專利名稱：含有丹參酮類似物的脂肪乳劑及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，具體涉及一種脂肪乳劑及其應(yīng)用，特別是涉及一種含有丹參酮類似物的脂肪乳劑及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
丹參(RADIX ET RHIZOMA SALVIAE MILTIORRHIZAE)作為一種重要的中藥材，已被多版《中國(guó)藥典》收載。丹參為唇形科植物丹參Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根莖。春、秋二季采挖，除去泥沙，干燥而得。丹參性苦，微寒；歸心、肝經(jīng)。具有祛瘀止痛，活血通經(jīng)，清心除煩的功能。用于月經(jīng)不調(diào)，經(jīng)閉痛經(jīng)，癥瘕積聚，胸腹刺痛，熱痹疼痛，瘡瘍腫痛，心煩不眠；肝脾腫大，心絞痛等癥。丹參因提取方法的不同，丹參所含的主要化學(xué)成分主要有兩大類，即脂溶性丹參酮類化合物和水溶性酚酸類化合物。這兩類化學(xué)成分的生物活性已經(jīng)被許多醫(yī)藥文獻(xiàn)和臨床應(yīng)用所證實(shí)。丹參中的脂溶性成分主要是一類以丹參酮IIA為代表的含有共軛鄰醌結(jié)構(gòu)的丹參酮類似物。
含有共軛鄰醌結(jié)構(gòu)的丹參酮類似物的水溶性較小，在臨床應(yīng)用于動(dòng)物體，特別是哺乳動(dòng)物類時(shí)，受到一定的限制；在制成注射用藥品時(shí)，由于這類成分的水溶性問題而引起的麻煩可能更加明顯。
為了解決上面的問題，研究人員做了許多有益的工作。如中國(guó)專利申請(qǐng)(申請(qǐng)?zhí)?2108778.4)公開了一種親水性聚合物與丹參酮類藥物的結(jié)合物以及包含該結(jié)合物的藥物組合物。即通過將親水性聚合物與丹參酮類藥物形成的結(jié)合物，該結(jié)合物是將丹參酮類藥物，如丹參酮IIa、丹參酮IIb、丹參酮I、隱丹參酮以及丹參新醌A、B和C等，與親水性聚合物(如聚乙二醇)結(jié)合后，提高丹參酮類似物的水溶性并延長(zhǎng)其在生物體中的循環(huán)半衰期，該專利說明書中陳述，該結(jié)合物的優(yōu)點(diǎn)在于，使用無毒、基本無免疫原性的水溶性聚乙二醇支載藥物分子，提高該藥物的用藥便利性和治療效果。盡管已有使用這一技術(shù)的產(chǎn)品應(yīng)用于臨床，但這種結(jié)合過程以及結(jié)合后的分離純化工作仍是非常困難的。
中國(guó)專利申請(qǐng)(申請(qǐng)?zhí)?00310124170.2)公開了一種以羥丙基β-環(huán)糊精為包合物，將丹參酮類似物制成包合物以解決脂溶性成分的溶解度，從而為制成注射制劑成為可能。但是，本發(fā)明人在應(yīng)用這一方法進(jìn)行研究的過程中發(fā)現(xiàn)，環(huán)糊精增溶劑的用量較大時(shí)，才能獲得可以接受的增溶效果，而產(chǎn)品經(jīng)凍干后的復(fù)溶性(即注射使用前加注射溶媒溶解)并不理想；而且在主成分劑量較高時(shí)，這種方法幾乎難以制備出令人滿意的產(chǎn)品。
將丹參酮類似物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，以提高其水溶性，目前已有采用這一技術(shù)的產(chǎn)品成功地應(yīng)用于臨床。如將丹參酮II A經(jīng)磺化反應(yīng)、鹽析、重結(jié)晶，制成水溶性較好的丹參酮II A磺酸鈉。中國(guó)專利申請(qǐng)(申請(qǐng)?zhí)?00310121026.3)公開了丹參酮IIA磺酸鈉粉針注射劑，但是本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，采用該專利技術(shù)制成粉針劑后，其復(fù)溶性較慢，不利于臨床使用。丹參酮II A磺酸鈉注射液小容量水針劑已經(jīng)在中國(guó)應(yīng)用于臨床，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已載入中國(guó)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)(產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)號(hào)WS-10001-(HD-1014)-2002)。盡管丹參酮II A經(jīng)磺化制成磺酸鈉鹽后，水溶性大大提高，但是，從已經(jīng)上市的小容量水針注射液的穩(wěn)定性看，其溶解度仍然不能令人滿意，這種產(chǎn)品在較低溫度的貯藏重要條件下會(huì)有析出結(jié)晶的傾向，這對(duì)于注射用藥，特別是靜脈注射用藥來說，存在一定的安全隱患。
脂肪乳劑是一種新型的藥物輸送系統(tǒng)，目前已有多種藥物嘗試著采用這一給藥系統(tǒng)應(yīng)用于臨床，同時(shí)尚未見有關(guān)丹參酮類似物的脂肪乳劑的報(bào)道。
本發(fā)明人在丹參酮類似物制劑的研究中，經(jīng)過大量的試驗(yàn)研究，篩選出與丹參酮類似物的脂肪乳劑，所述脂肪乳劑具有良好溶解度和穩(wěn)定性，并符合藥物制劑質(zhì)量要求，特別是可以注射用的脂肪乳劑。本發(fā)明意外的發(fā)現(xiàn)是，制成的丹參酮類似物脂肪乳劑經(jīng)注射用藥，與現(xiàn)有技術(shù)制成的注射劑相比，具有更低的毒副作用，相應(yīng)的提高了藥效，這是現(xiàn)有技術(shù)所不能教導(dǎo)的。
因而，本發(fā)明的目的在于提供一種含有丹參酮類似物的脂肪乳劑及其應(yīng)用，該脂肪乳劑具有良好的藥劑學(xué)性質(zhì)和良好的穩(wěn)定性、明顯的藥效增加作用。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種用于注射的、具有良好的藥劑學(xué)性質(zhì)、良好的穩(wěn)定性，并且藥效明顯提高的含有丹參酮類似物的脂肪乳劑。
