專利名稱:載藥緩釋微/納米球消化道支架的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及的是一種醫(yī)藥和醫(yī)療器械技術(shù)領(lǐng)域的制備方法,具體地說,是一種載藥緩釋微/納米球消化道支架的制備方法。
背景技術(shù):
消化道良、惡性狹窄是臨床上常見的病癥。其中,消化道惡性狹窄更是消化道癌患者的高發(fā)病癥。除了外科手術(shù)切除、放療和化療方法外,常用的介入治療手段主要有球囊擴(kuò)張(主要對于良性狹窄)和支架置入。對于中晚期消化道癌患者,支架置入是相當(dāng)重要的姑息治療手段,能有效提高中晚期消化道癌患者的生命質(zhì)量,延長生存時間。但傳統(tǒng)金屬支架及覆膜支架仍然至少存在以下兩點不足①不具備真正的局部治療作用,只起到機(jī)械支撐—短期減癥的姑息作用,對防止腫瘤生長所致的再狹窄的發(fā)生無能為力;覆膜支架雖可再一定程度上防止腫瘤的內(nèi)生長,但仍不能防止腫瘤的縱向過度生長和壓迫性再狹窄。②金屬支架植入后仍需配合全身給藥治療,但全身給藥后的癌組織血藥濃度低,難以達(dá)到有效的治療濃度;若想達(dá)到治療效果,就必須大劑量的長期給藥治療,但多數(shù)抗癌藥物毒副作用很大,對于多數(shù)已經(jīng)出現(xiàn)器官病變或體質(zhì)極度衰弱的中晚期癌癥患者來說,是不可取的。為解決此問題,通過將藥物以各種方式負(fù)載于支架上可達(dá)到局部給藥治療,減少毒副作用的目的。
經(jīng)對現(xiàn)有技術(shù)的文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn),中國專利公開號CN1159071C,
公開日為2004年7月28日,專利名稱生物可降解的藥物復(fù)合高分子支架材料的制備方法,該專利自述為“將高分子聚乳酸、聚己內(nèi)酯和抗再狹窄藥物溶于溶劑中;將制備的溶液倒入容器中,成膜,制成細(xì)絲;將細(xì)絲在由L-乳酸和乙交酯共聚物、溶劑及抗再狹窄藥物制備的混合溶液中浸蘸晾干,或冷凍干燥;然后在抗凝血溶液中浸泡,晾干;將細(xì)絲纏繞于模具上,熱固成型,即為高分子支架材料。所述溶劑為氯仿、1,4二氧六環(huán)及二甲基亞砜。所述抗再狹窄藥物為紫杉醇、紫杉特爾、芳維甲酸乙酯、普羅布考、地塞米松、西羅莫司。所述抗凝血溶液由羧基化硫酸酯化殼聚糖水溶液或肝素鈉水溶液與丙酮混溶配制?!痹搶@绻糜谥苽湎拦芮恢Ъ軇t主要存在以下不足一是可降解的高分子材料力學(xué)性能欠缺,強(qiáng)度、彈性達(dá)不到消化道支架的要求。特別是消化道管腔有收縮和蠕動的特性。二是該制備方法所得藥物支架并無保護(hù)層,且可降解高分子材料所限有的物理機(jī)械性能,這些難以使支架完整輸送至在病變部位。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足,提供一種載藥緩釋微/納米球消化道支架的制備方法。使其制備的載藥緩釋微/納米球消化道支架用于治療食道及其它消化道的良惡性狹窄,不僅具有機(jī)械性擴(kuò)張作用,而且具有局部治療作用,微/納米球儲庫層將直接釋放藥物于腫瘤組織或其它病變組織,對消化道良惡性狹窄進(jìn)行治療,長久地解決道良惡性狹窄引起的梗阻。
本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的,本發(fā)明包括如下步驟(1)載藥微球的制備載藥微球可分別采用以下四種方法制備①加熱固化法系利用蛋白質(zhì)遇熱變性的性質(zhì)制備微球。
所述的加熱固化法系,具體如下按質(zhì)量比為10∶1取牛血清白蛋白和5-氟尿嘧啶,與100ml含10%Span的棉子油混合,以2500rpm的速度攪拌10min,超聲乳化,另取棉子油100ml加熱至180℃,在同樣的攪拌速度下逐漸加入上述乳濁液,180℃保溫10min,繼續(xù)攪拌至室溫,加乙醚或石油醚200ml脫脂,以3000rpm的速度離心,棄去油相,沉淀依次用乙醚、乙醇漂洗,制得5-氟尿嘧啶微球。
②加交聯(lián)劑固化法本法又可具體分為兩種方法。
方法一將藥物分散于載體材料的溶液中,加入交聯(lián)劑(催化劑)固化成凝膠狀,在分散成微粒分散系。
