專利名稱：透皮促進劑甘油三醋酸酯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總的涉及促進生物活性物質(zhì)經(jīng)生物膜釋放的組合物和方法，所述生物膜包括皮膚和粘膜。更具體地講，本發(fā)明涉及甘油三醋酸酯促進pKa為約8.0或更大的堿性藥物如奧昔布寧經(jīng)膜或經(jīng)粘膜釋放的用途。
背景技術(shù)：
目前應(yīng)用的藥物口服給藥方式因許多原因而不能令人滿意。首先，半衰期短的藥物需要頻繁地服藥(每日2至4次)，這將導(dǎo)致患者的依從性不好。第二，藥物血漿半衰期短和頻繁服藥將形成血漿濃度曲線的“峰”和“谷”，這將導(dǎo)致伴隨峰濃度的副作用可能性的增加，以及在接近給藥間隔的終點時治療效果的喪失。第三，伴隨口服給藥的肝臟首過代謝作用將導(dǎo)致藥物的生物利用度不好。因此，克服了這些缺點的有效、持續(xù)的釋藥系統(tǒng)將比目前的口服方案優(yōu)越的多。
藥物的經(jīng)皮釋放比起常規(guī)的口服給藥有許多優(yōu)點。經(jīng)皮系統(tǒng)的優(yōu)點包括方便、不間斷的治療、增加患者的依從性、治療的可逆性(從皮膚上除去該系統(tǒng))、無“肝臟首過”效應(yīng)、對血藥濃度的高度控制以及整體治療的改善。
盡管經(jīng)皮系統(tǒng)有許多優(yōu)點，但由于眾所周知的皮膚的屏障特性，大多數(shù)藥物并不適于這種形式的給藥。分子從周圍環(huán)境中進入并穿過完整的皮膚必需首先滲透角質(zhì)層(皮膚的外部角層)及其上面的所有物質(zhì)。然后，分子在透過毛細(xì)血管壁進入機體循環(huán)之前必需滲透活的表皮和真皮乳頭層。在此過程中，上述各組織將對同一分子表現(xiàn)出不同的滲透阻力。然而，角質(zhì)層構(gòu)成了局部給藥的組合物或經(jīng)皮給藥的藥物吸收的最大屏障，所述角質(zhì)層是從細(xì)胞外脂質(zhì)區(qū)分離出的緊密的角質(zhì)化細(xì)胞殘余物的復(fù)合結(jié)構(gòu)。與口腔或胃粘膜相比，角質(zhì)層對外界分子的通透性要低得多。
可以通過(a)改變阻力(擴散系數(shù))，或(b)改變驅(qū)動力(藥物在角質(zhì)層中的溶解度以及隨后的擴散梯度)來促進藥物通過皮膚的吸收量。已經(jīng)開發(fā)出了多種促進劑組合物以改變上述的一種或兩種因素。例如，美國專利4006218、3551154和3472931分別記載了二甲基亞砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)和N，N-二甲基乙酰胺(DMA)促進局部給藥的藥物通過角質(zhì)層吸收的用途。在美國專利4973468中公開了用于促進類固醇如孕激素和雌激素經(jīng)皮釋放的由二甘醇單乙醚或二甘醇單甲醚與丙二醇單月桂酸酯和月桂酸甲酯組成的促進劑組合物。在美國專利4820720中公開了用于藥物經(jīng)皮釋放的由甘油單月桂酸酯和乙醇組成的二元促進劑。美國專利5006342列舉了大量用于經(jīng)皮給藥的促進劑，所述促進劑由C2-C4鏈烷二醇的脂肪酸酯或脂肪醇醚組成，其中酯/醚中的脂肪酸/醇部分為大約8-22個碳原子。美國專利4863970公開了用于局部應(yīng)用的滲透促進組合物，該組合物含有包含在滲透促進載體中的活性滲透劑，所述載體中含有特定量的一種或多種破壞細(xì)胞被膜功能的化合物如油酸、油醇、油酸甘油酯；C2或C3烷醇；和惰性稀釋劑如水。
甘油三醋酸酯是已知的用于溶解或稀釋藥物釋放系統(tǒng)中的藥物和/或其它成分的溶劑。例如，美國專利4879297(Mahjour等)公開了甘油三醋酸酯在丙二醇和亞油酸組成的促進劑系統(tǒng)中用作溶劑。增加促進劑配方中甘油三醋酸酯的量并相應(yīng)地減少亞油酸的量將會降低吸收量并延長藥物羥氫嗎啡酮的滲透滯后時間，這表明甘油三醋酸酯在促進劑配方中的重要性相對較低。另一個例子是WO 9325168-A1(Ebert等)，它公開了將甘油三醋酸酯作為溶劑(同時還列舉了許多其它的溶劑)與破壞細(xì)胞被膜功能的化合物一起使用，用于釋放氯壓定、孕酮、睪酮及其它藥物。其它記載了將甘油三醋酸酯作為溶劑的專利文獻(xiàn)包括美國專利4908389；美國專利5019395；美國專利4666926；美國專利4857313；美國專利4789547；美國專利4814173；美國專利4783450；EP-387647-A；JP63255227-A；JP62215537-A。
