專利名稱：治療頸椎病的藥物組合物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合物及該組合物的制備方法，特別涉及治療頸椎病的藥物組合物及制備方法。
背景技術(shù)：
頸椎病系指頸椎間盤本身退變及其繼發(fā)性改變，刺激或壓迫臨近組織，如頸脊神經(jīng)根、脊髓、椎動(dòng)脈和交感神經(jīng)等組織，而出現(xiàn)的一種癥狀復(fù)雜影響廣泛的臨床綜合癥候群，故也稱為頸椎綜合征。中醫(yī)認(rèn)為頸椎病是由于勞倦損傷，風(fēng)寒外襲，引起經(jīng)絡(luò)阻滯，氣血不通所致。瘀血內(nèi)阻、痹阻經(jīng)脈為其主要病機(jī)。頸椎病是一種常見病、多發(fā)病，多見于長期低頭屈頸工作的人群，其發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢。據(jù)統(tǒng)計(jì)，頸椎病多發(fā)生在40歲以上的人群中，其中50歲左右的人群發(fā)病率為25％，60歲左右則高達(dá)50％，70歲以上的人幾乎100％患有此病。頸椎病的治療可分為手術(shù)治療和非手術(shù)治療。頸椎病以往的非手術(shù)治療方法一般采用封閉、針灸、牽引、理療、按摩等，這些方法只起到一定的緩解癥狀作用，效果并不理想。西藥治療一般口服阿斯匹林、布洛芬等，這些藥物主要作用是減輕或解除疼痛，只能是短期見效，容易復(fù)發(fā)。目前國內(nèi)治療頸椎病的中成藥不多。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供治療頸椎病的藥物組合物和該組合物的制備方法。
本發(fā)明的藥物組合物由如下四種原料藥組成羌 活8-12重量份秦 艽8-12重量份威靈仙13-17重量份 葛 根13-17重量份其中四種原料藥的優(yōu)選配比為羌 活10重量份 秦 艽10重量份威靈仙15重量份 葛 根15重量份上述四種原料藥還可以加入如下十種原料藥川 芎7-12重量份 丹 參13-16重量份 紅 花6-12重量份地 龍7-12重量份王不留行13-16重量份 土鱉蟲6-12重量份桃 仁7-12重量份花蕊石13-16重量份乳 香6-12重量份沒 藥6-12重量份其中十種原料藥的優(yōu)選配比為川 芎10重量份 丹 參15重量份 紅 花9重量份酒炙地龍10重量份炒王不留行15重量份 酒炙土鱉蟲9重量份去皮桃仁10重量份煅花蕊石15重量份 制乳香9重量份制沒藥9重量份本發(fā)明上述十四種原料藥還可以加入如下七種原料藥蒼 術(shù)7-12重量份白 芍27-33重量份黃 芪27-33重量份黃 柏7-12重量份地 黃27-33重量份黨 參27-33重量份石決明27-33重量份其中七種原料藥的優(yōu)選配比為蒼 術(shù)10重量份 白 芍30重量份 黃 芪30重量份黃 柏10重量份 地 黃30重量份 黨 參30重量份石決明30重量份按藥劑學(xué)方法，可以將上述四種原料藥、十四種原料藥或二十一種原料藥制備成各種臨床可接受的劑型，包括但不限于如下劑型當(dāng)中的一種如片劑、硬膠囊、軟膠囊、緩釋片、控釋片、緩釋膠囊、控釋膠囊，口服溶液劑、口服混懸劑、口服乳劑、膠漿劑、口服液、乳劑、膠體溶液、合劑、酊劑、滴劑、混懸滴劑、丸劑、滴丸、顆粒劑、腸溶顆粒劑、散劑、粉劑等。其中上述四種原料藥可以按如下的方法制備取羌活加4-8倍量水提取揮發(fā)油4-8小時(shí)，分取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集；揮發(fā)油用8-10倍量的β-環(huán)糊精包結(jié)，包結(jié)物干燥后粉碎，備用；其余葛根等三味加水煎煮兩次，每次1.5-2.5小時(shí)，第一次加水6-10倍量，第二次加水4-8倍量，合并煎液與上述蒸餾后的水溶液，濾過，濾液70℃減壓濃縮成相對密度60℃時(shí)為1.12-1.22的清膏，放冷，加乙醇使含乙醇量達(dá)65-85％體積比，靜置24-48小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度60℃時(shí)為1.25的清膏；上述清膏加常規(guī)輔料制成顆粒，裝膠囊或加入臨床上可接受的任何常規(guī)輔料，制成臨床上可接受的各種口服制劑。
其中上述十四種原料藥可以按如下的方法制備取羌活、川芎、乳香、沒藥加4-8倍量水提取揮發(fā)油4-8小時(shí)，分取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集；揮發(fā)油用8-10倍量的β-環(huán)糊精包結(jié)，包結(jié)物干燥后粉碎，備用；其余葛根等十味加水煎煮兩次，每次1.5-2.5小時(shí)，第一次加水6-10倍量，第二次加水4-8倍量，合并煎液與上述蒸餾后的水溶液，濾過，濾液70℃減壓濃縮成相對密度60℃時(shí)為1.12-1.22的清膏，放冷，加乙醇使含乙醇量達(dá)65-85％體積比，靜置24-48小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度60℃時(shí)為1.25的清膏；上述清膏加常規(guī)輔料制成顆粒，裝膠囊或加入臨床上可接受的任何常規(guī)輔料，制成臨床上可接受的各種口服制劑。