所述的加交聯(lián)劑固化法中的方法一,具體步驟如下制備絲裂霉素C微球,按1∶100質(zhì)量比例取絲裂霉素C和褐藻膠,先將褐藻膠用蒸餾水于80℃溶解成均一粘稠液體,濃度為6%,再依次加入絲裂霉素C和0.1氯化鈣溶液適量混勻,此混合液在酸、高價金屬離子及其它雙功能交聯(lián)劑作用下形成交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)生成凝膠,再加工撕碎成平均粒徑為600um的微球。
方法二將藥物分散在載體材料溶液中,乳化成W/O型乳濁液(油包水型乳濁液),再加交聯(lián)劑(催化劑)使微滴的油水界面交聯(lián)成固體微粒,洗滌即得。
所述的加交聯(lián)劑固化法中的方法二,具體步驟如下將甲氨蝶呤/PVA以質(zhì)量比1∶5分散到10ml水溶液中,加到在轉(zhuǎn)速900rpm攪拌下含2.5%乳化劑油溶液中,其中水∶油=1∶3,繼續(xù)攪拌,乳化得W/O型乳濁液,加交聯(lián)劑使乳滴油水界面交聯(lián)固化,分離,洗滌即得微球。
③揮發(fā)溶媒聚合法將藥物與基質(zhì)分散于有機(jī)溶媒中,攪拌的同時,逐滴加到聚合物的水溶液中,得到O/W型乳濁液(水包油型乳濁液),揮去有機(jī)溶媒,洗滌,干燥得微球。
所述的揮發(fā)溶媒聚集法,其方法具體如下將順鉑分散到聚L-丙酸酯的二氯甲烷溶液中,順鉑與聚L-丙酸酯的質(zhì)量比為2∶7,與含0.05%甲基纖維素和4%聚乙烯醇混合水溶液混合,超聲乳勻成O/W型乳濁液,蒸去二氯甲烷后即得。
④照射聚合法將聚合物的單體溶液用r射線或紫外線照射誘發(fā)聚合反應(yīng),分散得微粒分散系,將甲基丙烯酸甲酯溶于5-氟尿嘧啶混懸液中,再用Co r-射線照射,得到甲基異丁烯酸酯聚合包埋藥物的微球。
所述的照射聚合法,具體如下將甲基丙烯酸甲酯溶于5-氟尿嘧啶混懸液中,所述的懸液,其甲基丙烯酸甲酯與5-氟尿嘧啶的質(zhì)量比為6∶1,再用5×10-5Gy的Co r-射線照射。
(2)載藥納米球的制備載藥納米球可以分別采用以下四種方法制備①乳化聚合法按比例1∶15[W(mg)/V(ml)]稱取5-氟尿嘧啶和0.1mol/l鹽酸溶液溶解后,加入pluonicF68溶液與穩(wěn)定劑,調(diào)節(jié)pH值后,在攪拌下滴加含氰基丙烯酸異丁酯單體的有機(jī)溶劑,攪拌3小時,加入無水硫酸鈉,再繼續(xù)攪拌1小時,用垂熔玻璃漏斗濾過,即得。
所述的穩(wěn)定劑屬表面活性劑,如吐溫80。
②天然高分子凝聚法按10∶1(W/W)稱取阿霉素和明膠,在3ml芝麻油中乳化,將形成的乳濁液在冰浴中冷卻,再用丙酮稀釋,用50nm孔徑的濾膜濾過,棄去大微球,用丙酮洗去納米球上的油,加10%甲醛的丙酮溶液30ml,使納米球固化10分鐘,丙酮洗,空氣干燥,即得。
③液中干燥法將藥物與聚合物溶于氯仿,在15℃、0.5%明膠水溶液中,用超聲乳化45分鐘可制得W/O型乳濁液,再加熱至40℃,并繼續(xù)在超聲處理下使溶劑蒸發(fā),離心,洗滌,凍干,得粒徑500nm的納米球。
④自動乳化法將DL-丙交酯/乙交酯共聚物和藥物(10∶1,W/W)混懸于0.2um濾膜過濾的水1.5ml中,加混合溶劑(丙酮∶二氯甲烷=30∶1),倒入50mlPVA水溶液(20g/L)中,丙酮迅速擴(kuò)散進(jìn)入水相,形成納米尺寸的乳滴(自動乳化)。經(jīng)過3-4小時,二氯甲烷從溶劑中揮發(fā),乳滴在水中固化形成納米球。
(3)微納米球儲藏層的制備將制備好的微/納米球與具有粘性的高分子材料混合,微/納米球儲庫層的厚度為10-1500um。
所述的具有粘性的高分子材料是指以下的一種或多種聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙烯醋酸乙烯酯共聚物、泊洛沙姆、聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉、卡波姆、聚丙烯酸樹脂、淀粉、糊精、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、阿拉伯膠、明膠、殼聚糖、海藻酸鈉、透明質(zhì)酸、白蛋白、瓊脂、聚麥芽三糖、黃原膠、瓜爾豆膠及壓敏膠。
所述的壓敏膠成分包括橡膠型壓敏膠粘劑、熱塑彈性體壓敏膠粘劑、丙烯酸酯壓敏膠粘劑、有機(jī)硅中的任意一種或幾種。
(4)制備背襯層可直接將背襯層材料成膜于支架上,也可將已有的膜材作為背襯層粘合于支架上,背襯層可為單層或多層,背襯層本身可為生物相容性壓敏膠,或含有生物相容性壓敏膠,壓敏膠含量為0-100%,制備的微/納米球儲庫層可在各種具有粘結(jié)作用的高分子材料的協(xié)助下載于背襯層,也可通過熱合或壓合的物理方法及化學(xué)鍵和的方法,使得微/納米球儲庫層與背襯層直接覆合,背襯層的厚度為2-1000um。