已知甘油三醋酸酯還可作為增塑劑。例如，美國專利5160743(Edgren等)公開了將甘油三醋酸酯作為常規(guī)的增塑劑與乳化劑一起用于片劑、膠囊、粉末劑等用于在胃腸道釋放藥物。其它公開了將甘油三醋酸酯用作增塑劑的專利文獻(xiàn)和出版物包括Lin等，藥物研究1137(1991)；WO9313753；EP 509335-A1以及JP3083917。
還有記載甘油三醋酸酯可起到抗菌劑的作用。美國專利4895727(Allen)公開了甘油三醋酸酯具有抗真菌劑的活性。
還有記載甘油三醋酸酯具有吸收促進劑的活性。WO 9309783-A1(Ikeda等)公開了含有炎痛喜康的硬膏劑，該硬膏劑可通過炎痛喜康的經(jīng)皮吸收而達(dá)到抗炎和鎮(zhèn)痛效果，并指出了甘油三醋酸酯可促進炎痛喜康的經(jīng)皮吸收。該硬膏劑由以下物質(zhì)組成水溶性聚合物粘合劑；甘醇化合物如甘油或丙二醇；交聯(lián)劑；水；無機粉末；以及表面活性劑，例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯單油酸酯、山梨醇單油酸酯或聚氧乙烯蓖麻油。該文獻(xiàn)還進一步指出，如需要，還可在配方中加入滲透促進劑、防腐劑、抗氧劑、矯味劑和著色劑。甘醇和表面活性劑是滲透促進領(lǐng)域已知的常規(guī)溶劑和破壞細(xì)胞被膜功能的化合物(例如美國專利4855294)，因此所觀察到的效果似乎是由于甘醇、表面活性劑和甘油三醋酸酯的組合引起的。
日本專利文獻(xiàn)JP 05148141-A記載了一種兩層的經(jīng)皮吸收制劑，該制劑含有粘合劑、異山梨醇二硝酸酯和吸收促進劑。所述的吸收促進劑是甘油三酯，其中脂肪酸酯的鏈長為1-4個碳原子，優(yōu)選甘油三醋酸酯。應(yīng)當(dāng)注意到，異山梨醇二硝酸酯本身即具有加溶特性，即它是中性的“可起溶劑作用的藥物(solvent-acting drugs)”，Sablotsky等，美國專利5186938。其它的血管擴張劑，如特征為碳-氧-氮順序的硝酸酯類(-C-O-NO2)和特征為(-C-O-NO)順序的亞硝酸酯類也屬于這類可起溶劑作用的藥物，其中包括甘油三硝酸酯(根據(jù)其通俗和官方的命名，被誤稱為硝酸甘油)、甘露醇六硝酸酯、赤蘚醇四硝酸酯、季四戊醇四硝酸酯。因此，JP 05148141-A中所報道的甘油三醋酸酯的滲透促進效果僅在與中性的可起溶劑作用的藥物一起使用時才表現(xiàn)出來。
以前所沒有發(fā)現(xiàn)的是，甘油三醋酸酯本身即是促進無溶劑作用的藥物(non-solvent-acting drugs)、特別是pKa為約8.0或更大的堿性藥物或其酸加成鹽經(jīng)皮釋放的有效的滲透促進劑。根據(jù)上述內(nèi)容可以理解，促進這些堿性藥物及其酸加成鹽滲透的組合物和方法將是本領(lǐng)域的顯著進步。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供促進堿性藥物通過皮膚或粘膜進行經(jīng)皮釋放的組合物和方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供促進堿性藥物奧昔布寧或其酸加成鹽通過皮膚或粘膜進行經(jīng)皮釋放的組合物和方法。
本發(fā)明的又一個目的是提供促進pKa為約8.0或更大的堿性藥物，如奧昔布寧或其酸加成鹽經(jīng)皮釋放的組合物和方法，其中使用甘油三醋酸酯作為滲透促進劑以促進藥物滲透皮膚或粘膜。
這些和其它的目的是通過提供用于促進pKa為約8.0或更大的堿性藥物的經(jīng)皮滲透速率的基質(zhì)貼劑來完成的，所述基質(zhì)貼劑含有(a)生物相容性聚合物層；(b)有效量的可經(jīng)皮吸收的pKa為約8.0或更大的堿性藥物；和(c)有效量的基本由甘油三醋酸酯組成的滲透促進劑。
優(yōu)選的pKa為約8.0或更大的堿性藥物包括奧昔布寧、東莨菪堿、氟苯氧苯胺、腎上腺素、嗎啡、二氫嗎啡酮、阿托品、可卡因、叔丁啡、氯丙嗪、丙咪嗪、去甲丙咪嗪、哌醋甲酯、去氧麻黃堿、利多卡因、普魯卡因、吲哚心安、萘羥心安、異丙安寧以及它們的酸加成鹽。特別優(yōu)選奧昔布寧及其酸加成鹽。該基質(zhì)貼劑優(yōu)選含有約0.1％-約50％重的甘油三醋酸酯，更優(yōu)選約1％-約40％重的甘油三醋酸酯，最優(yōu)選約2％-約20％重的甘油三醋酸酯。聚合物層優(yōu)選為粘合劑，但也可以將其覆蓋在粘合劑層上或?qū)⑵渑c涂覆層粘合劑一起使用。適宜的聚合物包括丙烯酸類、乙酸乙烯基酯類、天然和合成橡膠、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚硅氧烷、聚丙烯酸酯、聚氨基甲酸乙酯、增塑量的聚醚嵌段酰胺共聚物、增塑的聚苯乙烯橡膠嵌段共聚物，以及它們的混合物。優(yōu)選丙烯酸共聚物粘合劑。該基質(zhì)貼劑還可含有稀釋劑、賦性劑、乳化劑、增塑劑、降低對皮膚刺激性的試劑、載體，以及它們的混合物，條件是這些添加劑不會改變基質(zhì)貼劑的基本的及新的特征。