其中上述二十一種原料藥可以按如下的方法制備取羌活、川芎、蒼術(shù)、乳香、沒藥加4-8倍量水提取揮發(fā)油4-8小時(shí)，分取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集；揮發(fā)油用8-10倍量的β-環(huán)糊精包結(jié)，包結(jié)物干燥后粉碎，備用；其余葛根等十六味加水煎煮兩次，每次1.5-2.5小時(shí)，第一次加水6-10倍量，第二次加水4-8倍量，合并煎液與上述蒸餾后的水溶液，濾過，濾液70℃減壓濃縮成相對密度60℃時(shí)為1.12-1.22的清膏，放冷，加乙醇使含乙醇量達(dá)65-85％體積比，靜置24-48小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度60℃時(shí)為1.25的清膏；上述清膏加常規(guī)輔料制成顆粒，裝膠囊或加入臨床上可接受的任何常規(guī)輔料，制成臨床上可接受的各種口服制劑。
本發(fā)明各種藥物組合物及其制劑的抗炎試驗(yàn)顯示，該藥對急、慢性實(shí)驗(yàn)性炎癥模型有非常顯著的抗炎作用。對大鼠棉球肉芽腫試驗(yàn)顯示，藥物對棉球肉芽腫物的濕重、干重均有非常顯著的抑制作用，特別對濕重的抑制相當(dāng)顯著，表明藥物能夠明顯減少炎性滲出物的產(chǎn)生，證明該藥對慢性增生性炎癥的發(fā)生、發(fā)展有很好的防治作用。鎮(zhèn)痛試驗(yàn)顯示，本發(fā)明各種藥物組合物及其制劑能夠非常明顯地提高溫?zé)岽碳に鹛弁吹耐撮撝?。甩尾試?yàn)表明該藥有起效快的特點(diǎn)，藥后0.5小時(shí)即顯示出明顯的鎮(zhèn)痛作用。另外該藥還能夠明顯降低血漿粘度，并能增加家犬的腦血流量，這些指標(biāo)的改善亦能緩解頸椎病的病癥。
本藥物各種組合物針對頸椎病主要病機(jī)瘀血內(nèi)阻、痹阻經(jīng)脈，采用活血通絡(luò)，散風(fēng)止痛的治則，諸藥合用，具有攻補(bǔ)兼施之特點(diǎn)，特別對于慢性頸椎病，有較好的效果。
下面實(shí)驗(yàn)例用于進(jìn)一步說明但不限于本發(fā)明。
實(shí)驗(yàn)例1提取和分離除雜工藝路線選擇實(shí)驗(yàn)(1)A工藝 (2)B工藝 (3)C工藝 (4)D工藝
按上述工藝分別制備樣品，考察不同工藝路線指標(biāo)成分葛根素含量的影響，結(jié)果見表1。
表1 不同工藝的浸膏收率和葛根素含量(以20g藥材量計(jì)算)工藝路線 浸膏收率(％)葛根素含量(mg/20g生藥)A工藝19.518.7B工藝14.120.2C工藝11.512.9D工藝11.915.1實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與A工藝比較B工藝的浸膏量降低幅度不多；C工藝葛根素含量較低；D工藝葛根素和浸膏收率均較合適。而D工藝在操作上比B和C工藝更為簡便，乙醇的消耗量和能源消耗更少，更加適合實(shí)際生產(chǎn)，所以選擇D工藝作為本發(fā)明各種藥物組合物的提取和分離除雜工藝。
實(shí)驗(yàn)例2干燥和制粒工藝選擇實(shí)驗(yàn)干燥和制粒工藝A提取液經(jīng)濃縮后噴霧干燥，制成浸膏粉，再加輔料混合后干壓法制粒。
干燥和制粒工藝B提取液經(jīng)濃縮后噴霧干燥成浸膏粉，然后加輔料濕法制粒或沸騰制粒；干燥和制粒工藝C提取液經(jīng)濃縮后減壓干燥成浸膏粉，然后加輔料濕法制?；蚍序v制粒；干燥和制粒工藝D提取液經(jīng)濃縮后與輔料一步法制粒等。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果用干壓法(工藝A)生產(chǎn)的顆粒硬度大、可壓性較差。噴霧干燥法(工藝B)不適用于組合物藥液的工業(yè)干燥，工序時(shí)間長，不易干燥；減壓干燥法(工藝C)耗時(shí)長，藥物受熱時(shí)間和能耗大，制成的浸膏粉易吸濕，且不易于制粒；而一步制粒法(工藝D)干燥制粒一次完成，操作簡單，藥物的受熱溫度低、受熱時(shí)間短，有利于保持藥物的有效成分，且用該法制粒后顆粒崩解迅速。因此選擇提取液經(jīng)濃縮后與輔料一步法制粒的工藝作為干燥和制粒工藝。
實(shí)驗(yàn)例3提取工藝選擇實(shí)驗(yàn)提取工藝的影響因素主要有加水量、提取時(shí)間和提取次數(shù)，經(jīng)預(yù)試驗(yàn)證明影響提取工藝的主要因素為加水量，因此主要考察了加水量對組合物浸膏和指標(biāo)成分收率的影響。
表2 提取工藝考察結(jié)果加水量(倍量) 浸膏收率(％)葛根素收率(％)10(6+4)19.176.914(8+6)20.888.718(10+8) 26.489.5實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，分2次共加水14倍量提取即可使葛根素的收率較高，又不會(huì)使浸膏量增加太多。