本發(fā)明另一個(gè)所要解決的技術(shù)問題是提供上述含有丹參酮類似物的脂肪乳劑的制備方法。
本發(fā)明所述脂肪乳劑中含有結(jié)構(gòu)式(I)所示的丹參酮類似物、植物油、磷脂和注射用水；其中，術(shù)語“丹參酮類似物”指的是以下面的含有共軛鄰醌結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)式(I)表示的化合物中的一種或多種的混合物
式(I)中，R和P是相互獨(dú)立的。
式(I)中R基團(tuán)按自上到下的連接順序，可以選自-C(CH3)2CH2CH2CH2-；-C(CH3)(CH2OH)CH2CH2CH2-；-C(CH3)(COOCH3)CH2CH2CH2-；-C(CH3)(CHO)CH2CH2CH2-；-C(CH2OH)(OH)CH2CH2CH2-；-C(CH3)(OH)CH(OH)CH2CH2-；-C(CH3)(OH)CH2CH2CH2-；-C(CH3)2CH2CH2CH(OH)-；-C(CH2)CH2CH2CH2-；-C(CH3)CHCH2CH2-；-C(O)CH2CH2CH2-；-C(CH3)2CH(OH)CH2CH2-；-C(CH3)CHCHCH-；-C(CH2OH)CHCHCH-式(I)中P基團(tuán)按自上(-O-)到下的連接順序，可以選自-CH(X)CH(CH2Y)-；-C(X)C(CH2Y)-；其中，P基團(tuán)中的X和Y是相互獨(dú)立的。
在P基團(tuán)中，X為-H或-SO3Na。
Y為-H或-OH本發(fā)明所述的丹參酮類似物含有相同的共軛鄰醌結(jié)構(gòu)，它們的藥理作用基本相同，即均具有不同強(qiáng)度的祛瘀止痛、活血通經(jīng)、清心除煩的功效。還具有改善微循環(huán)、抗血小板的聚集和血栓形成，并能使血液粘度下降，這些作用有利于改善血液循環(huán)，對(duì)心肌缺血性損傷的保護(hù)有益。同時(shí)具有一定的抗氧化作用。
同時(shí)，本發(fā)明丹參酮類似物含有相同的共軛鄰醌結(jié)構(gòu)，它們具有一個(gè)共同的特點(diǎn)，即水中溶解度較低。即使X為-SO3Na，即制成磺酸鈉加成物時(shí)，制成水溶液制劑后，依然有析晶的傾向。
本發(fā)明丹參酮類似物所表示的各個(gè)具體化合物，可以通過化學(xué)方法進(jìn)行半合成或全合成，這些合成方法可參考已經(jīng)公開的相關(guān)文獻(xiàn)資料，如丹參的研究與臨床應(yīng)用(郭濟(jì)賢等，中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，北京，1992)。
本發(fā)明丹參酮類似物所表示的各個(gè)具體化合物，還可以通過植物有效成分提取的方法制備，這些提取方法可參考已經(jīng)公開的相關(guān)文獻(xiàn)資料，如文獻(xiàn)(王慶偉等，丹參酮的有效分離，山西大學(xué)學(xué)報(bào)1994，17(3)294-298)、中國(guó)專利申請(qǐng)(申請(qǐng)?zhí)?0120986.8)、中國(guó)專利申請(qǐng)(申請(qǐng)?zhí)?1130130.9)、中國(guó)專利申請(qǐng)(申請(qǐng)?zhí)?9117379.1)等。盡管通常的提取物含有較多的成分，但是，各種成分可以通過現(xiàn)有技術(shù)，如柱層析或制備型高壓液相分離等方法制得。
以上這些方法是已經(jīng)公知的，本發(fā)明涉及到的各種丹參酮類似物均可以用這些方法制得，它們的制備方法是不受限制的。
另外，這些化合物還可以從市場(chǎng)上直接購(gòu)買到。
1.優(yōu)選地，本發(fā)明丹參酮類似物是含有式(I)的化合物，其中R為-C(CH3)2CH2CH2CH2-，同時(shí)P為-CH(X)CH(CH3)-，P中的X為-H或-SO3Na；更優(yōu)選地，本發(fā)明丹參酮類似物是隱丹參酮(Cryptotanshinone，C19H20O3，橙色板晶，mp184-185℃，HPLC純度98.1％，市售品)。
2.或者，優(yōu)選地，本發(fā)明丹參酮類似物是含有式(I)的化合物，其中R為-C(CH3)2CH2CH2CH2-，同時(shí)P為-C(X)C(CH3)-，P中的X為-H或-SO3Na，即，本發(fā)明丹參酮類似物是丹參酮IIA(Tanshinone II，C19H18O3，橙紅針晶，mp198-200℃，HPLC純度98.3％，市售品)或丹參酮II A磺酸鈉(C19H17NaO6S，HPLC純度97.2％，市售品)。
3.或者，優(yōu)選地，本發(fā)明丹參酮類似物是含有式(I)的化合物，其中R為-C(CH3)(CH2OH)CH2CH2CH2-，同時(shí)P為-C(X)C(CH3)-，P中的X為-H或-SO3Na，即，本發(fā)明丹參酮類似物是丹參酮IIB或丹參酮IIB磺酸鈉；更優(yōu)選的是丹參酮IIB(Tanshinone IIB，C19H18O4，紅細(xì)柱晶，mp202-204℃，HPLC純度97.8％，自制)。
4.或者，優(yōu)選地，本發(fā)明丹參酮類似物是含有式(I)的化合物，其中R為-C(CH3)(COOCH3)CH2CH2CH2-，同時(shí)P為-C(X)C(CH3)-，P中的X為-H或-SO3Na；更優(yōu)選地，本發(fā)明丹參酮類似物是丹參酸甲酯(Methyltanshinonate，C20H18O5，紅色結(jié)晶，mp175-176℃，HPLC純度98.8％，自制)。
5.或者，優(yōu)選地，本發(fā)明丹參酮類似物是含有式(I)的化合物，其中R為-C(CH3)(CHO)CH2CH2CH2-，同時(shí)P為-C(X)C(CH3)-，P中的X為-H或-SO3Na；更優(yōu)選地，本發(fā)明丹參酮類似物是丹參醛II(Tanshinaldehyde II，C19H16O4，暗紅色針晶，mp223-225℃，HPLC純度95.4％，自制)。
6.或者，優(yōu)選地，本發(fā)明丹參酮類似物是含有式(I)的化合物，其中R為-C(CH2OH)(OH)CH2CH2CH2-，同時(shí)P為-C(X)C(CH3)-，P中的X為-H或-SO3Na；更優(yōu)選地，本發(fā)明丹參酮類似物是丹參二醇A(Tanshindiol A，C18H16O5，橙紅色結(jié)晶，mp222-223℃，HPLC純度99.4％，自制)。