促進堿性藥物經(jīng)皮滲透的方法包括對選定的應(yīng)用部位應(yīng)用上述基質(zhì)貼劑。
在公開并描述本發(fā)明促進堿性藥物如奧昔布寧及其酸加成鹽經(jīng)皮釋放的組合物和方法之前，應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明并不僅限于本文所公開的具體的方法步驟和材料，因為可以對這些方法步驟和材料進行一定程度的改變。還應(yīng)當(dāng)理解，本文所用的術(shù)語僅僅是用來描述具體實施方案的，并非想要對本發(fā)明的范圍進行限定，本發(fā)明的范圍僅由所附的權(quán)利要求和其等同物進行限定。
必需注意，在說明書和權(quán)利要求書中使用的單數(shù)形式“一個”、“一種”等均包括復(fù)數(shù)的情況，除非從上下文中可以清楚地看出不是這樣。因此，例如對于含有“藥物”的藥物釋放裝置的解釋包括兩種或多種藥物的混合物，對“粘合劑”的解釋包括一種或多種這樣的粘合劑，對“賦形劑”的解釋包括兩種或多種這樣的賦形劑的混合物。
在本發(fā)明的說明書和權(quán)利要求書中，下列術(shù)語具有以下所定義的意義。
本文所用的術(shù)語“促進”、“通透促進”或“滲透促進”是指生物膜(即皮膚或粘膜)對藥物通透性的增加，從而增加藥物通過該膜滲透的速率。“通透促進劑”、“促進劑”、“滲透促進劑”或類似的術(shù)語是指可以產(chǎn)生滲透促進的材料，促進劑的“有效量”是指足以將選定的試劑對皮膚或粘膜的通透性提高到所選程度的量。使用這些促進劑所引起的通透性增強可以觀察到，例如使用擴散池測定藥物通過動物或人皮膚擴散的速率進行觀察。所述擴散池的描述參見Merritt等，用于皮膚通透性的擴散裝置，1控釋雜志61(1984)，該文獻(xiàn)引入本文作為參考。
本文使用的術(shù)語“經(jīng)皮膚”或“經(jīng)皮”釋放是指通過進入并透過皮膚或粘膜組織的途徑來釋放藥物。在此，除非另有具體說明，術(shù)語“經(jīng)皮膚”或“經(jīng)皮”可以互換使用。同樣，除非另有具體說明，術(shù)語“皮膚”、“皮”、“表皮”、“粘膜”等均可以互換使用。
術(shù)語“滲透劑”或“藥物”是指任何適用于經(jīng)皮或經(jīng)粕膜給藥的化學(xué)物質(zhì)或化合物，它以適宜的游離堿或酸加成鹽的形成存在，可以通過經(jīng)皮釋放產(chǎn)生所需的生理學(xué)或藥理學(xué)效果。所述物質(zhì)包括一大類通常通過身體表面如皮膚進行釋放的化合物。通常包括所有主要治療領(lǐng)域中的治療劑，包括但不僅限于抗感染劑如抗菌劑和抗病毒劑、鎮(zhèn)痛劑和鎮(zhèn)痛聯(lián)合劑、減食欲劑、止瀉劑、抗組胺劑、抗炎劑、抗偏頭痛制劑、抗運動惡心劑、止惡心劑、抗腫瘤劑、抗帕金森氏病的藥物、止癢劑、抗精神病藥物、解熱劑、解痙劑(包括胃腸道和泌尿系)、抗膽堿能藥物、擬交感神經(jīng)藥、黃嘌呤衍生物、心血管制劑(包括鈣通道阻滯劑、β-受體阻滯劑、抗心律失常藥、抗高血壓藥、利尿藥)、血管擴張劑(包括主冠脈、外周和腦血管)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮藥(包括咳嗽和感冒制劑)、減輕充血劑、診斷制劑、激素、免疫抑制劑、肌肉松弛劑、抗副交感神經(jīng)藥、擬副交感神經(jīng)藥、精神興奮藥、鎮(zhèn)靜藥和安定藥。術(shù)語“滲透劑”或“藥物”還包括混合物?；旌衔锸侵覆煌愋偷臐B透劑的聯(lián)合、同一類型的滲透劑的混合物、以及相同或不同類型的同種或不同種滲透劑的游離堿和鹽形式的混合物。
“堿性藥物”是指游離堿或其酸加成鹽形式的藥物或滲透劑。優(yōu)選的堿性藥物含有使藥物具有堿性特征的氨基。更優(yōu)選pKa為約8.0或更大的強堿性藥物。優(yōu)選的可以通過本發(fā)明的滲透促進系統(tǒng)釋放的堿性藥物例子包括奧昔布寧、東莨菪堿、氟苯氧苯胺、腎上腺素、嗎啡、二氫嗎啡酮、阿托品、可卡因、叔丁啡、氯丙嗪、丙咪嗪、去甲丙咪嗪、哌醋甲酯、去氧麻黃堿、利多卡因、普魯卡因、吲哚心安、萘羥心安、異丙安寧以及它們的酸加成鹽。更優(yōu)選奧昔布寧及其酸加成鹽。
藥物或滲透劑的“有效量”是指無毒但足以提供所需的局部或全身效果的化合物量。本文使用的滲透促進劑的“有效量”是指所選定的用于產(chǎn)生所需的膜通透性的增加以及相應(yīng)的所需滲透深度、給藥速率以及藥物量的滲透促進劑的量。
