專利名稱：N(2)－l－丙氨酰－l－谷氨酰胺無菌粉末制劑及其制備方法
(一)、所屬領(lǐng)域本發(fā)明涉及的是一種醫(yī)藥制品，具體地說是一種以特殊物理形態(tài)為特征的醫(yī)藥制品。
(二)、背景技術(shù)目前，N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺制劑為注射液，注射液生產(chǎn)時必須經(jīng)過高溫蒸氣滅菌，由于N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺注射液對光熱不穩(wěn)定，對于此我們通過實(shí)驗加以驗證，試驗過程如下1.N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺注射液熱因素破壞試驗(1)、試驗方法取N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺注射液，模擬市售包裝，于高溫80℃下放置，分別于10天、20天、30天取樣檢測各有關(guān)物質(zhì)。
(2)、檢測結(jié)果 (3)、結(jié)果N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺注射液經(jīng)80℃下放置30天后，各項指標(biāo)于0天相比都有不同程度上的增大，其中某些指標(biāo)甚至已超標(biāo)，說明N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺注射液對熱不穩(wěn)定。
2.N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺注射液光因素破壞試驗(1)、試驗方法取N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺注射液，模擬市售包裝，于強(qiáng)光6000±500Lx下放置，分別于10天、20天、30天取樣檢測各有關(guān)物質(zhì)。
(2)、檢測結(jié)果
(3)、結(jié)果N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺注射液在強(qiáng)光下放置30天后，各項指標(biāo)與0天比較都有相應(yīng)的增大，說明N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺注射液對光不穩(wěn)定。
N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺注射液由于對光熱不穩(wěn)定，經(jīng)高溫蒸氣滅菌后，有關(guān)物質(zhì)增加，導(dǎo)致不良反應(yīng)增加，給病人的安全用藥帶來了極大的隱患，而且由于N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺注射液對光熱不穩(wěn)定，給產(chǎn)品的運(yùn)輸、貯藏帶來了極大的不便，無形中增加了制劑的成本。我們知道，一般N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料由于菌檢不合格，不能直接用作注射粉末。
為了克服N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺注射液經(jīng)高溫蒸氣滅菌后有關(guān)物質(zhì)升高，運(yùn)輸、貯藏不便以及一般N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料菌檢不合格等缺點(diǎn)，本發(fā)明提供了N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺溶媒結(jié)晶型無菌粉末制劑及其制備方法。
(三)、發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定性能好，安全可靠，藥物不良反應(yīng)小，運(yùn)輸和儲藏方便的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺無菌粉末制劑及其制備方法。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明的產(chǎn)品是在無菌條件下，將N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料加入2倍量蒸餾水中，攪拌加熱30～50℃，溶解，加入重量體積比為1.5％的醫(yī)用活性炭，于此溫度下攪拌20分鐘，濾除活性炭，濾液經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾除菌，向濾液中滴加無菌乙醇至有晶體析出，過濾析出的結(jié)晶，適量冷乙醇洗滌，80℃下減壓干燥至恒重，得到的白色結(jié)晶粉末，在無菌條件下分裝，壓塞，軋蓋得到的無菌粉末制劑。
本發(fā)明的產(chǎn)品是采用這樣的方法來制備的在無菌條件下，將N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料加入2倍量蒸餾水中，攪拌加熱30～50℃，溶解，加入重量體積比為1.5％的醫(yī)用活性炭，于此溫度下攪拌20分鐘，濾除活性炭，濾液經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾除菌，向濾液中滴加無菌乙醇至有晶體析出，過濾析出的結(jié)晶，適量冷乙醇洗滌，80℃下減壓干燥至恒重，得到的白色結(jié)晶粉末，在無菌條件下分裝，壓塞，軋蓋得到產(chǎn)品。
本發(fā)明的制備方法還可以包括1、滴加無菌乙醇時，先在30～50℃下滴加至有晶體析出后，緩慢攪拌1.5小時，于室溫下1.5小時內(nèi)緩慢滴加無菌乙醇至乙醇占溶劑總量65％～85％。2、滴加無菌乙醇的最佳量是溶劑總量的80％。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是克服了N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料不能達(dá)到無菌無熱原要求從而不能直接用作注射粉末以及N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺注射液高溫滅菌后有關(guān)物質(zhì)升高、運(yùn)輸貯藏不便等缺點(diǎn)。本發(fā)明提供的無菌粉末制劑及其制備方法無需高溫滅菌，使制劑有關(guān)物質(zhì)控制在很小的范圍內(nèi)，大大增加了制劑的安全性，我們通過試驗考察了本制劑對光熱的穩(wěn)定性。試驗過程如下1.N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺無菌粉末熱因素破壞試驗(1)、試驗方法取N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺無菌粉末，模擬市售包裝，于高溫80℃下放置，分別于10天、20天、30天取樣檢測各有關(guān)物質(zhì)。
(2)、檢測結(jié)果 (3)、結(jié)果N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺無菌粉末經(jīng)80℃下放置30天后，各項指標(biāo)于0天相比都沒有明顯的變化，說明N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺無菌粉末對熱穩(wěn)定性較好。