7.或者，優(yōu)選地，本發(fā)明丹參酮類似物是含有式(I)的化合物，其中R為-C(CH3)(OH)CH(OH)CH2CH2-，同時(shí)P為-C(X)C(CH3)-，P中的X為-H或-SO3Na；更優(yōu)選地，本發(fā)明丹參酮類似物是丹參二醇B和/或丹參二醇C(Tanshindiol B/C，C18H16O5，橘紅色片晶，mp210-215℃，HPLC純度96.3％，自制)。
8.或者，優(yōu)選地，本發(fā)明丹參酮類似物是含有式(I)的化合物，其中R為-C(CH3)(OH)CH2CH2CH2-，同時(shí)P為-C(X)C(CH3)-，P中的X為-H或-SO3Na；更優(yōu)選地，本發(fā)明丹參酮類似物是丹參醇B(Tanshinol B，C18H16O4，紅色針晶，mp189-189℃，HPLC純度97.5％，自制)。
9.或者，優(yōu)選地，本發(fā)明丹參酮類似物是含有式(I)的化合物，其中R為-C(CH3)2CH2CH2CH(OH)-，同時(shí)P為-C(X)C(CH3)-，P中的X為-H或-SO3Na；更優(yōu)選地，本發(fā)明丹參酮類似物是羥基丹參酮IIA(Hydroxytanshinone IIA，C19H18O4，紅色針晶，mp187-188℃，HPLC純度99.6％，自制)。
10.或者，優(yōu)選地，本發(fā)明丹參酮類似物是含有式(I)的化合物，其中R為-C(CH2)CH2CH2CH2-，同時(shí)P為-C(X)C(CH3)-，P中的X為-H或-SO3Na；更優(yōu)選地，本發(fā)明丹參酮類似物是次甲基丹參醌(Methylenetanshinguinone，C18H14O3，紫紅色柱晶，mp154-156℃，HPLC純度97.6％，自制)。
11.或者，優(yōu)選地，本發(fā)明丹參酮類似物是含有式(I)的化合物，其中R為-C(CH3)CHCH2CH2-，同時(shí)P為-C(X)C(CH3)-，P中的X為-H或-SO3Na；更優(yōu)選地，本發(fā)明丹參酮類似物是1，2-二氫丹參醌(1，2-dihydrotanshinguinone，C18H14O3，紅色片晶，mp169-171℃，HPLC純度97.8％，自制)。
12.或者，優(yōu)選地，本發(fā)明丹參酮類似物是含有式(I)的化合物，其中R為-C(O)CH2CH2CH2-，同時(shí)P為-C(X)C(CH3)-，P中的X為-H或-SO3Na；更優(yōu)選地，本發(fā)明丹參酮類似物是新丹參酮(Norshinone，C17H12O3，紅色結(jié)晶，mp231-232℃，HPLC純度98.3％，自制)。
13.或者，優(yōu)選地，本發(fā)明丹參酮類似物是含有式(I)的化合物，其中R為-C(CH3)2CH(OH)CH2CH2-，同時(shí)P為-C(X)C(CH3)-，P中的X為-H或-SO3Na；更優(yōu)選地，本發(fā)明丹參酮類似物是3α-羥基丹參酮IIA(3α-Hydrotanshinone IIA，C19H18O4，橙紅色結(jié)晶，mp205-206℃，HPLC純度96.9％，自制)。
14.或者，優(yōu)選地，本發(fā)明丹參酮類似物是含有式(I)的化合物，其中R為-C(CH3)CHCHCH-，同時(shí)P為-C(X)C(CH3)-，P中的X為-H或-SO3Na；更優(yōu)選地，本發(fā)明丹參酮類似物是丹參酮I(Tanshinone I，C18H12O3，橙紅色結(jié)晶，mp233-234℃，HPLC純度97.5％，自制)。
15.或者，優(yōu)選地，本發(fā)明丹參酮類似物是含有式(I)的化合物，其中R為-C(CH3)CHCHCH-，同時(shí)P為-C(X)C(CH3)-，P中的X為-H或-SO3Na；更優(yōu)選地，本發(fā)明丹參酮類似物是二氫丹參酮I(Dihydrotanshinone I，C18H14O3，紅色針晶，mp215-216℃，HPLC純度98.7％，自制)。
16.或者，優(yōu)選地，本發(fā)明丹參酮類似物是含有式(I)的化合物，其中R為-C(CH2OH)CHCHCH-，同時(shí)P為-C(X)C(CH3)-，P中的X為-H或-SO3Na；更優(yōu)選地，本發(fā)明丹參酮類似物是丹參醇A(Tanshinol A，C18H12O4，紫紅色針晶，mp230-235℃，HPLC純度97.0％，自制)。
17.或者，優(yōu)選地，本發(fā)明丹參酮類似物是含有式(I)的化合物，其中R為-C(CH3)2CH2CH2CH2-，同時(shí)P為-C(X)C(CH2Y)-，P中的X和Y相互獨(dú)立，X為-H或-SO3Na，Y為-H或-OH；更優(yōu)選地，X為-H，同時(shí)Y為-OH，即本發(fā)明丹參酮類似物是紫丹參甲素(Przewatanshinquinone A，C19H18O4，橙紅色柱晶，mp173-175℃，HPLC純度93.3％，自制)。
18.或者，優(yōu)選地，本發(fā)明丹參酮類似物是含有式(I)的化合物，其中R為-C(CH3)CHCHCH-，同時(shí)P為-C(X)C(CH2Y)-，P中的X和Y相互獨(dú)立，X為-H或-SO3Na，Y為-H或-OH；更優(yōu)選地，X為-H，同時(shí)Y為-OH，即本發(fā)明丹參酮類似物是紫丹參乙素(Przewatanshinquinone B，C18H12O4，紫褐色片晶，mp242-243℃，HPLC純度99.1％，自制)。
即，本發(fā)明丹參酮類似物優(yōu)選的是隱丹參酮、丹參酮IIA、丹參酮IIA磺酸鈉、丹參酮IIB、丹參酮IIB磺酸鈉、丹參酸甲酯、丹參醛II、丹參二醇A、丹參二醇B、丹參二醇C、丹參醇B、羥基丹參酮IIA、次甲基丹參醌、1，2-二氫丹參醌、新丹參酮、3α-羥基丹參酮、丹參酮I、二氫丹參酮I、丹參醇A、紫丹參甲素、紫丹參乙素中的一種或多種的組合。
本發(fā)明丹參酮類似物進(jìn)一步優(yōu)選的是隱丹參酮、丹參酮IIA、丹參酮IIA磺酸鈉、丹參酮I、丹參酮IIB。