所述的具有粘結(jié)作用的高分子材料是指以下的任意一種或多種聚乙烯基吡咯烷酮、、聚乙烯醇、乙烯醋酸乙烯酯共聚物、泊洛沙姆、聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉、卡波姆、聚丙烯酸樹脂、淀粉、糊精、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、阿拉伯膠、明膠、殼聚糖、海藻酸鈉、透明質(zhì)酸、白蛋白、瓊脂、聚麥芽三糖、黃原膠、瓜爾豆膠及生物相容性壓敏膠。
所述的壓敏膠成分是以下的任意一種或多種橡膠型壓敏膠粘劑、熱塑彈性體壓敏膠粘劑、丙烯酸酯壓敏膠粘劑、有機(jī)硅。
(5)制備保護(hù)膜層將微/納米球儲庫層粘附于背襯層上后,在其上制備一層保護(hù)層。
所述的制備保護(hù)膜層,具體如下將制備好的保護(hù)膜裹覆于儲庫層,或者將保護(hù)膜材料直接成膜于微/納米球儲庫層表面上,所述的保護(hù)膜層的厚度為1um-1000um。保護(hù)膜層保護(hù)微納米球藥膜層避免遭到污染,保護(hù)微/納米球儲庫層在輸送過程中不受機(jī)械損傷,在體內(nèi)溶解后使微/納米球儲庫層暴露出來,與組織直接接觸進(jìn)行藥物釋放。
本發(fā)明的工作原理是背襯層緊覆于支架上,具有生物相容性且耐一定的酸堿度,不讓藥物溶液滲出也不讓消化道內(nèi)的固液質(zhì)從背襯層浸入。背襯層之上為微納米球儲藏層,藥物以微納米球形式儲藏于該層內(nèi)并受到保護(hù),免遭消化道酸堿液和酶的破壞。體液浸入儲庫層后藥物將以特有的方式進(jìn)行釋放。保護(hù)層位于微納米球儲藏層之上,該層具有足夠的強(qiáng)度和韌性,能夠保護(hù)藥膜免受污染,且保護(hù)載藥緩釋微/納米球支架完整植入人體內(nèi)。保護(hù)層具有水溶性,放入體內(nèi)后可自行溶解于粘液或組織滲出液,使得微/納米球儲庫層直接與病變組織接觸并進(jìn)行藥物的釋放,從而起到局部、靶向、緩釋給藥的效果。保護(hù)膜層有輕微的損失和破損都不會影響藥物的釋放,因為它并不作為控釋膜,不影響藥物的釋放,這是一般的控釋膜、有機(jī)促滲層或者是藥膜層本身作為保護(hù)膜所達(dá)不到的。
本發(fā)明所制得的載藥緩釋微/納米球消化道支架,用于靶向治療良惡性腫瘤和其它病變引起的消化道梗阻或狹窄。本發(fā)明所制得的微/納米球具有良好的粒徑及粒徑分布、較高的包封率和載藥率。微/納米球能相對提高藥物的溶出速度,提高藥物的生物膜透性,并起到靶向作用,提高藥物的生物利用度。微/納米球附載于消化道支架上后,在腫瘤部位及附近的粘膜部位能夠進(jìn)行靶向、緩慢及長期釋放,對消化道癌患者能夠起到很好的治療效果。保護(hù)膜層的溶解,微/納米球儲庫層的減小,病變組織的恢復(fù),將使支架的口徑進(jìn)一步得到擴(kuò)張,增加了腔道的通暢性。
具體實施例方式
實施例11、用加熱固化法制備載藥微球?qū)⑷∨Q灏椎鞍?50mg溶于1mL 1%的5-氟尿嘧啶溶液中,再與100ml含10%司盤的棉子油混合,在2500rpm轉(zhuǎn)速下攪拌10min,再超聲乳化。另取棉子油100ml加熱至180℃,在2500rpm轉(zhuǎn)速下攪拌下逐漸加入上述乳濁液,180℃保溫10min,繼續(xù)攪拌至室溫,加乙醚或石油醚200ml脫脂,離心在3000rpm轉(zhuǎn)速下,棄去油相,沉淀依次用乙醚、乙醇漂洗,制得5-氟尿嘧啶微球。
2、微球儲藏層的制備將微球與粘性物質(zhì)PVP混合制備微球儲庫層并粘附于背襯層之上,儲庫層厚度為200um。
3、背襯層的制備取10g硅橡膠,溶于20ml甲苯中。然后加入0.5g正硅酸乙酯,0.1g固化劑,攪拌10分鐘使其均勻。然后將清洗干凈的支架浸入其中,停留5min后取出。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上安裝并旋轉(zhuǎn)支架,并加熱加濕2小時,成均勻薄膜作為背襯層。厚度為1000um。
4、制備保護(hù)膜層稱取HPMC500mg,加入100ml雙蒸水溶解,并倒入于自制的勻速噴霧裝置。將支架置于勻速旋轉(zhuǎn)的蒸發(fā)儀上,進(jìn)行定量噴吐。最后在儲庫層之上形成厚度為50um的HPMC保護(hù)層。
