專利名稱：一種透皮給藥增強(qiáng)劑的組合物及其在外用藥中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于外用藥劑的制備方法，特別是以一種高效透皮給藥增強(qiáng)劑而制備的外用藥劑。
在人類與疾病的斗爭(zhēng)過(guò)程中，最早發(fā)現(xiàn)了口服某些藥物的劑型，如丸、散、膏，丹，近代又有了片劑，硬膠囊，軟膠囊，口含片，口嚼片，口服液等劑型，逐漸人們又研制出了注射藥，如靜脈注射，肌肉注射，皮下注射，皮內(nèi)注射，腹腔注射，腦內(nèi)注射，眼球內(nèi)注射等多種注射用藥。雖然有些外用劑型如黑膏藥，狗皮膏，橡皮膏也能外用，但是其透皮效果很差，遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到治療疾病的目的。
口服給藥的主要問(wèn)題<1>有些患者有胃腸疾病不能經(jīng)口給藥，有些藥苦味大，甚至沒(méi)苦味對(duì)于小兒服藥也是一件困難的事；<2>有些藥物在消化液酶，和食物的作用下，有效成分遭破壞，影響吸收，影響藥效；<3>有些藥物經(jīng)腸道吸收，進(jìn)入血液，流經(jīng)肝臟，使有些藥的有效成分分解，降低了藥效，使有些成分變成了毒性更大的物質(zhì)而增強(qiáng)了對(duì)患者的副作用；<4>有些藥物的生物半減期很短，要維持血藥濃度，就必須多次服藥，使病人的依從性很差，有的要求一天服藥二次或三次，使血藥濃度出現(xiàn)嚴(yán)重的“峰谷現(xiàn)象”影響治療；<5>口服藥，吸收入血，全身分布藥物，真正達(dá)到患處的濃度很低，而對(duì)不需要藥物的正常組織，器官又帶來(lái)不必要的傷害；<6>有些藥物對(duì)腸胃的刺激性太大，不能口服。在美國(guó)為了消除炎癥，疼痛，服用非甾體抗炎藥而引起嚴(yán)重的胃腸不良反應(yīng)，每年使10萬(wàn)人住院，16500多人死亡。在英國(guó)，一般的非甾體抗炎藥，一年內(nèi)引起2000多人死亡；在我國(guó)由于服用甾體抗炎藥而引起嚴(yán)重的腸胃不良反應(yīng)者更多，死亡人數(shù)也必然更多，估計(jì)其造成的危害要遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)美國(guó)和英國(guó)。
注射藥的出現(xiàn)，克服了許多口服藥的缺點(diǎn)，但也存在著許多問(wèn)題<1>注射藥需要一定的技術(shù)與設(shè)備，很不方便；<2>注射會(huì)引起疼痛，兒童不愿接受；<3>注射給藥由于直接將注射器具刺入人體，因而增加了感染的機(jī)會(huì)；<4>注入人體的藥，如果過(guò)量是無(wú)法取出的，有的還會(huì)帶來(lái)生命危險(xiǎn)。
經(jīng)過(guò)多個(gè)領(lǐng)域的科技人員的努力，一種新的藥用劑型，透皮給藥，便應(yīng)運(yùn)而生了。
皮膚是人體健康，預(yù)防疾病的天然屏障，雖然僅有3mm厚，仍是人體的最大組織，它覆蓋著約2平方米的機(jī)體。它由表皮，真皮和皮下組織組成；全身的血液有近三分之一儲(chǔ)存在皮膚。真皮內(nèi)有豐富的毛細(xì)血管，并形成血管網(wǎng)，有利于藥物的迅速吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)到全身。但是影響藥物透皮吸收的因素也很多<1>不同的部位透皮吸收效果有差異，面部，前額，手背的皮膚比軀干，前臂，小腿透皮量大，四肢屈側(cè)比伸側(cè)好，掌心最差；<2>皮膚溫度對(duì)透皮吸收也有影響，皮膚溫度高可增大透皮吸收量；<3>真皮，皮下組織內(nèi)血管網(wǎng)的循環(huán)狀態(tài)也影響著透皮吸收，血管網(wǎng)的循環(huán)暢通有利于透皮吸收。<4>對(duì)透皮吸收影響最大的是角質(zhì)層，特別是角質(zhì)層的厚度，角質(zhì)細(xì)胞的水合度，角質(zhì)細(xì)胞的排列?？萍既藛T應(yīng)用各種物理的，化學(xué)的，機(jī)械的方法來(lái)減少角質(zhì)層的厚度，增加角質(zhì)細(xì)胞的水合度，打亂角質(zhì)細(xì)胞的規(guī)則排列或干脆用激光打孔技術(shù)打開(kāi)皮膚通道，使藥物順利透過(guò)。
