專利名稱：一種治療頸椎病的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療頸椎病的藥物組合物，具體地，它是由川芎、葛根為原料制備而成的藥物組合物。
背景技術(shù)：
椎動(dòng)脈型頸椎病(又稱頸性眩暈)是頸椎病中最為復(fù)雜的一種類型，根據(jù)其臨床表現(xiàn)以眩暈為主的特點(diǎn)，屬中醫(yī)學(xué)“眩暈”范疇。是中老年的常見病和多發(fā)病，常在45歲以上，以50～60歲較多見，且隨年齡的增大發(fā)病率有平行上升的趨勢(shì)，癥狀也隨年齡的增大而日益加重。椎動(dòng)脈型頸椎病的發(fā)生，主要是由于椎動(dòng)脈受到壓迫、刺激、瘀血或椎動(dòng)脈硬化等而引起的血流緩慢、供血不足，甚至造成血流中斷。臨床主要表現(xiàn)是發(fā)作性的眩暈，眩暈的表現(xiàn)形式多樣，可為頭暈、晃動(dòng)、站立不穩(wěn)等，重時(shí)天旋地轉(zhuǎn)，伴隨有頭頸部疼痛，惡心、嘔吐以及耳鳴，視物模糊甚至猝倒等癥狀。
由于老年人椎動(dòng)脈型頸椎病之眩暈，發(fā)作間歇期長(zhǎng)短不一，多為數(shù)月或數(shù)年發(fā)作一次，亦有一月數(shù)次，可突然起病，也有逐漸加重者。在發(fā)作間歇期，患者常常疏于治療，而在突然發(fā)病時(shí)，前來(lái)就診。因此，本病病程往往較長(zhǎng)，也是難治病之一，需平時(shí)長(zhǎng)期服藥以預(yù)防。針對(duì)臨床椎動(dòng)脈型頸椎病病程較長(zhǎng)，需長(zhǎng)期服藥的特點(diǎn)，有必要開發(fā)用藥次數(shù)少，藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的緩釋制劑。
中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，頸為諸經(jīng)脈行走通過(guò)的部位，氣血均由此而上榮頭腦及諸竅，由此與臟腑組織發(fā)生密切聯(lián)系，不論外來(lái)六淫之邪，或內(nèi)生痰濁瘀血之邪，客于頸項(xiàng)經(jīng)脈，都可引起相應(yīng)的局部或全身性的病證。張仲景在《金匱要略》血痹虛勞篇指出“人年五六十，其病脈大者，痹俠背行……，皆為勞得之?！逼湟饧词侨说轿辶畾q，因勞損致腎氣不足，精氣內(nèi)衰，可致肩腰背痹阻而引起疼痛。認(rèn)識(shí)到頸椎病的發(fā)生與年齡、勞損、外傷等有關(guān)?！额惤?jīng)圖翼》中張景岳認(rèn)為“凡我肩冷臂痛者，每遇風(fēng)寒，肩上多冷，或日需熱手撫摩，夜須多被擁蓋，庶可支持。此以陽(yáng)氣不足，氣血衰少使然?！睆?qiáng)調(diào)正氣虧虛為頸椎病的發(fā)病原因。此外，根據(jù)椎動(dòng)脈型頸椎病以眩暈為主的臨床表現(xiàn)，可將其歸屬于祖國(guó)醫(yī)學(xué)“眩暈”的范疇?！端貑?wèn)·至真要大論》就有“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”的論述；《靈樞·衛(wèi)氣》認(rèn)為“上虛則?！?；《靈樞·口問(wèn)》篇“上氣不足，腦為之不滿，耳為之苦鳴，頭為之苦傾，目為之?！?；《靈樞·海論》“腦為髓之海，髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩冒，目無(wú)所見，懈怠安臥”?！端貑?wèn)·玄機(jī)原病式·無(wú)運(yùn)主病》認(rèn)為本病的發(fā)生是由于風(fēng)火，有“風(fēng)火皆屬陽(yáng)，多為兼化，陽(yáng)主乎動(dòng)，兩動(dòng)相搏，則為之旋轉(zhuǎn)”等病因論述?！兜は姆āゎ^?！氛f(shuō)“頭眩，痰挾氣虛并火，治痰為主，挾補(bǔ)氣藥及降火藥。無(wú)痰則不作眩，痰因火動(dòng)，又有濕痰者，有火痰者?！?，提出“治痰為先”的方法。明代張景岳在《內(nèi)經(jīng)》“上虛則?！钡睦碚摶A(chǔ)上，對(duì)下虛致眩作了詳盡論述，他在《景岳全書·眩運(yùn)》中指出“眩運(yùn)一證，虛者居其八九，而兼火、兼痰者不過(guò)十中一二耳?！睆?qiáng)調(diào)了“無(wú)虛不能作眩”是眩暈的基本病機(jī)，在治療上認(rèn)為“當(dāng)以治虛”為主。《諸病源候論》中提出了“有瘀血，灌注四肢，煩滿不安，諸般風(fēng)疾，左癱右瘓，手足頑麻”及“瘀血留滯，外腫內(nèi)痛，肢節(jié)痛倦”等由于瘀血引起頸椎病的病機(jī)、癥狀。清代王清任對(duì)于瘀血致眩暈有所涉及，并創(chuàng)制通竅活血湯治療瘀血所致的頭痛及眩暈等證。近人對(duì)于瘀血致病有所重視，并將活血法應(yīng)用于臨床，取得較好的療效。
綜合上述文獻(xiàn)，可將眩暈的病因病機(jī)可歸納為機(jī)體因素由于老年精血虧虛，氣血周行不利，形成瘀滯，清竅失養(yǎng)，導(dǎo)致眩暈。邪氣因素包括外感六淫之邪，邪客于經(jīng)脈，或內(nèi)生痰濁，阻于脈髓，導(dǎo)致瘀滯，清竅失養(yǎng)，從而導(dǎo)致眩暈。因此，治療當(dāng)以“化瘀”為基本原則。
川芎性辛溫，入肝、膽、心包經(jīng)。具有行氣活血，祛風(fēng)止痛之功效。川芎辛溫香走竄，走而不守，能上行頭巔，下達(dá)血海，外徹皮毛，旁通四肢，為血中之氣藥。為活血化瘀常用中藥，治療椎動(dòng)脈型頸椎病引起的眩暈有較好的療效?！侗静菥V目·主治第四卷·百病主治藥·眩暈》引劉河間《宣明論》云“首風(fēng)旋運(yùn)及偏正頭痛，多汗惡風(fēng)，胸膈痰飲，川芎一斤，天麻四兩，為末，煉蜜為丸，如彈子大，每嚼一丸，清茶下”。研究表明，川芎總生物堿活血化瘀及抗血栓作用較好，川芎總生物堿能明顯延長(zhǎng)特異性血栓形成時(shí)間，后者為血小板血栓形成之后，纖維蛋白血栓形成開始所需時(shí)間[1]。
葛根味甘、辛，性涼。歸脾、胃經(jīng)。功能發(fā)表解肌，升陽(yáng)透疹，解熱生津。葛根氣味俱薄，輕而上行，《證類本草·卷八·葛根》指出其“生者，破血”，故葛根能升陽(yáng)化瘀。與川芎配伍，可以助川芎行氣活血，舒筋通絡(luò)，共奏活血化瘀，舒筋通絡(luò)之效?，F(xiàn)代大量的臨床研究報(bào)告都表明，川芎在治療椎動(dòng)脈型頸椎病中療效較好，朱慧穎等[2]以川芎為君藥，用水煎煮為湯，對(duì)照觀察了川芎湯與西比靈、阿司匹林對(duì)治療椎基動(dòng)脈供血不足性眩暈的臨床療效。結(jié)果表明，前者臨床顯效率為93.8％，總有效率為96.3％；后者分別為67.5％和72.5％，前者療效優(yōu)于后者(P＜0.01)。此外，在改善血液流變學(xué)方面，前者優(yōu)于后者(P＜0.05)。林武運(yùn)用川芎茶調(diào)散加減治療頸椎病124例取得了較好的療效[3]。此外，還有大量運(yùn)用葛根川芎湯，重用葛根、川芎治療椎動(dòng)脈型頸椎病，收到較好療效的臨床報(bào)道[4，5，6，7]。這些報(bào)道都表明，川芎在治療此類病證中的重要作用。葛根的主要有效成分是異黃酮類化合物，其中含量較多的有葛根素、黃豆苷和黃豆苷元。