實(shí)驗(yàn)例4分離除雜工藝實(shí)驗(yàn)分離除雜工藝采用乙醇沉淀的方法，影響醇沉效果的因素主要有乙醇濃度、醇沉前的藥液濃度和放置時(shí)間等，在通過預(yù)試驗(yàn)對以上因素的水平范圍進(jìn)行選擇后安排L934正交試驗(yàn)，正交試驗(yàn)因素水平設(shè)計(jì)表見表3。分別取適量提取液9份，按表3的設(shè)計(jì)進(jìn)行操作，以指標(biāo)成分收率為評價(jià)指標(biāo)優(yōu)選最佳工藝，試驗(yàn)結(jié)果及方差分析見表4、表5。
表3 分離除雜工藝考察正交試驗(yàn)因素水平表因 素水 平A乙醇濃度(％) B藥液濃度ρ(60℃測) C放置時(shí)間(小時(shí))1651.12242751.17363851.2248表4 分離除雜工藝考察正交試驗(yàn)表及結(jié)果ABCD葛根素收率試驗(yàn)號(hào)乙醇濃度 藥液濃度 放置時(shí)間 誤差項(xiàng) (％)1111139.12122248.53133343.24212355.85223164.76231257.37313252.28321353.69332150.3K1 130.8147.1150.0154.1K2 177.8166.8154.6158.0K3 156.1150.8160.1152.6
表5 分離除雜工藝考察方差分析表方差來源 離差平方和1 自由度n’ 均方MS F值 顯著性PA368.892 184.44 71.21 p＜0.05葛B(yǎng)73.09 2 36.54 14.11 p＜0.1根C17.05 2 8.523.29素D(誤差) 5.18 2 2.59方差分析結(jié)果表明，各因素作用為A＞B＞C，其中A因素的影響具有顯著性意義(P＜0.05)，以A2為佳，而C因素在設(shè)定水平內(nèi)影響很小(P＞0.1)，考慮到生產(chǎn)實(shí)際，所以取C1，最優(yōu)水平為A2B2C1，即提取液濃縮至相對密度為1.17(60℃)，加乙醇調(diào)節(jié)醇濃度至75％，靜置24小時(shí)，過濾，收集濾液。
實(shí)驗(yàn)例5提取和分離除雜工藝驗(yàn)證試驗(yàn)按照上述最佳工藝對三批藥材的提取和分離除雜工藝進(jìn)行了驗(yàn)證考察。
設(shè)備DTN-B-0.3動(dòng)態(tài)提取一低溫濃縮機(jī)組(浙江瑞安市化工設(shè)備廠)水溶液和乙醇溶液均采用減壓濃縮，壓力約為0.09MPa，加熱溫度約為70℃。醇沉后葛根素平均收率為65％，結(jié)果見表6。
表6 分離除雜工藝驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果表批號(hào) 藥材量(kg) 葛根素收率(％)03090234.46503090334.46703090434.462實(shí)驗(yàn)例6組合物配比劑量選擇試驗(yàn)組方1 羌活80g、秦艽80g、威靈仙170g、葛根170g組方2 羌活100g、秦艽100g、威靈仙150g、葛根150g組方3 羌活120g、秦艽120g、威靈仙130g、葛根130g以上四味，取羌活加5倍量水提取揮發(fā)油5小時(shí)，分取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集；揮發(fā)油用9倍量的β-環(huán)糊精包結(jié)，包結(jié)物干燥后粉碎，備用；其余葛根等三味加水煎煮兩次，每次2小時(shí)，第一次加水8倍量，第二次加水6倍量，合并煎液與上述蒸餾后的水溶液，濾過，濾液70℃減壓濃縮成相對密度為1.17(60℃)的清膏，放冷，加乙醇使含乙醇量達(dá)75％(v/v)，靜置24小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.25(60℃)的清膏；上述清膏與糊精和淀粉一步法制成顆粒，加入揮發(fā)油β-環(huán)糊精包結(jié)物及硬脂酸鎂，混勻，即得。
對大鼠角叉菜膠足腫的影響本試驗(yàn)選用40只雄性大鼠，隨機(jī)分成4組，每組10只。按表7所示劑量每天灌胃給藥1次，連續(xù)給藥7天。于末次給藥后30分鐘，在大鼠右后足墊部皮下注射1％角叉菜膠漿0.05ml致炎。分別在致炎前和致炎后1、2、3、4和6小時(shí)，用投影儀(放大8倍)測量每只大鼠右后肢踝關(guān)節(jié)下方0.5cm處直徑，用致炎前與致炎后不同時(shí)間點(diǎn)的腫脹差值作為腫脹度。取各給藥組平均值與對照組平均值比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)組方2在試驗(yàn)劑量下對大鼠角叉菜膠足腫有非常顯著的抑制作用且作用時(shí)間較長，其抗炎強(qiáng)度最強(qiáng)。
表7對大鼠角叉菜膠足腫的影響劑量 正常值 致炎后不同時(shí)間大鼠足腫程度(ΔX±SD，cm)分 組(g生藥/kg) (cm) 1h 2h 3h 4h 6h對照組 0 6.0±0.2 1.3±0.41.6±0.31.7±0.31.6±0.41.5±0.3組方13 6.0±0.3 1.0±0.31.1±0.41.1±0.41.0±0.41.0±0.4組方23 6.0±0.3 0.8±0.30.7±0.30.7±0.30.7±0.20.8±0.2組方33 6.1±0.2 1.1±0.31.2±0.21.2±0.21.2±0.21.2±0.3對小鼠醋酸扭體反應(yīng)的影響試驗(yàn)選用40只小鼠，隨機(jī)分為4組，每組10只，雌雄各半。按表8所示劑量每日灌胃給藥一次，連續(xù)給藥5天，對照組灌胃給予同體積蒸餾水。各組于末次給藥后40分鐘，腹腔注射0.67％的冰醋酸溶液0.2ml/只，然后用計(jì)數(shù)器記錄第二個(gè)10分鐘內(nèi)每只小鼠的扭體次數(shù)。給藥各組的平均扭體數(shù)與對照組平均扭體數(shù)比較，結(jié)果顯示，組方1、組方2、組方3均可顯著地減少醋酸所致小鼠扭體次數(shù)，且組方2的鎮(zhèn)痛效果最強(qiáng)。