本發(fā)明所制得的微/納米球具有良好的粒徑及粒徑分布、較高的包封率和載藥率。背襯層緊覆于支架上,防止藥物溶液滲出也不讓消化道內(nèi)的固液質(zhì)從背襯層浸入。背襯層之上為微納米球儲藏層,藥物以微納米球形式儲藏于該層內(nèi)并受到保護(hù),免遭消化道酸堿液和酶的破壞。保護(hù)層位于微納米球儲藏層之上,能夠保護(hù)藥膜免受污染,且保護(hù)載藥緩釋微/納米球支架完整植入人體內(nèi)。載微/納米球支架植入人體內(nèi)后,直接作用于病變組織或其附近,從而在局部進(jìn)行緩慢、長期給藥,達(dá)到對消化道狹窄進(jìn)行治療的目的。
實施例2
1、采用加交聯(lián)劑固化法制備載藥微球制備絲裂霉素C微球,按1∶100(W/W)比例取絲裂霉素C10mg和褐藻膠1000mg。先將1g褐藻膠用蒸餾水于80℃溶解成均一粘稠液體,濃度為6%,再依次加入10mg絲裂霉素C和0.1%氯化鈣溶液0.5ml,混勻。此混合液在酸、高價金屬離子及其它雙功能交聯(lián)劑作用下形成交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)生成凝膠,再加工撕碎成平均粒徑為600um直徑的微球。
2、微米球儲藏層的制備將微球與粘性物質(zhì)PVP混合制備微球儲庫層并粘附于背襯層之上,儲庫層厚度為1200um。
3、背襯層的制備背襯層為兩層。取10g乙烯/醋酸乙烯酯共聚物,溶于80ml甲苯中。將清洗干凈的支架浸入其中,停留5min后取出。在90℃下烘箱中放置5h揮發(fā)溶劑成膜,作為內(nèi)層背襯層,厚度為10um。另取丙烯酸酯壓敏膠膜作為外層背襯層,厚度為20um。
4、制備保護(hù)膜層稱取低分子量PVA10mg,加入100ml雙蒸水溶解,并倒入于自制的勻速噴霧裝置。將支架置于勻速旋轉(zhuǎn)的蒸發(fā)儀上,進(jìn)行定量噴吐。最后在儲庫層之上形成厚度為1000um的PVA保護(hù)層。
本發(fā)明所制得的微/納米球具有良好的粒徑及粒徑分布、較高的包封率和載藥率。背襯層緊覆于支架上,防止藥物溶液滲出也不讓消化道內(nèi)的固液質(zhì)從背襯層浸入。背襯層之上為微納米球儲藏層,藥物以微納米球形式儲藏于該層內(nèi)并受到保護(hù),免遭消化道酸堿液和酶的破壞。保護(hù)層位于微納米球儲藏層之上,能夠保護(hù)藥膜免受污染,且保護(hù)載藥緩釋微/納米球支架完整植入人體內(nèi)。載微/納米球支架植入人體內(nèi)后,直接作用于病變組織或其附近,從而在局部進(jìn)行緩慢、長期給藥,達(dá)到對消化道狹窄進(jìn)行治療的目的。
實施例31、載藥微球的制備將順鉑200mg分散到700mg聚L-丙酸酯的50ml的二氯甲烷溶液中,與含0.05%MC和4%PVA混合水溶液混合,超聲乳勻成O/W型乳濁液,蒸去二氯甲烷后即得。
2、微納米球儲藏層的制備將制備好的微球與PLGA混合并添加糊精并與背襯層粘合。儲庫層厚度為200um。
3、背襯層的制備將2g聚氨酯溶解于20mlDMF溶液中。40℃攪拌下溶解6小時后均勻后加傾倒于玻璃上成膜。然后將該膜用硅酮膠粘合于支架上。厚度為20um。
4、制備保護(hù)膜層稱取低分子量HPMC,加入100ml雙蒸水溶解,并倒入自制的勻速噴霧裝置。將支架置于勻速旋轉(zhuǎn)的蒸發(fā)儀上,進(jìn)行定量噴吐。最后在儲庫層之上形成厚度為1um的HPMC保護(hù)層。厚度為50um。
本發(fā)明所制得的微/納米球具有良好的粒徑及粒徑分布、較高的包封率和載藥率。背襯層緊覆于支架上,防止藥物溶液滲出也不讓消化道內(nèi)的固液質(zhì)從背襯層浸入。背襯層之上為微納米球儲藏層,藥物以微納米球形式儲藏于該層內(nèi)并受到保護(hù),免遭消化道酸堿液和酶的破壞。保護(hù)層位于微納米球儲藏層之上,能夠保護(hù)藥膜免受污染,且保護(hù)載藥緩釋微/納米球支架完整植入人體內(nèi)。載微/納米球支架植入人體內(nèi)后,直接作用于病變組織或其附近,從而在局部進(jìn)行緩慢、長期給藥,達(dá)到對消化道狹窄進(jìn)行治療的目的。
實施例41、采用照射聚合法制備載藥微球?qū)⒓谆┧峒柞?00mg溶于100mg的5-氟尿嘧啶溶液中,再用5×10-5Gy的Co r-射線照射,得到甲基異丁烯酸酯聚合包埋藥物的微球。
2、微球儲藏層的制備將制備好的微球與粘性物質(zhì)PVP混合,并熱壓于背襯層之上。
