專利名稱：治療末梢神經(jīng)炎的外用藥及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療末梢神經(jīng)炎的外用藥及其制備方法，屬于中蒙藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
糖尿病、風濕病、營養(yǎng)不良癥等是并發(fā)末梢神經(jīng)炎的主要病癥，尤其糖尿病引起末梢神經(jīng)炎病癥占大多數(shù)。糖尿病末梢神經(jīng)病變是糖尿病三大并發(fā)癥之一，也是糖尿病研究領(lǐng)域中的疑難課題之一，隨著我國經(jīng)濟的不斷發(fā)展及與之相關(guān)的生活方式改變，糖尿病的患病率正以驚人的速度增長。據(jù)統(tǒng)計目前我國糖尿病發(fā)病率為3.2％，估計全國約有3000萬患者，其中糖尿病末梢神經(jīng)炎年齡大于40歲者發(fā)病率為50％～85％，病程大于20年者發(fā)病率為72％，對于如此之高的患病人群給家庭和社會帶來沉重負擔。因此，研究開發(fā)一種治療糖尿病末梢神經(jīng)炎的藥物是很有意義的。
目前國內(nèi)外對該病的研究頗多，但尚無一種好的治療方法，國內(nèi)大多應(yīng)用神經(jīng)營養(yǎng)藥，如維生素B族和血管擴張劑治療，而國外近年來采用肌醇，醛糖還原酶抑制劑等，雖有一定療效，但副作用也多。中蒙醫(yī)藥在這方面發(fā)揮自己的優(yōu)勢，在辨證施治上有所深化，在給藥途徑和劑型上也做了大膽的嘗試，

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療末梢神經(jīng)炎的外用藥。該藥療效顯著、安全可靠，能解除末梢神經(jīng)炎的臨床癥狀，能改善肢體微循環(huán)障礙及神經(jīng)病理狀態(tài)，通過神經(jīng)調(diào)節(jié)作用改善如肢體麻木，疼痛，感覺障礙等癥狀。
本發(fā)明的目的還提供一種治療末梢神經(jīng)炎的外用藥的制備方法。
本發(fā)明的目的由如下技術(shù)方案實施蒙醫(yī)將現(xiàn)代醫(yī)學確診的糖尿病末梢神經(jīng)炎所致的皮膚麻木、疼痛及感覺異常等神經(jīng)末梢損害認作尿濁病長年遷延不愈所造成的皮膚損傷，將其它疾病引起的神經(jīng)末梢損傷歸屬于外白脈病范疇。在十八世紀蒙醫(yī)經(jīng)典《蒙醫(yī)藥選編》中云“尿濁不清，尿跡上常有蒼蠅群集，嗜食而多痰涎”?！端牟酷t(yī)典》稱“尿濁病‘赫依’偏盛者癥狀隱匿，若不予治療而長年不愈可出現(xiàn)皮膚癰瘡”等多種改變。認為該病之內(nèi)因是“巴達干”偏盛，并與“赫依”相伴變型，使三根七素之平衡失調(diào)；外因是飲食失宜，起居失常，如過食油膩、鹽類、甜食及寒涼而重滯食物，長期居住潮濕之地，或情志失調(diào)，勞役失度等都可導致肝、腎燥熱而功能衰退，進而精華與糟粕分解失常，結(jié)果排泄異常，致尿濁病?！鞍瓦_干”、“赫依”混合型體質(zhì)者，慢性不消性病者易患此病。臨床上可分為急性及慢性兩種。主要表現(xiàn)為尿頻，多汗，惡臭，口臭，上鄂發(fā)干，尿濁；重者發(fā)熱，心悸失眠，四肢疼痛。該病遷延不愈導致皮膚損傷，是因為其發(fā)病病機的關(guān)鍵在于精糟分解失常，從而“協(xié)日烏素”增多，并向體外擴散，累及外白脈，最終致皮膚損傷和皮膚感覺異常。蒙醫(yī)治法是宜以調(diào)整三根，祛寒益腎為原則，同時注意血“希日”之虛盛；對慢性或已有視力障礙、皮膚癰瘡者，采取防備“赫依”偏盛，燥“協(xié)日烏素”，通白脈，行“赫依”血的同時殺“粘”，止痛，以對癥。