表8 對小鼠醋酸扭體反應(yīng)的影響分組 劑量(g生藥/kg) 動(dòng)物數(shù)(只)平均扭體次數(shù)(X±SD次)對照組 01028±13組方131015±10組方231011±11組方331016±8
通過以上實(shí)驗(yàn)可以認(rèn)為，以上三個(gè)處方均具有抗炎鎮(zhèn)痛作用，組方2在其中的抗炎鎮(zhèn)痛效果最好，優(yōu)于組方1和組方3。
實(shí)驗(yàn)例7對小鼠巴豆油性耳腫的影響試驗(yàn)片劑組(本發(fā)藥物組合物、提取和分離除雜工藝路線D工藝，干燥和制粒工藝D工藝)；對照藥顆粒劑組(本藥物組合物，提取和分離除雜工藝路線A工藝，干燥和制粒工藝A工藝)；于試驗(yàn)前用蒸餾水配制成適當(dāng)濃度，供動(dòng)物灌胃給藥；給藥劑量12g生藥/kg/d； 試驗(yàn)選用20只雄性小鼠，隨機(jī)分組，每組10只。每天按表9所示劑量灌胃給藥一次，連續(xù)給藥7天。于末次給藥后，將2％巴豆油致炎劑0.05ml滴于每只小鼠右耳殼致炎。致炎2小時(shí)后脫頸處死小鼠，剪下左、右耳，用直徑9mm打孔器打下同一部位耳片，稱重，以兩耳重量之差作為鼠耳水腫程度。結(jié)果顯示，片劑對鼠耳腫脹有非常顯著的抑制作用，優(yōu)于顆粒劑組。
表9對小鼠巴豆油性耳腫的影響分組 劑量(g生藥/kg) 動(dòng)物數(shù)(只)耳腫程度(X±SD mg)顆粒劑組 12 1010.1±3.4片劑組 12 108.8±5.2實(shí)驗(yàn)例8對大鼠棉球肉芽腫的影響片劑組(本藥物組合物，提取和分離除雜工藝路線D工藝，干燥和制粒工藝D工藝)；對照藥顆粒劑組(本藥物組合物，提取和分離除雜工藝路線A工藝，干燥和制粒工藝A工藝)；于試驗(yàn)前用蒸餾水配制成適當(dāng)濃度，供動(dòng)物灌胃給藥；給藥劑量12g生藥/kg/d；選用雄性大鼠30只，隨機(jī)分組，每天灌胃給藥1次，連續(xù)給藥10天。于第3次給藥后，在乙醚淺麻醉下將大鼠背部剃毛、消毒、切開皮膚，把30mg滅菌棉球埋入兩側(cè)腋部皮下，縫合切口，繼續(xù)給藥。于末次給藥后24小時(shí)處死大鼠，剝出棉球肉芽腫物，去除外面附著的脂肪、結(jié)締組織等物質(zhì)，用電子天平稱濕重，然后在60-70℃烘干，恒重后稱干重，減去棉球的重量，即為肉芽腫重(mg)。取各給藥組肉芽腫濕重及干重的平均數(shù)比較。結(jié)果顯示，該藥物組合物對大鼠棉球肉芽腫有非常顯著的抑制作用，而且采用工藝路線D工藝的組合物的藥效其作用強(qiáng)度優(yōu)于采用工藝路線A工藝的組合物的藥效。同時(shí)表明該藥物組合物對慢性炎癥有很好的抗炎作用。
表10對大鼠棉球肉芽腫重的影響劑量 動(dòng)物數(shù) 棉球肉芽腫重(X±SD，mg)分組(g生藥/kg)(只) 濕重 干重氫化可的松 20mg/kg 1092.6±18.6 18.0±9.0顆粒劑組1210156.3±51.3 24.9±8.0片劑組 121098.8±15.0 14.9±2.8實(shí)驗(yàn)例9對小鼠水浴甩尾反應(yīng)影響試驗(yàn)片劑組(本藥物組合物，提取和分離除雜工藝路線D工藝，干燥和制粒工藝D工藝)；對照藥顆粒劑組(本藥物組合物，提取和分離除雜工藝路線A工藝，干燥和制粒工藝A工藝)；于試驗(yàn)前用蒸餾水配制成適當(dāng)濃度，供動(dòng)物灌胃給藥；給藥劑量12g生藥/kg/d；試驗(yàn)選用20只小鼠，體重22～25g，隨機(jī)分成2組，每組10只，雌雄各半。每日灌胃給藥1次，連續(xù)給藥5天。于試驗(yàn)前及末次給藥后0.5h、1h、2h、3h分別將小鼠尾尖1.5cm浸入恒溫水浴中(55±0.5℃)，用Casio秒表記錄鼠尾自浸入水中到出現(xiàn)甩尾動(dòng)作的時(shí)間，作為甩尾潛伏期。將給藥各組的平均甩尾潛伏期比較。結(jié)果顯示片劑組可顯著延長小鼠甩尾反應(yīng)潛伏期。表明該藥物組合物對溫?zé)岽碳ひ鸬奶弁从酗@著的鎮(zhèn)痛作用，而且采用工藝路線D工藝的制備方法的組合物的藥效其作用強(qiáng)度優(yōu)于采用工藝路線A工藝的組合物的藥效。
