專利名稱：：一種植入式局部給藥裝置及其三維打印制備方法
技術領域：
：本發(fā)明屬于藥物控制釋放
技術領域：
，具體涉及一種利用先進的三維打印(3DP)快速成形技術制備用于治療作用的植入式控制給藥裝置。這種給藥裝置優(yōu)先用于以局部治療為目的的藥物制劑，并且優(yōu)先采取植入的形式。
背景技術：
：植入式給藥裝置(implantabledrugdeliverydevice-IDDD)是一種將無菌固體控制釋放制劑，經手術植入或者經針頭導入體內的控制釋藥系統(tǒng)。無菌固體控制釋放制劑由藥物或藥物與賦形劑經一定的工藝制備，供腔道、組織或皮下植入使用。植入式藥物制劑可避免注射時帶來的一些問題，如針孔處容易發(fā)生感染，給病人造成不便，動物用藥時會引起緊張，導致內分泌紊亂等。它具有長效、控緩釋、生物相容性良好等優(yōu)點。一些疾病如骨髓炎因周圍組織感染常導致感染部位血液灌注不良，口服或靜脈注射抗菌劑到達感染部位的數(shù)量有限，往往導致治療結果不佳。通過植入給藥裝置將藥劑直接植入病變部位，局部藥物濃度高，而且藥物極少進入全身循環(huán)，從而提高治療效果的同時，避免口服或注射給藥的副作用。1867年Lafarge首先提出皮下植入藥丸而獲得長期持續(xù)釋藥的設想，1937年Deansley和Parkes第一次進行動物體內研究，將藥丸(片)植入皮下組織，藥物在較長時間內以一定速度釋放，維持有效血藥濃度。鄭啟新等用可降解人工骨移植材料磷酸三鈣承載第三代喹諾酮類廣譜抗生素環(huán)丙沙星制成磷酸三鈣/環(huán)丙沙星緩釋藥丸(TCDC)并檢測其體外抑菌能力及植入兔股骨大轉子后釋藥行為，結果TCDC對金葡菌，大腸桿菌，綠膿桿菌等骨科感染常見致病菌有強大且持久的抑菌能力。英國Zenica公司采用丙交酯-乙交酯共聚物將LHRH類似物、高舍瑞林共熔，經擠出-剪切法制成微小圓柱體，含藥量為3.6毫克，直接裝入一種特殊的針筒中，使用時經針筒活塞可直接將該含藥圓錐體推注入患者腹部皮下埋植。藥物在體內可緩釋28日，用于前列腺癌及某些婦科疾病的治療。有報道將卡氮芥與聚酸酐作成直徑為14毫米、厚度為1毫米的卡氮芥—聚酸酐埋植控釋片(Gliedel，含卡氮芥3.85％)，治療復發(fā)性腦膠質瘤有較好的療效。患者切除腦部腫瘤后，在手術部位植入6～8片控釋片，可在顱內持續(xù)釋藥3周，植入部位周圍藥物濃度為靜脈給藥的4～2000倍。傳統(tǒng)的植入式給藥裝置依賴于被動擴散機制達到控制釋放的目的。近年來隨著不同制備工藝的大量研究，已經發(fā)展到利用各種外部因素實現(xiàn)在體內較長時間精確釋放治療劑量藥物，或根據(jù)治療需要，定時釋放治療劑量藥物。已有眾多植入式藥物釋放系統(tǒng)問世，如甾體抗炎藥物植入系統(tǒng)、鎮(zhèn)痛藥物植入系統(tǒng)、骨科疾患藥物植入系統(tǒng)等，用于如骨感染、骨腫瘤以及骨缺損等疾患的治療。目前，植入式藥物制劑的成形工藝主要有高溫煅燒制備法和通過特定形狀模具制備法。專利CN107845A公開的植入式陶瓷抗癆抗癌抗炎緩釋體的制備方法，是以羥基磷灰石等陶瓷為藥物載體，加入適量的熔劑氧化物，在一定的高溫煅燒下，制成多孔的腔體，其腔內藥物通過陶瓷的微孔緩慢釋放。專利CN2416900Y和CN1208611A等所公開的以模具和擠出設備制備治療婦科、癌癥等疾病用局部給藥緩釋裝置，通過特定形狀模具制備法通常是用聚合物為載體，包括將載體、藥分和其他成分按配比混合后，加入模具中直接成形；或加熱后，再冷卻成形；或加入溶劑后，再除去成形；或通過擠出設備成形。