專利名稱：用于修復(fù)管狀組織與器官的導(dǎo)管支架制備方法及其裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于修復(fù)管狀組織與器官的導(dǎo)管支架制備方法及其裝置。
背景技術(shù)：
組織工程學(xué)是根據(jù)工程學(xué)和生命科學(xué)的原理，應(yīng)用正常具有特定生物活性的組織細(xì)胞與生物材料相結(jié)合，在體外或體內(nèi)構(gòu)建組織、器官或其生物性替代物，以維持、修復(fù)、再生或改善損傷組織和器官功能的一門科學(xué)。因其在科研以及臨床應(yīng)用領(lǐng)域具有深遠(yuǎn)的意義，受到越來越廣泛的關(guān)注。目前已經(jīng)有很多關(guān)于人造皮膚、人造骨組織、人造血管的報到。本發(fā)明涉及的電紡方法制備的管狀支架主要適合管狀組織與器官，例如血管、神經(jīng)、食道、氣管與輸尿管的修復(fù)，也可用于骨組織。
目前，大直徑導(dǎo)管支架的制備方法主要是纖維的機(jī)織或針織。其中機(jī)織導(dǎo)管支架最早商品化，但機(jī)織支架制備的導(dǎo)管剛度大、易散邊，手術(shù)不易操作，縫合困難；針織法制備的導(dǎo)管支架在一定程度上改善了機(jī)織導(dǎo)管的缺點，但仍需要較多的后續(xù)處理，如致密化、波紋化、清洗、涂層、加固等。而小直徑導(dǎo)管支架例如神經(jīng)導(dǎo)管支架的制備方法主要是溶液浸涂/微粒浸析法以及纖維編織法。其中浸涂法耗時、操作繁瑣；纖維編織法操作復(fù)雜，難以控制支架的孔徑及微孔結(jié)構(gòu)。
電紡技術(shù)是一種簡單方便、廉價而且無污染或低污染的紡絲技術(shù)。早在1934年美國人Formhals就提出靜電紡絲(電紡)概念，然而直到近10年，人們才對電紡進(jìn)行了較系統(tǒng)的理論和實驗研究。用電紡制得的纖維比傳統(tǒng)紡絲法制得的纖維細(xì)得多，直徑一般在幾十納米至幾微米之間，電紡目前已是制備超細(xì)纖維的重要方法。電紡是使高分子溶液或熔體帶電，并置于噴絲口與接收屏之間的高壓電場中。在噴絲頭處紡絲液表面所帶的靜電排斥力克服其表面張力，從而使紡絲液成為一股帶電的噴射流，并在電場中運(yùn)動、牽引拉伸；同時射流溶液因溶劑的蒸發(fā)或熔體冷卻固化，形成纖維，最后集聚在接收裝置上，成為無紡布狀的纖維氈。改變收集工藝就可以獲得不同形狀、不同纖維堆積結(jié)構(gòu)的器件。目前電紡已被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)工程的各個方面，如藥物控制釋放、組織工程、基因傳遞以及傷口敷料等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種用于修復(fù)管狀組織與器官的導(dǎo)管支架制備方法及其裝置。
用于修復(fù)管狀組織與器官的導(dǎo)管支架制備方法是油溶性、水溶性藥物或它們的混合物與兩種相同或不同的生物相容聚合物溶液通過單層、內(nèi)外兩層或隔室式紡絲頭，在高壓靜電作用下形成納米或微米纖維，纖維在芯棒上堆積，形成修復(fù)管狀組織與器官的導(dǎo)管支架。