3、背襯層的制備將帶周邊的玻璃板鋪平。加入甲基丙烯酸-2-羥乙酯、交聯(lián)劑混合溶液(10∶0.5)。然后照射UV或者可見光一定時間,使之交聯(lián)。如此反復(fù),將已成膜的藥膜做為襯底,在其上邊繼續(xù)成膜。作為背襯層,厚度為100um。
4、制備保護(hù)層
在藥物儲庫層之上,貼附不影響藥物釋放的大孔硅橡膠作為保護(hù)層。厚度為100um。
本發(fā)明所制得的微/納米球具有良好的粒徑及粒徑分布、較高的包封率和載藥率。背襯層緊覆于支架上,防止藥物溶液滲出也不讓消化道內(nèi)的固液質(zhì)從背襯層浸入。背襯層之上為微納米球儲藏層,藥物以微納米球形式儲藏于該層內(nèi)并受到保護(hù),免遭消化道酸堿液和酶的破壞。保護(hù)層位于微納米球儲藏層之上,能夠保護(hù)藥膜免受污染,且保護(hù)載藥緩釋微/納米球支架完整植入人體內(nèi)。載微/納米球支架植入人體內(nèi)后,直接作用于病變組織或其附近,從而在局部進(jìn)行緩慢、長期給藥,達(dá)到對消化道狹窄進(jìn)行治療的目的。
實施例51、采用乳化聚合法制備載藥納米球稱取10mg量5-氟尿嘧啶,加100ml 0.1mol/l鹽酸溶液溶解后,加入pluonicF68溶液與穩(wěn)定劑,調(diào)節(jié)pH值后,在攪拌下滴加含氰基丙烯酸異丁酯單體的有機(jī)溶劑,攪拌3小時,加入無水硫酸鈉,再繼續(xù)攪拌1小時,用G3垂熔玻璃漏斗濾過,即得。
2、納米球儲藏層的制備將制備好的載藥納米球與粘性物質(zhì)PVP混合并粘附于背襯層之上。納米球儲藏層厚度為10um。
3、背襯層的制備采用取10g硅橡膠,溶于20ml甲苯中。然后加入0.5g正硅酸乙酯,0.1g固化劑,攪拌10分鐘使其均勻。然后將清洗干凈的支架浸入其中,停留5min后取出。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上安裝并旋轉(zhuǎn)支架,并加熱加濕2小時,成均勻薄膜,作為背襯層。厚度為2um。
4、制備保護(hù)層噴涂明膠作為保護(hù)層,厚度為50um。
本發(fā)明所制得的微/納米球具有良好的粒徑及粒徑分布、較高的包封率和載藥率。背襯層緊覆于支架上,防止藥物溶液滲出也不讓消化道內(nèi)的固液質(zhì)從背襯層浸入。背襯層之上為微納米球儲藏層,藥物以微納米球形式儲藏于該層內(nèi)并受到保護(hù),免遭消化道酸堿液和酶的破壞。保護(hù)層位于微納米球儲藏層之上,能夠保護(hù)藥膜免受污染,且保護(hù)載藥緩釋微/納米球支架完整植入人體內(nèi)。載微/納米球支架植入人體內(nèi)后,直接作用于病變組織或其附近,從而在局部進(jìn)行緩慢、長期給藥,達(dá)到對消化道狹窄進(jìn)行治療的目的。
實施例61、采用天然高分子凝聚法制備載藥納米球稱取50mg阿霉素加入明膠3ml,在3ml芝麻油中乳化。將形成的乳濁液在冰浴中冷卻,再用丙酮稀釋,用50nm孔徑的濾膜濾過,棄去大微球。用丙酮洗去納米球上的油,加10%甲醛的丙酮溶液30ml使納米球固化10分鐘,丙酮洗,空氣干燥,即得。
2、微球儲藏層的制備將納米球與粘性淀粉混合并粘附于背襯層之上,該藥物儲庫層厚度為1500um。
3、背襯層的制備采背襯層為PVA和硅橡膠的混合物。用取10g硅橡膠,溶于20ml甲苯中。然后加入0.5g正硅酸乙酯,0.1g固化劑,攪拌10分鐘使其均勻。然后將清洗干凈的支架浸入其中,停留5min后取出。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上安裝并旋轉(zhuǎn)支架,并加熱加濕2小時,成均勻薄膜。在其上再浸蘸PVA溶液,揮干,作為背襯層。厚度為20um。
4、制備保護(hù)膜層稱取低分子量HPMC10mg,加入100ml雙蒸水溶解,并倒入于自制的勻速噴霧裝置。將支架置于勻速旋轉(zhuǎn)的蒸發(fā)儀上,進(jìn)行定量噴吐。最后在儲庫層之上形成厚度為50um的HPMC保護(hù)層。
本發(fā)明所制得的微/納米球具有良好的粒徑及粒徑分布、較高的包封率和載藥率。背襯層緊覆于支架上,防止藥物溶液滲出也不讓消化道內(nèi)的固液質(zhì)從背襯層浸入。背襯層之上為微納米球儲藏層,藥物以微納米球形式儲藏于該層內(nèi)并受到保護(hù),免遭消化道酸堿液和酶的破壞。保護(hù)層位于微納米球儲藏層之上,能夠保護(hù)藥膜免受污染,且保護(hù)載藥緩釋微/納米球支架完整植入人體內(nèi)。載微/納米球支架植入人體內(nèi)后,直接作用于病變組織或其附近,從而在局部進(jìn)行緩慢、長期給藥,達(dá)到對消化道狹窄進(jìn)行治療的目的。