藥物通過聚合物擴散出來或隨著聚合物的分解緩慢釋放出來。受制備工藝局限，已有植入式藥物制劑主要是結構簡單的球形或固體棒狀，難以滿足更加合理的用藥方案的需要。然而，合理的用藥方案必須是能提高療效、降低毒性、延緩耐藥性等作用的藥物制劑，而這些藥物制劑往往需要復雜的空間結構、內部微結構，是傳統(tǒng)工藝難以或不能達到的?？焖俪尚渭夹g(RapidPrototyping，以下簡稱RP)是一種基于離散堆積成形思想的新型成形技術，是集成計算機、數(shù)控、激光和新材料等最新技術而發(fā)展起來的先進的產品研究與開發(fā)技術。目前快速成形工藝國內外已經成功開發(fā)的有10多種，美國麻省理工學院(MIT)最早開發(fā)的三維打印(ThreeDimensionalPrinting-3DP)快速成形技術是目前快速成形行業(yè)中最有生命力的技術。該技術依據(jù)計算機內的三維數(shù)據(jù)模型進行分層切片得到各層截面的輪廓數(shù)據(jù)，計算機據(jù)此信息控制三維打印機上的打印頭，有選擇性地噴涂一層液體粘合劑在預先鋪好的一層粉末上，使部分粉末粘結起來，形成具有一個微小厚度的片狀實體輪廓，一層粉末成形完成后，進行下一層粉末的粘結，如此循環(huán)，再采用粘結手段使其逐層堆積成一體，便可以制造出所設計的新產品樣件、模型或模具，最終得到樣件。由于3DP技術采用“分層制造”的思想，成形過程中不產生熱，對生成具有復雜型腔的藥物多孔結構具有獨特的優(yōu)勢。具有藥物精確可控、制備工藝自動化高的特點，而且設備簡單、材料便宜、成本低、體積小、工作過程中無污染、成形速度快。Wu等[J.control.Release，1996，40(1)77-88]首先引入3DP工藝對給藥裝置的制備進行了初步的探索性研究。Katstra等[J.control.Release，2000(66)1-9]采用3DP工藝，用乳糖作粉末，用PVP和Tween20水溶液作粘結劑，以熒光素鈉作為模型藥物，制備了用于口服的藥物控緩釋給藥系統(tǒng)。目前的植入式給藥裝置，通過一次植入實現(xiàn)在一段時間內緩慢釋放藥物的目的。但是，這種給藥方式中長時間維持一定藥物濃度將導致藥效降低、耐藥性等問題的產生。因此，如何根據(jù)病理特點，結合化療藥物的作用特點，避免產生耐藥性，提高藥物治療效果，是植入式給藥系統(tǒng)所面臨的新問題。
發(fā)明內容本發(fā)明的目的在于提供一種植入式局部給藥裝置，該給藥裝置可以實現(xiàn)間歇性、高濃度藥物脈沖釋放，這種大劑量間隙用藥可以在實現(xiàn)長效給藥的同時避免耐藥性的產生；本發(fā)明提供了該植入式給藥裝置的三維打印制備方法。本發(fā)明提供了一種植入式局部給藥裝置，其特征在于該給藥裝置為雙層圓盤狀結構，其上層為儲庫層，儲庫層的中部為含藥區(qū)，其外圍為載體區(qū)，下層為骨架層；儲庫層含藥區(qū)為藥物成分和載體材料，儲庫層載體區(qū)為載體材料，骨架層為藥物成分和載體材料。上述載體材料為下述材料中的一種或幾種的混合物聚ε-己內酯、聚乳酸、聚乙交酯、丙交酯/乙交酯共聚物、聚丙烯酰胺、聚-β-羥基丁酯和羥基磷灰石。上述載體材料中加有致孔劑。所述致孔劑為氯化鈉、氯化鉀、聚乙二醇、低分子聚乙烯醇、明膠或羥丙基甲基纖維素。上述藥物為骨科疾患中抗感染藥物、抗腫瘤藥物或抗結核類藥物，如左旋氧氟沙星、環(huán)丙沙星、頭孢哌酮、頭孢夫辛酯、慶大霉素、萬古霉素、多柔比星、洛莫司汀、甲氨蝶呤、順鉑、氟尿嘧啶、利福平、異煙肼、乙胺丁醇、鏈霉素、吡嗪酰胺、阿米卡星。