本發(fā)明丹參酮類似物更加進(jìn)一步優(yōu)選的是隱丹參酮、丹參酮IIA、丹參酮IIA磺酸鈉。
本發(fā)明丹參酮類似物還可以是一種經(jīng)丹參提取的混合物，其中的成分是可以不受限制的，但至少含有一種或一種以上由式(I)表示的化合物。比如，提取所得的丹參酮IIA，其中可以含有丹參酮IIA在98％以上，也可以在50％以下，并可以含有其它按本發(fā)明所說的具有共軛鄰醌結(jié)構(gòu)的丹參酮類似物，其中還可以含有其它不具有共軛鄰醌結(jié)構(gòu)的物質(zhì)。
本發(fā)明所述的含有丹參酮類似物的脂肪乳劑為口服乳劑時(shí)，每1000ml脂肪乳劑中包含1.0g～100.0g結(jié)構(gòu)式(I)所示的丹參酮類似物、50g～350g植物油、50g～250g磷脂，余量為注射用水；所述脂肪乳劑為小容量乳劑時(shí)，每1000ml脂肪乳劑中包含1.0g～100.0g結(jié)構(gòu)式(I)所示的丹參酮類似物、50g～300g植物油、50g～100g磷脂和注射用水。
所述脂肪乳劑為大容量乳劑時(shí)，每1000ml脂肪乳劑中包含0.01g～0.99g結(jié)構(gòu)式(I)所示的丹參酮類似物、50g～100g植物油、1g～50g磷脂和注射用水。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，當(dāng)植物油用量在50g/1000ml以下時(shí)，相同處方的批與批間的乳劑的平均粒徑波動(dòng)較大，相反，在植物油用量大于50g/1000ml時(shí)，乳劑的平均粒徑波動(dòng)較小。
本發(fā)明所述的植物油是經(jīng)過精制的植物油，可以選自大豆油、玉米油、葵花子油、花生油、芝麻油、菜子油中的一種或多種的組合。這些精制植物油可從市場(chǎng)直接購(gòu)買，也可以用現(xiàn)有技術(shù)的精制方法進(jìn)行精制，如采用水蒸氣蒸餾法進(jìn)行精制。本發(fā)明精制植物油的純度應(yīng)在97.0％以上，即作為植物油中主要成分的三酸甘油酯、二酸甘油酯和一酸甘油酯三者的總和在97.0％以上。本發(fā)明所指的植物油優(yōu)選的是大豆油。
毫無疑問，本發(fā)明所用的輔料，包括植物油，是需要符合一定要求的，如，在制備注射用脂肪乳劑時(shí)，這些輔料應(yīng)當(dāng)是可以供注射使用的。
本發(fā)明所述的磷脂是蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、腦磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂等精制的磷脂。它們可以從市場(chǎng)上購(gòu)買，也可用通常方法，如有機(jī)溶劑分離法進(jìn)行制備。也就是將粗磷脂溶解在冷的正己烷-丙酮中，攪拌下慢慢加入丙酮，過濾回收不溶物，重復(fù)此操作后，蒸出溶劑就可以得到精制磷脂。其主要成份包括磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺等。作為其他的磷脂也可舉例出磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、鞘磷脂等。本發(fā)明所指的磷脂優(yōu)選的是蛋黃卵磷脂。
本發(fā)明含有丹參酮類似物的脂肪乳劑中，還可以根據(jù)需要進(jìn)一步包括醫(yī)藥學(xué)上可接受的輔料，如輔助乳化劑、穩(wěn)定劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑等。
作為輔助乳化劑可以是在每1000ml脂肪乳劑中含有50g或以下重量的碳數(shù)為6～22，優(yōu)選碳數(shù)為12～20的脂肪酸或其生理上可接受的鹽，該脂肪酸可以是直鏈的，也可以是支鏈的，優(yōu)選的是直鏈的硬脂酸、油酸、亞油酸、棕櫚酸、亞油精酸、十四烷酸等，作為這些酸的鹽可舉出生理上可接受的鹽，如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽等。
作為輔助乳化劑還可以是在每1000ml脂肪乳劑中含有50g或以下重量的中等鏈長(zhǎng)脂肪酸甘油酯，所說的中等鏈長(zhǎng)脂肪酸甘油酯是有C8～C12鏈長(zhǎng)的脂肪酸與甘油形成的一酯、二酯或三酯，或這些酯的混合物，優(yōu)選的是飽和脂肪酸辛酸和癸酸的甘油三酯，或它的商品化的產(chǎn)品，如Miglyol 812等。
作為穩(wěn)定劑是在每1000ml脂肪乳劑中含有10g或以下重量的，優(yōu)選5g或以下量的膽固醇類或磷脂酸類物質(zhì)等。
滲透壓調(diào)節(jié)劑可選自白蛋白、糊精、乙烯聚合物、非離子表面活性劑、明膠、羥乙基淀粉、丙二醇、甘油等，使制成的脂肪乳劑的滲透壓比值(測(cè)定方法照《中國(guó)藥典2005年版二部附錄IXG“滲透壓摩爾濃度測(cè)定法”》進(jìn)行)為0.5～3，優(yōu)選的滲透壓比值為0.8～1.5。
pH調(diào)節(jié)劑可以使用氫氧化鈉、鹽酸等。
本發(fā)明的脂肪乳劑中，除主藥成份丹參酮類似物外，其余的輔料在制劑中的作用并不是單一的，比如加入甘油調(diào)節(jié)滲透壓時(shí)，甘油同時(shí)又具有一定的輔助乳化劑的作用，同時(shí)其他輔料對(duì)脂肪乳劑的滲透壓也有不同程度的調(diào)節(jié)作用；又如，上面所說的兩類輔助乳化劑，即脂肪酸類和中等鏈長(zhǎng)脂肪酸甘油酯類，它們也具有類似于本發(fā)明植物油的作用，即作為藥物載體的作用。但這種多重作用并不影響本發(fā)明對(duì)輔料主要作用的描述。
按照本發(fā)明的脂肪乳劑，其中通式(I)的丹參酮類似物優(yōu)選自隱丹參酮、丹參酮IIA、丹參酮IIA磺酸鈉、丹參酮I、丹參酮IIB。
按照本發(fā)明的脂肪乳劑，其中通式(I)的丹參酮類似物進(jìn)一步優(yōu)選自隱丹參酮、丹參酮IIA、丹參酮IIA磺酸鈉。
