專利名稱：一種保和快速分散固體制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥制劑，特別是涉及一種與中藥成藥保和的快速分散固體制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
保和丸為元代朱丹溪之《丹溪心法》方，由焦山楂、六神曲、制半夏、茯苓、陳皮、連翹、萊菔子、麥芽等藥物組成，有消食，導(dǎo)滯，和胃之效，多用來治療用于食積停滯，脘腹脹滿，噯腐吞酸，不欲飲食等，為最常用的中成藥之一。目前在《中國藥典》和《衛(wèi)生部中成藥標(biāo)準(zhǔn)》中收載的保和丸及其衍生的保和丸(濃縮丸)、加味保和丸、越鞠保和丸有(1)保和丸(《中國藥典》2001年版)處方與制法山楂(焦)300g，六神曲(炒)100g，半夏(制)100g，茯苓100g，陳皮50g，連翹50g，萊菔子(炒)50g，麥芽(炒)50g，以上八味，粉碎成細(xì)粉，過篩，混勻，用水泛丸，干燥，制成水丸；或每100g粉末加煉125～155g制成大蜜丸，即得。
(2)保和丸(濃縮丸)(《衛(wèi)生部中成藥標(biāo)準(zhǔn)》07冊，標(biāo)準(zhǔn)號WS3-B-1394-93)處方與制法山楂(焦)300g，半夏(制)100g，六神曲(炒)100g，茯苓100g，萊菔子(炒)50g，陳皮50g，連翹50g，麥芽(炒)50g，以上八味，將六神曲、麥芽、茯苓50g粉碎成細(xì)粉，剩余茯苓及其余半夏等五味加水煎煮二次，第一次3小時埋，第二次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度為1.30～1.35(20℃)的稠膏，與上述粉末混勻，加入飴糖適量，混勻，制丸干燥，打光，即得。
(3)加味藿保和丸(《衛(wèi)生部中成藥標(biāo)準(zhǔn)》07冊，標(biāo)準(zhǔn)號WS3-B-1319-93)處方與制法白術(shù)(麩炒)36g，茯苓36g，陳皮72g，厚樸(姜炙)36g，枳實(shí)36g，枳殼(麩炒)36g，香附(醋炙)36g，山楂(炒)36g，六神曲(麩炒)36g，麥芽(炒)36g，法半夏9g，以上十一味，粉碎成細(xì)粉，過篩，混勻，用水泛丸，干燥，即得。
(4)越鞠保和丸(《衛(wèi)生部中成藥標(biāo)準(zhǔn)》15冊，標(biāo)準(zhǔn)號WS3-B-2999-98)處方與制法梔子(姜制)120g，六神曲(麩炒)120g，香附(醋制)120g，川芎120g，蒼術(shù)120g，木香60g，檳榔60g，以上七味，粉碎成細(xì)粉，過篩，混勻，用水泛丸，干燥，即得。
超微粉碎技術(shù)是指將3毫米以上的物料顆粒粉碎至100微米以下的過程。研究者認(rèn)為，由于顆粒大小向微細(xì)化發(fā)展，所以會導(dǎo)致表面積和孔隙率極大幅度地增加，因此超微粉碎體具有獨(dú)特的物理和化學(xué)性質(zhì)。例如，具有良好的溶解性、分散性、吸附性、化學(xué)活性等，因此應(yīng)用領(lǐng)域十分廣泛。研究表明，許多可食動植物、微生物、藥物等原料都可用超微粉碎設(shè)備加工成超微粉，微細(xì)化的藥物具有很強(qiáng)的表面吸附力和親和力，因此，具有很好的分散性和溶解性，容易吸收消化。
快速分散制劑是一種在口腔內(nèi)不需水即能崩解或溶解的制劑。要求具有①在口腔內(nèi)迅速崩解、無沙礫感、口感良好、容易吞咽，對口腔粘膜無刺激性。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中性狀項(xiàng)下應(yīng)規(guī)定在口腔內(nèi)迅速崩解、無沙礫感、口感良好；②建立合適的崩解時限測定方法和限度，并定入標(biāo)準(zhǔn)；③對難溶藥物，應(yīng)建立合適的溶出度測定方法和限度；④其它應(yīng)符合片劑項(xiàng)下通則要求?？焖俜稚⒅苿┑奶攸c(diǎn)是①吸收快、生物利用度高；②服用方法不需用水③腸道殘留少，副作用少；④避免肝腸的首過效應(yīng)。