上述植入式局部給藥裝置的三維打印制備方法，其步驟包括(1)利用計算機獲得需制備的給藥裝置的三維數(shù)據(jù)模型，并進行二維分層切片，得到給藥裝置各層截面的輪廓數(shù)據(jù)；(2)制備骨架層(2.1)先在工作平臺上鋪一層載體粉末，三維打印機上的打印頭在計算機控制下，按照該層截面的輪廓數(shù)據(jù)在X-Y平面上運行，并噴涂藥物成分和打印液的混合物，將載體粉末粘結起來形成二維片狀實體；(2.2)工作平臺下降一層厚度的距離，重復上述步驟(2.1)，直至完成骨架層；(3)制備儲庫層(3.1)工作平臺下降一層厚度的距離，并在儲庫層上鋪一層載體粉末，對于包括含藥區(qū)的截面層，按步驟(3.2)進行處理，其它截面層按步驟(3.3)進行處理；(3.2)三維打印機上的打印頭在計算機控制下，按照該層截面的輪廓數(shù)據(jù)在X-Y平面上運行，在載體區(qū)噴涂打印液，粘結載體區(qū)的載體粉末；之后，采用另外一個打印頭噴涂藥物成分和打印液的混合物，粘結含藥區(qū)的載體粉末；(3.3)三維打印機上的打印頭在計算機控制下，按照該層截面的輪廓數(shù)據(jù)在X-Y平面上運行，噴涂打印液，將載體粉末粘結起來形成二維片狀實體；(3.4)重復步驟(3.1)至(3.3)，直至儲庫層完成；(4)干燥，去掉多余的支撐粉末即可。上述打印液由粘結劑與改性劑組成，其中粘結劑為氯仿或丙酮；改性劑的成分和含量為以粘結劑100ml計，聚乙烯吡咯烷酮0.5～5g、十二烷基硫酸鈉0.5～2g、甘油0.5～2ml、蒸餾水5～15ml、乙醇10～20ml。本發(fā)明結合三維打印技術的優(yōu)勢，通過優(yōu)化的三維打印快速成形工藝，制備一種用于植入的給藥裝置，該給藥裝置具有復雜的空間、內部微結構和可控的薄壁部分。在具體實施方式部分將對其技術效果作論證支持。本發(fā)明采用三維打印(3DP)快速成形工藝，以聚合物聚乳酸PLA、PLGA、PCL和羥基磷灰石等為載體材料，加入氯化鈉、聚乙二醇等致孔劑成分，然后三維打印機計算機終端依據(jù)預先設計的制劑結構信息控制三維打印機上的打印頭，有選擇性地噴涂氯仿、丙酮等的液體粘合劑在預先鋪好的聚合物粉末上，如此重復，直到得到三維實體產品—給藥裝置。圖1為植入式給藥裝置的設計結構示意圖；圖2為植入式給藥裝置外觀3為植入式給藥裝置微觀顯微電鏡視圖；圖4為含左旋氧氟沙星藥分植入式給藥裝置的體外釋放曲線圖；具體實施例方式下面結合附圖和實例對本發(fā)明作進一步詳細的說明。如圖1所示，該給藥裝置為雙層圓盤狀結構，具體來說，該裝置上層為儲庫層，儲庫層的中部為含藥區(qū)1，其外圍為載體區(qū)2，下層為骨架層3；儲庫層含藥區(qū)1由藥物成分和載體材料成分組成，儲庫層載體區(qū)2由載體材料成分組成，骨架層3由藥物成分和載體材料成分組成。該給藥裝置的藥物成分的釋放機制是這樣的，首先骨架層3中的藥物成分形成一次高濃度脈沖釋放；此時儲庫層中的藥物成分由于位于不含藥物成分的載體材料內部，所以滯后釋放。隨著骨架層藥分釋放速度降低，儲庫層含藥區(qū)1中的藥物成分不斷透過載體區(qū)2擴散開始釋放出來，加上儲庫層載體區(qū)2材料本身降解形成更多的微孔結構，最終儲庫層含藥區(qū)1中的藥物成分釋放和骨架層的藥物成分釋放共同形成第二次的高濃度脈沖釋放，并維持一段時間，直至釋放完畢。本發(fā)明中的給藥裝置就是根據(jù)以上原理達到的。本發(fā)明所使用的載體材料采用對人體生物相容好的、藥物易于透過、無毒副作用的材料，分為非生物降解型和生物降解型兩類。