本發(fā)明提供的脂肪乳劑可以按以下方法制備將規(guī)定量的植物油、磷脂、丹參酮類似物及其他必要的輔料混合，加熱后制成溶液，使用常用的均化器如加壓噴射型均化器、超聲波均化器等進(jìn)行均質(zhì)化處理；接著加入必需量的水，再用均化器均質(zhì)化，就可以得到本發(fā)明的含有丹參酮類似物的脂肪乳劑。根據(jù)制備上的需要，在脂肪乳劑形成后也可以添加其他輔料，如穩(wěn)定劑、等滲劑等。
本發(fā)明的含有丹參酮類似物的脂肪乳劑適宜藥用，比如口服和注射使用，特別地，可適宜注射給藥使用，其中的乳粒直徑小，平均粒徑在1μm或小于1μm，并具有符合藥品一般性的質(zhì)量要求。
另一方面，本發(fā)明含有丹參酮類似物的脂肪乳劑可以用于預(yù)防或治療動(dòng)物體的疾病。即，本發(fā)明還包括，按本發(fā)明上述制備的含有丹參酮類似物的脂肪乳劑在制備預(yù)防或治療動(dòng)物體疾病的藥物中的應(yīng)用。
更進(jìn)一步地，本發(fā)明還包括，按本發(fā)明上述制備的含有丹參酮類似物的脂肪乳劑在制備預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物體疾病的藥物中的應(yīng)用。
現(xiàn)有的丹參酮類似物制劑已經(jīng)應(yīng)用于動(dòng)物或人體。如隱丹參酮已經(jīng)成功地在家畜上使用，如用于治療乳房炎、腸道感染等疾?。挥秩?，丹參酮IIA以磺酸鈉鹽的形式，已經(jīng)成功地用于治療人抗心絞痛等疾病。本發(fā)明含有丹參酮類似物的脂肪乳劑并不會(huì)因?yàn)槠渲苿┹o料的改變而產(chǎn)生藥理活性的明顯變化，即主要活性成分的藥理活性不會(huì)發(fā)生變化，因此本發(fā)明的脂肪乳劑在治療上述疾病中是有效的，即使將來還可能發(fā)現(xiàn)這些丹參酮類似物的新的適應(yīng)癥，本發(fā)明的脂肪乳劑依然可以在這些疾病中使用。
本發(fā)明的丹參酮類似物脂肪乳劑可以通過注射的途徑和方式用藥，包括肌肉注射、靜脈推注、靜脈滴注等途徑和方式。例如，當(dāng)給予人用時(shí)，本發(fā)明的含有丹參酮IIA的脂肪乳劑，每人每天的用藥劑量可以是5mg～1000mg，優(yōu)選的是50mg～500mg?？梢砸蝗找淮位蚨啻谓o藥，也可以多日給藥一次。在靜脈給藥時(shí)，可將丹參酮類似物脂肪乳劑直接靜脈注射或者靜脈滴注，也可似將其用適當(dāng)?shù)妮斠合♂寗┘右韵♂尯笠淮涡缘仂o脈注射或者靜脈滴注。所述的輸液稀釋劑包括電解質(zhì)溶液如生理鹽水、葡萄糖溶液、木糖醇溶液、果糖溶液、林格氏T3和丙三醇等。
本發(fā)明的脂肪乳劑還可以經(jīng)口服用藥。此時(shí)，制備脂肪乳劑不必經(jīng)高壓滅菌，加入適量的抑菌劑即可很好地控制產(chǎn)品的質(zhì)量。由于乳劑在提高藥物生物利用度方面具有促進(jìn)作用，因此可以預(yù)見，本發(fā)明的丹參酮類似物脂肪乳劑在口服使用時(shí)，與其他口服劑型相比，具有更高的生物利用度。
本發(fā)明的丹參酮類似物脂肪乳劑具有良好的藥劑學(xué)性能，符合藥用要求，同時(shí)本品具有良好的穩(wěn)定性，與市售的注射用產(chǎn)品相比，本發(fā)明脂肪乳劑具有更低的毒副作用，明顯提高了藥效。

圖1、丹參酮類似物結(jié)構(gòu)式(I)。
具體實(shí)施方式
下面用實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但所述實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。
實(shí)施例1含有丹參酮類似物脂肪乳劑的處方(按1000ml計(jì))隱丹參酮10mg丹參酮IIA 50mg丹參酮IIA磺酸鈉 10mg丹參酮IIB 10mg丹參酮IIB磺酸鈉 10mg丹參酸甲酯 10mg丹參醛II10mg丹參二醇A 10mg丹參二醇B 10mg丹參二醇C 10mg丹參醇B 10mg羥基丹參酮IIA 10mg次甲基丹參醌10mg1，2-二氫丹參醌 10mg新丹參酮10mg3α-羥基丹參酮 10mg丹參酮I 10mg二氫丹參酮I 10mg丹參醇A 10mg紫丹參甲素 10mg紫丹參乙素 10mg精制大豆油 120g蛋黃卵磷脂 20g甘油25g注射用水至1000ml。
將處方中的各種丹參酮類似物、精制大豆油、蛋黃卵磷脂和甘油在60～70℃下加熱并充分混合均勻，向得到的溶液中加入200ml注射用水，充分?jǐn)嚢杈鶆?，加注射用水使之?000ml，用均化機(jī)初步均化此溶液，必要時(shí)用鹽酸試液或氫氧化鈉試液調(diào)節(jié)pH值至5.5～6.5。然后，在1100Bar的壓力下，用NS1001L型高壓均質(zhì)機(jī)(意大利GEA Niro Soavi公司)均化8次，制得每1ml中含有0.05mg丹參酮IIA的脂肪乳劑，同時(shí)還含有其它類似物。該脂肪乳劑呈乳白色。
此脂肪乳劑可以灌封在輸液瓶中，每瓶可裝100ml、250ml、500ml、1000ml等，再經(jīng)115℃滅菌20分鐘，即得大容量含有丹參酮類似物的脂肪乳劑注射液。此注射液可以進(jìn)行靜脈滴注。
實(shí)施例2隱丹參酮脂肪乳劑的處方(按1000ml計(jì))隱丹參酮 5g精制大豆油 150g蛋黃卵磷脂 25g甘油 22g油酸 3g注射用水 至1000ml。
將隱丹參酮、精制大豆油、蛋黃卵磷脂、甘油和油酸在70～80℃下加熱并充分混合均勻，向得到的溶液中加入200ml注射用水，充分?jǐn)嚢杈鶆?，加注射用水使之?000ml，用均化機(jī)初步均化此溶液，必要時(shí)用鹽酸試液或氫氧化鈉試液調(diào)節(jié)pH值至4.5～5.5。然后，在1100Bar的壓力下，用NS1001L型高壓均質(zhì)機(jī)均化8次，制得每1ml中含有隱丹參酮5mg的脂肪乳劑。該脂肪乳劑呈乳白色。
此脂肪乳劑可以灌封在小安瓿瓶中，每支可裝1ml、2ml、4ml、10ml、20ml、50ml等，再經(jīng)115℃滅菌20分鐘，即得小容量隱丹參酮脂肪乳劑注射液。此注射液可以直接肌肉注射或靜脈注射，也可以用5％葡萄糖注射液稀釋后靜脈滴注。
實(shí)施例3丹參酮IIA脂肪乳劑的處方(按1000ml計(jì))丹參酮IIA 5g精制大豆油 150g蛋黃卵磷脂 20gMiglyol 81225g甘油 20g注射用水 至1000ml。