保和丸在國內(nèi)已經(jīng)有產(chǎn)品上市銷售，但實(shí)踐中，保和丸的不足之處在于制備工藝陳舊，劑型為水蜜丸，使用不便，給老、幼和吞咽困難的病人帶來不少麻煩。本發(fā)明采用超微粉碎技術(shù)和快速分散技術(shù)對保和丸制劑進(jìn)行了改造，改造過程克服了中藥制劑在劑型改造過程中面臨的困難，特別是將超微粉碎技術(shù)和快速分散技術(shù)應(yīng)用于中成藥所面臨的困難，如吸濕，不穩(wěn)定，工藝繁瑣等缺陷，經(jīng)過篩選和工藝摸索，在中藥配方不變的情況下，制備出了一種具有快速崩解特性的與保和丸作用相似的固體制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種超微粉碎技術(shù)和快速分散技術(shù)結(jié)合用于中成藥的新技術(shù)，特別是結(jié)合中成藥保和丸的制備技術(shù)制成的與保和丸作用相似的快速分散制劑，取得了意想不到的效果。
本發(fā)明的快速分散制劑是將中藥主藥經(jīng)過粉碎和/或提取加工后，與至少一種崩解劑和遇水形成高粘度的溶脹輔料配制而成，該制劑遇水可迅速崩解并形成均勻的粘性混懸液。
本發(fā)明快速分散制劑，其中藥部分的配方組成如下(1)山楂(焦)300份，半夏(制)100份，六神曲(炒)100份，茯苓100份，萊菔子(炒)50份，陳皮50份，連翹50份，麥芽(炒)50份，或(2)白術(shù)(麩炒)36份，茯苓36份，陳皮72份，厚樸(姜炙)36份，枳實(shí)36份，枳殼(麩炒)36份，香附(醋炙)36份，山楂(炒)36份，六神曲(麩炒)36份，麥芽(炒)36份，法半夏9份，或(3)梔子(姜制)120份，六神曲(麩炒)120份，香附(醋制)120份，川芎120份，蒼術(shù)120份，木香60份，檳榔60份；以上組成，份為重量份，是以生藥計算的，若以克為單位，可制成1000劑藥物制劑，所述1000劑指，制成的成品藥物制劑，如制成膠囊制劑1000粒，片劑1000片，顆粒劑1000g，口服液1000ml等，作為顆粒劑也可以制成大包裝，如100-500袋，具體可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作為1次服用劑量。
以上組成是按重量份作為配比的，在生產(chǎn)時可按照相應(yīng)比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以毫份為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
以上重量配比的比例是經(jīng)過科學(xué)篩選得到的，對于特殊病人，可以相應(yīng)調(diào)整組成的配比，增加或減少不超過100％。
以上組成中的單味中藥，尤其是臣藥和佐藥，也可以被適當(dāng)?shù)木哂邢嗤幮缘闹兴幪鎿Q，替換后的中藥制劑其藥物作用不變。
本發(fā)明的快速分散制劑其輔料對本發(fā)明具有重要意義，本發(fā)明的輔料，選自崩解劑、黏合劑、助懸(增稠)劑、助流劑、矯味劑，矯色劑。其中助懸(增稠)劑、矯色劑根據(jù)制劑的需要添加，若制劑不需要，就不加。