前一類的主要代表為聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate，PMMA)、磷灰石·鈣硅石玻璃陶瓷(apatitewollastoniteglassceramic)、羥基磷灰石(hydroxyapatite，HA)等。后一類使用較多的則為膠原、聚ε-己內酯(PCL)、聚乳酸(PLA)、聚乙交酯(PGA)、丙交酯/乙交酯共聚物(PLGA)、聚丙烯酰胺以及聚-β-羥基丁酯(PHB)等。PLA、PLGA和PCL這類聚酯類生物降解高分子材料是經美國FDA批準用于給藥裝置的生物材料，這些降解高分子材料在使用后，由于其能不斷水解、破碎成單體小分子，使包藏的藥物得以完全釋放，最終載體材料降解成二氧化碳和水，不需要進行二次手術取出，從而減輕病人痛苦。非生物降解材料中，羥基磷灰石是人體骨組織中無機鹽的主要成份，具有良好的生物活性、生物相容性和骨傳導作用，其化學性質穩(wěn)定，可以引導骨的生長，并與骨組織形成牢固的骨性結合，可以作為骨科植入藥物的載體，同時也是公認性能良好的骨修復替代材料。為了調節(jié)給藥裝置中藥物分子的釋放速度，在載體材料中可加有致孔劑，該致孔劑為水溶性的小分子或高分子化合物，如氯化鈉、氯化鉀、聚乙二醇、低分子聚乙烯醇、明膠、羥丙基甲基纖維素。本發(fā)明給藥裝置的尺寸以及其中載體材料、致孔劑與藥物成分的配比與現(xiàn)有的給藥裝置相同，本發(fā)明沒有特殊要求。為了便于植入手術時使用和達到更好的釋放效果，本發(fā)明的給藥裝置尺寸通常為直徑約為7～10mm、高約為5～8mm。本發(fā)明中的給藥裝置適于需要植入式給藥的疾病治療，特別是骨科疾患中抗感染藥物、抗腫瘤藥物、抗結核類藥物的植入給藥。其中，抗感染藥物可以是左旋氧氟沙星，環(huán)丙沙星，頭孢哌酮，頭孢夫辛酯，慶大霉素，萬古霉素；抗腫瘤藥物可以是多柔比星，洛莫司汀，甲氨蝶呤，順鉑，氟尿嘧啶；抗結核類藥物可以是利福平，異煙肼，乙胺丁醇，鏈霉素，吡嗪酰胺，阿米卡星。本發(fā)明提供植入式給藥裝置的三維打印制備方法，其步驟為(1)依據(jù)設計的植入式給藥裝置結構，利用計算機輔助(CAD)獲得給藥裝置的三維數(shù)據(jù)模型，并進行二維分層切片，得到給藥裝置各層截面的輪廓數(shù)據(jù)，然后再將這些數(shù)據(jù)輸入三維打印機的計算機控制終端；將三維打印機計算機控制終端初始化，使工作臺運動到指定位置，為第一層粘結作準備。(2)將載體和藥物成分混合物粉末輸送到工作平臺上，由鋪棒進行滾壓鋪一層粉末，然后計算機終端根據(jù)第一層形狀對應的數(shù)控代碼控制三維打印機上的打印頭在X-Y平面上雙軌上運行，有選擇性地噴涂打印液，將部分粉末粘結起來形成具有一個微小厚度的二維片狀實體，第一層形狀就確定下來，并粘結在工作平臺上。第一層粘結完成之后，工作平臺由Z軸上活塞帶動拄桿下降一層厚度的距離，將上述混合物進行新的一層鋪粉，并用鋪棒滾壓保證粘結的粉末為一個層厚。接著再讀取第二層截面信息按同樣打印液、同樣方法進行第二層粘結，第二層就被粘結在第一層上。接下來就是第三層、第四層……如此反復，直至完成給藥裝置骨架層的整個厚度。(3)在給藥裝置骨架層的最后一層完成后，同樣使工作平臺下降一層厚度的距離，改變要粘結的粉末成分，將純載體材料粉末輸送到工作平臺，用鋪棒使粉末厚度為一個層厚。依據(jù)儲庫層第一層形狀信息，按步驟(2)中的打印液、方法進行粘結。儲庫層結構的第一層就粘結到骨架層上。重復上述過程完成儲庫層不含藥物成分區(qū)，接著粘結含藥物成分區(qū)。(4)將純載體粉末輸送在步驟(3)粘結的最后一層上，用鋪棒使粉末厚度為一個層厚。