實施例71、載藥納米球的制備液中干燥法。將紫杉醇100mg與聚己內(nèi)酯1g溶于氯仿,在15℃,0.5%明膠水溶液中用超聲乳化45分鐘可制得.O/W型乳濁液。再加熱至40℃并繼續(xù)在超聲處理下使溶劑蒸發(fā),離心,洗滌,凍干,得粒徑500nm的納米球。
2、納米球儲藏層的制備將納米球與粘性淀粉混合并粘附于背襯層之上,該藥物儲庫層厚度為250um。
3、背襯層的制備將10g聚氨酯溶于二甲基亞砜制成溶液,以100轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)速進(jìn)行攪拌10分鐘使其均勻。然后將清洗過的支架浸入并停留10分鐘,然后將其取出后放置于特制的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中,進(jìn)行加溫加濕2小時,溫度為40-80℃,濕度為80-100%,制得背襯層。厚度為80um。
4、制備保護(hù)膜層稱取低分子量HPMC,加入100ml雙蒸水溶解,并倒入于自制的勻速噴霧裝置。將支架置于勻速旋轉(zhuǎn)的蒸發(fā)儀上,進(jìn)行定量噴吐。最后在儲庫層之上形成厚度為50um的HPMC保護(hù)層。
本發(fā)明所制得的微/納米球具有良好的粒徑及粒徑分布、較高的包封率和載藥率。背襯層緊覆于支架上,防止藥物溶液滲出也不讓消化道內(nèi)的固液質(zhì)從背襯層浸入。背襯層之上為微納米球儲藏層,藥物以微納米球形式儲藏于該層內(nèi)并受到保護(hù),免遭消化道酸堿液和酶的破壞。保護(hù)層位于微納米球儲藏層之上,能夠保護(hù)藥膜免受污染,且保護(hù)載藥緩釋微/納米球支架完整植入人體內(nèi)。載微/納米球支架植入人體內(nèi)后,直接作用于病變組織或其附近,從而在局部進(jìn)行緩慢、長期給藥,達(dá)到對消化道狹窄進(jìn)行治療的目的。
實施例81、采用自動乳化法制備載藥納米球?qū)L-丙交酯/乙交酯共聚物100mg和5-氟尿嘧啶10mg混合于0.2um濾膜過濾的水1.5ml中,加混合溶劑(15ml丙酮,0.5ml二氯甲烷),倒入50mlPVA水溶液(20g/L)中,丙酮迅速擴(kuò)散進(jìn)入水相,形成納米尺寸的乳滴(自動乳化)。經(jīng)過3-4小時,二氯甲烷從溶劑中揮發(fā),乳滴在水中固化形成納米球。
2、納米球儲藏層的制備將納米球與粘性淀粉混合并熱壓于背襯層之上,該藥物儲庫層厚度為250um。
3、背襯層的制備以橡膠型壓敏膠粘劑為背襯層。厚度為40um。
4、制備保護(hù)層噴涂明膠作為保護(hù)層,厚度為1um。
本發(fā)明所制得的微/納米球具有良好的粒徑及粒徑分布、較高的包封率和載藥率。背襯層緊覆于支架上,防止藥物溶液滲出也不讓消化道內(nèi)的固液質(zhì)從背襯層浸入。背襯層之上為微納米球儲藏層,藥物以微納米球形式儲藏于該層內(nèi)并受到保護(hù),免遭消化道酸堿液和酶的破壞。保護(hù)層位于微納米球儲藏層之上,能夠保護(hù)藥膜免受污染,且保護(hù)載藥緩釋微/納米球支架完整植入人體內(nèi)。載微/納米球支架植入人體內(nèi)后,直接作用于病變組織或其附近,從而在局部進(jìn)行緩慢、長期給藥,達(dá)到對消化道狹窄進(jìn)行治療的目的。
實施例91、載藥納米球的制備液中干燥法。將紫杉醇200mg與聚己內(nèi)酯2g溶于氯仿,在15℃,0.5%明膠水溶液中用超聲乳化45分鐘可制得O/W型乳濁液。再加熱至40℃并繼續(xù)在超聲處理下使溶劑蒸發(fā),離心,洗滌,凍干,得粒徑500nm的納米球。
2、納米球儲藏層的制備將納米球與粘性淀粉混合并熱壓于背襯層之上,該藥物儲庫層厚度為250um。
3、背襯層的制備熱塑彈性體壓敏膠粘劑作為背襯層。厚度為1000um。
4、制備保護(hù)膜層稱取低分子量HPMC,加入100ml雙蒸水溶解,并倒入于自制的勻速噴霧裝置。將支架置于勻速旋轉(zhuǎn)的蒸發(fā)儀上,進(jìn)行定量噴吐。最后在儲庫層之上形成厚度為50um的HPMC保護(hù)層。