將丹參酮IIA、精制大豆油、蛋黃卵磷脂和Miglyol 812在60～70℃下加熱并充分混合均勻，向得到的溶液中加入200ml注射用水和甘油，充分?jǐn)嚢?，加注射用水使之?000ml，用均化機(jī)初步均化此溶液，必要時(shí)用鹽酸試液或氫氧化鈉試液調(diào)節(jié)pH值至5.5～6.5。然后，在1100Bar的壓力下，用NS1001L型高壓均質(zhì)機(jī)均化6次，制得每1ml中含有5mg丹參酮IIA的脂肪乳劑。該脂肪乳劑呈乳白色。
此脂肪乳劑可以灌封在輸液瓶中，每瓶可裝1ml、2ml、4ml、10ml、20ml、50ml等，再經(jīng)115℃滅菌30分鐘，即得小容量丹參酮IIA脂肪乳劑注射液。此注射液可以直接肌肉注射或靜脈注射，也可以用5％葡萄糖注射液稀釋后靜脈滴注。
實(shí)施例4丹參酮IIA磺酸鈉脂肪乳劑的處方(按1000ml計(jì))丹參酮IIA磺酸鈉 5g精制大豆油 150g蛋黃卵磷脂 20g甘油 20g注射用水 至1000ml。
將丹參酮IIA磺酸鈉、精制大豆油和蛋黃卵磷脂在70～80℃下加熱并充分混合均勻，向得到的溶液中加入200ml注射用水和甘油，充分?jǐn)嚢?，加注射用水使之?000ml，用均化機(jī)初步均化此溶液，必要時(shí)用鹽酸試液或氫氧化鈉試液調(diào)節(jié)pH值至4.5～5.5。然后，在1100Bar的壓力下，用NS1001L型高壓均質(zhì)機(jī)均化6次，制得每1ml中含有丹參酮IIA磺酸鈉5mg的脂肪乳劑。該脂肪乳劑呈乳白色。
此脂肪乳劑可以灌封在輸液瓶中，每瓶可裝1ml、2ml、4ml、10ml、20ml、50ml等，再經(jīng)115℃滅菌30分鐘，即得小容量丹參酮IIA磺酸鈉脂肪乳劑注射液。此注射液可以直接肌肉注射或靜脈注射，也可以用5％葡萄糖注射液稀釋后靜脈滴注。
實(shí)施例51.丹參醇提物的制備取丹參，加乙醇，加熱回流1.5小時(shí)，提取過濾液，濾液回收乙醇并濃縮到適量，備用；藥渣加50％乙醇加熱回流1.5小時(shí)，提取液濾過，濾液回收乙醇并濃縮至適量，備用；藥渣加水煎煮2小時(shí)，煎液濾過，濾液濃縮至適量，噴霧干燥，即得。經(jīng)測(cè)定，該丹參醇提物中的丹參酮II A含量為66.7％(即每1g提取物中含有667mg丹參酮IIA)。
2.丹參醇提物脂肪乳劑的處方(按1000ml計(jì))丹參醇提物150mg精制大豆油55g蛋黃卵磷脂10g甘油 20g注射用水 至1000ml。
3.制備方法
將丹參醇提物(150mg，內(nèi)含100mg丹參酮IIA)、精制大豆油和蛋黃卵磷脂在70～80℃下加熱并充分混合均勻，向得到的溶液中加入200ml注射用水和甘油，充分?jǐn)嚢?，加注射用水使之?000ml，用均化機(jī)初步均化此溶液，必要時(shí)用鹽酸試液或氫氧化鈉試液調(diào)節(jié)pH值至6.5～7.5。然后，在1100Bar的壓力下，用NS1001L型高壓均質(zhì)機(jī)均化6次，制得每1ml中含有0.1mg的丹參酮IIA的脂肪乳劑。該脂肪乳劑呈乳白色。
此脂肪乳劑可以灌封在輸液瓶中，每瓶可裝250ml、500ml等，再經(jīng)115℃滅菌30分鐘，即得大容量的丹參醇提物脂肪乳劑注射液。此注射液可以進(jìn)行靜脈滴注。
實(shí)施例6丹參酮IIA脂肪乳劑的處方(按1000ml計(jì))丹參酮IIA10mg精制玉米油 10g大豆卵磷脂 1gMiglyol 812 50g甘油 22g注射用水 至1000ml。
將丹參酮IIA、精制玉米油、大豆卵磷脂和Miglyol 812在60～70℃下加熱并充分混合均勻，向得到的溶液中加入200ml注射用水和甘油，充分?jǐn)嚢瑁幼⑸溆盟怪?000ml，用均化機(jī)初步均化此溶液，必要時(shí)用鹽酸試液或氫氧化鈉試液調(diào)節(jié)pH值至5.5～6.5。然后，在1100Bar的壓力下，用NS1001L型高壓均質(zhì)機(jī)均化6次，制得每1ml中含有0.01mg丹參酮IIA的脂肪乳劑。該脂肪乳劑呈乳白色。
此脂肪乳劑可以灌封在輸液瓶中，每瓶可裝250ml、500ml等，再經(jīng)115℃滅菌30分鐘，即得大容量的丹參酮IIA脂肪乳劑注射液。此注射液可以進(jìn)行靜脈滴注。
實(shí)施例7丹參酮IIA脂肪乳劑的處方(按1000ml計(jì))丹參酮IIA 50g精制大豆油 300g蛋黃卵磷脂 25gMiglyol 812 25g膽固醇 2g注射用水至1000ml。
將丹參酮IIA、精制大豆油、蛋黃卵磷脂、Miglyol 812和膽固醇在60～70℃下加熱并充分混合均勻，向得到的溶液中加入200ml注射用水，充分?jǐn)嚢?，加注射用水使之?000ml，用均化機(jī)初步均化此溶液，必要時(shí)用鹽酸試液或氫氧化鈉試液調(diào)節(jié)pH值至5.5～6.5。然后，在1100Bar的壓力下，用NS1001L型高壓均質(zhì)機(jī)均化12次，制得每1ml中含有50mg丹參酮IIA的脂肪乳劑。該脂肪乳劑呈乳白色。
此脂肪乳劑可以灌封在安瓿瓶中，每支可裝1ml、2ml、5ml等，再經(jīng)115℃滅菌20分鐘，即得小容量丹參酮IIA脂肪乳劑注射液。此注射液可以直接肌肉注射或靜脈注射，也可以用5％葡萄糖注射液稀釋后靜脈滴注。
實(shí)施例8丹參酮IIA脂肪乳劑的處方(按1000ml計(jì))丹參酮IIA50mg精制玉米油 350g蛋黃卵磷脂 250g注射用水 至1000ml。
將丹參酮IIA、精制玉米油和蛋黃卵磷脂在70～80℃下加熱并充分混合均勻，向得到的溶液中加入200ml注射用水，充分?jǐn)嚢瑁幼⑸溆盟怪?000ml，用均化機(jī)初步均化此溶液，必要時(shí)用鹽酸試液或氫氧化鈉試液調(diào)節(jié)pH值至6.5～7.5。然后，在1100Bar的壓力下，用NS1001L型高壓均質(zhì)機(jī)均化12次，制得每1ml中含有0.05mg丹參酮IIA的脂肪乳劑。該脂肪乳劑呈乳白色。
此脂肪乳劑可以灌封在輸液瓶中，每瓶可裝100ml、250ml、500ml等，再經(jīng)115℃滅菌30分鐘，即得大容量的丹參酮IIA脂肪乳劑注射液。此注射液可以進(jìn)行靜脈滴注。