本發(fā)明所用的輔料是經(jīng)過篩選得到的，其中崩解劑選自，超級羧甲基淀粉鈉(立崩)、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基纖維素(LS-HPC)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(交聯(lián)聚維酮，PVPP)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCMC-Na，CCNa)、低取代羥丙纖維素(LHPC)等。對于溶脹度較小的淀粉、微晶纖維素等在能夠保證制劑的快速崩解(＜3min)的情況下也可以使用，但優(yōu)選的是溶脹度大于5ml/g的崩解劑。黏合劑選自聚維酮(PVP)、代羥丙纖維素鈉(HPMC)；助懸劑選自黃原膠、卡伯姆(CARBOMER)、HPMC、瓜兒膠。助流劑選自微分硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂。矯味劑選自各種香精，如蜜蜂香精、綠茶香精、橘子香精、蘋果香精、菠蘿香精、葡萄香精等。矯色劑為任意可藥用的色素或者是使制劑最終的使用狀態(tài)呈現(xiàn)一定色彩狀態(tài)的符合藥用標(biāo)準(zhǔn)的有色物質(zhì)。
本發(fā)明還提供本發(fā)明的快速分散制劑的制備方法，該制備方法包括，將以上配比的中藥藥材粉碎和/或提取，粉碎物或提取物經(jīng)干燥后得到產(chǎn)物，經(jīng)過超微粉碎，得到粒徑小于75μm的藥材粉末或者提取物粉末，該粉末作為藥物活性成分，與經(jīng)過超微粉碎的輔料以適當(dāng)?shù)谋壤旌?，用制劑學(xué)常規(guī)的制劑技術(shù)制成本發(fā)明的快速分散制劑。該方法中所述中藥藥材粉碎可以是按照傳統(tǒng)方法如《中國藥典》2001年版山楂(焦)300g，六神曲(炒)100g，半夏(制)100g，茯苓100g，陳皮50g，連翹50g，萊菔子(炒)50g，麥芽(炒)50g，以上八味，粉碎成細(xì)粉，過篩，混勻，即得。
所述提取可以使用水煮提取，乙醇回流提取，乙醇滲濾提取，水煮醇沉提取，醇煮水沉提取等多種提取方法中的任意一種，根據(jù)需要選擇使用，優(yōu)選的是水煮提取。水煮采用加水10-15倍，水煎煮2-3次，第一次1-3小時，第二次1-3小時，第三次1-3小時，合并煎液，濾過，濃縮干燥得到提取物浸膏。
為了提供制劑良好的快速分散的能力，需要嚴(yán)格控制藥物活性成分和輔料的粒度，也就是顆粒粒徑要小。因此，本發(fā)明的制劑的工藝特點(diǎn)在于，制劑成型之前對藥物活性成分和輔料都進(jìn)行微粉化；其目的是增加粉末粒子表面的濕潤性，促進(jìn)藥物溶出。本發(fā)明采用超微粉碎的方法，得到粒徑小于75μm的中藥藥材粉末或者中藥提取物，然后與粒徑相當(dāng)或更小的輔料混和均勻制成藥物制劑。對于片劑，可以采用粉末直接成型、濕法制粒成型或者干法制粒成型來制備。
本發(fā)明所述的超微粉碎技術(shù)，是將本發(fā)明的主藥和輔料通過現(xiàn)有的超微粉碎方法加工成粒徑小于75μm的，優(yōu)選為小于30μm的，最優(yōu)選為小于10μm的微粉顆粒，目前，微粉化技術(shù)有化學(xué)法和機(jī)械法兩種?；瘜W(xué)合成法能夠制得微米級、亞微米級甚至納米級的粉體。機(jī)械粉碎法成本低、產(chǎn)量大，是制備超微粉體的主要手段，現(xiàn)已大規(guī)模應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)。超微粉碎可分為干法粉碎和濕法粉碎根據(jù)粉碎過程中產(chǎn)生粉碎力的原理不同，干法粉碎有氣流式、高頻振動式、旋轉(zhuǎn)球(棒)磨式、錘擊式和自磨式等幾種形式；濕法粉碎主要是膠體磨和均質(zhì)機(jī)。本發(fā)明可以通過以上任意的方法得到粒徑小于75μm的產(chǎn)品，優(yōu)選使用氣流干粉粉碎法。