“藥物釋放系統(tǒng)”、“藥物/促進劑組合物”或任何類似的術(shù)語是指所配制的含有需經(jīng)皮釋放的藥物以及滲透促進劑的組合物。在所述藥物/促進劑組合物中還可有其它可藥用的材料或添加劑，例如稀釋劑、降低對皮膚刺激性的試劑、載體、賦形劑、增塑劑、乳化劑、或其它添加劑以及它們的混合物，條件是這些添加劑不會影響基質(zhì)貼劑的基本的及新的特征。
術(shù)語“基質(zhì)”、“基質(zhì)系統(tǒng)”或“基質(zhì)貼劑”是指溶于或懸浮在生物相容性聚合物相中的滲透劑或藥物，優(yōu)選壓敏型的粘合劑，其中還可含有其它成分或溶解或懸浮在其中的促進劑。該定義包括聚合物相被壓合在壓敏型粘合劑上或與涂覆層粘合劑一起使用的實施方案。基質(zhì)系統(tǒng)通常并優(yōu)選包括一層粘合劑層，該粘合劑層在其外表面上壓合有一層無滲透性的薄膜被襯，并在經(jīng)皮施用前，在粘合劑的內(nèi)表面上有一層釋放內(nèi)襯。薄膜被襯包含基質(zhì)貼劑的聚合物相并防止藥物和/或促進劑向環(huán)境中釋放。釋放內(nèi)襯的功能與無滲透性被襯相似，但在貼劑施用于應(yīng)用部位前將其從基質(zhì)貼劑上除去。基質(zhì)貼劑是經(jīng)皮藥物釋放領(lǐng)域已知的，通常含有被襯和釋放內(nèi)襯，本發(fā)明的基質(zhì)貼劑應(yīng)理解為含有所述被襯和釋放內(nèi)襯或其功能等同物。美國專利5122383描述了所述被襯和釋放內(nèi)襯，在此將其引入本文作為參考。因此，基質(zhì)系統(tǒng)是在聚合物載體中的藥物組合物的單位劑量形式，所述組合物中還含有促進劑以及摻入用于維持聚合物層中的藥物組合物與皮膚(即皮膚或粘膜)之間的藥物轉(zhuǎn)運關(guān)系的其它成分?；|(zhì)貼劑與“液體儲庫貼劑”不同，后者是將活性滲透劑或藥物溶于凝膠化的液體并將該液體裝入密閉的裝置中，所述裝置有一個無滲透性的背面，其另一面通過用于經(jīng)皮給藥的可滲透膜和粘合劑成形，例如美國專利4983395。
本文所用的術(shù)語“應(yīng)用部位”是指適于局部應(yīng)用的部位如耳后、胳膊、背、胸、腹部、腿、腳面等，所述局部應(yīng)用可以使用或不用機械緩釋裝置、貼劑或繃帶的方式。
如上所述，本發(fā)明包括用于促進pKa為約8.0或更大的堿性藥物經(jīng)皮釋放的基質(zhì)貼劑，所述基質(zhì)貼劑含有(a)生物相容性聚合物層；(b)有效量的可經(jīng)皮吸收的pKa為約8.0或更大的堿性藥物；和(c)有效量的基本由甘油三醋酸酯組成的滲透促進劑。
出人意料的是，甘油三醋酸酯對于促進堿性藥物，尤其是pKa為約8.0或更大的堿性藥物的經(jīng)皮制劑有效，而對中性或酸性藥物無效。在這些可被甘油三醋酸酯促進其滲透性的堿性藥物中，奧昔布寧游離堿及其酸加成鹽為優(yōu)選。仍然令人驚奇的是，雖然甘油三醋酸酯在基質(zhì)貼劑制劑中是堿性藥物如奧昔布寧游離堿的有效的滲透促進劑，但對于含有凝膠化藥物制劑的液體儲庫貼劑，卻沒有觀察到對堿性藥物(包括奧昔布寧)或其它藥物的滲透促進作用。
可用于基質(zhì)貼劑的生物相容性聚合物層的適宜聚合物包括適于和皮膚長期接觸的壓敏型粘合劑。所述粘合劑必需與藥物和促進劑、以及摻入藥物/促進劑組合物中的任何載體或其它添加劑是物理和化學(xué)相容性的。用于基質(zhì)貼劑的適宜粘合劑包括丙烯酸粘合劑，包括交聯(lián)和非交聯(lián)的丙烯酸共聚物；乙酸乙烯基酯粘合劑；天然和合成橡膠，包括聚異丁烯、氯丁橡膠、聚丁二烯、和聚異戊二烯；乙烯乙酸乙烯酯共聚物；聚硅氧烷；聚丙烯酸酯；聚氨基甲酸乙酯；增塑量的聚醚嵌段酰胺共聚物；增塑的聚苯乙烯橡膠嵌段共聚物。用于本文基質(zhì)貼劑的優(yōu)選的接觸粘合劑是丙烯酸粘合劑如TSR(Sekisui Chemical Co.，Osaka，Japan)和DuroTak粘合劑(National Starch & Chemical Co.Bridgewater，N.J.)，和聚異丁烯粘合劑如ARcareTMMA-24(Adhesive Research，GlenRock，Pennsyvania)。
在使用時，基質(zhì)貼劑包含一層壓合在聚合物層上的外側(cè)被襯。該外側(cè)被襯是基質(zhì)貼劑朝向外界環(huán)境的一側(cè)，即遠(yuǎn)離皮膚或粘膜的一側(cè)。被襯層的功能是保護基質(zhì)聚合物層和藥物/促進劑組合物，并提供無滲透性的層，從而防止藥物向外界環(huán)境的流失。因此，所選用于被襯的材料應(yīng)與聚合物層、藥物和促進劑是相容性的，并且對基質(zhì)貼劑中任意組分的滲透性最小。被襯最好是不透明的，以防止基質(zhì)貼劑中的組分由于接觸紫外線而降解。此外，該被襯應(yīng)能粘合并支持聚合物層并應(yīng)是柔韌的，從而使用該基質(zhì)貼劑的人仍可以運動。用于被襯的適宜材料包括金屬箔、金屬化的聚合箔(polyfoils)、復(fù)合箔或薄膜，所述復(fù)合箔或薄膜含有聚酯如對苯二酸酯聚酯、聚酯或鋁化聚酯、聚四氟乙烯、聚醚嵌段酰胺共聚物、聚乙烯異丁烯酸甲酯嵌段共聚物、聚氨基甲酸乙酯、聚偏二氯乙烯、尼龍、硅氧烷彈性體、橡膠基質(zhì)的聚異丁烯、苯乙烯、苯乙烯-丁二烯和苯乙烯異戊二烯共聚物、聚乙烯和聚丙烯。優(yōu)選大約0.0005-0.01英寸的厚度。釋放內(nèi)襯可以用與被襯相同的原料制成，或用其它合適的涂覆有適宜釋放表面的膜制成。