表11 對小鼠甩尾反應(yīng)的影響n＝10劑量 基礎(chǔ)閾值 給藥后不同時(shí)間甩尾潛伏期(X±SD s)分組(g生藥/kg) (s) 0.5h1h 2h 3h顆粒劑組 12 1.11±0.23 1.90±0.34 1.67±0.48 1.41±0.25 1.01±0.15片劑組12 1.12±0.34 2.29±0.72 2.27±1.03 2.06±0.79 1.59±0.93實(shí)驗(yàn)例10對血液流變學(xué)的影響試驗(yàn)片劑組(本藥物組合物、提取和分離除雜工藝路線D工藝，干燥和制粒工藝D工藝)；對照藥顆粒劑組(本藥物組合物，提取和分離除雜工藝路線A工藝，干燥和制粒工藝A工藝)；于試驗(yàn)前用蒸餾水配制成適當(dāng)濃度，供動(dòng)物灌胃給藥；給藥劑量12g生藥/kg/d；試驗(yàn)選用30只大鼠，隨機(jī)分為3組，每組10只，雌雄各半。每日灌胃給藥1次，連續(xù)給藥10天，對照組灌同體積的蒸餾水。于末次給藥后1h，腹腔注射0.8g/kg烏拉坦麻醉動(dòng)物，剖開腹部，分離腹主動(dòng)脈，經(jīng)腹主動(dòng)脈取血，肝素鈉抗凝，用LBY-N6血粘度儀(北京普利生公司生產(chǎn))測定全血粘度(切速變率120s-1、10s-1)及血漿粘度；離心3000r/min，約30min，測紅細(xì)胞壓積。將各給藥組平均值與對照組平均值比較。結(jié)果顯示，片劑組組及顆粒組組能夠非常顯著地降低血漿粘度，而對紅細(xì)胞壓積及高切速變率、低切速變率下全血粘度無明顯影響，表明該藥可能通過降低血漿粘度改善血液流變學(xué)，起到一定的活血化瘀作用。
表12對正常大鼠血液流變學(xué)的影響 n＝10劑量 紅細(xì)胞壓積 血漿粘度全血粘度(X±SD)分組(g生藥/kg)(X±SD％) (X±SD) 高切粘度 低切粘度對照組 0 50.8±1.7 0.745±0.035 3.988±0.226 9.860±1.214顆粒劑組 1250.2±3.0 0.688±0.029 3.861±0.281 9.186±1.214片劑組 1250.6±2.6 0.599±0.034 3.851±0.367 9.121±0.887實(shí)驗(yàn)例11對家犬腦血流量的影響試驗(yàn)片劑組(本藥物組合物、提取和分離除雜工藝路線D工藝，干燥和制粒工藝D工藝)；對照藥顆粒劑組(本藥物組合物，提取和分離除雜工藝路線A工藝，干燥和制粒工藝A工藝)；于試驗(yàn)前用蒸餾水配制成適當(dāng)濃度，供動(dòng)物灌胃給藥；給藥劑量12g生藥/kg/d；試驗(yàn)選用成年健康家犬12只，雌雄兼用，隨機(jī)分組，每組6只。術(shù)前靜脈注射戊巴比妥鈉30mg/kg麻醉，仰臥固定于37℃保溫手術(shù)臺(tái)上，在劍突下沿腹部中線做一切口，分離十二指腸，供給藥。分離一側(cè)股動(dòng)脈，插管連接壓力換能器經(jīng)放大器測定血壓。沿頸正中線切開皮膚，分離氣管后插入“Y”型氣管插管，任其自然呼吸；沿氣管兩側(cè)，分離頸總動(dòng)脈，并向上分離出頸內(nèi)和頸外動(dòng)脈；沿頸正中線向下做一切口，其下端至第一肋骨上緣，分離椎動(dòng)脈，結(jié)扎兩側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈及一側(cè)椎動(dòng)脈，另一側(cè)椎動(dòng)脈套上內(nèi)徑與其粗細(xì)相符的流量計(jì)套管，測定給藥前后椎動(dòng)脈血流量，以其給藥前后差值來反映腦血流量的變化。測定的血壓、血流量均記錄于CBI-8000型多道生理記錄儀。手術(shù)結(jié)束，待所測指標(biāo)穩(wěn)定后，記錄給藥前值，經(jīng)十二指腸給藥，于給藥后10分鐘、20分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、75分鐘、90分鐘時(shí)間點(diǎn)，記錄各觀測指標(biāo)，并根據(jù)腦血流量及血壓計(jì)算腦血管阻力(R)。計(jì)算各組動(dòng)物給藥后不同時(shí)間點(diǎn)腦血流量與給藥前腦血流量差值的平均值(ΔF)及變化百分率(ΔF％)。結(jié)果顯示，片劑組給藥45分鐘后，能夠顯著的增加家犬椎動(dòng)脈血管流量。表明該藥在一定程度上可改善由于頸椎疾病引起的頭部供血不足，且優(yōu)于顆粒組。
表13 對家犬腦流量的影響n＝6分組 劑量 給藥后不同時(shí)間點(diǎn)家犬腦流量平均變化值變化百分率及血管阻力值(X±SD)10’20’ 30’顆粒劑組 ΔF -5.32±12.73 -2.40±18.64-2.24±18.886 ΔF％ -1.57±4.70 -0.66±6.49 -0.55±6.38(g生藥/kg) R 0.59±0.140.57±0.13 0.57±0.11片劑組 ΔF 1.04±8.568.69±14.48 17.86±14.896 ΔF％ 0.22±4.033.65±6.78 8.09±7.37(g生藥/kg) R 0.61±0.130.59±0.13 0.56±0.0760’ 75’90’13.81±26.71 13.68±20.6710.18±20.285.40±9.734.97±7.84 3.73±7.490.55±0.130.55±0.13 0.55±0.1317.42±21.60 18.72±13.7418.78±17.647.89±9.858.19±6.85 8.75±7.810.57±0.080.56±0.09 0.55±0.10實(shí)施例1顆粒劑的制備取羌活9kg、秦艽11kg、威靈仙15kg、葛根16kg取羌活加5倍量水提取揮發(fā)油6小時(shí)，分取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集；揮發(fā)油用9倍量的β-環(huán)糊精包結(jié)，包結(jié)物干燥后粉碎，備用；其余葛根等三味加水煎煮兩次，每次1.5小時(shí)，第一次加水10倍量，第二次加水4倍量，合并煎液與上述蒸餾后的水溶液，濾過，濾液70℃減壓濃縮成相對密度60℃時(shí)為1.12-1.22的清膏，放冷，加乙醇使含乙醇量達(dá)65％體積比，靜置48小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度60℃時(shí)為1.25的清膏；上述清膏加常規(guī)輔料制成顆粒，每袋5g，，頸椎病患者服用，每日2次，每次1-2袋。