生物相容聚合物為可生物降解脂肪族聚酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚氨酯、聚磷酸酯、聚膦腈、聚氨基酸、多糖、蛋白質(zhì)或者它們的混合物，非生物降解的聚氨酯、聚丙烯酸及其衍生物、聚烯烴、聚醚、聚硅氧烷或它們的混合物。藥物為油溶性藥物、水溶性藥物、生長因子、多糖、脫氧核糖核酸或多肽。生物相容聚合物溶解的溶劑為酰胺類、砜類、有機(jī)酸類、醇類、酮類、含氧雜環(huán)、含氮雜環(huán)、含鹵素類、芳香類、水或它們的混合物。
用于修復(fù)管狀組織與器官的導(dǎo)管支架的裝置具有加料器，加料器下端設(shè)有紡絲頭，紡絲頭下方軸向設(shè)有芯棒，紡絲頭與芯棒之間加有高壓電源，芯棒具有底座，在底座上設(shè)有軸向移動裝置，芯棒由電機(jī)帶動。
紡絲頭為單層式紡絲頭、內(nèi)外雙層紡絲頭或隔室式紡絲頭，其個數(shù)在1～1000個。內(nèi)外雙層紡絲頭由兩個不同直徑的噴絲頭構(gòu)成，兩個噴絲頭以同軸或近似同軸的方式排列，相同或不同的生物相容聚合物溶液從加料器中分別進(jìn)入內(nèi)外噴絲頭中。隔室式紡絲頭由一個單層紡絲頭構(gòu)成，在紡絲頭內(nèi)部有多個獨立的隔室，相同或不同的生物相容聚合物溶液從加料器中分別進(jìn)入噴絲頭的隔室中。高壓電源為直流電源或交流電源，直流高壓電的電壓為2000V～50000V，交流高壓電的電壓為1000V～50000V。芯棒直徑為1微米～1米，轉(zhuǎn)速為1～10000轉(zhuǎn)/分鐘，軸向運(yùn)動速度為0～50米/秒。
本發(fā)明的優(yōu)點1)制備所需設(shè)備簡單，操作方便快捷，一步成型，能耗小；2)制備所得支架是由納米/微米纖維堆積成的無紡結(jié)構(gòu)，呈仿細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)，有利于組織細(xì)胞的粘附、增殖；3)通過材料共混或同軸共混法可以將各種藥物負(fù)載于支架纖維中，并可以調(diào)控電紡參數(shù)及材料降解來實現(xiàn)藥物的緩慢釋放，促進(jìn)組織重建和功能恢復(fù)；4)支架的孔隙大小可通過收集器的導(dǎo)電性控制；5)導(dǎo)管支架的內(nèi)徑可方便地由芯棒的外徑控制，導(dǎo)管支架的厚度由纖維的堆積時間控制。


圖1是紡絲頭為單層紡絲頭的用于修復(fù)管狀組織與器官的導(dǎo)管支架的裝置的示意圖；圖2是紡絲頭為雙層紡絲頭的用于修復(fù)管狀組織與器官的導(dǎo)管支架的裝置示意圖；圖3是本發(fā)明所制備得到大直徑管狀納米/微米纖維的光學(xué)照片；圖4是本發(fā)明所制備得到管狀納米/微米纖維的掃描電鏡照片；圖5是本發(fā)明布洛芬從管狀納米/微米纖維中釋放曲線。
具體實施例方式
如圖1、2所示，用于修復(fù)管狀組織與器官的導(dǎo)管支架的裝置具有加料器(1)，加料器下端設(shè)有紡絲頭2，紡絲頭2下方軸向設(shè)有芯棒3，紡絲頭2與芯棒3之間加有高壓電源4，芯棒3具有底座5，在底座5上設(shè)有軸向移動裝置6，芯棒3由電機(jī)7帶動。
本發(fā)明采用可以軸向往復(fù)運(yùn)動的芯棒作為收集裝置。改變芯棒的直徑、長度、轉(zhuǎn)動速度、軸向運(yùn)動速度以及芯棒的形狀，就可以獲得不同直徑、不同長度以及軸向直徑變化的導(dǎo)管支架。改變電紡工藝參數(shù)，如電壓、紡絲液濃度等，可以控制導(dǎo)管支架的微觀結(jié)構(gòu)與形態(tài)；通過材料的共混可以改變導(dǎo)管支架中材料組成，以滿足不同組織需要；通過共混紡絲或同軸電紡可以將各種藥物等生物活性物質(zhì)負(fù)載于纖維中，通過控制釋放藥物可以促進(jìn)組織重建和功能恢復(fù)；通過多階段紡絲技術(shù)可以制備多層結(jié)構(gòu)的導(dǎo)管支架以滿足不同情況的需要。