除聚合物層、堿性藥物、含有甘油三醋酸酯的滲透促進劑這些經(jīng)皮藥物釋放系統(tǒng)的基本成分外，該基質(zhì)貼劑還可含有各種添加劑。這些添加劑通常是藥物釋放領(lǐng)域、特別是經(jīng)皮藥物釋放領(lǐng)域已知的可藥用成分，條件是這些添加劑成分不會改變所述基質(zhì)貼劑的基本的及新的特征。例如，適宜的稀釋劑可以包括礦物油、低分子量聚合物、增塑劑等。許多經(jīng)皮藥物釋放制劑與皮膚接觸較長時間后都易產(chǎn)生皮膚刺激性，因此，添加降低對皮膚刺激性的試劑將有助于得到皮膚更易忍受的組合物。優(yōu)選的降低對皮膚刺激性的試劑是甘油，美國專利4855294。還應(yīng)注意，本發(fā)明無需加入所謂的加速促進劑或滲透促進劑成分，如溶劑和破壞細(xì)胞被膜功能的化合物。
根據(jù)本發(fā)明，為了釋放堿性藥物，將含有聚合物層、堿性藥物如奧昔布寧以及含有甘油三醋酸酯的滲透促進劑的基質(zhì)貼劑在限定的應(yīng)用部位與皮膚或粘膜接觸，并用適宜的壓敏型粘合劑固定?；|(zhì)貼劑的聚合物層優(yōu)選為粘合劑，但也可將聚合物層壓合在粘合劑上或?qū)⑵渑c涂覆層粘合劑一起使用。
應(yīng)當(dāng)理解，盡管通過優(yōu)選的具體實施方案對本發(fā)明進行了描述，但這些實施方案僅是用來說明而并非限定本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的其它方面對于本發(fā)明相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯而易見的。
具體實施例方式
實驗皮膚吸收量研究人尸體皮膚吸收量的體外研究用改性的Franz無夾套滲透池進行。通過將滲透池放置在置于攪拌裝置上的循環(huán)水浴中將池的溫度保持在32℃。通過Kligman和Christopher的熱分離方法〔88 Arch.Dermatol.702(1963)，該文獻(xiàn)引入本文作為參考〕從人尸體的完整皮膚上分離表皮膜，該方法包括將整個厚皮膚在60℃處理60秒，然后將角質(zhì)層和表皮(表皮膜)從皮膚上輕輕剝離。
為了對基質(zhì)裝置進行皮膚吸收量研究，將表皮膜切割成四方形的塊，并將基質(zhì)裝置切割成0.96cm2的圓片。從圓片上剝離釋放內(nèi)襯，將圓片壓合到表皮膜角質(zhì)層的表面上以形成皮膚-基質(zhì)疊層。然后將皮膚-基質(zhì)疊層放置在擴散池的供給室和接受室之間，并使表皮側(cè)朝向接受室。將疊層用夾子固定，然后向接受室中注滿用于選定藥物的適宜接受溶液。選擇接受溶液的條件是藥物在該溶液中穩(wěn)定，對隨后進行的藥物分析沒有干擾，并且對藥物有足夠的溶解度以確保在整個實驗過程中保持匯集條件(sink condition)。然后將擴散池置于循環(huán)水浴中，并對該循環(huán)水浴進行校準(zhǔn)以便將皮膚表面的溫度維持在32±1℃。按照預(yù)定的取樣間隔，收集接受室內(nèi)的全部內(nèi)容物進行藥物定量，并向接受室內(nèi)充滿新的接受溶液，并注意清除皮膚/溶液界面上的所有氣泡。
為了對凝膠制劑進行皮膚吸收量研究(即，為了液體儲庫貼劑設(shè)計)，切下表皮膜并將其置于滲透池的中間，角質(zhì)層朝向供給室。將皮膚用0.02％(w/v)疊氮化鈉溶液于32℃下在接受室內(nèi)水合過夜。第二天早晨，將聚四氟乙烯墊圈放置在角質(zhì)層表面形成空腔并將75μl凝膠化的制劑放置在空腔內(nèi)。然后在墊圈和凝膠上固定一閉合襯墊將空腔封閉。然后向接受室中放置用于選定藥物的適宜接受溶液并與表皮的真皮側(cè)接觸。選擇接受室溶液的條件是藥物在該溶液中穩(wěn)定，對隨后進行的藥物分析沒有干擾，并且對藥物有足夠的溶解度以確保在整個實驗過程中保持匯集條件。按照預(yù)定的取樣間隔，收集接受室內(nèi)的全部內(nèi)容物進行藥物定量，并向接受室內(nèi)充滿新的接受溶液，并注意清除皮膚/溶液界面上的所有氣泡。