葛根素化學(xué)名為8-C-β-D葡萄糖基-7，4’-二羥基異黃酮，呈白色針狀結(jié)晶，能溶于水，但溶解度小，為6.24g/L，其水溶液為無(wú)色或微黃色[8]?，F(xiàn)代研究表明葛根具有很強(qiáng)的活血化瘀功能，可使腦血管阻力下降，腦血流量增加，腦局部微循環(huán)得以改善，使眩暈減輕。其有效成分葛根素在臨床上已被廣泛應(yīng)用于心腦血管系統(tǒng)疾病(如心絞痛、心肌梗死、心律失常、冠心病、心力衰竭、椎-基底動(dòng)脈供血不足(VBI)、高黏血癥等[9]。有大量的資料報(bào)道葛根素對(duì)椎動(dòng)脈型頸椎病的治療作用。葛根素能改善椎-基底動(dòng)脈供血，調(diào)整血管搏動(dòng)指數(shù)及阻力指數(shù)，降低全血黏度及血漿黏度，降低紅細(xì)胞剛性指數(shù)，提高紅細(xì)胞變形能力，是臨床治療椎-基底動(dòng)脈供血不足(VBI)的有效藥物[10]。張炳才依據(jù)中醫(yī)“久病致痰，病久入絡(luò)”，采用葛根素化痰通絡(luò)治療頸性眩暈，收到較滿意的療效[11]。劉云利用葛根素具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和腦血管，可明顯改善椎基動(dòng)脈腦血流量的作用，在綜合治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用葛根素治療頸椎病椎動(dòng)脈型眩暈，并與復(fù)方丹參注射液進(jìn)行臨床療效對(duì)比。結(jié)果，治療組總有效率94％，對(duì)照組總有效率64％[12]。
目前已文獻(xiàn)報(bào)道含有川芎、葛根的大組方治療頸椎病的報(bào)道，也有單獨(dú)用川芎或單獨(dú)用葛根治療頸椎病的報(bào)道，尚無(wú)將兩味藥物合物的報(bào)道，由于頸椎病的長(zhǎng)期性，尚無(wú)有效的藥物及藥物制劑治療頸椎病并能達(dá)到持續(xù)給藥的功效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的技術(shù)方案是提供了一種治療頸椎病的藥物組合物，它是由川芎、葛根為原料制備而成藥劑。本發(fā)明的另一技術(shù)方案是提供了該藥物組合物的制備方法和用途。
本發(fā)明提供了一種治療頸椎病的藥物組合物，它是由下述重量配比的原料制備而成的藥劑川芎1-20份、葛根0.5-10份。
進(jìn)一步地，它是由下述重量配比的原料制備而成的藥劑川芎20份、葛根1份。
所述的藥物是由川芎總生物堿、葛根總黃酮為活性成分，加上藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的藥劑。
進(jìn)一步地，所述的川芎總生物堿以鹽酸川芎嗪計(jì)為不低于50％(g/g)；葛根總黃酮以葛根素計(jì)為不低于70％(g/g)。
它是由下述重量配比的原料制備而成的藥劑川芎總生物堿1-20份、葛根總黃酮0.5-10份。
進(jìn)一步地，它是由下述重量配比的原料制備而成藥劑川芎總生物堿1份、葛根總黃酮1份。
其中，所述的藥劑是片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、緩釋制劑。
所述的緩釋制劑是由下述重量配比的原料及輔料制備而成的川芎總生物堿0.5-5份、葛根總黃酮0.5-5份、緩釋制劑用輔料1～10份。
其中，所述的緩釋制劑用輔料為乙基纖維素類EC20cp、EC45cp、EC N-10、EC200cp、羥丙甲纖維素類HPMC15cp、脂質(zhì)類。
進(jìn)一步地，它是由下述重量配比的原料及輔料制備而成川芎總生物堿0.5-5份、葛根總黃酮0.5-5份、EC N-10 1～9份、HPMC 0.2～1.0份。
更進(jìn)一步，它是由下述重量配比的原料及輔料制備而成川芎總生物堿0.5份、葛根總黃酮0.5份、EC N-10 3份、HPMC 0.5份。
本發(fā)明還提供了該藥物組合物的制備方法，包括如下步驟a、取川芎藥材粗粉，以pH值2～3酸水浸泡、滲漉，滲漉速度4～5ml/min(以每Kg藥材計(jì))，收集滲漉液，通過(guò)大孔吸附樹脂，洗脫液再通過(guò)強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂，用一定濃度鹽酸洗脫，收集洗脫液，濃縮，濃縮液通過(guò)大孔吸附樹脂，收集過(guò)柱液，干燥，即得川芎總生物堿；b、取葛根，用50～90％乙醇回流提取，乙醇提取液減壓回收乙醇，濾過(guò)，通過(guò)吸附樹脂柱，以30％～90％乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，回收乙醇，干燥，即得葛根總黃酮；c、將b、c步驟制備的川芎生物堿、葛根總黃酮按下述重量配比，加入藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備成藥學(xué)上常用的劑型川芎總生物堿0.5-5份、葛根總黃酮0.5-5份。
其中，b步驟所述的回流提取乙醇濃度為50％乙醇；乙醇洗脫的濃度為70％乙醇。
川芎性辛溫，入肝、膽、心包經(jīng)。具有行氣活血，祛風(fēng)止痛之功效。川芎辛溫香走竄，走而不守，能上行頭巔，下達(dá)血海，外徹皮毛，旁通四肢，為血中之氣藥。為活血化瘀常用中藥，治療椎動(dòng)脈型頸椎病引起的眩暈有較好的療效?！侗静菥V目·主治第四卷·百病主治藥·眩暈》引劉河間《宣明論》云“首風(fēng)旋運(yùn)及偏正頭痛，多汗惡風(fēng)，胸膈痰飲，川芎一斤，天麻四兩，為末，煉蜜為丸，如彈子大，每嚼一丸，清茶下”。葛根味甘、辛，性涼。歸脾、胃經(jīng)。功能發(fā)表解肌，升陽(yáng)透疹，解熱生津。葛根氣味俱薄，輕而上行，《證類本草·卷八·葛根》指出其“生者，破血”，故葛根能升陽(yáng)化瘀。與川芎配伍，可以助川芎行氣活血，舒筋通絡(luò)，共奏活血化瘀。
通過(guò)藥效學(xué)試驗(yàn)說(shuō)明，本發(fā)明藥物原料川芎、葛根配伍，能有效的治療頸椎病，達(dá)到協(xié)同增效的作用，其中進(jìn)一步將川芎中的活性成分川芎生物堿及葛根活性成分葛根總黃酮配比使用，同樣發(fā)揮協(xié)同增效的作用，且由于有效部位確定，減少服用劑量，便于制劑及制備成中藥緩釋劑型，使緩釋功效充分適于本發(fā)明的適應(yīng)癥，達(dá)到長(zhǎng)效目的。綜上，本發(fā)明藥物原料川芎、葛根或川芎生物堿、葛根總黃酮配伍使用，達(dá)到協(xié)同增效的作用，藥效明確，質(zhì)量穩(wěn)定，可控性強(qiáng)，為臨床提供了一種新的選擇。
顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以作出其它多種形式的修改、替換或變更。
以下通過(guò)實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式