實(shí)施例9丹參酮IIA磺酸鈉脂肪乳劑的處方(按1000ml計(jì))丹參酮IIA磺酸鈉100g精制大豆油 120g蛋黃卵磷脂 22gMiglyol 81215g甘油 18g注射用水 至1000ml。
將丹參酮IIA磺酸鈉、精制大豆油、蛋黃卵磷脂、Miglyol 812和甘油在60～70℃下加熱并充分混合均勻，向得到的溶液中加入200ml注射用水，充分?jǐn)嚢?，加注射用水使之?000ml，用均化機(jī)初步均化此溶液，必要時(shí)用鹽酸試液或氫氧化鈉試液調(diào)節(jié)pH值至6.5～7.5。然后，在1100Bar的壓力下，用NS1001L型高壓均質(zhì)機(jī)均化12次，制得每1ml中含有100mg丹參酮IIA磺酸鈉的脂肪乳劑。該脂肪乳劑呈乳白色。
此脂肪乳劑可以灌封在安瓿瓶中，每支可裝1ml、2ml、5ml等，再經(jīng)115℃滅菌20分鐘，即得小容量丹參酮IIA磺酸鈉脂肪乳劑注射液。此注射液可以直接肌肉注射或靜脈注射，也可以用5％葡萄糖注射液稀釋后靜脈滴注。
對(duì)照例1 隱丹參酮注射液(2ml∶10mg)處方隱丹參酮 1g吐溫-80 1.5g鹽酸溶液 調(diào)pH值至4.5～5.5注射用水 加至200ml制備取處方量的隱丹參酮和吐溫-80，加水100ml，攪拌溶解，加0.1g針用活性炭，加熱到50～70℃，攪拌20分鐘，過濾脫炭，加水至全量，用鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至5.13，用0.22μm微孔濾膜過濾，按每支2ml分裝到安瓿瓶中，115℃滅菌20分鐘，即得水溶液型的小容量隱丹參酮注射液。
對(duì)照例2丹參酮IIA磺酸鈉注射液(2ml∶10mg)處方丹參酮IIA磺酸鈉 1g鹽酸溶液 調(diào)pH值至4～5注射用水 加至200ml制備取處方量的丹參酮IIA磺酸鈉，加水100ml，攪拌溶解，加0.1g針用活性炭，加熱到50～70℃，攪拌20分鐘，過濾脫炭，加水至全量，用鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至4.65，用0.22μm微孔濾膜過濾，按每支2ml分裝到安瓿瓶中，115℃滅菌20分鐘，即得水溶液型的小容量丹參酮IIA磺酸鈉注射液。
實(shí)驗(yàn)例1——丹參酮類似物脂肪乳劑的性質(zhì)考察考察樣品實(shí)施例1～實(shí)施例9的九個(gè)樣品。
考察指標(biāo)與方法外觀性狀、pH值、平均粒徑、顯微粒徑、不溶性微粒、含量。
外觀性狀肉眼觀察樣品的外觀性狀。
不溶性微粒取樣品10瓶，清潔玻璃瓶外部，在照度為1000Lx的白光光源下，用肉眼觀察是否有異物存在。
pH值照《中國(guó)藥典2000年版二部附錄VIH》進(jìn)行測(cè)定。
顯微粒徑取樣品0.1ml加印度墨汁10ml，混勻，排盡空氣，取少量涂于載玻片上，晾干，涂片5塊，在顯微鏡下檢查，每塊涂片取兩個(gè)區(qū)域，每個(gè)區(qū)域任意數(shù)50個(gè)粒子，統(tǒng)計(jì)該區(qū)域50個(gè)粒子中大于1μm的粒子數(shù)量，計(jì)算10個(gè)區(qū)域中大于1μm的粒子數(shù)量的平均值。
平均粒徑以動(dòng)態(tài)激光散射粒徑測(cè)定法進(jìn)行測(cè)定，在Nicomp超細(xì)微粒粒度檢測(cè)儀(PSS Nicomp 380)上進(jìn)行測(cè)定。以HeNe激光(λ0＝633nm)為光源(空氣冷卻)，溫度為23℃，樣品用經(jīng)0.22μm的微孔濾膜過濾的注射用水稀釋，至儀器顯示電信號(hào)小于400后，放入樣品池測(cè)定，以高斯(Gaussian)分布法，計(jì)算乳粒的平均粒徑。
含量丹參酮IIA的含量測(cè)定可參考《中國(guó)藥典2000年版一部》“復(fù)方丹參片”的含量測(cè)定項(xiàng)下的方法進(jìn)行；隱丹參酮的含量可以參考文獻(xiàn)(李莉，等，RP-HPLC測(cè)定犬血漿中3種丹參酮的濃度，華西藥學(xué)雜志，2004，19(2)121-123)的方法進(jìn)行測(cè)定；丹參酮II A磺酸鈉的含量測(cè)定可參考中國(guó)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)(WS-10001-(HD-1014)-2002)中的方法進(jìn)行。
各樣品的含量標(biāo)示以理論投料濃度計(jì)算的百分含量計(jì)。
其中實(shí)施例1和實(shí)施例5的含量以丹參酮IIA的含量計(jì)。
9個(gè)樣品的測(cè)定結(jié)果見表1。
表1丹參酮類似物脂肪乳劑的性質(zhì)考察結(jié)果
從上表中的結(jié)果可見，本發(fā)明9個(gè)實(shí)施例的樣品的外觀均呈現(xiàn)白色均勻乳狀液，并且均無不溶性微粒，pH值符合注射用藥的要求，大于1μm的粒子數(shù)量少于2％，平均粒徑均在1μm以下，而主成份的含量均在95.0％～105.0％之間。
實(shí)驗(yàn)例2——析晶穩(wěn)定性考察試驗(yàn)樣品(1)本發(fā)明的9個(gè)實(shí)施例樣品；(2)2個(gè)對(duì)照例樣品；試驗(yàn)方法(1)各樣品在4℃處放置7天后，自然回復(fù)到室溫；(2)分別取10m1樣品，以0.8μm微孔濾膜過濾，再以10ml同溫度的注射用水通過濾器，合并2次的濾液，按實(shí)驗(yàn)例1中的含量測(cè)定方法，測(cè)定濾液中主成分的含量，并計(jì)算濾液中主成分的量占過濾乳劑中主成分總量的百分?jǐn)?shù)(即過濾百分?jǐn)?shù))；(3)再小心取下濾膜，觀察濾膜上是否有結(jié)晶析出。
試驗(yàn)結(jié)果見表2。
表2丹參酮類似物制劑的析晶考察結(jié)果
從上表中的試驗(yàn)結(jié)果可見，與對(duì)照例樣品相比，本發(fā)明的丹參酮類似物脂肪乳劑在低溫下放置不容易析出結(jié)晶，具有更好的穩(wěn)定性。
實(shí)驗(yàn)例3——急性毒性試驗(yàn)1.試驗(yàn)樣品(1)實(shí)施例2(隱丹參酮脂肪乳劑)和實(shí)施例4(丹參酮IIA磺酸鈉脂肪乳劑)(2)對(duì)照例1(隱丹參酮注射液)和對(duì)照例2(丹參酮IIA磺酸鈉注射液)樣品。