使用與步驟(3)相同的打印液，粘結該層的外圍儲庫層不含藥分區(qū)，接著用另外一個打印頭噴涂藥物成分和打印液混合物，粘結該層的中心含藥區(qū)完成這一層粘結。然后重復本步驟的過程完成儲庫層含藥成分區(qū)。(5)在儲庫層含藥物成分區(qū)上繼續(xù)儲庫層不含藥物成分區(qū)的粘結，該過程與步驟(3)完全相同，直至整個給藥裝置粘結完畢。(6)給藥裝置在常溫下干燥24小時后，將工作平臺升高，去掉沒有粘結的支撐粉末，最終得到所設計的具有復雜結構植入式給藥裝置。取出該裝置真空干燥48小時。本發(fā)明中三維打印成形方法所用打印液是給藥裝置中載體材料的良好粘結劑，不同性能的載體材料使用不同的打印液。氯仿和丙酮是PLA、PCL等載體材料的良好溶劑，而且它們易于揮發(fā)，是這類載體材料合適的粘結劑。針對三維打印機中噴墨打印頭性能要求，常常使用混合溶劑，并且加入改性劑使打印液易于噴涂。本發(fā)明中三維打印方法打印液是丙酮或氯仿、乙醇、水、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉和甘油等的混合溶劑。其中，氯仿、丙酮是粘結劑，乙醇、水、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉和甘油是為了打印液易于噴涂加入的改性劑。打印液中各成分的含量(以粘結劑100ml計)為聚乙烯吡咯烷酮0.5～5g、十二烷基硫酸鈉0.5～2g、甘油0.5～2ml，蒸餾水5～15ml，乙醇10～20ml。以下用一些具體的實施例來說明本發(fā)明，但本發(fā)明不僅僅局限于這些實施例1用碾缽先分別將聚乳酸(分子量為100k/GPC)、羥基磷灰石、氯化鈉碾碎成粉末過篩，聚乳酸粉末粒徑控制在Φ150μm～175μm范圍內，羥基磷灰石和氯化鈉粉末粒徑控制在Φ100μm～150μm范圍。投20g聚乳酸到攪拌容器中，再將2g羥基磷灰石和3g氯化鈉加入攪拌容器中充分攪拌均勻后，取出15g待用(稱之為混合粉末A)。然后向容器中加入10g左旋氧氟沙星粉末并混合均勻(稱之為混合粉末B)。另取100ml丙酮、10ml乙醇、10ml蒸餾水和0.5ml甘油于容器中混合后，分別再加入1g聚乙烯吡咯烷酮和1.5g十二烷基硫酸鈉充分溶解，量出80ml注入第一打印頭。向原容器中再加入10g左旋氧氟沙星，溶解完全后注入第二打印頭。清洗干凈三維打印機工作平臺，由計算機CAD發(fā)出指令開始制備。根據(jù)所設計的結構，先鋪一層200μm聚乳酸、羥基磷灰石、氯化鈉和左旋氧氟沙星混合粉末B，第一打印頭噴涂3遍打印液，工作平臺下降后接著再鋪粉、噴涂，如此重復粘結10層，為植入式給藥裝置的骨架層。接著儲庫層結構部分粘結，改鋪聚乳酸、羥基磷灰石和氯化鈉的混合粉末A，每層厚度亦為200μm，打印頭不變，第一打印頭噴涂3遍打印液，重復粘結5層。從16層開始，鋪粉后先用第一打印頭噴涂后，接著第二打印頭噴涂，此層第一打印頭噴涂3遍，第二打印頭噴涂6遍。如此重復粘結10層，即25層粘結完成后的26層恢復到只用第一打印頭噴涂，鋪粉仍然是聚乳酸、羥基磷灰石、氯化鈉的混合粉末A，每一層噴涂3遍。重復粘結5層，直至第30層粘結完成，常溫干燥、除粉、真空干燥、滅菌。實施例2用碾缽先分別將聚ε-己內酯(分子量為60k/GPC)、氯化鈉碾碎成粉末過篩，聚ε-己內酯粉末粒徑控制在Φ150μm～175μm范圍內，氯化鈉粉末粒徑控制在Φ100μm～150μm范圍。投20g聚ε-己內酯到攪拌容器中，再將3g氯化鈉加入攪拌容器中充分攪拌均勻后，取出12g待用(稱之為混合粉末C)。