在任意時間點t，透過表皮膜的藥物累加量Qt(μg/cm2)用下式計算Qt=Σn=0t(Cn*V)/A]]>其中Cn是在相應(yīng)的取樣時間，接受室樣品中的藥物濃度(μg/ml)，V是接受室中的液體體積(6.3cm3)，A是池的擴散面積(0.64cm2)。Qt對t圖的最佳擬合線的斜率給出了穩(wěn)定狀態(tài)的吸收量(Jss，μg/cm2/小時)；該線在時間軸上的交點給出了延遲時間(tL，h)。
實施例1奧昔布寧游離堿(pKa＝10.3)是經(jīng)皮給藥用于解痙和抗膽堿能治療的強堿性藥物。制備含不同量的奧昔布寧游離堿和滲透促進劑的基質(zhì)貼劑并按上述方法進行實驗。基質(zhì)系統(tǒng)由包含在藥物級丙烯酸共聚物粘合劑中的5-20％(重)奧昔布寧游離堿和0-20％(重)促進劑組成。
按如下制備基質(zhì)制劑。首先，通過稱重在稱重過的鋁盤中的少量粘合劑溶液來確定粘合劑的固體含量。通過在80℃的對流烤箱中干燥過夜來蒸發(fā)溶劑，確定殘留物(干粘合劑)的重量和溶液中固體粘合劑的百分含量。在確定了固體含量后，在玻璃瓶中稱量已知重量的丙烯酸共聚物粘合劑溶液。從粘合劑溶液的重量和固體粘合劑的百分含量計算出溶液中粘合劑的量。將奧昔布寧游離堿和促進劑以可得到所選最終組合物的比例加到瓶中。然后將瓶子蓋緊，用實驗室薄膜密封并旋轉(zhuǎn)過夜，直到所有的成分完全溶解并且肉眼觀察所得溶液是透明的。
然后將約8ml溶液分散到硅烷化的聚酯釋放層上，然后用10mil缺口的成模刀成型。然后將模型在70℃的對流烤箱中干燥15分鐘以蒸發(fā)掉溶劑并得到約0.002英寸厚的干燥膜。用橡膠滾柱將0.003英寸厚的聚乙烯被襯膜壓合到干燥的粘合劑膜上。然后用這些基質(zhì)疊層按上述方法完成體外皮膚吸收量研究。皮膚吸收量實驗的結(jié)果列于表1-3。

a A＝粘合劑＝TSR；D＝藥物＝奧昔布寧；E＝促進劑＝甘油三醋酸酯b平均值±SD


a A＝粘合劑＝DuroTak 87-2196；D＝藥物＝游離堿；E＝促進劑＝甘油三醋酸酯b平均值±SD

a A＝粘合劑＝Arcre MA-24；D＝藥物＝奧昔布寧游離堿；E＝促進劑＝甘油三醋酸酯b平均值±SD這些結(jié)果表明，與不含甘油三醋酸酯的粘合劑/奧昔布寧對照相比，甘油三醋酸酯可顯著增加奧昔布寧游離堿的皮膚吸收量。在這些基質(zhì)制劑中測試的所有三種粘合劑中，均觀察到了甘油三醋酸酯的促進效果。對于TSR粘合劑，在20％上藥量的條件下，與對照相比，5％(w/w)甘油三醋酸酯引起的增加為大約50％，10％(w/w)甘油三醋酸酯為3倍，20％(w/w)甘油三醋酸酯為近乎4倍。對于DuroTak87-2196粘合劑，在20％上藥量的條件下，與對照相比，10％(w/w)甘油三醋酸酯引起的皮膚吸收量的增加為大約3倍，20％(w/w)甘油三醋酸酯為5倍。對于ArcareMA-24粘合劑，在15％上藥量的條件下，與對照相比在10％(w/w)甘油三醋酸酯中觀察到皮膚的吸收量增加2倍。
實施例2根據(jù)實施例1的方法，對多種已知的促進劑促進奧昔布寧游離堿經(jīng)皮吸收量的活性進行了評估，所不同的是用這些促進劑代替甘油三醋酸酯。體外皮膚吸收量實驗的結(jié)果列于表4。

a A＝粘合劑＝TSR；D＝藥物＝奧昔布寧游離堿；E＝促進劑＝甘油三醋酸酯b平均值±SD這些結(jié)果表明，在所實驗的熟知的滲透促進劑脫水山梨醇單油酸酯(ARLANCEL 80，ICI Americas，Wilmington，Delaware)、N-甲基吡咯烷酮(Pharmasolve，International Specialty Chemicals，Wayne，NJ)、月桂醇、肉豆蔻酸異丙酯或單油酸甘油酯中，沒有一種表現(xiàn)出增加基質(zhì)系統(tǒng)中堿性藥物(奧昔布寧游離堿)的經(jīng)皮皮膚吸收量的活性。
實施例3炎痛喜康是一種弱堿性抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱劑，其pKa為6.3。根據(jù)實施例1的方法對甘油三醋酸酯促進炎痛喜康經(jīng)皮吸收量的活性進行評估，所不同的是用炎痛喜康代替奧昔布寧。結(jié)果列于表5。


a A＝粘合劑＝TSR；D＝藥物＝炎痛喜康游離堿；E＝促進劑＝甘油三醋酸酯b平均值±SD這些結(jié)果表明甘油三醋酸酯降低了炎痛喜康的皮膚吸收量。這些結(jié)果明顯說明，WO 9309783-A1(Ikeda等)中所指出的凝膠中炎痛喜康的吸收量增加并不僅僅是由于甘油三醋酸酯，而似乎是甘醇和表面活性劑聯(lián)合的結(jié)果。
實施例4按照上述方法對含有奧昔布寧游離堿和甘油三醋酸酯的液體儲庫凝膠制劑進行實驗。所述液體儲庫凝膠制劑以10ml的量進行制備。將乙醇、水、甘油和甘油三醋酸酯以選定的比例在帶蓋的瓶中混合。然后，將400mg奧昔布寧游離堿加入瓶中，將瓶子蓋緊并超聲以使藥物完全溶解。然后向該混合物中加入0.3g改性的羥乙基纖維素(NATROSOL PLUS330CS，Aqualon，Wilmington，Delaware)作為膠凝劑，將全部內(nèi)容物充分混合并輕輕旋轉(zhuǎn)過夜以使膠凝劑完全溶解。然后將得到的凝膠由于皮膚吸收量研究，結(jié)果列于表6。