，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1本發(fā)明藥物原料的提取a、川芎生物堿的制備取川芎藥材粗粉，以pH值2～3酸水浸泡、滲漉，以每Kg藥材計(jì)，滲漉速度為4～5ml/min，收集滲漉液，通過(guò)大孔吸附樹脂，洗脫液再通過(guò)強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂，用一定濃度鹽酸洗脫，收集洗脫液，濃縮，濃縮液通過(guò)大孔吸附樹脂，收集過(guò)柱液，干燥，即得川芎總生物堿；b、葛根總黃酮的制備取葛根，用50％乙醇回流提取，乙醇提取液減壓回收乙醇，濾過(guò)，通過(guò)吸附樹脂柱，以70％乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，回收乙醇，干燥，即得葛根總黃酮。
實(shí)施例2本發(fā)明藥物原料的提取a、川芎生物堿取川芎藥材粗粉，以pH值3酸水浸泡、滲漉，以每Kg藥材計(jì)，滲漉速度為5ml/min，收集滲漉液，通過(guò)大孔吸附樹脂，洗脫液再通過(guò)強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂，用一定濃度鹽酸洗脫，收集洗脫液，濃縮，濃縮液通過(guò)大孔吸附樹脂，收集過(guò)柱液，干燥，即得川芎總生物堿；b、葛根總黃酮取葛根，用50％乙醇回流提取，乙醇提取液減壓回收乙醇，濾過(guò)，通過(guò)吸附樹脂柱，以30％乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，回收乙醇，干燥，即得葛根總黃酮。
實(shí)施例3 本發(fā)明藥物原料的提取a、川芎生物堿取川芎藥材粗粉，以pH值2酸水浸泡、滲漉，以每Kg藥材計(jì)，滲漉速度為4ml/min，收集滲漉液，通過(guò)大孔吸附樹脂，洗脫液再通過(guò)強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂，用鹽酸洗脫，收集洗脫液，濃縮，濃縮液通過(guò)大孔吸附樹脂，收集過(guò)柱液，干燥，即得川芎總生物堿；b、葛根總黃酮取葛根，用90％乙醇回流提取，乙醇提取液減壓回收乙醇，濾過(guò)，通過(guò)吸附樹脂柱，以90％乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，回收乙醇，干燥，即得葛根總黃酮。
實(shí)施例4本發(fā)明藥物膠囊制備按重量比稱取實(shí)施例1制備的1份川芎總生物堿和1份葛根總黃酮，混勻，加2份乳糖，用適量95％乙醇潤(rùn)濕，濕法制粒，過(guò)14～16目篩整粒，60℃干燥，取出，再過(guò)14～16目篩整粒，裝膠囊即得。
實(shí)施例5本發(fā)明藥物緩釋膠囊制備按重量比稱取3份乙基纖維素(EC N-10)，0.5份羥丙甲纖維素(HPMC15cp)，無(wú)水乙醇溶解，備用。另取實(shí)施例1制備的0.5份川芎總生物堿和0.5份葛根總黃酮，用適量無(wú)水乙醇溶解，加入到已經(jīng)溶解的乙基纖維素和羥丙甲纖維素中，攪拌均勻，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓回收乙醇，待乙醇揮盡后，取出，60℃干燥，粉碎，過(guò)14～16目篩整粒，裝膠囊即得。
實(shí)施例6本發(fā)明藥物片劑的制備按重量比稱取實(shí)施例1制備的1份川芎總生物堿和1份葛根總黃酮，混勻，加2份乳糖，用適量95％乙醇潤(rùn)濕，濕法制粒，過(guò)14～16目篩整粒，60℃干燥，取出，再過(guò)14～16目篩整粒，再加適量微晶纖維素和滑石粉，混勻，壓片，即得。
實(shí)施例7本發(fā)明藥物緩釋片制備按重量比稱的3份乙基纖維素(EC N-10)，0.5份羥丙甲纖維素(HPMC15cp)，無(wú)水乙醇溶解，備用。另取取實(shí)施例1制備0.5份川芎總生物堿和0.5份葛根總黃酮，用適量無(wú)水乙醇溶解，加入到已經(jīng)溶解的乙基纖維素和羥丙甲纖維素中，攪拌均勻，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓回收乙醇，待乙醇揮盡后，取出，60℃干燥，粉碎，加1份乳糖，用適量95％乙醇潤(rùn)濕，濕法制粒，過(guò)14～16目篩整粒，60℃干燥，取出，再過(guò)14～16目篩整粒，再加適量微晶纖維素和滑石粉，混勻，壓片，即得。
實(shí)施例8本發(fā)明藥物顆粒制備按重量比稱取實(shí)施例1制備的1份川芎總生物堿和1份葛根總黃酮，混勻，加2份乳糖，用適量95％乙醇潤(rùn)濕，濕法制粒，過(guò)14～16目篩整粒，60℃干燥，取出，再過(guò)14～16目篩整粒，即得。
實(shí)施例9本發(fā)明藥物膠囊制備按重量比稱取20Kg川芎和1Kg葛根，按實(shí)施例的方法提取得到提取物，混勻，加乳糖，用適量95％乙醇潤(rùn)濕，濕法制粒，過(guò)16目篩整粒，60℃干燥，取出，再過(guò)16目篩整粒，裝膠囊即得。
實(shí)施例10本發(fā)明藥物片劑的制備按重量比稱取2Kg川芎和10Kg葛根，按實(shí)施例1的方法提取得到提取物，混勻，加乳糖，用適量95％乙醇潤(rùn)濕，濕法制粒，過(guò)15目篩整粒，60℃干燥，取出，再過(guò)15目篩整粒，再加適量微晶纖維素和滑石粉，混勻，壓片，即得。
實(shí)施例11本發(fā)明緩釋制劑輔料選擇的篩選試驗(yàn)?zāi)壳俺Ｓ玫木忈尮腆w分散體載體材料有乙基纖維素(EC)、Eudragit E、RL、RS及脂質(zhì)類等。EC不溶于水，但能溶于有機(jī)溶劑中，為白色至微黃色流動(dòng)性粉末，無(wú)臭、無(wú)味，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，耐堿、耐鹽溶液；EC有較大的粘性，載藥量高，穩(wěn)定性好，不易老化，是理想的緩釋固體分散物載體材料。溶劑法制備緩釋固體分散體，其成型原理是EC在乙醇溶液中溶解，呈網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，將溶劑蒸發(fā)除去后，藥物以分子或微晶狀態(tài)包埋在EC的網(wǎng)狀骨架中，處于高度分散狀態(tài)。
(1)固體分散體制備固體分散體的常用制備方法有熔融法、溶劑法、溶劑—熔融法以及噴霧干燥法、冷凍干燥法等。
取適量EC20cp、EC45cp、ECN-10、EC200cp四種不同粘度的乙基纖維素(EC)，無(wú)水乙醇溶解，備用。取輔料量一半的處方藥物粉末，用適量無(wú)水乙醇溶解，加入到已經(jīng)溶解的EC中，置水浴中加熱蒸發(fā)，邊加熱邊攪拌，待乙醇揮盡后，60℃干燥，取出，粉碎，過(guò)14～16目篩整粒，裝一號(hào)膠囊即得。
(2)溶出度測(cè)定方法學(xué)考察①溶出條件 轉(zhuǎn)速100轉(zhuǎn)/分鐘；溫度37±0.5℃②釋放介質(zhì)的選擇本發(fā)明藥物中的藥物葛根提取物在水中不能很好地溶解，以水作介質(zhì)雖然能達(dá)到藥物釋放的“漏槽條件”(即投入藥量不得超過(guò)溶解度的10～20％)，但仍有可能藥物不能釋放完全，因此釋放介質(zhì)可選用經(jīng)脫氣處理的0.1M的鹽酸或在其中加入表面活性劑。結(jié)果見表1。
表1 釋放介質(zhì)的篩選