為了使藥物能透過(guò)皮膚，進(jìn)入人體而發(fā)揮作用，普遍使用了透皮給藥增強(qiáng)劑，如亞砜類，磷脂類，脂肪酸類，以及表面活性劑，均可明顯的增加藥物的透皮吸收量。
透皮給藥增強(qiáng)劑其作用時(shí)可逆地改變皮膚結(jié)構(gòu)，使藥物更容易穿透皮膚，并降低藥物穿透皮膚時(shí)所遇到的阻力，使藥物進(jìn)入皮膚發(fā)揮局部治療作用，或吸收入血后對(duì)全身性疾病進(jìn)行治療。
其中天然的透皮給藥增強(qiáng)劑主要是一些萜類，精油類，內(nèi)酯類。如薄荷腦(薄荷油，薄荷醇)龍腦(冰片)桉油，川穹，小豆寇提取物等。
化學(xué)合成的透皮給藥增強(qiáng)劑主要有月桂氮卓酮，月桂酸乙酯，丙二醇，丙三醇等。
現(xiàn)有的透皮給藥增強(qiáng)劑，由于藥物分子的大小不同，構(gòu)相不同，化學(xué)性質(zhì)不同，需要不同種類的透皮給藥增強(qiáng)劑，這就要求制劑技術(shù)員做大量的離體篩選，在體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人臨床觀察，人們需要一種廣譜的透皮給藥增強(qiáng)劑來(lái)增強(qiáng)不同種類藥物的透皮效果，特別是中草藥有效成分的透皮效果，以便使中藥實(shí)現(xiàn)現(xiàn)代化，跟上劑型進(jìn)展的國(guó)際化步伐；現(xiàn)在使用的透皮給藥增強(qiáng)劑往往是單一種增強(qiáng)劑，往往透皮效果不夠理想，不能解決皮膚所具備的多種阻礙藥物吸收的因素。
本發(fā)明的目的，研制一種透皮給藥增強(qiáng)劑的組合物，使得皮膚阻礙透皮給藥的多種因素得到解決，并獲得一種較為廣譜的透皮給藥增強(qiáng)劑組合物。
本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的透皮給藥增強(qiáng)劑的組合物由透皮吸收促進(jìn)劑和助溶劑組成。
透皮吸收促進(jìn)劑包括薄荷腦(薄荷油、薄荷醇)用量為0.5-3％；龍腦(冰片)用量為0-30％；桉油用量為0-5％；透骨草提取物0-10％；沙棘油0-10％；；透明質(zhì)酸0.5-5％；梭甲基殼聚糖0-5％；月桂氮卓酮1-10％；月桂酸乙酯0.5-5％。助溶劑包括丙二醇5-30％；丙三醇1-15％；乙醇0-25％；異丙醇0-25％。
將透皮給藥增強(qiáng)劑加入下列藥物中就可發(fā)揮消腫、止痛、抗炎的作用，如非甾體抗炎藥，它包括阿斯匹林，水楊酸鈉，保太松，消炎痛，布洛芬，吲哚美辛，甲丙酸，比羅昔康，氨基比林，美洛昔康，非那西丁，蘇林酸等。將透皮給藥增強(qiáng)劑加入上述藥物中使其透皮速率大大提高，增強(qiáng)藥物療效。
亦可將透皮給藥增強(qiáng)劑加入中藥材中，或加入到藥材提取物中，或它們的組方中，如麝香、血竭、蟾酥、樟腦、當(dāng)歸、紅花、水蛭、威靈仙、辣椒、川烏、草烏、白芷、干姜、桃仁、乳香、沒(méi)藥、川穹、白界子、澤蘭、芒硝等。
其具體制備方法如下將辣椒100-200g，蟾酥10-50g，樟腦10-100g，紅花20-200g，乳香50-100g，沒(méi)藥50-100g去雜，50-100％乙醇浸泡2-6h，加熱回流提取二次，每次提3-5h，合并濾液，濃縮后水沉過(guò)濾，濾液中加入活性碳1-5％，50℃保溫半小時(shí)過(guò)濾脫色，再濃縮后備用。