本發(fā)明所制得的微/納米球具有良好的粒徑及粒徑分布、較高的包封率和載藥率。背襯層緊覆于支架上,防止藥物溶液滲出也不讓消化道內(nèi)的固液質(zhì)從背襯層浸入。背襯層之上為微納米球儲藏層,藥物以微納米球形式儲藏于該層內(nèi)并受到保護(hù),免遭消化道酸堿液和酶的破壞。保護(hù)層位于微納米球儲藏層之上,能夠保護(hù)藥膜免受污染,且保護(hù)載藥緩釋微/納米球支架完整植入人體內(nèi)。載微/納米球支架植入人體內(nèi)后,直接作用于病變組織或其附近,從而在局部進(jìn)行緩慢、長期給藥,達(dá)到對消化道狹窄進(jìn)行治療的目的。
實施例101、采用自動乳化法制備載藥納米球?qū)L-丙交酯/乙交酯共聚物200mg和5-氟尿嘧啶20mg混合于0.2um濾膜過濾的水3.0ml中,加混合溶劑(30ml丙酮,1ml二氯甲烷),倒入100mlPVA水溶液(20g/L)中,丙酮迅速擴(kuò)散進(jìn)入水相,形成納米尺寸的乳滴(自動乳化)。經(jīng)過3-4小時,二氯甲烷從溶劑中揮發(fā),乳滴在水中固化形成納米球。
2、微球儲藏層的制備將納米球與粘性淀粉混合并熱壓于背襯層之上,該藥物儲庫層厚度為250um。
3、背襯層的制備以橡膠型壓敏膠粘劑為背襯層。厚度為5um。
4、制備保護(hù)層噴涂明膠作為保護(hù)層,厚度為50um。
本發(fā)明所制得的微/納米球具有良好的粒徑及粒徑分布、較高的包封率和載藥率。背襯層緊覆于支架上,防止藥物溶液滲出也不讓消化道內(nèi)的固液質(zhì)從背襯層浸入。背襯層之上為微納米球儲藏層,藥物以微納米球形式儲藏于該層內(nèi)并受到保護(hù),免遭消化道酸堿液和酶的破壞。保護(hù)層位于微納米球儲藏層之上,能夠保護(hù)藥膜免受污染,且保護(hù)載藥緩釋微/納米球支架完整植入人體內(nèi)。載微/納米球支架植入人體內(nèi)后,直接作用于病變組織或其附近,從而在局部進(jìn)行緩慢、長期給藥,達(dá)到對消化道狹窄進(jìn)行治療的目的。
權(quán)利要求
1.一種載藥緩釋微/納米球消化道支架的制備方法,其特征在于,包括以下步驟(1)采用以下四種方法中的一種制備載藥微球①加熱固化法系;②加交聯(lián)劑固化法;③揮發(fā)溶媒聚集法;④照射聚合法;(2)采用以下四種方法中的一種制備載藥納米球①乳化聚合法;②天然高分子凝聚法;③液中干燥法;④自動乳化法;(3)微納米球儲藏層的制備將制備好的微/納米球與具有粘性的高分子材料混合;(4)制備背襯層直接將背襯層材料成膜于支架上,或者將已有的膜材作為背襯層粘合于支架上;(5)制備保護(hù)膜層將微/納米球儲庫層粘附于背襯層上后,在微/納米球儲庫層上制備一層保護(hù)層。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的載藥緩釋微/納米球消化道支架的制備方法,其特征是,所述的加交聯(lián)劑固化法,具體是指方法一將藥物分散于載體材料的溶液中,加入交聯(lián)劑固化成凝膠狀,在分散成微粒分散系;或者方法二將藥物分散在載體材料溶液中,乳化成W/O型乳濁液,再加交聯(lián)劑使微滴的油水界面交聯(lián)成固體微粒,洗滌即得。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的載藥緩釋微/納米球消化道支架的制備方法,其特征是,所述的揮發(fā)溶媒聚集法,其方法是將藥物與基質(zhì)分散于有機(jī)溶媒中,攪拌的同時,逐滴加到聚合物的水溶液中,得到O/W型乳濁液,揮去有機(jī)溶媒,洗滌,干燥得微球。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的載藥緩釋微/納米球消化道支架的制備方法,其特征是,所述的照射聚合法,其方法是將聚合物的單體溶液用r射線或紫外線照射誘發(fā)聚合反應(yīng),分散得微粒分散系,將甲基丙烯酸甲酯溶于5-氟尿嘧啶混懸液中,再用Cor-射線照射,得到甲基異丁烯酸酯聚合包埋藥物的微球。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的載藥緩釋微/納米球消化道支架的制備方法,其特征是,所述的乳化聚合法,其方法是稱取5-氟尿嘧啶和鹽酸溶液溶解后,加入pluonicF68溶液與穩(wěn)定劑,調(diào)節(jié)pH值后,在攪拌下滴加含氰基丙烯酸異丁酯單體的有機(jī)溶劑,攪拌,加入無水硫酸鈉,再繼續(xù)攪拌,用垂熔玻璃漏斗濾過,即得。