結(jié)果表明，加入十二烷基硫酸鈉質(zhì)能使葛根總黃酮更完全地溶解其中，因此選擇加入0.3％十二烷基硫酸鈉的0.1M鹽酸溶液為釋放介質(zhì)。
③測(cè)定方法取膠囊1粒，照《中華人民共和國(guó)藥典》二部溶出度測(cè)定法第一法(轉(zhuǎn)籃法)操作，于1、2、4、6、8、10、12小時(shí)取樣5ml，經(jīng)0.8μm微孔濾膜濾過(guò)，加空白溶劑(含0.3％十二烷基硫酸鈉的0.1M鹽酸)定容至10ml，搖勻，分取5ml樣品溶液，分別在250nm和298nm處測(cè)定吸收度值，根據(jù)雙波長(zhǎng)法所得標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算葛根素的累積溶出百分率。另取剩余5ml溶液，加2％新鮮配制的雷氏銨鹽溶液3ml，按川芎生物堿含量測(cè)定方法進(jìn)行操作，525nm測(cè)定吸光度，并計(jì)算川芎總生物堿的累積溶出百分率。
(3)樣品溶出度測(cè)定取前述不同粘度EC制備的固體分散體膠囊一粒，照《中華人民共和國(guó)藥典》二部溶出度測(cè)定法第一法(轉(zhuǎn)籃法)操作，于1、2、4、6、8、10、12小時(shí)取樣5ml，經(jīng)0.8μm微孔濾膜濾過(guò)，加空白溶劑(含0.3％十二烷基硫酸鈉的0.1M鹽酸)定容至10ml，搖勻，分取5ml樣品溶液，分別在250nm和298nm處測(cè)定吸收度值，根據(jù)雙波長(zhǎng)法所得標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算葛根素的累積溶出百分率。另取剩余5ml溶液，加2％新鮮配制的雷氏銨鹽溶液3ml，按川芎生物堿含量測(cè)定方法進(jìn)行操作，525nm測(cè)定吸光度，并計(jì)算川芎總生物堿的累積溶出百分率。結(jié)果見表2，表3。
表2 不同種類輔料葛根總黃酮累積溶出百分率比較