將上述藥材提取物脫色濃縮后先加入不需提取的血竭，麝香的醇溶液，再加入透皮給藥增強(qiáng)劑，再加入膏劑基質(zhì)可以制備膏劑，用涂布機(jī)涂在背襯材質(zhì)上可以制備貼劑，加入稀釋劑可制成乳劑，搽劑，酊劑，加入噴射劑可以制備噴霧劑。
本發(fā)明透皮給藥增強(qiáng)劑的組合物，可將皮膚的阻礙作用減至最小，使藥物順利穿透角質(zhì)層；透明質(zhì)酸是一種良好的保濕劑，可使角質(zhì)細(xì)胞吸飽水成為球形，因而產(chǎn)生間隙供藥物穿過(guò)。薄荷腦可使角質(zhì)層的細(xì)胞改變形狀，卷曲起來(lái)，同時(shí)使其排列變得雜亂無(wú)章，打開(kāi)更多的通道供藥物穿過(guò)。桉油，透骨草提取物促使藥物易于透過(guò)真皮層使藥物進(jìn)入皮下結(jié)締組織，龍腦可擴(kuò)張微小血管，以便使藥物迅速進(jìn)入血液而運(yùn)至全身，治療全身性疾病；月桂氮卓酮與上述多種透皮吸收促進(jìn)劑聯(lián)合作用，在助溶劑的幫助下，充分將人體的皮膚通道打開(kāi)，將藥物施在局部以治療局部病變，或通過(guò)皮膚運(yùn)抵全身，治療全身性病變。用本發(fā)明所制備的外用藥品<1>避免了藥物有效成分在腸胃內(nèi)的降解；<2>藥物通過(guò)皮膚直接入血，避免了肝臟的首過(guò)效應(yīng)，提高了生物利用度；<3>恒速釋藥，減少給藥次數(shù)，并消除了藥物的“峰谷現(xiàn)象”<4>減少了藥物的不良反應(yīng)，避免了藥物對(duì)胃腸的傷害；<5>避免了注射給患者帶來(lái)的痛苦，特別是兒童，也避免了傳染病在患者中的傳播；<6>患者可以隨時(shí)中斷給藥，而且用藥也很方便；<7>若病變?cè)诰植靠梢允咕植康难帩舛却蟠筇岣撸?amp;lt;8>不宜口服給藥的患者可選用經(jīng)皮給藥，由于有了透皮給藥增強(qiáng)劑，充分打開(kāi)了皮膚通道使得透皮給藥真正成為在口服給藥，注射給藥后的第三種給藥方式。
附圖
為應(yīng)用本品發(fā)明的透皮給藥增強(qiáng)劑組合物所制備“止痛按摩乳”的工藝流程圖。
實(shí)施例一、止痛按摩乳制備配方(一)、中藥材組方干辣椒 150g蟾酥 25g樟腦 50g紅花 100g血竭 25g乳香 75g沒(méi)藥 75g(二)、透皮給藥增強(qiáng)劑組合物丙二醇 1750ml丙三醇 800ml乙醇 1250ml乳化劑 200ml薄荷腦 175g龍腦 100g桉油 100ml月桂氮卓酮 500ml月桂酸乙酯 100ml
透明質(zhì)酸 100ml二、止痛按摩乳制備工藝<1>、將中藥材干辣椒，蟾酥，樟腦，紅花，乳香和沒(méi)藥去雜，粉碎成粗粉，浸于4L 75％乙醇中，浸泡4h，加熱回流提取二次，每次4h，合并濾液，濃縮后用2L水沉過(guò)濾，濾液中加入活性炭50g，50℃保溫半小時(shí)，過(guò)濾，脫色后再濃縮，備用。
<2>、將透皮給藥組合物丙二醇，丙三醇，桉油和乳化劑先加入混合罐中，加溫至40℃，再加入血竭，薄荷腦，龍腦的乙醇溶液，攪勻；加入2L去離子水，攪勻；然后將月桂氮卓酮，月桂酸乙酯，透明質(zhì)酸加入攪拌均勻；再將中藥材的脫色濃縮物加入，最后加入去離子水，使總量達(dá)10L，攪勻，即得到止痛按摩乳。
<3>分裝將上述制備好的止痛按摩乳按不同規(guī)格罐裝10ml/瓶、20ml/瓶、30ml/瓶、50ml/瓶、100ml/瓶、150ml/瓶。
止痛按摩乳經(jīng)衛(wèi)生防病中心檢驗(yàn)結(jié)果如下<1>、微生物檢驗(yàn)結(jié)果如表1。
表1