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的載藥緩釋微/納米球消化道支架的制備方法,其特征是,所述的天然高分子凝聚法,其方法是稱取阿霉素和明膠,在芝麻油中乳化,將形成的乳濁液在冰浴中冷卻,再用丙酮稀釋,用濾膜濾過,棄去大微球,用丙酮洗去納米球上的油,加甲醛的丙酮溶液,使納米球固化,丙酮洗滌,空氣干燥,即得。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的載藥緩釋微/納米球消化道支架的制備方法,其特征是,所述的液中干燥法,其方法是將藥物與聚合物溶于氯仿,在明膠水溶液中,用超聲乳化制得W/O型乳濁液,加熱,并繼續(xù)在超聲處理下使溶劑蒸發(fā),離心,洗滌,凍干,得納米球。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的載藥緩釋微/納米球消化道支架的制備方法,其特征是,所述的自動乳化法,其方法是將DL-丙交酯/乙交酯共聚物和藥物混懸于濾膜過濾的水中,加丙酮和二氯甲烷混合溶劑,倒入PVA水溶液中,丙酮迅速擴(kuò)散進(jìn)入水相,形成納米尺寸的乳滴,靜置,二氯甲烷從溶劑中揮發(fā),乳滴在水中固化形成納米球。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的載藥緩釋微/納米球消化道支架的制備方法,其特征是,所述的具有粘性的高分子材料是指以下的一種或多種聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙烯醋酸乙烯酯共聚物、泊洛沙姆、聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉、卡波姆、聚丙烯酸樹脂、淀粉、糊精、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、阿拉伯膠、明膠、殼聚糖、海藻酸鈉、透明質(zhì)酸、白蛋白、瓊脂、聚麥芽三糖、黃原膠、瓜爾豆膠及壓敏膠;所述的壓敏膠成分包括橡膠型壓敏膠粘劑、熱塑彈性體壓敏膠粘劑、丙烯酸酯壓敏膠粘劑、有機(jī)硅中的任意一種或幾種。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的載藥緩釋微/納米球消化道支架的制備方法,其特征是,所述的背襯層為單層或多層,背襯層本身為生物相容性壓敏膠,或者為含有生物相容性壓敏膠的材料,或者為具有粘結(jié)作用的高分子材料;所述的具有粘結(jié)作用的高分子材料是指以下的任意一種或多種聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙烯醋酸乙烯酯共聚物、泊洛沙姆、聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉、卡波姆、聚丙烯酸樹脂、淀粉、糊精、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、阿拉伯膠、明膠、殼聚糖、海藻酸鈉、透明質(zhì)酸、白蛋白、瓊脂、聚麥芽三糖、黃原膠、瓜爾豆膠及生物相容性壓敏膠;所述的壓敏膠成分是以下的任意一種或多種橡膠型壓敏膠粘劑、熱塑彈性體壓敏膠粘劑、丙烯酸酯壓敏膠粘劑、有機(jī)硅。
全文摘要
一種載藥緩釋微/納米球消化道支架的制備方法,屬于醫(yī)藥和醫(yī)療器械技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明包括以下步驟(1)載藥微球的制備,可分別采用以下四種方法制得①加熱固化法系,②加交聯(lián)劑固化法,③揮發(fā)溶媒聚集法,④照射聚合法。(2)載藥納米球的制備,可以分別采用以下四種方法制得①乳化聚合法,②天然高分子凝聚法,③液中干燥法,④自動乳化法。(3)微納米球儲藏層的制備;(4)制備背襯層;(5)制備保護(hù)膜層。本發(fā)明制備的支架用于治療食道及其它消化道的良惡性狹窄,不僅具有機(jī)械性擴(kuò)張作用,而且具有局部治療作用,微/納米球儲庫層將直接釋放藥物于腫瘤組織或其它病變組織,對消化道良惡性狹窄進(jìn)行治療,長久地解決道良惡性狹窄引起的梗阻。
文檔編號A61F2/04GK1792387SQ20051003044
公開日2006年6月28日 申請日期2005年10月13日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月13日
發(fā)明者郭圣榮, 郭慶海 申請人:上海交通大學(xué)