其他疾病引起的神經(jīng)損傷即外白脈病的主要臨床表現(xiàn)，在《蒙醫(yī)百科全書》中述“患肢麻木、疼痛，嚴重者出現(xiàn)腫脹，甚至攣縮”。對其治療方法與尿濁病慢性皮膚損傷的治法基本一致。因為，慢性尿濁病的最終衍變，也累及外白脈，造成同樣的病變過程。
調(diào)節(jié)“赫依、巴達干”的功能，活血化瘀，止痛。用于末梢神經(jīng)炎所致的皮膚麻木、疼痛、感覺異常及其他疾病引起的神經(jīng)損害等癥。
文中所說“巴達干”為痰、濕、寒、體液；“赫依”為氣、風、白脈；“希日”為火、熱、膽。通稱為蒙醫(yī)的三根，是生命三素。文中所說“粘”為外邪致病因素。
本發(fā)明藥物選擇生草烏，川芎和三七進行組合的，將這些藥物組合使各藥物產(chǎn)生協(xié)同作用，從而能夠有效治療末梢神經(jīng)炎。其中選用生草烏是因為生草烏性溫，味辛；效輕，有大毒。能殺“粘”，止痛，燥“協(xié)日烏素”?！墩J藥白晶藥鑒》中說“一切瘡瘍癰腫及皮膚‘粘’癥，不過草烏”?！惰F鬘》曰“草烏有大毒，效應(yīng)強烈，故止刺痛功能極強，消除病之毒患”，系針對增多的“協(xié)日烏素”和外白脈損傷后的諸改變，即治本又醫(yī)表。生草烏與川芎相配清血，促血運，以改善氣血運行(即活血化淤)，與三七相配，因三七味甘、苦，性涼。因三七能收斂止血，療傷消腫，止痛，主要是預(yù)防病程后期的血“希日”偏盛。同時與生草烏相伴消腫止痛，促進白脈之“赫依”血運行。方中三味組成中，前二味藥性味均熱或溫而辛，是祛“巴達干、赫依”之首選性味；惟獨三七性味苦而涼，是預(yù)防血、“希日”偏盛。本發(fā)明藥方中生草烏殺“粘”，燥“協(xié)日烏素”，與三七相伴止痛，消腫治本又醫(yī)表，與川芎相配活血化淤治本。故本中藥是能有效治療糖尿病等引起的末梢神經(jīng)功能障礙。
為了達到更好療效，本發(fā)明藥物還與山奈組合，這是因為選用山奈性味熱而辛，效銳。能祛“巴達干、赫依”，稀血(相當于中醫(yī)活血)，調(diào)理胃溫?！独碚摾m(xù)》稱其“祛‘巴達干、赫依’，可化淤血”?！睹伤帉W》解釋其“對胃溫衰退而精糟分離障礙者，以山奈為君的四味白色劑施治?！薄督鸸庾⑨尲芬卜Q“山奈味辛，性熱；效銳、輕……”，是祛寒，稀血，促進精糟分離之性、味、效，是指向疾病根源及內(nèi)因即治本，與川芎相配清血，促血運，以改善氣血運行(即活血化淤)，與三七相配，因三七味甘、苦，性涼。能收斂止血，療傷消腫，止痛。主要是預(yù)防病程后期的血“希日”偏盛，同時與生草烏相伴消腫止痛，促進白脈之“赫依”血運行，為輔助藥。方中四味組成中，前三味藥生草烏、川芎、山奈，性味均熱或溫而辛，是祛“巴達干、赫依”之首選性味；惟獨三七性味苦而涼，是預(yù)防血、“希日”偏盛。本發(fā)明藥方中生草烏殺“粘”，燥“協(xié)日烏素”，與三七相伴止痛，消腫治本又醫(yī)表，山奈祛“巴達干、赫依”，與川芎相配活血化淤治本。故本中藥是能有效治療糖尿病等引起的末梢神經(jīng)功能障礙。
為了獲得最佳療效，本發(fā)明藥物在上述藥物的基礎(chǔ)上，還可加上延胡索和姜黃，這是因為延胡索味辛苦性溫，辛散溫通，“能行血中氣滯，氣中血滯，故專治一身上下諸痛?！苯S味辛苦性溫，辛溫而兼苦，能外散風寒濕邪，內(nèi)行氣血，通經(jīng)止痛，用于風濕痹痛。這兩味藥都能通經(jīng)止痛，與上述諸藥相配，更能有效治療糖尿病等引起的末梢神經(jīng)功能障礙。
本發(fā)明藥物組分的用量也是經(jīng)過發(fā)明人進行大量摸索總結(jié)得出的。各組份用量為在下述重量份范圍都有較好療效生草烏120～360份，川芎240～480份和三七25～100份。