表3 不同種類輔料川芎總生物堿累積溶出百分率比較

從表2，表3葛根總黃酮和川芎總生物堿釋放效果來(lái)看，EC20cp、EC45cp、ECN-10三種規(guī)格的輔料制備的緩釋固體分散體均能達(dá)到緩釋的效果，以ECN-10釋放較完全，而EC200cp由于粘度過(guò)大的原因，在12小時(shí)內(nèi)僅釋放不到60％。同時(shí)，在試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，不同規(guī)格的EC在無(wú)水乙醇中的溶解性略有區(qū)別，EC N-10粉末較細(xì)，溶解性較好。因此，初步選定以EC N-10為基本輔料進(jìn)行成型工藝篩選。
輔料用量篩選分別取不同量EC N-10，無(wú)水乙醇溶解；另取一定量的處方藥物粉末，用適量無(wú)水乙醇溶解，加入到已經(jīng)溶解的EC中，輔料和藥物比例分別為1∶1；2∶1；3∶1；4∶1；5∶1，6∶1，10∶1，各樣品置水浴中加熱蒸發(fā)，邊加熱邊攪拌，待乙醇揮盡后，60℃干燥，取出，粉碎，過(guò)14～16目篩整粒，裝一號(hào)膠囊。測(cè)定各樣品的體外釋放度，求出累積釋放百分率，考察不同輔料用量對(duì)藥物體外釋放特性的影響。結(jié)果見表4，表5。
表4 不同輔料用量葛根總黃酮累積釋放度

表5 不同輔料用量川芎總生物堿累積釋放度

從表4，表5可以看出，隨著輔料與藥物比例增大，藥物的釋放逐漸變慢，兩者比例為1∶1時(shí)，幾乎沒有緩釋效果，比例為2∶1時(shí)，基本有緩釋效果，輔料與藥物比例3∶1時(shí)，可達(dá)到理想的緩釋效果，同時(shí)又不會(huì)過(guò)多的增加服用量。
釋放調(diào)節(jié)劑HPMC的篩選為考察HPMC對(duì)緩釋固體分散體體外釋放性能的影響，選用HPMC 15cp和HPMC50cp在已經(jīng)篩選出處方的基礎(chǔ)上進(jìn)行考察。以確定是否需要釋放調(diào)節(jié)以及調(diào)節(jié)劑的用量。
分別取2份ECN-10，每份3g，無(wú)水乙醇溶解；另取1g的處方藥物粉末各2份，用適量無(wú)水乙醇溶解，加入到已經(jīng)溶解的EC中，同法稱取HPMC 15cp和HPMC 50cp各0.5g，無(wú)水乙醇溶解，加入前述溶液中，各樣品置水浴中加熱蒸發(fā)，邊加熱邊攪拌，待乙醇揮盡后，60℃干燥，取出，粉碎，過(guò)14～16目篩整粒，裝一號(hào)膠囊。測(cè)定各樣品的體外釋放度，求出累積釋放百分率，考察HPMC對(duì)藥物體外釋放特性的影響。結(jié)果見表6，表7。
表6 HPMC對(duì)固體分散體中葛根素體外釋放特性的影響

表7 HPMC對(duì)固體分散體中川芎總生物堿體外釋放特性的影響

從以上實(shí)驗(yàn)可看出，HPMC粘度的增大對(duì)固體分散體體外釋放阻滯較大，可能由于粘度過(guò)大，在藥物表面形成的凝膠層阻滯了藥物的釋放。因此，選用HPMC15cp為釋放調(diào)節(jié)劑進(jìn)行研究。
HPMC用量篩選分別稱取EC，HPMC，處方藥物適量，按照下表所列的重量比例制備固體分散體，測(cè)定體外累積釋放度，篩選出HPMC的用量，試驗(yàn)設(shè)計(jì)見表8，試驗(yàn)結(jié)果見表8，表10。
表8 HPMC用量篩選試驗(yàn)設(shè)計(jì)

表9 HPMC用量篩選試驗(yàn)樣品葛根總黃酮累積釋放度

表10 HPMC用量篩選試驗(yàn)川芎總生物堿累積釋放度

從試驗(yàn)結(jié)果來(lái)看隨著HPMC用量的增加，固體分散體中葛根總黃酮和川芎總生物堿釋放速度變快，但當(dāng)處方中HPMC比例超過(guò)15％時(shí)，釋放反而變慢。因此在能達(dá)到緩釋效果的前提下，應(yīng)盡可能的減少HPMC的用量，以減少處方劑量?；谝陨峡紤]，暫選處方2作為緩釋固體分散體的處方。
處方驗(yàn)證試驗(yàn)根據(jù)試驗(yàn)所確定的處方，制備三批處方藥物緩釋固體分散體，測(cè)定體外釋放度，驗(yàn)證處方的合理性和工藝的穩(wěn)定性。結(jié)果見表11。
表11 處方驗(yàn)證試驗(yàn)累積溶出度(n＝6)