然后向容器中加入12g氟尿嘧啶粉末并混合均勻(稱之為混合粉末D)。另取100ml氯仿、15ml乙醇、10ml蒸餾水、1ml甘油于容器中混合后，分別再加入2g聚乙烯吡咯烷酮和1g十二烷基硫酸鈉充分溶解，量出80ml注入第一打印頭。向原容器中再加入12g氟尿嘧啶，溶解后注入第二打印頭。清洗干凈三維打印機工作平臺，由計算機CAD發(fā)出指令開始制備。根據(jù)所設計的結構，先鋪一層200μm聚ε-己內酯、氯化鈉和氟尿嘧啶混合粉末B，第一打印頭噴涂3遍打印液，工作平臺下降后接著再鋪粉、噴涂，如此重復粘結10層，為植入式給藥裝置的骨架層。接著儲庫層結構部分粘結，改鋪聚ε-己內酯、氯化鈉的混合粉末C，每層厚度亦為200μm，打印頭不變，第一打印頭噴涂3遍打印液，重復粘結5層。從16層開始，鋪粉后先用第一打印頭噴涂后，接著第二打印頭噴涂，此層第一打印頭噴涂3遍，第二打印頭噴涂6遍。如此重復粘結10層，即25層粘結完成后的26層恢復到只用第一打印頭噴涂，鋪粉仍然是聚ε-己內酯、氯化鈉的混合粉末C，每一層噴涂3遍。重復粘結5層，直至第30層粘結完成，常溫干燥、除粉、真空干燥、滅菌。實施例3用碾缽先分別將聚乳酸(分子量為100k/GPC)、聚ε-己內酯(分子量為60k/GPC)、羥基磷灰石、氯化鈉碾碎成粉末過篩，聚乳酸粉末粒徑控制在Φ150μm～175μm范圍內，羥基磷灰石和氯化鈉粉末的粒徑控制在Φ100μm～150μm范圍。投20g聚乳酸到攪拌容器中，再將2g羥基磷灰石和3g氯化鈉加入攪拌容器中充分攪拌均勻后，向容器中加入20g利福平并混合均勻(稱之為混合粉末F)。取15g聚ε-己內酯和3g聚乙二醇(分子量4000/GPC)混合均勻(稱之為混合粉末E)、另取100ml丙酮、10ml乙醇、10ml蒸餾水、0.5ml甘油于容器中混合后，分別再加入1g聚乙烯吡咯烷酮和1.5g十二烷基硫酸鈉充分溶解，量出80ml注入第一打印頭。向原容器中再加入10g利福平，溶解后注入第二打印頭。清洗干凈三維打印機工作平臺，由計算機CAD發(fā)出指令開始制備。根據(jù)所設計的結構，先鋪一層200μm聚乳酸、羥基磷灰石、氯化鈉和利福平混合粉末F，第一打印頭噴涂3遍打印液，工作平臺下降后接著再鋪粉、噴涂，如此重復粘結10層，為植入式給藥裝置的骨架層。接著儲庫層結構部分粘結，改鋪聚ε-己內酯和聚乙二醇的混合粉末E，每層厚度亦為200μm，打印頭不變，第一打印頭噴涂3遍打印液，重復粘結5層。從16層開始，鋪粉后先用第一打印頭噴涂后，接著第二打印頭噴涂，此層第一打印頭噴涂3遍，第二打印頭噴涂6遍。如此重復粘結10層，即25層粘結完成后的26層恢復到只用第一打印頭噴涂，鋪粉仍然是聚ε-己內酯和聚乙二醇的混合粉末E，每一層噴涂3遍。重復粘結5層，直至第30層粘結完成，常溫干燥、除粉、真空干燥、滅菌。實施例4～9其制備過程與實施例1、2、3相同，所使用的材料和藥物成分等的不同見下表。實施例10用碾缽先分別將聚乳酸(分子量為100k/GPC)、丙交酯/乙交酯共聚物PLGA(分子量為70k/GPC)、羥基磷灰石、氯化鈉碾碎成粉末過篩，聚乳酸、PLGA粉末粒徑控制在Φ150μm～175μm范圍內，羥基磷灰石和氯化鈉粉末的粒徑控制在Φ100μm～150μm范圍。投10g聚乳酸和10gPLGA到攪拌容器混合，取出15g待用(稱之為混合粉末G)，再將2g羥基磷灰石和3g氯化鈉加入攪拌容器中充分攪拌均勻后，向容器中加入20g乙胺丁醇并混合均勻(稱之為混合粉末H)。另取100ml丙酮、10ml乙醇、10ml蒸餾水、0.5ml甘油于容器中混合后，分別再加入1g聚乙烯吡咯烷酮和1.5g十二烷基硫酸鈉充分溶解，量出80ml注入第一打印頭。