實(shí)施例2控釋膠囊的制備羌活11kg、秦艽9kg、威靈仙16kg、葛根14kg，制得的控釋膠囊劑。每粒含內(nèi)容物0.3g?？诜淮?-6粒，一日3次。
實(shí)施例3緩釋片的制備羌活10kg、秦艽10kg、威靈仙15kg、葛根15kg、加入輔料，制成緩釋片，每片0.4g。頸椎病患者服用，一次5片，一日3次。
實(shí)施例4散劑的制備羌活10kg、秦艽10kg、威靈仙15kg、葛根15kg、川芎8kg、丹參15kg、紅花7kg、地龍11kg、王不留行14kg、土鱉蟲11kg、桃仁8kg、花蕊石15kg、乳香7kg、沒藥11kg取羌活、川芎、乳香、沒藥加7倍量水提取揮發(fā)油7小時(shí)，分取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集；揮發(fā)油用10倍量的β-環(huán)糊精包結(jié)，包結(jié)物干燥后粉碎，備用；其余葛根等十味加水煎煮兩次，每次2小時(shí)，第一次加水9倍量，第二次加水5倍量，合并煎液與上述蒸餾后的水溶液，濾過，濾液70℃減壓濃縮成相對密度60℃時(shí)為1.12-1.22的清膏，放冷，加乙醇使含乙醇量達(dá)80％體積比，靜置30小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度60℃時(shí)為1.25的清膏；上述清膏加常規(guī)輔料制成散劑，每袋3g。頸椎病患者服用，一次1袋，一日2次。
實(shí)施例5滴丸劑型的制備羌活11kg、秦艽10kg、威靈仙16kg、葛根14kg、川芎11kg、丹參14kg、紅花11kg、地龍8kg、王不留行15kg、土鱉蟲7kg、桃仁11kg、花蕊石14kg、乳香11kg、沒藥7kg、制成滴丸劑，頸椎病患者服用，每日3次，每次5粒。
實(shí)施例6口服乳劑的制備羌活10kg、秦艽10kg、威靈仙15kg、葛根15kg、蒼術(shù)8kg、白芍32kg、黃芪28kg、黃柏11kg、地黃32kg、黨參28kg、石決明32kg、蒼術(shù)8kg、白芍32kg、黃芪28kg、黃柏11kg、地黃32kg、黨參28kg、石決明32kg加入溶劑、矯味劑、乳化劑等輔料，制成口服乳劑，每瓶100ml。頸椎病患者服用，一次10ml，一日3次。
實(shí)施例7硬膠囊的制備羌活11kg、秦艽10kg、威靈仙16kg、葛根14kg、川芎11kg、丹參14kg、紅花11kg、地龍8kg、王不留行15kg、土鱉蟲7kg、桃仁11kg、花蕊石14kg乳香11kg、沒藥7kg、蒼術(shù)11kg、白芍28kg、黃芪32kg、黃柏8kg、地黃28kg、黨參32kg、石決明28kg取羌活加7倍量水提取揮發(fā)油5小時(shí)，分取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集；揮發(fā)油用9倍量的β-環(huán)糊精包結(jié)，包結(jié)物干燥后粉碎，備用；其余葛根等三味加水煎煮兩次，每次2小時(shí)，第一次加水9倍量，第二次加水5倍量，合并煎液與上述蒸餾后的水溶液，濾過，濾液70℃減壓濃縮成相對密度60℃時(shí)為1.12-1.22的清膏，放冷，加乙醇使含乙醇量達(dá)80％體積比，靜置35小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度60℃時(shí)為1.25的清膏；上述清膏加常規(guī)輔料制成顆粒，加入揮發(fā)油β-環(huán)糊精包結(jié)物，裝硬膠囊劑，即得。，每粒0.5g。頸椎病患者服用，一次6-12粒，一日3次。
實(shí)施例8片劑的制備羌活10kg、川芎10kg、葛根15kg、秦艽10kg、威靈仙、15kg、蒼術(shù)10kg、丹參15kg、白芍30kg、地龍(酒炙)10kg、紅花9kg、乳香(制)9kg、黃芪30kg、黨參30kg、地黃30kg、石決明30kg、花蕊石(煅)15kg、黃柏10kg、王不留行(炒)15kg、桃仁(去皮)10kg、沒藥(制)9kg、土鱉蟲(酒炙)9kg以上二十一味，取羌活、川芎、蒼術(shù)、乳香、沒藥加5倍量水提取揮發(fā)油5小時(shí)，分取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集；揮發(fā)油用9倍量的β-環(huán)糊精包結(jié)，包結(jié)物干燥后粉碎，備用；其余葛根等十六味加水煎煮兩次，每次2小時(shí)，第一次加水8倍量，第二次加水6倍量，合并煎液與上述蒸餾后的水溶液，濾過，濾液70℃減壓濃縮成相對密度為1.17(60℃)的清膏，放冷，加乙醇使含乙醇量達(dá)75％(v/v)，靜置24小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.25(60℃)的清膏；上述清膏與糊精和淀粉一步法制成顆粒，加入揮發(fā)油β-環(huán)糊精包結(jié)物及硬脂酸鎂，混勻，壓制成片劑，每片0.5g，包薄膜衣，即得。頸椎病患者服用，一次5-10片，一日2次。