因此，本發(fā)明在確保使用的物料主藥和輔料中的崩解劑、黏合劑、助懸(增稠)劑、助流劑、矯味劑、矯色劑等全部具有小于75μm粒徑的情況下混和均勻，制備固體制劑；該制劑在利于吸收的同時還具有高分散特性，可以更好的吸收，可以以固體形式服用，也可以在服用時加入液體后使制劑分散到液體中后服用，如用水沖服。
本發(fā)明的快速分散制劑，其主藥與輔料的重量比例是100∶1～600，優(yōu)選的是100∶50-400，更優(yōu)選的是100∶100-200，其中主藥與崩解劑的重量比例是100∶10～500，優(yōu)選的是100∶100-400，更優(yōu)選的是100∶200-300。本發(fā)明的快速分散制劑包括但不限于速崩片劑如口腔崩解片劑，它可以直接置于口腔，借助唾液進(jìn)行分散，在口腔內(nèi)迅速崩解、無沙礫感、口感良好，利于吞服。還可制成分散片劑，在水中快速分散，其分散液無沙礫感、口感良好，吸收迅速。
本發(fā)明的主藥和輔料的重量配比，優(yōu)選為以下配比主藥 100份崩解劑、 10-500份黏合劑、 1-10份助懸(增稠)劑、0-10份助流劑、 0.5-5份矯味劑， 0-2份矯色劑。
0-2份其中，優(yōu)選的崩解劑是超級羧甲基淀粉鈉(立崩)、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、微晶纖維素。優(yōu)選的黏合劑選自聚維酮(PVP)、代羥丙纖維素鈉(HPMC)。優(yōu)選的助流劑為微分硅膠。優(yōu)選的矯味劑為蜜蜂香精、綠茶香精。
本發(fā)明的最優(yōu)選的配方組成列在本發(fā)明實(shí)施例中。
本發(fā)明的快速分散制劑，其中藥配方與保和丸相同，成藥具有消食，導(dǎo)滯，和胃之效，多用來治療用于食積停滯，脘腹脹滿，噯腐吞酸，不欲飲食等。
對本發(fā)明實(shí)施例中的藥物進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究，證明本發(fā)明的快速分散制劑在療效上優(yōu)于傳統(tǒng)制劑保和丸，可以以更小的劑量達(dá)到傳統(tǒng)藥物的效果，在使用上更得到患者的歡迎。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于本發(fā)明在療效確切的保和丸組方和制劑工藝的基礎(chǔ)上，采用先進(jìn)生產(chǎn)工藝技術(shù)如超微粉碎技術(shù)，有效地增加了藥材的分散度，并使用快速崩解的輔料，使制劑同時具有快速分散和極大分散程度的特征，從而使藥物較原劑型服用更加方便，通過快速崩解(＜3min)而達(dá)到提高生物利用度的目的。分散片使用時可放入水中分散后服用，或直接置于口中，快速地變?yōu)橐后w，而對于保和制劑這類產(chǎn)品而言，特別適合于制成本發(fā)明的制劑，可以解決對如吞咽困難者(尤其是老人、兒童)，或特殊不能得到水的環(huán)境下的病人用藥問題，提供了極大的便利。其中粒徑小于75μm的藥材粉末或者提取物粉末和粒徑相同或更小的輔料混和是本發(fā)明的重要因素。
對快速崩解的固體制劑的質(zhì)量評價相應(yīng)藥品標(biāo)準(zhǔn)以及藥典制劑通則的要求外，制劑崩解時間重點(diǎn)考察內(nèi)容，崩解時間＜3min。
它具有服用方便、吸收快、生物利用度高和不良反應(yīng)少，質(zhì)量穩(wěn)定，不吸濕，工藝簡單等，特別適合老、幼和吞咽困難的患者服用，且能用普通片劑生產(chǎn)工藝和設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)等特點(diǎn)，是一種優(yōu)良的新劑型。
具體實(shí)施例方式