從三批制劑的累積溶出度來(lái)看，緩釋固體分散體中葛根素和川芎總生物堿的累積釋放均滿足緩釋制劑體外釋放度實(shí)驗(yàn)在1、4、8、10小時(shí)時(shí)，累積百分釋放度應(yīng)分別滿足10～30％、40～70％、70～90％、80～100％的要求，釋放效果穩(wěn)定。證明所選處方工藝基本合理，穩(wěn)定。
實(shí)施例10 本發(fā)明藥物的質(zhì)量控制方法川芎總生物堿含量測(cè)定方法方法原理利用川芎總生物堿為水溶性生物堿的性質(zhì)，在酸性條件下與雷氏銨鹽反應(yīng)，生成不溶于水的生物堿雷氏銨鹽沉淀，分離沉淀，以丙酮溶解，生物堿雷氏銨鹽在525nm處有最大吸收，可以鹽酸川芎嗪作為對(duì)照進(jìn)行含量測(cè)定。
對(duì)照品溶液制備精密稱取鹽酸川芎嗪對(duì)照品(批號(hào)0817-200104)24.7mg，以0.1mol/L的鹽酸溶解并定容至25ml，即得濃度為0.988mg/ml的對(duì)照品溶液。
標(biāo)準(zhǔn)曲線制備精密吸取對(duì)照品溶液1.0ml，1.5ml，3.0ml，4.0ml，5.0ml，6.0ml，分別加0.1M鹽酸至10ml，加2％雷氏鹽溶液3ml，搖勻，置冰水浴30min。取出，用小號(hào)垂熔玻璃漏斗抽濾，沉淀用適量蒸餾水洗滌，抽干，以丙酮溶解并定容至5ml，350～700nm掃描，找出最大吸收波長(zhǎng)，并在最大吸收波長(zhǎng)處測(cè)吸光度，以吸光度為縱坐標(biāo)，樣品濃度為橫坐標(biāo)繪制工作曲線。
顯色后對(duì)照品丙酮溶液在525nm處有最大吸收，因此可以在525nm處測(cè)定吸光度值。線性回歸方程Y＝0.5298X-0.019，r＝0.9996.
在0.1976mg/ml～1.186mg/ml范圍內(nèi)，線性關(guān)系良好。
樣品溶液制備取樣品滲漉液適量，調(diào)pH值2～3，過(guò)已經(jīng)處理好的D101大孔樹脂柱，收集過(guò)柱液，加2％雷氏銨鹽溶液5ml，搖勻，置冰水浴30min。按照標(biāo)準(zhǔn)曲線制備項(xiàng)下“取出，用小號(hào)垂熔玻璃漏斗抽濾”起操作，525nm處測(cè)定吸光度。
葛根總黃酮的含量測(cè)定方法吸收波長(zhǎng)的選擇取葛根素對(duì)照品適量，加甲醇溶解，在200～400nm掃描，測(cè)定最大吸收波長(zhǎng)。另取葛根藥材提取液適量，揮干，加甲醇溶解，過(guò)濾，取濾液在200～400nm進(jìn)行掃描。
葛根樣品與葛根素對(duì)照品有相同的紫外吸收，且最大吸收波長(zhǎng)均為250nm，故選擇250nm為測(cè)定波長(zhǎng)。
標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制精密稱取葛根素對(duì)照品3.51mg，加甲醇溶解成100mL，搖勻，分別精密吸取上述溶液0.5、1.0、2.0、2.5、3.0mL于10mL量瓶中，加甲醇至刻度，于250nm處測(cè)定吸光度，以濃度為橫坐標(biāo)，吸光度為縱坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，結(jié)果見表12。
表12 葛根素對(duì)照品標(biāo)準(zhǔn)曲線測(cè)定結(jié)果