實施例1聚己內(nèi)酯(PCL，Mn 42,500，Aldrich)2g溶解于10mL二甲基甲酰胺(DMF)/氯仿混合溶劑(體積比4/6)中，置于圖1所示加料器中，通過注射泵控制紡絲液進(jìn)料速度；紡絲電壓為10kV；選用直徑為6mm的芯棒，芯棒轉(zhuǎn)速為200轉(zhuǎn)/分鐘，軸向速度為0～0.15米/秒。按照上述條件，改變收集時間，便能獲得內(nèi)徑約為6mm不同璧厚的管狀纖維支架。纖維直徑在750nm左右。
實施例2聚己內(nèi)酯(PCL，Mn 42,500，Aldrich)2g溶解于10mL二甲基甲酰胺(DMF)/氯仿混合溶劑(體積比4/6)中，置于圖1所示加料器中，通過注射泵控制紡絲液進(jìn)料速度；紡絲電壓為10kV；選用直徑為1mm的芯棒，芯棒轉(zhuǎn)速為200轉(zhuǎn)/分鐘，軸向速度為0～0.15米/秒。按照上述條件，改變收集時間，便能獲得內(nèi)徑約為1mm不同璧厚的管狀纖維支架。纖維直徑在700nm左右。
實施例3聚己內(nèi)酯(PCL，Mn 42,500，A1drich)3g溶解于10ml二甲基甲酰胺(DMF)/氯仿混合溶劑(體積比3/7)中，置于圖1所示加料器外室中；2g右旋糖苷(Mn70,000，國產(chǎn))與400mg BSA溶解于10ml去離子水中，置于圖1所示加料器內(nèi)室中；外室中PCL溶液用氮氣流擠出紡絲頭，內(nèi)室中右旋糖苷溶液用注射泵推出紡絲頭，所加電壓為14.0kV；采用直徑為1.5mm的芯棒，芯棒轉(zhuǎn)速為300轉(zhuǎn)/分鐘，軸向速度為0～0.2米/秒。在上述條件下，能方便地制備得到PCL為殼、右旋糖苷/BSA為核的核殼型納米纖維構(gòu)成的管狀支架，纖維直徑在600nm左右。圖3為制備得到大直徑導(dǎo)管支架光學(xué)照片。圖4為該導(dǎo)管支架的掃描電子顯微照片。
實施例4聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA，Mn 80,000，國產(chǎn))2g溶解于10mL二甲基甲酰胺(DMF)/氯仿混合溶劑(體積比3/7)中，置于圖2所示加料器外室中；3g聚乙烯吡咯烷酮(PVP，Mn 55,000，國產(chǎn))與400mg BSA溶解于10ml去離子水中，置于圖2所示加料器內(nèi)室中；外室中PLGA溶液用氮氣流擠出紡絲頭，內(nèi)室中PVP溶液用注射泵推出紡絲頭；所加電壓為12.0kV；采用直徑為8mm的芯棒，芯棒轉(zhuǎn)速為500轉(zhuǎn)/分鐘，軸向速度為0米/秒。在上述條件下，能方便地制備得到PLGA為殼、PVP/BSA為核的核殼型納米纖維構(gòu)成的管狀支架，纖維直徑在900nm左右。
實施例5聚氨酯(PU，Mw 11,000，Cardiotech.Intern.)2.5g溶解于10mL二甲基甲酰胺/四氫呋喃混合溶劑(體積比9/1)中，置于圖2所示加料器外室中；2g右旋糖苷(Mn 70,000，國產(chǎn))與400mg溶菌酶溶解于10ml去離子水中，置于圖2所示加料器內(nèi)室中；外室中聚氨酯溶液用氮氣流擠出紡絲頭，內(nèi)室中右旋糖苷溶液用注射泵推出紡絲頭；所加電壓為20.0kV；采用直徑為7mm的芯棒，轉(zhuǎn)速為250轉(zhuǎn)/分鐘，軸向速度為0～0.3米/秒。在上述條件下，能方便地制備得到聚氨酯為殼、右旋糖苷/溶菌酶為核的核殼型納米纖維構(gòu)成的支架，纖維直徑在780nm左右。