向原容器中再加入10g乙胺丁醇，溶解后注入第二打印頭。清洗干凈三維打印機工作平臺，由計算機CAD發(fā)出指令開始制備。根據(jù)所設計的結構，先鋪一層200μm混合粉末H，第一打印頭噴涂3遍打印液，工作平臺下降后接著再鋪粉、噴涂，如此重復粘結10層，為植入式給藥裝置的骨架層。接著儲庫層結構部分粘結，改鋪混合粉末G，每層厚度亦為200μm，打印頭不變，第一打印頭噴涂3遍打印液，重復粘結5層。從16層開始，鋪粉后先用第一打印頭噴涂后，接著第二打印頭噴涂，此層第一打印頭噴涂3遍，第二打印頭噴涂6遍。如此重復粘結10層，即25層粘結完成后的26層恢復到只用第一打印頭噴涂，鋪粉仍然是混合粉末G，每一層噴涂3遍。重復粘結5層，直至第30層粘結完成，常溫干燥、除粉、真空干燥、滅菌。實施例11依照實施例10中所述，改變載體材料聚乳酸和丙交酯/乙交酯共聚物PLGA的比例，即投5g聚乳酸和15gPLGA混合；藥物成分改為慶大霉素；粘結劑改為氯仿，其他過程與實施例10相同。實施例12依照實施例10中所述，改變載體材料混合物為聚乳酸和PCL混合物，即投10g聚乳酸和10gPCL混合；藥物成分改為洛莫司汀；不加致孔劑氯化鈉成分，其他過程與實施例10相同。實施例13依照實施例10中所述，改變載體材料混合物為丙交酯/乙交酯共聚物PLGA和PCL混合物，即投10g丙交酯/乙交酯共聚物PLGA和10gPCL混合；藥物成分改為順鉑，粘結劑改為氯仿；其他過程與實施例10相同。實施例14依照實施例10中所述，改變載體材料混合物為PLA和聚-β-羥基丁酯混合物，即投10gPLA和10g聚-β-羥基丁酯混合；藥物成分改為甲氨蝶呤；其他過程與實施例10相同。實施例15依照實施例10中所述，改變載體材料混合物為PGA、PLA和羥基磷灰石混合物，即投10gPGA、10g聚-β-羥基丁酯和2g羥基磷灰石混合；藥物成分改為甲氨蝶呤；粘結劑改為氯仿，不加致孔劑成分，其他過程與實施例10相同。下面從幾個方面對本發(fā)明的技術效果作進一步的論證說明。(一)、植入式給藥裝置的結構和常規(guī)性能分析本發(fā)明給藥裝置的宏觀外觀結構表征方面，如圖2所示，是高6mm、直徑8mm的圓盤結構，表明得到形狀符合設計的要求。本發(fā)明的微觀結構表征方法，用到三維體視顯微鏡，其步驟是，先將制劑于真空干燥器中充分干燥后，在-25℃冷卻，然后沿中心切開得到需要的橫截面。如圖3所示?？梢钥闯鏊幬镅b置有明顯的儲庫結構層和骨架結構層上下結構。作為植入用的片劑，其硬度因素直接影響制劑的釋放和使用，用硬度計對植入制劑進行測定。脆碎度是反映片劑生產的工藝水平，控制片劑質量的重要指標之一。按照《中國藥典》2000版附錄對同一批藥物裝置作片劑的硬度與脆碎度質量標準檢查，結果顯示符合要求。(二)、植入式給藥裝置的體外釋藥試驗取本發(fā)明制備的給藥裝置，參考2000年版藥典釋放度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XD第一法)，得到藥物制劑的體外釋放數(shù)據(jù)。釋放介質為0.9％生理鹽水，溫度為37.0±0.5℃。每24小時測定一次，然后更換等量的釋放介質。見圖4是含左旋氧氟沙星藥物成分的體外釋放曲線圖。結果表明藥物成分呈現(xiàn)兩次高濃度脈沖釋放。權利要求1.一種植入式局部給藥裝置，其特征在于該給藥裝置為雙層圓盤狀結構，其上層為儲庫層，儲庫層的中部為含藥區(qū)(1)，其外圍為載體區(qū)(2)，下層為骨架層(3)；儲庫層含藥區(qū)(1)為藥物成分和載體材料，儲庫層載體區(qū)(2)為載體材料，骨架層(3)為藥物成分和載體材料。