優(yōu)選為所述原料生草烏200～300份，川芎300～450份，三七50～80份。
最優(yōu)選為生草烏260份，川芎430份，三七50份。
本發(fā)明藥物用量還可以是生草烏120～360份，川芎240～480份、三七25～100份和山奈200～｀480份。
優(yōu)選為所述原料生草烏200～300份，川芎300～450份，三七50～80份，山奈240～400份。
最優(yōu)選為所述原料生草烏260份，川芎420份，三七70份，山奈260份。
本發(fā)明藥物用量還可以是生草烏120～360份，川芎240～480份、三七25～100份，山奈200～480份，延胡索50～160份和姜黃80～160份。
優(yōu)選為生草烏200～300份，川芍300～450份、三七50～80份、山奈240～400份，延胡索80～130份，姜黃80～120份。
最優(yōu)選為生草烏250份，川芎420份、三七60份、山奈260份，延胡索90份，姜黃100份。
本發(fā)明藥物制劑可以采用中藥制劑的常規(guī)方法制備成任何外用制劑。例如軟膏劑、酊劑、涂膜劑、橡膠膏劑等。但是為了使該藥物的各原料更好的發(fā)揮藥效，選優(yōu)的將該原料藥制備成凝膠制劑，但是這些不能用于限制本發(fā)明的保護范圍。
優(yōu)選地，本發(fā)明藥物活性組分制成凝膠劑的生產(chǎn)方法是它包括有下列步驟(a)稱取各原料藥生草烏，川芎，三七，備用；
(b)將所述重量配比的生草烏粉碎成粗粉以6～10倍量50％～90％乙醇滲漉，收集滲漉液；(c)將所述重量配比的川芎、三七，粉碎成粗粉以6～12倍量50％～95％乙醇滲漉，收集滲漉液；(d)合并(b)，(c)滲漉液，回收乙醇至稠膏狀，加入重量份配比的三乙醇胺5～20份，丙二醇50～150份，吐溫-80 10～60份，攪拌均勻；(e)將(d)的混合物加到濃度為1％～3％卡波姆液中，其重量份配比是20～50份，充分攪拌，研磨即得凝膠劑成品。
如果還與山奈組合，其制備方法是它包括有下列步驟(a)稱取各原料藥生草烏，川芎，三七，山奈備用；(b)將所述重量配比的生草烏粉碎成粗粉以6～10倍量50％～90％乙醇滲漉，收集滲漉液；(c)將所述重量配比的川芎、三七，山奈粉碎成粗粉以6～12倍量50％～95％乙醇滲漉，收集滲漉液；(d)合并(b)，(c)滲漉液，回收乙醇至稠膏狀，加入重量份配比的三乙醇胺5～20份，丙二醇50～150份，吐溫-80 10～60份，攪拌均勻；(e)將(d)的混合物加到濃度為1％～3％卡波姆液中，其重量份配比是20～50份，充分攪拌，研磨即得凝膠劑成品。
如果還與延胡索和姜黃組合，其制備方法是它包括有下列步驟(a)稱取各原料藥生草烏，川芎、三七、山奈，延胡索，姜黃備用；(b)將所述重量配比的生草烏粉碎成粗粉以6～10倍量50％～90％乙醇滲漉，收集滲漉液；(c)將所述重量配比的川芎、三七、山奈，延胡索，姜黃，粉碎成粗粉以6～12倍量50％～95％乙醇滲漉，收集滲漉液；(d)合并(b)，(c)滲漉液，回收乙醇至稠膏狀，加入重量份配比的三乙醇胺5～20份，丙二醇50～150份，吐溫-80 10～60份，攪拌均勻；(e)將(d)的混合物加到濃度為1％～3％卡波姆液中，其重量份配比是20～50份，充分攪拌，研磨即得嘎扎絡(luò)舒凝膠劑成品。
本發(fā)明藥物的活性組份可以加入制備不同外用劑型時所需的各種常規(guī)輔料，以常規(guī)的中藥制劑方法制備成任何一種常用外用劑型，如軟膏劑、酊劑、涂膜劑、橡膠膏劑等。
本發(fā)明藥物的優(yōu)點是該藥物可直接作用于病變部位，安全可靠，療效顯著。能解除末梢神經(jīng)炎的臨床癥狀，如肢體麻木，疼痛，感覺障礙等，同時也能改善肢體微循環(huán)障礙及神經(jīng)病理狀態(tài)。