實施例6聚己內(nèi)酯(PCL，Mn 42,500，Aldrich)2.5g和布洛芬400mg溶解于10mL二甲基甲酰胺/氯仿混合溶劑(體積比3/7)中，置于圖1所示加料器中；紡絲電壓為11kV；采用直徑為6mm的芯棒，芯棒轉(zhuǎn)速為200轉(zhuǎn)/分鐘，軸向速度為0米/秒。在上述條件下，便能獲得負(fù)載了布洛芬的PCL納米纖維構(gòu)成的支架，纖維直徑為630nm左右。圖5為布洛芬從PCL納米纖維導(dǎo)管支架中釋放曲線。
實施例7聚乳酸(PLA，Mn 78,000國產(chǎn))2g溶解于10mL二甲基甲酰胺/氯仿混合溶劑(體積比3/7)中，置于圖1所示加料器中；紡絲電壓為12.5kV；采用直徑為8mm的芯棒，芯棒轉(zhuǎn)速200轉(zhuǎn)/分鐘，軸向速度為0～0.2米/秒。在上述條件下，便能獲得PLA納米纖維構(gòu)成的管狀支架，纖維直徑為800nm左右。將該管狀支架在硅烷化肝素水溶液中浸泡20分鐘，取出氮氣流吹干，即可獲得纖維表面吸附硅烷化肝素的纖維支架，其具有優(yōu)良的抗凝血性能。
實施例8聚己內(nèi)酯(PCL，Mn 42500，Aldrich)2g與聚癸二酸酐(PSA，Mn 12,000)0.5g溶解于10ml二甲基甲酰胺(DMF)/氯仿混合溶劑(體積比3/7)中，置于圖2所示加料器外室中；2g右旋糖苷(Mn 70,000，國產(chǎn))與400mg溶菌酶溶解于10ml去離子水中，置于圖2所示加料器內(nèi)室中；外室中PCL溶液用氮氣流擠出紡絲頭，內(nèi)室中右旋糖苷溶液用注射泵推出紡絲頭，所加電壓為13.6kV；采用直徑為6mm的芯棒，轉(zhuǎn)速為300轉(zhuǎn)/分鐘，軸向速度為0～0.1米/秒。在上述條件下，能方便地制備得到PCL/PSA為殼、右旋糖苷/溶菌酶為核的核殼型納米纖維支架，纖維直徑在780nm左右。
實施例9聚氨酯(PU，Mw 11,000，Cardiotech.Intern.)2.5g溶解于10mL二甲基甲酰胺/四氫呋喃混合溶劑(體積比9/1)中，置于圖2所示加料器外室中；聚己內(nèi)酯(PCL，Mn 42,500，Aldrich)2.5g溶解于10mL二甲基甲酰胺/氯仿混合溶劑(體積比3/7)中，置于加料器內(nèi)室中；采用直徑為6mm的芯棒，轉(zhuǎn)速為200轉(zhuǎn)/分鐘，軸向速度為0～0.15米/秒；現(xiàn)在19.0kV下紡制PU納米纖維管狀支架，然后在12kV下在PU纖維管外層再收集PCL納米纖維層，即獲得多層復(fù)合支架。
權(quán)利要求
1.一種用于修復(fù)管狀組織與器官的導(dǎo)管支架制備方法，其特征在于，油溶性、水溶性藥物或它們的混合物與兩種相同或不同的生物相容聚合物溶液通過單層、內(nèi)外兩層或隔室式紡絲頭，在高壓靜電作用下形成納米或微米纖維，纖維在芯棒上堆積，形成修復(fù)管狀組織與器官的導(dǎo)管支架。
2.根據(jù)要求1所述的一種用于修復(fù)管狀組織與器官的導(dǎo)管支架制備方法，其特征在于所述的生物相容聚合物為可生物降解脂肪族聚酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚氨酯、聚磷酸酯、聚膦腈、聚氨基酸、多糖、蛋白質(zhì)或者它們的混合物，非生物降解的聚氨酯、聚丙烯酸及其衍生物、聚烯烴、聚醚、聚硅氧烷或它們的混合物。