2.N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺無菌粉末光因素破壞試驗
(1)、試驗方法取N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺無菌粉末，模擬市售包裝，于強(qiáng)光6000±500Lx下放置，分別于10天、20天、30天取樣檢測各有關(guān)物質(zhì)。
(2)、檢測結(jié)果 (3)、結(jié)果N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺無菌粉末在強(qiáng)光下放置30天后，各項指標(biāo)與0天比較都沒有明顯的變化，說明N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺無菌粉末對光穩(wěn)定性較好。
由以上結(jié)果可知，本發(fā)明的產(chǎn)品對光熱穩(wěn)定，從而易于運(yùn)輸、貯藏，而且本制劑有關(guān)物質(zhì)能控制在很小的范圍內(nèi)，增加了制劑的安全性。
(四)具體實(shí)施方案下面舉例對本發(fā)明做更詳細(xì)地描述實(shí)施例1在無菌條件下(以下操作所用的儀器設(shè)備均已作無菌處理)，將10kgN(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料加入20kg蒸餾水中，攪拌加熱30～50℃，溶解，加入0.3kg醫(yī)用活性炭，于此溫度下攪拌20分鐘，濾除活性炭，濾液經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾除菌，30～50℃攪拌并向濾液中滴加無菌乙醇至有晶體析出(耗乙醇20L)，緩慢攪拌1.5小時，于室溫下1.5小時內(nèi)緩慢滴加無菌乙醇17.14L，滴畢緩慢攪拌2小時，過濾析出的結(jié)晶，適量冷乙醇洗滌，80℃下減壓干燥制恒重，得到的白色結(jié)晶粉末8.53千克。
實(shí)施例2在無菌條件下(以下操作所用的儀器設(shè)備均已作無菌處理)，將10kgN(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料加入20kg蒸餾水中，攪拌加熱30～50℃，溶解，加入0.3kg醫(yī)用活性炭，于此溫度下攪拌20分鐘，濾除活性炭，濾液經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾除菌，30～50℃攪拌并向濾液中滴加無菌乙醇至有晶體析出(耗乙醇20L)，緩慢攪拌1.5小時，于室溫下1.5小時內(nèi)緩慢滴加無菌乙醇60L，滴畢緩慢攪拌2小時，過濾析出的結(jié)晶，適量冷乙醇洗滌，80℃下減壓干燥制恒重，得到的白色結(jié)晶粉末9.26千克。
實(shí)施例3在無菌條件下(以下操作所用的儀器設(shè)備均已作無菌處理)，將10kgN(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料加入20kg蒸餾水中，攪拌加熱30～50℃，溶解，加入0.3kg醫(yī)用活性炭，于此溫度下攪拌20分鐘，濾除活性炭，濾液經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾除菌，30～50℃攪拌并向濾液中滴加無菌乙醇至有晶體析出(耗乙醇20L)，緩慢攪拌1.5小時，于室溫下1.5小時內(nèi)緩慢滴加無菌乙醇160L，滴畢緩慢攪拌2小時，過濾析出的結(jié)晶，適量冷乙醇洗滌，80℃下減壓干燥制恒重，得到的白色結(jié)晶粉末9.28千克。
實(shí)施例4將實(shí)施例1、2、3得到的白色結(jié)晶粉末，在無菌條件下，分裝、壓塞、軋蓋，制成N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺無菌粉末制劑。
權(quán)利要求
1.一種N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺無菌粉末制劑，其特征是它是在無菌條件下，將N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料加入2倍量蒸餾水中，攪拌加熱30～50℃，溶解，加入重量體積比為1.5％的醫(yī)用活性炭，于此溫度下攪拌20分鐘，濾除活性炭，濾液經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾除菌，向濾液中滴加無菌乙醇至有晶體析出，過濾析出的結(jié)晶，適量冷乙醇洗滌，80℃下減壓干燥至恒重，得到的白色結(jié)晶粉末，在無菌條件下分裝，壓塞，軋蓋得到的無菌粉末制劑。
2.一種N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺無菌粉末制劑的制備方法，其特征是在無菌條件下，將N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料加入2倍量蒸餾水中，攪拌加熱30～50℃，溶解，加入重量體積比為1.5％的醫(yī)用活性炭，于此溫度下攪拌20分鐘，濾除活性炭，濾液經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾除菌，向濾液中滴加無菌乙醇至有晶體析出，過濾析出的結(jié)晶，適量冷乙醇洗滌，80℃下減壓干燥至恒重，得到的白色結(jié)晶粉末，在無菌條件下分裝，壓塞，軋蓋得到產(chǎn)品。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺無菌粉末制劑的制備方法，其特征是滴加無菌乙醇時，先在30～50℃下滴加至有晶體析出后，緩慢攪拌1.5小時，于室溫下1.5小時內(nèi)緩慢滴加無菌乙醇至乙醇占溶劑總量65％～85％。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺無菌粉末制劑的制備方法，其特征是滴加無菌乙醇的最佳量是溶劑總量的80％。
全文摘要
本發(fā)明提供的是一種N(2)－L－丙氨酰－L－谷氨酰胺無菌粉末制劑及其制備方法。它是在無菌條件下，將N(2)－L－丙氨酰－L－谷氨酰胺原料加入2倍量蒸餾水中，攪拌加熱30～50℃，溶解，加入重量體積比為1.5％的醫(yī)用活性炭，于此溫度下攪拌20分鐘，濾除活性炭，濾液經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾除菌，向濾液中滴加無菌乙醇至有晶體析出，過濾析出的結(jié)晶，適量冷乙醇洗滌，80℃下減壓干燥至恒重，得到的白色結(jié)晶粉末，在無菌條件下分裝，壓塞，軋蓋得到的無菌粉末制劑。本發(fā)明提供的無菌粉末制劑及其制備方法無需高溫滅菌，使制劑有關(guān)物質(zhì)控制在很小的范圍內(nèi)，對光熱的穩(wěn)定性好，大大增加了制劑的安全性。
文檔編號A61K9/14GK1679531SQ200510009619
公開日2005年10月12日 申請日期2005年1月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月14日
發(fā)明者馬玉國 申請人:哈爾濱智誠醫(yī)藥科技研究院