下面以具體實(shí)施例對本發(fā)明作詳細(xì)說明。本發(fā)明所述的保和快速分散固體制劑，以及衍生方的具有快速崩解特征的固體制劑(如分散片)是按如下實(shí)施例所表示的方法制造的，所涉及到的方法是本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠掌握和運(yùn)用的技術(shù)手段。以下實(shí)施例為本發(fā)明的實(shí)施舉例，為本發(fā)明權(quán)利要求的部分體現(xiàn)，不應(yīng)理解為任何意義上的對本發(fā)明權(quán)利要求的限制。
實(shí)施例1山楂(焦)300g，六神曲(炒)100g，半夏(制)100g，茯苓100g，陳皮50g，連翹50g，萊菔子(炒)50g，麥芽(炒)50g，以上八味，粉碎成細(xì)粉，過篩，混勻，超微粉碎，過400目，每100份粉末與輔料混和均勻，粉末壓大型片，以新菲爾包衣料包衣，即得。本品為分散片，一次1～2片，投入約150-200ml水中崩解成均勻溶液后服用；一日2次，小兒酌減。制劑處方見表1表1制劑處方及其主要評價結(jié)果

注(1)以主藥量為100份，其它輔料用量為相對量，份數(shù)。(2)其它為嬌味劑等。(下同)實(shí)施例2山楂(焦)300g，半夏(制)100g，六神曲(炒)100g，茯苓100g，萊菔子(炒)50g，陳皮50g，連翹50g，麥芽(炒)50g，以上八味，將六神曲、麥芽、茯苓50g粉碎成細(xì)粉，剩余茯苓及其余半夏等五味加水煎煮二次，第一次3小時，第二次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度為1.30～1.35(20℃)的稠膏，與上述粉末混勻，干燥，粉碎成細(xì)粉，過篩，超微粉碎，過400目；每100份粉末與輔料混和均勻，制粒后壓大型片，即得。本品為口含片，口服，一次1片，一日1～2次。制劑處方見表2表2制劑處方及其主要評價結(jié)果


實(shí)施例3白術(shù)(麩炒)36g，茯苓36g，陳皮72g，厚樸(姜炙)36g，枳實(shí)36g，枳殼(麩炒)36g，香附(醋炙)36g，山楂(炒)36g，六神曲(麩炒)36g，麥芽(炒)36g，法半夏9g，以上十一味，粉碎成細(xì)粉，過篩，超微粉碎，過300目，每100份粉末與輔料混和均勻，制粒后壓大型片，即得。本品為速崩片，口服，一次1～2片，或投入約150-200ml水中崩解成均勻溶液后服用，一日1～2次。制劑處方見表3表3制劑處方及其主要評價結(jié)果

實(shí)施例4梔子(姜制)120g，六神曲(麩炒)120g，香附(醋制)120g，川芎120g，蒼術(shù)120g，木香60g，檳榔60g，以上七味，粉碎成細(xì)粉，過篩，進(jìn)行超微粉碎，過300目，每100份粉末與輔料混和均勻，制粒后壓大型片，即得。本品為速崩片，口服，一次1～2片，或投入約150-200m1水中崩解成均勻溶液后服用，一日1～2次。制劑處方見表4表4制劑處方及其主要評價結(jié)果

權(quán)利要求
1.一種保和快速分散固體制劑，由以下重量配比的中藥原料制成，山楂(焦)300份，半夏(制)100份，六神曲(炒)100份，茯苓100份，萊菔子(炒)50份，陳皮50份，連翹50份，麥芽(炒)50份，其特征在于，所述快速分散固體制劑是將上述中藥粉碎或者提取后，進(jìn)行超微粉碎，得到主藥，該主藥與選自崩解劑、黏合劑、助懸劑、助流劑、矯味劑、矯色劑的輔料混合，用制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制成制劑，其中全部使用的主藥和輔料的顆粒度均小于75μm粒徑。
2.權(quán)利要求1的快速分散固體制劑，其特征在于，其中全部使用的主藥和輔料的顆粒度均小于30μm粒徑。
3.權(quán)利要求1的快速分散固體制劑，其特征在于，其中全部使用的主藥和輔料的顆粒度均小于10μm粒徑。