2.試驗(yàn)方法(1)取小白鼠，體重18～21g，共120只，隨機(jī)平均分成A、B、C、D四組；(2)A組小鼠每只經(jīng)腹腔注射實(shí)施例2隱丹參酮脂肪乳劑(5mg/ml)1ml，每天注射1次，連續(xù)注射7天；(3)B組小鼠每只經(jīng)腹腔注射對(duì)照例1隱丹參酮注射液(5mg/ml)1ml，每天注射1次，連續(xù)注射7天；(4)C組小鼠每只經(jīng)腹腔注射實(shí)施例4丹參酮IIA磺酸鈉脂肪乳劑(5mg/ml)1ml，每天注射1次，連續(xù)注射7天；(5)D組小鼠每只經(jīng)腹腔注射對(duì)照例2丹參酮IIA磺酸鈉注射液(5mg/ml)1ml，每天注射1次，連續(xù)注射7天；(6)觀察給藥7天期間小鼠死亡數(shù)；(7)給藥完畢后，繼續(xù)觀察7天，統(tǒng)計(jì)此期間小鼠死亡數(shù)。
3.試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果見表3。
表3急性毒性試驗(yàn)結(jié)果
從表中結(jié)果可見，本發(fā)明的丹參酮類似物脂肪乳劑與水溶液型的丹參酮類似物注射液相比，顯示出更低的毒副作用。說明本發(fā)明的脂肪乳劑具有更好的安全性。
權(quán)利要求
1.一種含有丹參酮類似物的脂肪乳劑，其特征在于，所述脂肪乳劑中含有結(jié)構(gòu)式(I)所示的丹參酮類似物、植物油、磷脂和注射用水；結(jié)構(gòu)式(I)為 式(I)中，R和P是相互獨(dú)立的；式(I)中R基團(tuán)按自上到下的連接順序，是選自-C(CH3)2CH2CH2CH2-、-C(CH3)(CH2OH)CH2CH2CH2-、-C(CH3)(COOCH3)CH2CH2CH2-、-C(CH3)(CHO)CH2CH2CH2-、-C(CH2OH)(OH)CH2CH2CH2-、-C(CH3)(OH)CH(OH)CH2CH2-、-C(CH3)(OH)CH2CH2CH2-、-C(CH3)2CH2CH2CH(OH)-、-C(CH2)CH2CH2CH2-、-C(CH3)CHCH2CH2-、-C(O)CH2CH2CH2-、-C(CH3)2CH(OH)CH2CH2-、-C(CH3)CHCHCH-、-C(CH2OH)CHCHCH-；式(I)中P基團(tuán)按自上(-O-)到下的連接順序，是選自-CH(X)CH(CH2Y)-或-C(X)C(CH2Y)-；P基團(tuán)中的X和Y是相互獨(dú)立的，X選自-H或-SO3Na，Y選自-H或-OH。
2.如權(quán)利要求1所述的脂肪乳劑，其特征在于，所述脂肪乳劑為口服脂肪乳劑時(shí)，每1000ml脂肪乳劑中包含1.0g～100.0g結(jié)構(gòu)式(I)所示的丹參酮類似物、50g～350g植物油、50g～250g磷脂，余量為注射用水；
3.如權(quán)利要求1所述的脂肪乳劑，其特征在于，所述脂肪乳劑為小容量脂肪乳劑時(shí)，每1000ml脂肪乳劑中包含1.0g～100.0g結(jié)構(gòu)式(I)所示的丹參酮類似物、50g～300g植物油、50g～100g磷脂和注射用水。
4.如權(quán)利要求1所述的脂肪乳劑，其特征在于，所述脂肪乳劑為大容量脂肪乳劑時(shí)，每1000ml脂肪乳劑中包含0.01g～0.99g結(jié)構(gòu)式(I)所示的丹參酮類似物、10g～100g植物油、1g～50g磷脂和注射用水。
5.如權(quán)利要求1～4之任一所述的脂肪乳劑，其特征在于，所述丹參酮類似物選自隱丹參酮、丹參酮IIA、丹參酮IIA磺酸鈉、丹參酮IIB、丹參酮IIB磺酸鈉、丹參酸甲酯、丹參醛II、丹參二醇A、丹參二醇B、丹參二醇C、丹參醇B、羥基丹參酮IIA、次甲基丹參醌、1，2-二氫丹參醌、新丹參酮、3α-羥基丹參酮、丹參酮I、二氫丹參酮I、丹參醇A、紫丹參甲素、紫丹參乙素中的一種或多種。
6.如權(quán)利要求1～4之任一所述的脂肪乳劑，其特征在于，所述的植物油是選自大豆油、玉米油、葵花子油、花生油、芝麻油、菜子油中的一種或多種的組合。
7.如權(quán)利要求1～4之任一所述的脂肪乳劑，其特征在于，所述的磷脂是選自蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、腦磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂中的一種或多種的組合。
8.如權(quán)利要求1～4之任一所述的脂肪乳劑，其特征在于，所述脂肪乳劑中還包含一種或多種輔助乳化劑，所述的輔助乳化劑選自中等鏈長(zhǎng)脂肪酸甘油酯、碳數(shù)為6～22的脂肪酸或其生理上可接受的鹽。
9.如權(quán)利要求1～4之任一所述的脂肪乳劑，其特征在于，所述脂肪乳劑中還包含一種或多種穩(wěn)定劑，所述的穩(wěn)定劑選自膽固醇類或磷脂酸類物質(zhì)。
10.如權(quán)利要求1～4之任一所述的脂肪乳劑，其特征在于，所述脂肪乳劑中還包含一種或多種滲透壓調(diào)節(jié)劑，所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑選自白蛋白、糊精、乙烯聚合物、非離子表面活性劑、明膠、羥乙基淀粉、丙二醇、甘油。
11.權(quán)利要求1～4之任一所述的脂肪乳劑在制備預(yù)防或治療動(dòng)物體疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，具體涉及含有丹參酮類似物的脂肪乳劑制劑。本發(fā)明提供了一種含有丹參酮類似物的脂肪乳劑，所述脂肪乳劑中含有結(jié)構(gòu)式(I)所示的丹參酮類似物、植物油、磷脂和注射用水；本發(fā)明的脂肪乳劑除了符合藥劑學(xué)質(zhì)量要求的一般特征外，還具有良好的穩(wěn)定性和增效作用。
文檔編號(hào)A61K9/107GK1853624SQ20051006786
公開日2006年11月1日 申請(qǐng)日期2005年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月29日
發(fā)明者張玉梅 申請(qǐng)人:阿爾貝拉醫(yī)藥控股(通化)有限公司