檢驗(yàn)結(jié)論經(jīng)檢驗(yàn)，該產(chǎn)品以上項(xiàng)目符合衛(wèi)生部有關(guān)規(guī)定。
<2>、重金屬檢驗(yàn)結(jié)果如表2。
表2
檢驗(yàn)結(jié)論經(jīng)檢驗(yàn)，該產(chǎn)品以上項(xiàng)目符合衛(wèi)生部有關(guān)規(guī)定。
<3>、小鼠急性經(jīng)口毒性試驗(yàn)<a>實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選用二級(jí)健康昆明種小鼠20只，體重18-22g，雌雄各半，由軍科院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，合格證號(hào)為scxk-(軍)2002-001-0002893。
<b>實(shí)驗(yàn)動(dòng)物飼養(yǎng)環(huán)境一級(jí)動(dòng)物試驗(yàn)室，室溫20.0-21.5℃，相對(duì)濕度60-65％，合格證號(hào)，醫(yī)動(dòng)字第08號(hào)。飼料由天津市華榮實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科技有限公司提供。
<c>受試物性狀及配置樣品為淺紅色乳液，稱取樣品2.5g，加蒸餾水至10ml，配制成稀釋乳液濃度為0.25g/ml。
<d>實(shí)驗(yàn)方法實(shí)驗(yàn)鼠禁食16h后，以5.00g/kgBW的劑量經(jīng)口染毒，灌胃量為0.2ml/10gBW。雌雄各10只，染毒3h后喂食，觀察中毒表現(xiàn)及死亡情況，連續(xù)觀察二周。
<e>結(jié)果如表3。
表3止痛按摩乳的急性經(jīng)口毒性(小鼠)
動(dòng)物染毒后，未見(jiàn)明顯中毒表現(xiàn)，無(wú)死亡，尸檢未見(jiàn)臟器明顯異常。檢驗(yàn)結(jié)論止痛按摩乳的小鼠LD50＞5.00g/kgBW，本品屬于實(shí)際無(wú)毒。
<4>、家兔急性皮膚刺激性試驗(yàn)<a>實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選取體重2.5-3.0kg之一級(jí)日本大耳白兔4只，由天津市醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物開(kāi)發(fā)中心提供，合格證號(hào)為津醫(yī)動(dòng)字第006號(hào)-0004795。
<b>動(dòng)物飼養(yǎng)環(huán)境一級(jí)動(dòng)物試驗(yàn)室，室溫19.5-21.5℃，相對(duì)濕度55-65％，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物房合格證號(hào)醫(yī)動(dòng)字第08號(hào)，飼料由天津市華榮實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科技有限公司提供，動(dòng)物單籠飼養(yǎng)。
<c>受試物樣品為淺紅色乳液，用原樣品進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
<d>實(shí)驗(yàn)方法實(shí)驗(yàn)前24h于日本大耳白兔脊柱兩側(cè)剪毛，裸露皮膚，面積為2cm×3cm，左右各一塊，分別為實(shí)驗(yàn)區(qū)和對(duì)照去。
將受試物0.5g均勻涂于右側(cè)去毛皮膚上，用一層玻璃紙覆蓋，膠布固定，封閉4h，左側(cè)皮膚為對(duì)照。涂后4h用溫清水洗去受試物1、24、48、72h分別觀察兩側(cè)的皮膚反應(yīng)。