4.權(quán)利要求1的快速分散固體制劑，其特征在于，其中崩解劑選自，超級羧甲基淀粉鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙纖維素、淀粉、微晶纖維素；黏合劑選自聚維酮、代羥丙纖維素鈉；助懸劑選自黃原膠、卡伯姆、HPMC、瓜兒膠；助流劑選自微分硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂；矯味劑選自各種香精，矯色劑為任意可藥用的色素或者是使制劑最終的使用狀態(tài)呈現(xiàn)一定色彩狀態(tài)的符合藥用標(biāo)準(zhǔn)的有色物質(zhì)。
5.權(quán)利要求1的快速分散固體制劑，其特征在于，是片劑，其組成如下主藥100份崩解劑、10-500份黏合劑、1-10份助懸劑、0-10份助流劑、0.5-5份矯味劑，0-2份矯色劑。0-2份
6.權(quán)利要求1所述的快速分散固體制劑的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟(1)按照權(quán)利要求1中的中藥配方取各味藥材或飲片，經(jīng)粉碎或者提取以后，進(jìn)行顆粒度小于75μm粒徑的超微粉碎，備用；(2)所得到的超微細(xì)粉，與粒徑相同或更小的選自下列的輔料崩解劑、黏合劑、助懸劑、助流劑、矯味劑或矯色劑混合均勻，制備成制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，其中崩解劑選自，超級羧甲基淀粉鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙纖維素、淀粉、微晶纖維素；黏合劑選自聚維酮、代羥丙纖維素鈉；助懸劑選自黃原膠、卡伯姆、HPMC、瓜兒膠；助流劑選自微分硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂；矯味劑選自各種香精，矯色劑為任意可藥用的色素或者是使制劑最終的使用狀態(tài)呈現(xiàn)一定色彩狀態(tài)的符合藥用標(biāo)準(zhǔn)的有色物質(zhì)。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述制備方法，其特征在于，制劑中主藥與輔料的比例是100∶1～600。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述制備方法，其特征在于，制劑中主藥與崩解劑的比例是100∶10～500。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述制備方法，其特征在于，所述制劑是片劑，采用粉末直接成型、濕法制粒成型或者干法制粒成型。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種保和快速分散固體制劑，由以下重量配比的中藥原料制成，山楂(焦)300份，半夏(制)100份，六神曲(炒)100份，茯苓100份，萊菔子(炒)50份，陳皮50份，連翹50份，麥芽(炒)50份，其特征在于，所述快速分散固體制劑是將上述中藥粉碎或者提取后，進(jìn)行超微粉碎，得到主藥，該主藥與選自崩解劑、黏合劑、助懸劑、助流劑、矯味劑、矯色劑的輔料混合，用制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制成制劑，其中全部使用的主藥和輔料的顆粒度均小于75μm粒徑。
文檔編號A61K9/20GK1785373SQ20051008726
公開日2006年6月14日 申請日期2005年7月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月28日
發(fā)明者耿炤, 楊明, 宋浩亮, 蔡金娜, 梅玲華 申請人:江西匯仁藥業(yè)有限公司