該藥物突破了傳統(tǒng)的將中藥制備成酊劑、膏劑等外用劑型。其制備為凝膠劑，具有粘附性強，與皮膚接觸性良好、易涂展、無油膩感、不污染衣物、易清洗、使用量易控制以及便于攜帶、貯存和使用方便等優(yōu)點。
具體實施例方式以下通過試驗例來進一步闡述本發(fā)明所述藥物的有益效果，這些實驗例包括了本發(fā)明藥物的藥效學試驗和臨床療效觀察試驗。
實驗例1治療末梢神經(jīng)炎的外用藥-嘎扎絡(luò)舒凝膠劑藥效學研究該藥外涂可明顯提高大鼠熱輻射痛閾值，高、中、低劑量涂藥20min后痛閾值比對照組提高68.3％、44.8％、37.9％，作用可持續(xù)60min以上。對小鼠熱板鎮(zhèn)痛作用，比對照組痛閾值提高24.6％、29.3％、16.7％。作用可持續(xù)50min以上。高、中、低劑量對小鼠二甲苯炎癥抑制率分別為19.0％、20.3％、7.7％。對大鼠角叉菜膠炎癥，高、中劑量呈顯著抑制作用，低劑量呈抑制趨勢?？擅黠@增加小鼠耳殼毛細血管開放數(shù)量，加快血液循環(huán)速度，高、中、低劑量毛細血管開放量比涂藥前增35.8％、29.8％、20.5％。對離體兔耳涂藥10min后血灌流量比涂藥前增加40.0％、36.8％、19.0％。
目的 測定該藥是否具有消炎、止痛、活血作用。
1材料藥品 嘎扎絡(luò)舒凝膠劑由內(nèi)蒙古復(fù)旦蒙耀生物技術(shù)有限責任公司提供，每克相當1g藥材，批號20011101。扶它林乳膠劑由瑞士汽巴-嘉基公司出品，內(nèi)含1％雙氯芬酸二乙胺鹽，批號264000，批準文號(94)衛(wèi)藥準字J-16號。
試劑 二甲苯，分析純試劑，市售。角叉菜膠由遼寧省藥檢所提供，用時加生理鹽水制成1％濃度。
動物 Wistar種大鼠，昆明種小鼠，由內(nèi)蒙古大學實驗動物中心提供，動物合格證號京動字8806R011和8806M35號。家兔由呼和浩特制藥廠動物室提供。
2方法與結(jié)果2.1對大鼠熱幅射鎮(zhèn)痛作用[1]取大鼠♂♀各半，按文獻方法，以240W聚光燈用聚光鏡頭，在大鼠尾下1/3處固定點聚焦，測定正常熱幅射痛閾值(S)，間隔20min后，在聚焦部位涂不同劑量試藥品，對照組涂0.1g基質(zhì)，涂藥20、40、60min后分別測定大鼠痛閾值(測定時擦掉藥膏)。試驗結(jié)果表明，不同劑量的試驗藥品均可提高大鼠對熱幅射引起疼痛閾值。與對照組比較，鎮(zhèn)痛作用有顯著性差異(P＜0.01)。
2.2對小鼠熱板鎮(zhèn)痛作用[1]
取♀小鼠，測定涂藥前正常熱板(55±0.5℃)痛閾值(S)后，在小鼠左右后足及足背涂不同劑量的試驗藥品，涂藥后再測定不同時間痛閾值變化。測定結(jié)果表明，不同劑量試驗藥品均可提高小鼠疼痛閾值。與對照組比較鎮(zhèn)痛作用有顯著性差異(P＜0.01)。
2.3對二甲苯炎癥作用[1]取小鼠♂♀各半，在小鼠右耳殼上涂20l二甲苯，待二甲苯揮去后立刻在右耳上涂不同劑量試驗藥品，涂藥20min，用剪刀剪下雙耳，用φ0.8cm打孔器沖下雙耳相同部位的耳片，用扭力天平稱重，并計算雙耳之間差值，以差值(mg)的大小表示抗炎作用效果。結(jié)果表明，試驗藥品可明顯抑制二甲苯引起的炎癥。與對照組比較抗炎作用有顯著性差異(P＜0.01)。
2.4對大鼠角叉萊膠炎癥作用[1]取大鼠，♂♀各半，體重150-170g，用游標卡尺測定右腳掌厚度(cm)，在右足跖部注射0.1ml角叉菜膠溶液，隨后在注射部位涂不同劑量試驗藥品，每20min涂一次，共三次，從注射1h后每隔1h用游標卡尺測定致炎大鼠腳掌厚度。結(jié)果表明，試驗藥品高、中劑量涂藥后有明顯抑制大鼠角叉菜膠炎癥，低劑量組在涂藥2h之后呈炎癥抑制趨勢。與對照組比較抗炎作用有顯著性差異(P＜0.01)。