<e>結(jié)果如表4表4止痛按摩乳對(duì)日本大耳白兔皮膚刺激性
刺激積分均值為0；刺激強(qiáng)度分級(jí)為無(wú)刺激性檢驗(yàn)結(jié)論止痛按摩乳對(duì)日本大耳白兔皮膚無(wú)刺激性。
<5>、臨床觀察<a>病例選擇年齡在18歲以上，臨床表現(xiàn)為局部疼痛，腫脹，瘀斑，活動(dòng)受限者，如骨關(guān)節(jié)痛，風(fēng)濕痛，頸椎痛，腰痛，膝關(guān)節(jié)炎，肩周炎患者共100例，其中女性68例，男32例，年齡36歲-68歲，平均52.2歲，病程1-15年，疼痛伴有腫脹的，女性41例，男性21例。
<b>用藥方法涂抹前將局部皮膚用溫?zé)崦聿羶?，以疼痛面積大小進(jìn)行涂抹，涂后按摩至干，可重復(fù)涂藥2-3次，用藥量2-10ml，于最后一次涂抹后用塑料薄膜覆蓋，每日2-4次，5天為一療程。
<c>觀察指標(biāo)活動(dòng)后，進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查由患者的感覺(jué)回答疼痛變化程度，令患者回答疼痛明顯減輕或消失；疼痛有所減輕或疼痛無(wú)減輕；腫脹程度由醫(yī)生檢查進(jìn)行評(píng)級(jí)記錄。
<d>療效判定標(biāo)準(zhǔn)<i>顯效3天內(nèi)疼痛和腫脹明顯減輕或消失。
<ii>有效5天內(nèi)疼痛和腫脹有所減輕。
<iii>無(wú)效疼痛和腫脹在5天內(nèi)無(wú)好轉(zhuǎn)。
<e>臨床觀察結(jié)果如表5。
表5臨床判定結(jié)果
臨床觀察結(jié)果表明止痛按摩乳消除患者的疼痛和腫脹療效迅速，確切；在消除疼痛方面5天有效率為89％，消除腫脹程度方面有效率90％。
臨床觀察結(jié)果還表明本品對(duì)患者皮膚無(wú)刺激。
權(quán)利要求
1.一種新型外用藥劑的制備方法，其特征是以透皮給藥增強(qiáng)劑組合物加入治療藥物而獲得一種可經(jīng)皮給藥的新劑型。
2.按權(quán)利要求1所述的透皮給藥增強(qiáng)劑組合物由兩部分組成，一部分為透皮吸收促進(jìn)劑，另一部分為助溶劑。
3.按權(quán)利要求2所述，透皮吸收促進(jìn)劑的組成包括薄荷腦(薄荷油、薄荷醇)用量為0.5-3％；龍腦(冰片)用量為0-30％；桉油用量為0-5％；透骨草提取物0-10％；沙棘油0-10％；；透明質(zhì)酸0.5-5％；梭甲基殼聚糖0-5％；月桂氮卓酮1-10％；月桂酸乙酯0.5-5％。
4.按權(quán)利要求2所述，助溶劑包括丙二醇5-30％；丙三醇1-15％；乙醇0-25％；異丙醇0-25％。
5.按權(quán)利要求1所述制備的透皮給藥新劑型止痛按摩乳，其藥物組成為干辣椒、蟾酥、血竭、樟腦、紅花、乳香、沒(méi)藥，添加本發(fā)明的透皮給藥增強(qiáng)劑可制成乳劑，油劑，搽劑，膏劑，貼劑等劑型。
全文摘要
一種透皮給藥增強(qiáng)劑的組合物及其在外用藥中的應(yīng)用。本發(fā)明屬于外用藥劑的制備方法，特別是以一種高效透皮給藥增強(qiáng)劑制備的外用藥劑。本發(fā)明是把治療有效藥物包括西藥和中草藥(草藥、動(dòng)物藥、礦物藥等需提取)加入透皮給藥增強(qiáng)劑組合物，使藥物可以迅速地通過(guò)皮膚進(jìn)入血液治療局部和全身病，從而避免了口服給藥和注射給藥所帶來(lái)的種種問(wèn)題。
文檔編號(hào)A61K36/889GK1806850SQ20051001311
公開(kāi)日2006年7月26日 申請(qǐng)日期2005年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月19日
發(fā)明者李克亮, 戴倩 申請(qǐng)人:天津市長(zhǎng)升基因生物技術(shù)有限公司