a Et＝乙醇；W＝水；G＝甘油；E＝促進劑＝甘油三醋酸酯b平均值±SD這些結(jié)果表明甘油三醋酸酯不能提高凝膠制劑(例如可用于液體儲庫裝置的凝膠制劑)中奧昔布寧的吸收量。在含有甘油三醋酸酯的系統(tǒng)中，吸收量確實降低，這與美國專利4879297(Mahjour等)相一致。因此，即使甘油三醋酸酯可以非常有效地在基質(zhì)制劑中促進奧昔布寧的滲透，卻不能在儲庫制劑中促進同種藥物的滲透。
實施例5下列配方是本發(fā)明范圍內(nèi)的其它組合物的例子，這些組合物在基質(zhì)貼劑中含有甘油三醋酸酯和其它強堿性活性滲透劑。所述基質(zhì)貼劑可根據(jù)實施例1的方法制備?？梢允褂枚喾N不同類型的壓敏型的可與皮膚接觸的藥物級粘合劑，例如丙烯酸共聚物粘合劑或“丙烯酸粘合劑”(例如DuroTak 80-1196，National Starch；Gelva 737，Monsato Co.，St.Louis，Missouri)、橡膠基質(zhì)的粘合劑或“橡膠粘合劑”如聚異丁烯或“PIB粘合劑”(例如Adhesive Research MA-24)、以及硅氧烷基質(zhì)的粘合劑或“硅氧烷粘合劑”如Dow Bio-PSA。所有組合物用以重量百分比所表示的范圍給出。
配方5-A嗎啡 0.1-2.5％丙烯酸粘合劑 82.5-94.9％甘油三醋酸酯 5.0-15.0％配方5-B二氫嗎啡酮30.0-40.0％PIB粘合劑 55.0-68.0％甘油三醋酸酯 2.0-20.0％配方5-C東莨菪堿 2.0-10.0％PIB粘合劑 75.0-93.0％甘油三醋酸酯 5.0-15.0％配方5-D阿托品1.0-10.0％硅氧烷粘合劑 85.0-98.0％甘油三醋酸酯 1.0-5.0％配方5-E可卡因0.5-5.0％丙烯酸粘合劑 80.0-94.5％甘油三醋酸酯 5.0-15.0％配方5-F叔丁啡0.5-5.0％PIB粘合劑 85.0-97.5％
甘油三醋酸酯 2.5-10.0％配方5-G東莨菪堿 0.1-5.0％丙烯酸粘合劑 90.0-96.4％甘油三醋酸酯 1.0-5.0％配方5-H氯丙嗪0.5-7.5％丙烯酸粘合劑 78.5-94.5％甘油三醋酸酯 1.0-20.0％配方5-I丙咪嗪0.5-5.0％丙烯酸粘合劑 85.0-97.0％甘油三醋酸酯 2.5-10.0％配方5-J去甲丙咪嗪0.5-5.0％丙烯酸粘合劑 87.5-94.0％甘油三醋酸酯 2.5-7.5％配方5-K哌醋甲酯 0.1-1.0％硅氧烷粘合劑 94.0-97.4％甘油三醋酸酯 2.5-5.0％配方5-L去甲麻黃堿2.5-10.0％丙烯酸粘合劑 82.5-95.0％
甘油三醋酸酯 2.5-7.5％配方5-M利多卡因 0.1-5.0％丙烯酸粘合劑 90.0-98.9％甘油三醋酸酯 1.0-5.0％配方5-N普魯卡因 0.1-5.0％PIB粘合劑 80.0-97.4％甘油三醋酸酯 1.0-5.0％配方5-O吲哚心安 0.1-10.0％丙烯酸粘合劑 65.0-94.9％甘油三醋酸酯 5.0-25.0％配方5-P萘羥心安 0.1-10.5％丙烯酸粘合劑 74.5-94.9％甘油三醋酸酯 5.0-15.0％配方5-Q氟苯氧苯胺5.0-40.0％丙烯酸粘合劑 35.0-84.9％甘油三醋酸酯 5.0-25.0％配方5-R氟苯氧苯胺5.0-40.5％PIB粘合劑 55.5-90.0％
甘油三醋酸酯 5.0-15.0％配方5-S氟苯氧苯胺5-0-40.5％硅氧烷粘合劑 55.5-89.5％甘油三醋酸酯 5.0-15.0％配方5-T氟苯氧苯胺5.0-40.5％EVA共聚物 55.5-89.5％甘油三醋酸酯 5.0-15.0％配方5-U氟苯氧苯胺5.0-40.5％苯乙烯-橡膠嵌段共聚物 55.5-89.5％甘油三醋酸酯 5.0-15.0％配方5-V異丙安寧 5.0-40.5％苯乙烯-橡膠嵌段共聚物(PIB粘合劑) 55.5-89.5％甘油三醋酸酯 5.0-15.0％
權(quán)利要求
1.促進pKa為約8.0或更大的堿性藥物的經(jīng)皮滲透速率的方法，包括向選定的應(yīng)用部位施用基質(zhì)貼劑，所述基質(zhì)貼劑含有(a)生物相容性聚合物層；(b)有效量的可經(jīng)皮吸收的pKa為約8.0或更大的堿性藥物；和(c)有效量的基本由甘油三醋酸酯組成的滲透促進劑。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的堿性藥物選自奧昔布寧、東莨菪堿、氟苯氧苯胺、腎上腺素、嗎啡、二氫嗎啡酮、阿托品、可卡因、叔丁啡、氯丙嗪、丙咪嗪、去甲丙咪嗪、哌醋甲酯、去氧麻黃堿、利多卡因、普魯卡因、吲哚心安、萘羥心安、異丙安寧以及它們的酸加成鹽。