回歸方程A＝0.088C-0.002 r＝0.9999，表明葛根總黃酮濃度在1.75至10.53μg.mL-1之間線性關(guān)系良好。
供試品溶液的制備精密吸取葛根藥材提取后的濃縮液10mL于蒸發(fā)皿中，水浴蒸干，殘?jiān)蛹状既芙?，濾過(guò)，定容至50mL，作為供試品溶液，250nm處測(cè)定吸光度，計(jì)算總黃酮含量。
以下通過(guò)藥效學(xué)試驗(yàn)證明本發(fā)明藥物的有益效果。
試驗(yàn)例1 本發(fā)明藥物原料藥效篩選試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)用儀器和試藥LG-R-80B型血液粘度儀(北京中勤世帝科學(xué)儀器有限公司)鹽酸腎上腺素注射液(1mg/ml)(廣州明興制藥有限公司)肝素鈉(1mg/ml)(廣州明興制藥有限公司)川芎總生物堿提取物(本室提供)葛根提取物(本室提供)試驗(yàn)動(dòng)物及分組試驗(yàn)動(dòng)物SD大鼠90只，雌雄各半，體重280～300g，按體重隨機(jī)分為9組，每組10只，分別為空白組，模型組，生物堿組，葛根素組，生物堿∶葛根素(1∶1)高、中、低劑量三組；生物堿∶葛根素(1∶2)；生物堿∶葛根素(2∶1)。
試驗(yàn)方法和給藥劑量試驗(yàn)前大鼠先適應(yīng)性飼養(yǎng)2天，空白組和模型組灌生理鹽水，給藥組大鼠分別灌胃給藥，每天一次，連續(xù)灌胃7天，于末次給藥當(dāng)天造模。除空白組外，其余各組大鼠每只皮下注射Adr0.08ml/100g，共2次，兩次間隔4h，在二次注射Adr之間(前后各間隔2h)，將大鼠浸入冰水內(nèi)5min，禁食至次日取血，加肝素鈉100μg/ml抗凝，測(cè)定各指標(biāo)，并通過(guò)儀器軟件計(jì)算其他指標(biāo)。
給藥劑量為了合理設(shè)計(jì)試驗(yàn)用藥劑量和兩藥比例，本研究對(duì)兩味藥中間體配伍后對(duì)大鼠血液流變性指標(biāo)的影響做了預(yù)試，在預(yù)試中發(fā)現(xiàn)，川芎總生物堿和葛根總黃酮在1∶1配伍時(shí)，活血化瘀作用較明顯，因此，在篩選時(shí)對(duì)兩藥1∶1配伍設(shè)計(jì)了高、中、低三個(gè)劑量組，處方2和處方3設(shè)計(jì)了一個(gè)劑量組，以同處方1三個(gè)劑量組比較。試驗(yàn)各組如下生物堿組2mg/100g；葛根素組2mg/100g；
2.3 結(jié)果本實(shí)驗(yàn)用細(xì)胞計(jì)數(shù)法分析，各組藥物對(duì)細(xì)胞增殖的影響與對(duì)平滑肌細(xì)胞3H-TdR摻入基本一致，并且測(cè)得細(xì)胞存活率沒有明顯影響，均在90％以上。本發(fā)明藥物組合物各組、芍藥苷注射液和麝香酮注射液對(duì)血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)的異常增殖均具有抑制作用，但本發(fā)明藥物組合物各組最強(qiáng)，與芍藥苷和麝香酮比較，組間具有顯著性差異，可能是芍藥苷和麝香提取物(麝香酮)作用機(jī)制不同而共同帶來(lái)的有益效果。
三.促醒作用1.材料小鼠昆明種，體重18-20g，雌雄各半。
試藥丹參酮+芍藥注射液(自制)；紅花提取物注射液(自制)；葛根提取物(自制)；麝香酮注射液(自制)；安鈉咖注射用原料(上海第十四制藥廠)；本發(fā)明組合物A(芍藥+麝香+川芎提取物，重量比1∶2∶8)組；本發(fā)明組合物B(芍藥+麝香+人參提取物8∶2∶1)。
2.方法與結(jié)果小鼠隨機(jī)分組，分別尾靜脈注射氯化鈉注射液、安鈉咖生理鹽水溶液、丹參酮+麝香注射液、紅花提取物注射液、葛根提取物；麝香酮注射液等試藥，每天一次，連續(xù)給藥2天，于末次給藥后15min，腹腔注射戊巴比妥鈉生理鹽水溶液(3mg/ml)0.3ml/20g，記錄小鼠翻正反射消失至恢復(fù)的時(shí)間，計(jì)算各組均值和標(biāo)準(zhǔn)差，進(jìn)行t檢驗(yàn)，結(jié)果見表4。
表4 對(duì)小鼠的促醒作用(X±SD，n＝10)

與空白對(duì)照組比較*P＜0.05，**P＜0.01；與紅花和葛根提取物比較ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01；
試驗(yàn)例2 本發(fā)明藥物緩釋固體分散體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)為進(jìn)一步研究本發(fā)明藥物緩釋固體分散體在體內(nèi)的吸收和代謝情況，進(jìn)行了犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)。
根據(jù)現(xiàn)有資料，葛根總黃酮目前針對(duì)葛根素的藥動(dòng)學(xué)研究較多。藥動(dòng)學(xué)結(jié)果顯示，葛根素大鼠口服給藥后24小時(shí)，約37％在糞便和腸道內(nèi)容物中回收，說(shuō)明口服生物利用度低。正常人口服葛根素后36小時(shí)僅有0.78％原形物自尿中排出，72小時(shí)后自糞便排出73.3％，說(shuō)明人口服葛根素吸收極少。
試驗(yàn)儀器，試藥及動(dòng)物島津LC-10A高效液相色譜儀，高速離心機(jī)，肝素鈉，比格犬(體重10kg±0.5kg)，本發(fā)明藥物普通膠囊(自制)，本發(fā)明藥物緩釋膠囊(自制)。
色譜條件色譜柱Kromasil C18(250mm×4.6mm，5μm)色譜柱。
流動(dòng)相乙腈-水(15∶85)流速0.8ml/min；柱溫35℃；檢測(cè)波長(zhǎng)250nm。
試驗(yàn)方法健康比格犬，試驗(yàn)前禁食24小時(shí)，正常飲水，按8粒/只(每粒膠囊約含葛根素35mg，生物堿35mg)拌以少量食物隨機(jī)交叉口服給藥，于不同時(shí)間點(diǎn)前肢靜脈取血3ml，處理，測(cè)定。
空白血漿的處理取空白血漿1.0ml，加甲醇2.0mL，渦流混勻1min，高速離心(10000r/min)5min，傾取上清液，50℃N2吹干，加1mL甲醇溶解，微孔濾膜濾過(guò)，取續(xù)濾液，注入高效液相色譜儀。
含藥血漿的處理前肢靜脈取血后，加肝素鈉100μg/ml抗凝，10000r/min離心10min，分離血漿，精密量取血漿1.0mL，精密加甲醇2.0mL，渦流混勻1min，高速離心(10000r/min)5min，傾取上清液，50℃N2吹干，加1mL甲醇溶解，微孔濾膜濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品，注入高效液相色譜儀，測(cè)定各指標(biāo)。
樣品含量測(cè)定按照前述擬訂的取樣及樣品處理方法，分別測(cè)定犬單劑量口服本發(fā)明藥物緩釋膠囊和普通膠囊后各取樣點(diǎn)血藥濃度，結(jié)果見表14，表15。
表14 本發(fā)明藥物緩釋膠囊藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)測(cè)定結(jié)果

表15 本發(fā)明藥物參比制劑普通膠囊藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)測(cè)定結(jié)果

試驗(yàn)結(jié)果處理與分析將所得試驗(yàn)數(shù)據(jù)用3P87軟件進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)處理，得到如下結(jié)果本發(fā)明藥物緩釋膠囊藥動(dòng)學(xué)模型模擬結(jié)果
表16 用3P87計(jì)算的本發(fā)明藥物緩釋膠囊與普通膠囊藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

