定量，混合均勻，過(guò)膠體磨，分裝，即得口服凝膠劑。
實(shí)施例23黨參1200份、奧扎格雷28份(份為公斤或克)黨參，加水煎煮2次，第一次2小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，合并煎煮液，濾過(guò)，濾液濃縮，放冷，加濃縮液2倍量的75％乙醇，靜置24h，濾過(guò)，濾液減壓濃縮成稠膏狀，加水適量稀釋?zhuān)瑸V過(guò)，濾液濃縮干燥，加奧扎格雷、混勻，制粒，過(guò)篩，即得顆粒劑。
權(quán)利要求
1.一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組分計(jì)算，它由黨參10～10000份與奧扎格雷1～50份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的黨參提取物與相應(yīng)重量份奧扎格雷制作而成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組分計(jì)算，它由黨參100～5000份與奧扎格雷1～30份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的黨參提取物與相應(yīng)重量份奧扎格雷制作而成。
3.按照權(quán)利要求2所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量份數(shù)計(jì)算，它由黨參100～3000份與奧扎格雷1～20份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的黨參提取物與相應(yīng)重量份奧扎格雷制作而成。
4.按照權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明所述的制劑為注射劑和口服制劑；注射劑包括小水針、粉針或大輸液；口服制劑包括片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑、凝膠劑、膜劑及其它藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。
5.按照權(quán)利要求4所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明所述的制劑為水針、粉針、大輸液、口服液、滴丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、片劑、膠囊劑、分散片、含片、口服凝膠劑或顆粒劑。
6.按照權(quán)利要求4或5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按重量百分比計(jì)算苷類(lèi)成分的含量不低于制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的1％；注射劑中所有可測(cè)的來(lái)源于黨參藥材的成分含量之和不低于制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的20％；奧扎格雷含量為制劑標(biāo)示量的90.0％～110.0％。
7.按照權(quán)利要求4或5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于取黨參，加入水或乙醇提取，提取液濃縮干燥得黨參粗提物，也可進(jìn)一步采用醇沉、有機(jī)溶劑萃取法、絮凝沉淀法、柱層析法的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得黨參精提物，將黨參粗提物或黨參精提物與奧扎格雷混勻，用不同的方法制備成需要的制劑。
8.按照權(quán)利要求7所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于黨參提取物還可以是市售的或者采用其他制備方法制備得到的。
9.按照權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明具有改善器官的能量代謝，抑制血小板聚集、擴(kuò)張血管，抗血栓，降低血液粘度，增加血流量等功能。
10.按照權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物在制備治療冠心病、心絞痛、腦缺血、急性血栓性腦梗死等心腦血管疾病及腦梗死所伴隨的運(yùn)動(dòng)障礙藥物中的應(yīng)用。
11.按照權(quán)利要求4或5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的質(zhì)量控制方法，其特征在于含量測(cè)定是采用高效液相色譜法、分光光度法、薄層色譜掃描法、滴定法中的一種或幾種測(cè)得的。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質(zhì)量控制方法，本發(fā)明的藥物組合物由黨參或黨參提取物和奧扎格雷組成，黨參經(jīng)適當(dāng)方法處理后與奧扎格雷混合，用不同的方法制備成注射制劑和口服制劑等藥劑學(xué)上允許的制劑，主要用于治療如冠心病、心絞痛、急性血栓性腦血管病等心腦血管疾病，用本發(fā)明的制備方法及質(zhì)量控制方法控制實(shí)現(xiàn)的制劑工藝合理可行，療效確切，質(zhì)量可控，可直接用于指導(dǎo)生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1915279SQ20051009315
公開(kāi)日2007年2月21日 申請(qǐng)日期2005年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月19日
發(fā)明者于文風(fēng) 申請(qǐng)人:北京奇源益德藥物研究所