3.權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的滲透促進劑的有效量包括約0.1％-約50％重的甘油三醋酸酯。
4.權(quán)利要求3所述的方法，其中所述的聚合物層含有粘合劑。
5.權(quán)利要求4所述的方法，其中所述的粘合劑選自丙烯酸類、乙烯基乙酸酯類、天然和合成橡膠、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚硅氧烷、聚丙烯酸酯、聚氨基甲酸乙酯、增塑量的聚醚嵌段酰胺共聚物、增塑的聚苯乙烯橡膠嵌段共聚物，以及它們的混合物。
6.權(quán)利要求5所述的方法，其中所述的堿性藥物選自奧昔布寧及其酸加成鹽。
7.權(quán)利要求6所述的方法，其中所述的滲透促進劑的有效量包括約0.1％-約40％重的甘油三醋酸酯。
8.權(quán)利要求7所述的方法，其中的基質(zhì)貼劑還含有選自如下組成的成分稀釋劑、賦形劑、乳化劑、增塑劑、降低對皮膚刺激性的試劑、載體、及其混合物。
9.權(quán)利要求8所述的方法，其中所述的堿性藥物是奧昔布寧。
10.權(quán)利要求9所述的方法，其中所述的粘合劑是丙烯酸共聚物。
11.權(quán)利要求10所述的方法，其中的滲促進劑含有約2％-約20％重的甘油三醋酸酯。
12.權(quán)利要求11所述的方法，其中所述的基質(zhì)貼劑含有降低對皮膚刺激性的試劑，其中所述的降低對皮膚刺激性的試劑是甘油。
13.權(quán)利要求3所述的方法，其中所述的聚合物層壓合在粘合劑上。
14.權(quán)利要求3所述的方法，其中所述的聚合物層用粘合劑涂覆。
15.用于對pKa為約8.0或更大的堿性藥物進行經(jīng)皮給藥的基質(zhì)貼劑，其含有(a)生物相容性聚合物層；(b)有效量的可經(jīng)皮吸收的pKa為約8.0或更大的堿性藥物；和(c)有效量的基本由甘油三醋酸酯組成的滲透促進劑。
16.權(quán)利要求15所述的基質(zhì)貼劑，其中所述的堿性藥物選自奧昔布寧、東莨菪堿、氟苯氧苯胺、腎上腺素、嗎啡、二氫嗎啡酮、阿托品、可卡因、叔丁啡、氯丙嗪、丙咪嗪、去甲丙咪嗪、哌醋甲酯、去氧麻黃堿、利多卡因、普魯卡因、吲哚心安、萘羥心安、異丙安寧以及它們的酸加成鹽。
17.權(quán)利要求16所述的基質(zhì)貼劑，其中所述的滲透促進劑的有效量包括約0.1％-約50％重的甘油三醋酸酯。
18.權(quán)利要求17所述的基質(zhì)貼劑，其中所述的聚合物層含有粘合劑。
19.權(quán)利要求18所述的基質(zhì)貼劑，其中所述的粘合劑選自丙烯酸類、乙烯基乙酸酯類、天然和合成橡膠、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚硅氧烷、聚丙烯酸酯、聚氨基甲酸乙酯、增塑量的聚醚嵌段酰胺共聚物、增塑的聚苯乙烯橡膠嵌段共聚物，以及它們的混合物。
20.權(quán)利要求19所述的基質(zhì)貼劑，其中所述的堿性藥物選自奧昔布寧及其酸加成鹽。
21.權(quán)利要求20所述的基質(zhì)貼劑，其中所述的滲透促進劑的有效量包括約0.1％-約40％重的甘油三醋酸酯。
22.權(quán)利要求21所述的基質(zhì)貼劑，其中的基質(zhì)貼劑還含有選自如下組成的成分稀釋劑、賦形劑、乳化劑、增塑劑、降低對皮膚刺激性的試劑、載體、及其混合物。
23.權(quán)利要求22所述的基質(zhì)貼劑，其中所述的堿性藥物是奧昔布寧。
24.權(quán)利要求23所述的基質(zhì)貼劑，其中所述的粘合劑是丙烯酸共聚物。
25.權(quán)利要求24所述的基質(zhì)貼劑，其中的滲促進劑含有約2％-約20％重的甘油三醋酸酯。
26.權(quán)利要求25所述的基質(zhì)貼劑，其中所述的基質(zhì)貼劑含有降低對皮膚刺激性的試劑，其中所述的降低對皮膚刺激性的試劑是甘油。
27.權(quán)利要求17所述的基質(zhì)貼劑，其中所述的聚合物層壓合在粘合劑上。
28.權(quán)利要求17所述的基質(zhì)貼劑，其中所述的聚合物層用粘合劑涂覆。
全文摘要
描述了用于堿性藥物經(jīng)皮滲透的組合物和方法。該組合物含有基質(zhì)貼劑，所述基質(zhì)貼劑含有有效量的堿性藥物，優(yōu)選pK
文檔編號A61K9/70GK1714867SQ20051007199
公開日2006年1月4日 申請日期1996年4月8日 優(yōu)先權(quán)日1995年4月26日
發(fā)明者全丹毅, N·A·德什潘戴, S·溫卡特什瓦仁, C·D·埃伯特 申請人:沃特森實驗室公司