權(quán)利要求
1.一種治療頸椎病的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由如下原料藥按重量份制成羌 活8-12重量份 秦 艽8-12重量份威靈仙13-17重量份 葛 根13-17重量份。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由如下原料藥按重量份制成羌 活10重量份秦 艽10重量份威靈仙15重量份葛 根15重量份。
3.如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于該組合物加入如下十種原料藥川 芎7-12重量份丹 參13-16重量份紅 花6-12重量份地 龍7-12重量份王不留行13-16重量份 土鱉蟲6-12重量份桃 仁7-12重量份花蕊石13-16重量份乳 香6-12重量份沒 藥6-12重量份。
4.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于其中十種原料藥的重量配比關(guān)系如下川芎10重量份丹 參15重量份紅花9重量份酒炙地龍10重量份炒王不留行15重量份酒炙土鱉蟲9重量份去皮桃仁10重量份煅花蕊石15重量份 制乳香9重量份制沒藥9重量份。
5.如權(quán)利要求1、2或4所述的藥物組合物，其特征在于該組合物加入如下七種原料藥蒼 術(shù)7-12重量份白 芍27-33重量份 黃 芪27-33重量份黃 柏7-12重量份地 黃27-33重量份 黨 參27-33重量份石決明27-33重量份。
6.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于該組合物加入如下七種原料藥蒼 術(shù)7-12重量份白 芍27-33重量份黃 芪27-33重量份黃 柏7-12重量份地 黃27-33重量份黨 參27-33重量份石決明27-33重量份。
7.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于其中七種原料藥的重量配比關(guān)系如下蒼 術(shù)10重量份白 芍30重量份黃 芪30重量份黃 柏10重量份地 黃30重量份黨 參30重量份石決明30重量份。
8.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于其中七種原料藥的重量配比關(guān)系如下蒼 術(shù)10重量份白 芍30重量份黃 芪30重量份黃 柏10重量份地 黃30重量份黨 參30重量份石決明30重量份。
9.如權(quán)利要求1、2、4、6、7或8所述的藥物組合物，其特征在于該組合物制成一種臨床上或藥學(xué)上可接受的劑型片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、軟膠囊劑、栓劑、混懸劑、口服液或灌腸劑。
10.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于該組合物制成一種臨床上或藥學(xué)上可接受的劑型片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、軟膠囊劑、栓劑、混懸劑、口服液或灌腸劑。
11.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于該組合物制成一種臨床上或藥學(xué)上可接受的劑型片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、軟膠囊劑、栓劑、混懸劑、口服液或灌腸劑。
12.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟取羌活、川芎、蒼術(shù)、乳香、沒藥加4-8倍量水提取揮發(fā)油4-8小時(shí)，分取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集；揮發(fā)油用8-10倍量的β-環(huán)糊精包結(jié)，包結(jié)物干燥后粉碎，備用；其余葛根等十六味加水煎煮兩次，每次1.5-2.5小時(shí)，第一次加水6-10倍量，第二次加水4-8倍量，合并煎液與上述蒸餾后的水溶液，濾過，濾液70℃減壓濃縮成相對密度60℃時(shí)為1.12-1.22的清膏，放冷，加乙醇使含乙醇量達(dá)65-85％體積比，靜置24-48小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度60℃時(shí)為1.25的清膏；上述清膏與糊精和淀粉一步法制成顆粒，裝膠囊或加入臨床上接受的輔料，制成臨床上接受的口服制劑。