根據(jù)室模型及權(quán)重計(jì)算各組藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，并對(duì)各組藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)用DPS3.1統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行方差分析，結(jié)果見表17，表18表17 本發(fā)明藥物普通膠囊及緩釋膠囊中葛根素的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

表18 本發(fā)明藥物普通膠囊及緩釋膠囊中葛根素的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)方差分析表

由表17，表18數(shù)據(jù)分析結(jié)果可知，本發(fā)明藥物緩釋膠囊和參比制劑普通膠囊在犬體內(nèi)的過(guò)程均符合二室模型，主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Tpeak(參比)＝0.4077h、Cmax(參比)＝6.7430μg/ml、AUC(參比)＝22.2558μg/ml·g，Tpeak(緩釋)＝3.7853h、Cmax(緩釋)＝4.6290μg/ml、AUC(緩釋)＝39.8232μg/ml·g。緩釋膠囊Cmax比普通膠囊低31.4％，Tpeak延后3.37h，說(shuō)明緩釋制劑體內(nèi)緩釋效果明顯。
根據(jù)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)AUC比較緩釋膠囊和普通膠囊相對(duì)生物利用度AUC緩釋/AUC普通×100％＝相對(duì)生物利用度(％)將緩釋膠囊和普通膠囊AUC代入上式，計(jì)算可得緩釋制劑中葛根素的相對(duì)生物利用度為普通制劑的178.9％，提高了1.7倍多。可見，在利用緩釋固體分散技術(shù)后，大大提高了葛根素的生物利用度。
通過(guò)藥效學(xué)試驗(yàn)說(shuō)明，本發(fā)明藥物原料川芎、葛根配伍，能有效的治療頸椎病，達(dá)到協(xié)同增效的作用，其中進(jìn)一步將川芎中的活性成分川芎生物堿及葛根活性成分葛根總黃酮配比使用，減少服用劑量，便于制劑及制備成中藥緩釋劑型，使緩釋功效充分適于本發(fā)明的適應(yīng)癥，達(dá)到長(zhǎng)效目的，質(zhì)量穩(wěn)定，可控性強(qiáng)，為臨床提供了一種新的選擇。
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權(quán)利要求
1.一種治療頸椎病的藥物組合物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制備而成的藥劑川芎1-20份、葛根0.5-10份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療頸椎病的藥物組合物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制備而成的藥劑川芎20份、葛根1份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的治療頸椎病的藥物組合物，其特征在于它是由川芎總生物堿、葛根總黃酮為活性成分，加上藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的藥劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的治療頸椎病的藥物組合物，其特征在于所述的川芎總生物堿以鹽酸川芎嗪計(jì)為不低于50％g/g；葛根總黃酮以葛根素計(jì)為不低于70％g/g。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的治療頸椎病的藥物組合物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制備而成的藥劑川芎總生物堿1-20份、葛根總黃酮0.5-10份。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的治療頸椎病的藥物組合物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制備而成藥劑川芎總生物堿1份、葛根總黃酮1份。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的治療頸椎病的藥物組合物，其特征在于所述的藥劑是片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、緩釋制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的治療頸椎病的藥物組合物，其特征在于所述的緩釋制劑是由下述重量配比的原料及輔料制備而成的川芎總生物堿0.5-5份、葛根總黃酮0.5-5份、緩釋制劑用輔料1～10份。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的治療頸椎病的藥物組合物，其特征在于所述的緩釋制劑用輔料為乙基纖維素類EC20cp、EC45cp、ECN-10、EC200cp、羥丙甲纖維素類HPMC15cp、脂質(zhì)類。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的治療頸椎病的藥物組合物，其特征在于它是由下述重量配比的原料及輔料制備而成川芎總生物堿0.5-5份、葛根總黃酮0.5-5份、ECN-10 1～9份、HPMC 0.2～1.0份。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的治療頸椎病的藥物組合物，其特征在于它是由下述重量配比的原料及輔料制備而成川芎總生物堿0.5份、葛根總黃酮0.5份、ECN-10 3份、HPMC 0.5份。
12.一種制備權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所述的治療頸椎病的藥物組合物的方法，包括如下步驟a、取川芎藥材粗粉，以pH值2～3酸水浸泡、滲漉，以每Kg藥材計(jì)，滲漉速度為4～5ml/min，收集滲漉液，通過(guò)大孔吸附樹脂，洗脫液再通過(guò)強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂，用鹽酸洗脫，收集洗脫液，濃縮，濃縮液通過(guò)大孔吸附樹脂，收集過(guò)柱液，干燥，即得川芎總生物堿；b、取葛根，用50～90％乙醇回流提取，乙醇提取液減壓回收乙醇，濾過(guò)，通過(guò)吸附樹脂柱，以30％～90％乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，回收乙醇，干燥，即得葛根總黃酮；c、將b、c步驟制備的川芎總生物堿、葛根總黃酮按下述重量配比，加入藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備成藥學(xué)上常用的劑型川芎總生物堿0.5-5份、葛根總黃酮0.5-5份。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的治療頸椎病的藥物組合物的制備方法，其特征在于b步驟所述的回流提取乙醇濃度為50％乙醇；乙醇洗脫的濃度為70％乙醇。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種治療頸椎病的藥物組合物，它是由川芎、葛根為原料制備而成的制劑。本發(fā)明還提供了以川芎生物堿、葛根總黃酮為原料制備而成的制劑。本發(fā)明還提供了該藥物組合物的制備方法。本發(fā)明藥物原料川芎、葛根或川芎生物堿、葛根總黃酮配伍使用，達(dá)到協(xié)同增效的作用，藥效明確，質(zhì)量穩(wěn)定，可控性強(qiáng)，為臨床提供了一種新的選擇。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1857385SQ200510020868
公開日2006年11月8日 申請(qǐng)日期2005年5月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月8日
發(fā)明者謝秀瓊, 王曙賓, 羅海燕 申請(qǐng)人:謝秀瓊