3.根據(jù)要求1所述的一種用于修復(fù)管狀組織與器官的導(dǎo)管支架制備方法，其特征在于所述的藥物為油溶性藥物、水溶性藥物、生長因子、多糖、脫氧核糖核酸或多肽。
4.根據(jù)要求1所述的一種用于修復(fù)管狀組織與器官的導(dǎo)管支架制備方法，其特征在于所述的生物相容聚合物溶解的溶劑為酰胺類、砜類、有機(jī)酸類、醇類、酮類、含氧雜環(huán)、含氮雜環(huán)、含鹵素類、芳香類、水或它們的混合物。
5.一種用于修復(fù)管狀組織與器官的導(dǎo)管支架的裝置，其特征在于它具有加料器(1)，加料器下端設(shè)有紡絲頭(2)，紡絲頭(2)下方軸向設(shè)有芯棒(3)，紡絲頭(2)與芯棒(3)之間加有高壓電源(4)，芯棒(3)具有底座(5)，在底座(5)上設(shè)有軸向移動裝置(6)，芯棒(3)由電機(jī)(7)帶動。
6.根據(jù)要求5所述的一種用于修復(fù)管狀組織與器官的導(dǎo)管支架的裝置，其特征在于所述的紡絲頭(2)為單層式紡絲頭、內(nèi)外雙層紡絲頭或隔室式紡絲頭，其個數(shù)在1～1000個。
7.根據(jù)要求6所述的一種用于修復(fù)管狀組織與器官的導(dǎo)管支架的裝置，其特征在于所述的內(nèi)外雙層紡絲頭由兩個不同直徑的噴絲頭構(gòu)成，兩個噴絲頭以同軸或近似同軸的方式排列，相同或不同的生物相容聚合物溶液從加料器中分別進(jìn)入內(nèi)外噴絲頭中。
8.根據(jù)要求6所述的一種用于修復(fù)管狀組織與器官的導(dǎo)管支架的裝置，其特征在于所述的隔室式紡絲頭由一個單層紡絲頭構(gòu)成，在紡絲頭內(nèi)部有多個獨立的隔室，相同或不同的生物相容聚合物溶液從加料器中分別進(jìn)入噴絲頭的隔室中。
9.根據(jù)要求5所述的一種用于修復(fù)管狀組織與器官的導(dǎo)管支架的裝置，其特征在于所述的高壓電源為直流電源或交流電源，直流高壓電的電壓為2000V～50000V，交流高壓電的電壓為1000V～50000V。
10.根據(jù)要求5所述的一種用于修復(fù)管狀組織與器官的導(dǎo)管支架的裝置，其特征在于所述的芯棒直徑為1微米～1米，轉(zhuǎn)速為1～10000轉(zhuǎn)/分鐘，軸向運(yùn)動速度為0～50米/秒。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種修復(fù)管狀組織與器官的導(dǎo)管支架制備方法及其裝置。油溶性、水溶性藥物或它們的混合物與兩種相同或不同的生物相容聚合物溶液通過單層、內(nèi)外兩層或隔室式紡絲頭，在高壓靜電作用下形成納米或微米纖維，纖維在芯棒上堆積，形成修復(fù)管狀組織與器官的導(dǎo)管支架。本發(fā)明所需設(shè)備簡單，操作方便，能耗小；所制備的導(dǎo)管支架具有較大的孔隙度；通過改變電紡工藝可以靈活地制備得到不同內(nèi)徑與厚度的導(dǎo)管，滿足不同使用要求；藥物可以在管狀支架制備的同時載入到導(dǎo)管中，并能從導(dǎo)管中緩慢釋放。該技術(shù)制備得到的導(dǎo)管支架可廣泛應(yīng)用于管狀組織與器官例如血管、神經(jīng)、食道、氣管與輸尿管的修復(fù)。
文檔編號A61L27/00GK1762505SQ200510060359
公開日2006年4月26日 申請日期2005年8月11日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月11日
發(fā)明者蔣宏亮, 趙鵬程, 朱康杰 申請人:浙江大學(xué)