13.如權(quán)利要求6、7或8所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟取羌活、川芎、蒼術(shù)、乳香、沒藥加4-8倍量水提取揮發(fā)油4-8小時(shí)，分取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集；揮發(fā)油用8-10倍量的β-環(huán)糊精包結(jié)，包結(jié)物干燥后粉碎，備用；其余葛根等十六味加水煎煮兩次，每次1.5-2.5小時(shí)，第一次加水6-10倍量，第二次加水4-8倍量，合并煎液與上述蒸餾后的水溶液，濾過，濾液70℃減壓濃縮成相對密度60℃時(shí)為1.12-1.22的清膏，放冷，加乙醇使含乙醇量達(dá)65-85％體積比，靜置24-48小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度60℃時(shí)為1.25的清膏；上述清膏加常規(guī)輔料制成顆粒，裝膠囊或加入臨床上接受的常規(guī)輔料，制成臨床上接受的口服制劑。
14.如權(quán)利要求12所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟取羌活、川芎、蒼術(shù)、乳香、沒藥加5倍量水提取揮發(fā)油5小時(shí)，分取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集；揮發(fā)油用9倍量的β-環(huán)糊精包結(jié)，包結(jié)物干燥后粉碎，備用；其余葛根等十六味加水煎煮兩次，每次2小時(shí)，第一次加水8倍量，第二次加水6倍量，合并煎液與上述蒸餾后的水溶液，濾過，濾液70℃減壓濃縮成相對密度60℃時(shí)為1.17的清膏，放冷，加乙醇使含乙醇量達(dá)75％體積比，靜置24小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度60℃時(shí)為1.25的清膏；上述清膏加常規(guī)輔料制成顆粒，裝膠囊或加入臨床上接受的常規(guī)輔料，制成臨床上接受的口服制劑。
15.如權(quán)利要求13所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟取羌活、川芎、蒼術(shù)、乳香、沒藥加5倍量水提取揮發(fā)油5小時(shí)，分取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集；揮發(fā)油用9倍量的β-環(huán)糊精包結(jié)，包結(jié)物干燥后粉碎，備用；其余葛根等十六味加水煎煮兩次，每次2小時(shí)，第一次加水8倍量，第二次加水6倍量，合并煎液與上述蒸餾后的水溶液，濾過，濾液70℃減壓濃縮成相對密度60℃時(shí)為1.17的清膏，放冷，加乙醇使含乙醇量達(dá)75％體積比，靜置24小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度60℃時(shí)為1.25的清膏；上述清膏加常規(guī)輔料制成顆粒，裝膠囊或加入臨床上接受的常規(guī)輔料，制成臨床上接受的口服制劑。
16.如權(quán)利要求1、2、4、6、7或8所述的藥物組合物在制備治療頸椎病的藥物中的應(yīng)用。
17.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物在制備治療頸椎病的藥物中的應(yīng)用。
18.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物在制備治療頸椎病的藥物中的應(yīng)用。
19.如權(quán)利要求16所述的藥物組合物的應(yīng)用，其特征在于所述的治療頸椎病是指抗炎作用、鎮(zhèn)痛作用、降低血漿粘度或增加腦血流量作用。
20.如權(quán)利要求17或18所述的藥物組合物的應(yīng)用，其特征在于所述的治療頸椎病是指抗炎作用、鎮(zhèn)痛作用、降低血漿粘度或增加腦血流量作用。
全文摘要
本發(fā)明公開了治療頸椎病的藥物組合物和該組合物的制備方法。該藥物組合物主要由羌活、秦艽、威靈仙、葛根制成；還可加入川芎、丹參、紅花、地龍、王不留行、土鱉蟲、桃仁、花蕊石、乳香和沒藥；上述十四種原料藥還可加入蒼術(shù)、白芍、黃芪、黃柏、地黃、石決明和黨參。上述組合物可以按常規(guī)方法制成各種劑型，其中含有二十一種原料藥的組合物可以按如下方法制備取羌活、川芎、蒼術(shù)、乳香、沒藥加水，提取揮發(fā)油，備用；其余十六味水煮、濾過，減壓濃縮、加醇、靜置、回收乙醇、濃縮、制粒，裝膠囊或加入輔料，制成各種制劑。本發(fā)明的藥物組合物治療頸椎病，具有抗炎作用、鎮(zhèn)痛作用、降低血漿粘度或增加腦血流量作用。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1651017SQ20041010360
公開日2005年8月10日 申請日期2004年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月29日
發(fā)明者董海榮, 王春民, 李沈明, 計(jì)福全, 鄭艷春, 李君 申請人:承德頸復(fù)康藥業(yè)集團(tuán)有限公司