2.根據(jù)權利要求1所述的給藥裝置，其特征在于所述載體材料為下述材料中的一種或幾種的混合物聚ε-己內酯、聚乳酸、聚乙交酯、丙交酯/乙交酯共聚物、聚丙烯酰胺、聚-β-羥基丁酯和羥基磷灰石。3.根據(jù)權利要求1所述的給藥裝置，其特征在于載體材料中加有致孔劑。4.根據(jù)權利要求3所述的給藥裝置，其特征在于所述致孔劑為氯化鈉、氯化鉀、聚乙二醇、低分子聚乙烯醇、明膠或丙基甲基纖維素。5.根據(jù)權利要求1、2或3所述的給藥裝置，其特征在于所述藥物為骨科疾患中抗感染藥物、抗腫瘤藥物或抗結核類藥物。6.根據(jù)權利要求1、2或3所述的給藥裝置，其特征在于所述藥物為下述藥物中的一種左旋氧氟沙星、環(huán)丙沙星、頭孢哌酮、頭孢夫辛酯、慶大霉素、萬古霉素、多柔比星、洛莫司汀、甲氨蝶呤、順鉑、氟尿嘧啶、利福平、異煙肼、乙胺丁醇、鏈霉素、吡嗪酰胺、阿米卡星。7.權利要求1至6中任一所述給藥裝置的三維打印制備方法，其步驟包括(1)利用計算機獲得需制備的給藥裝置的三維數(shù)據(jù)模型，并進行二維分層切片，得到給藥裝置各層截面的輪廓數(shù)據(jù)；(2)制備骨架層(2.1)先在工作平臺上鋪一層載體粉末，三維打印機上的打印頭在計算機控制下，按照該層截面的輪廓數(shù)據(jù)在X-Y平面上運行，噴涂藥物成分和打印液的混合物，將載體粉末粘結起來形成二維片狀實體；(2.2)工作平臺下降一層厚度的距離，重復上述步驟(2.1)，直至完成骨架層；(3)制備儲庫層(3.1)工作平臺下降一層厚度的距離，并在儲庫層上鋪一層載體粉末，對于包括含藥區(qū)的截面層，按步驟(3.2)進行處理，其它截面層按步驟(3.3)進行處理；(3.2)三維打印機上的打印頭在計算機控制下，按照該層截面的輪廓數(shù)據(jù)在X-Y平面上運行，在載體區(qū)噴涂打印液，粘結載體區(qū)的載體粉末；之后，采用另外一個打印頭噴涂藥物成分和打印液的混合物，粘結含藥區(qū)的載體粉末；(3.3)三維打印機上的打印頭在計算機控制下，按照該層截面的輪廓數(shù)據(jù)在X-Y平面上運行，噴涂打印液，將載體粉末粘結起來形成二維片狀實體；(3.4)重復步驟(3.1)至(3.3)，直至儲庫層完成；(4)干燥，去掉多余的支撐粉末即可。8.根據(jù)權利要求7所述的方法，其特征在于所述打印液由粘結劑與改性劑組成，其中粘結劑為氯仿或丙酮；改性劑的成分和含量為以粘結劑100ml計，聚乙烯吡咯烷酮0.5～5g、十二烷基硫酸鈉0.5～2g、甘油0.5～2ml、蒸餾水5～15ml、乙醇10～20ml。全文摘要本發(fā)明公開了一種植入式局部給藥裝置及其三維打印制備方法。該給藥裝置為雙層圓盤狀結構，其上層為儲庫層，儲庫層的中部為含藥區(qū)，其外圍為載體區(qū)，下層為骨架層；儲庫層含藥區(qū)由藥物成分、載體材料組成，儲庫層載體區(qū)由載體材料組成，骨架層由藥物成分、載體材料成分組成。該給藥裝置采用先進的三維打印快速成形技術制備。本發(fā)明可以實現(xiàn)有間隔的藥物高濃度脈沖釋放，滿足合理用藥方案的需要。本發(fā)明尤其適用于以局部治療為目的，采取植入形式的藥物制劑。文檔編號A61M31/00GK1732899SQ200510018930公開日2006年2月15日申請日期2005年6月16日優(yōu)先權日2005年6月16日發(fā)明者楊祥良,黃衛(wèi)東,劉衛(wèi),孫望強,徐輝碧申請人:華中科技大學,武漢華中科大納米藥業(yè)有限公司