2.5對小鼠耳殼毛細血管作用[1]取小鼠體重24-28g，雌雄不限，ip30mg/kg戊巴比妥鈉麻醉，用膠布粘去試驗鼠耳殼毛發(fā)，用顯微鏡低倍鏡(100倍)觀察耳殼固定位置一個視野內(nèi)耳殼毛細血管開放數(shù)量，以血管交點表示。涂藥20min再次觀察血管開放數(shù)量。實驗結(jié)果表明，不同劑量試驗藥品均能增加毛細血管開放數(shù)量，鏡下可見，毛細血管增粗、血流呈線流、線粒流，血流速加快。交點，與涂藥前比較擴毛細血管作用顯著。
2.6對離體家兔耳灌流量的影響[1]取白色家兔，耳iV30mg/kg戊巴比妥鈉麻醉，沿耳殼中間動脈，向血流方向插入一根帶凸起的針頭，并用手術(shù)線固定，結(jié)扎其它動脈分枝，剪下兔耳，立刻用飽和氧37℃洛氏液灌流，固定兔耳在玻璃板上，切口向下，使灌流液順玻璃板流下，灌流壓60cm、流速為2ml/min，流量穩(wěn)定后，在兔耳周圍涂藥，涂藥5、10、20min后測定流量變化。測定結(jié)果表明，試驗藥品可明顯增加兔耳灌流速度，加快血液循環(huán)。高劑量比涂藥前增加32％、40％、45％，中劑量增加53％、53％、53％，低劑量增加19.0％、19.0％、9.5％。與涂藥前比較灌流量顯著增加。
3結(jié)論試驗結(jié)果表明，該藥外涂可明顯提高大、小鼠對熱輻射、熱板引起的疼痛閾值，抑制二甲苯、角叉菜膠引起的炎癥，增加毛細血管開放數(shù)量，加快血液流速，改善微循環(huán)。
實驗例2大鼠長期毒性試驗及文獻資料試驗用大白鼠分為對照組、高劑量組、中劑量組、低劑量組，涂藥面積分別為10％、6％、2％，連續(xù)涂藥24周，并進行2周停藥恢復(fù)性觀察。結(jié)果表明，大鼠體征、血液分析，臟器指數(shù)，肝、腎功能及組織切片均未見明顯改變。
目的 觀察長期給藥大鼠是否產(chǎn)生毒副反應(yīng)，提供毒性反應(yīng)的靶器官及其損害的可逆程度，確定毒性反應(yīng)劑量，為擬定人用安全劑量提供參考。
1、材料動物 Wistar種大鼠80只，體重58g-76g，鼠齡4-5周，雌雄各半，由內(nèi)蒙古大學實驗動物中心提供，動物合格證號京動字8806R011。
藥品 嘎扎絡(luò)舒凝膠劑、基質(zhì)由內(nèi)蒙古復(fù)旦蒙耀生技術(shù)有限責任公司提供，每克相當1g藥材，批號20011101。
儀器 42型半自動生化分析儀，由英國Bekman公司制造。
試劑 生化試劑由北京中生工程高技術(shù)公司生產(chǎn)。
2、方法實驗大鼠分4組，每組20只，每籠飼養(yǎng)5只，給藥前觀察1周，在每只鼠無異常的情況下，從尾根向上范圍內(nèi)用手術(shù)剪剪去毛發(fā)，勿傷皮膚。每日上午8點左右涂藥，下午2點用肥皂水洗掉。對照組涂相同量基質(zhì)。涂藥后觀察大鼠的臨床表現(xiàn)，主要包括自主活動，毛發(fā)生長，皮膚變化，糞便性狀、顏色，飲食量，有無異常分泌物，脹氣等。每周測定一次體重。實驗期間室溫19-23℃，相對溫度45-70％。連續(xù)涂藥24周(臨床療程為30天左右)。實驗結(jié)束前由尾尖采血，做血液分析，最后用乙醚吸入麻醉、解剖，從腹主動脈采血，測定心、肝、腎生化功能，并肉眼觀察心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、胸腺、睪丸、子宮、卵巢、胸、皮等形態(tài)、顏色、大小等情況，并測定有關(guān)臟器指數(shù)，最后做不同組織的病理切片檢查。
3、涂藥依據(jù)取一定量的試驗藥品，用手指涂在體重64-80g大鼠去毛處，涂抹均勻，勿堆積。經(jīng)涂藥測試，按公式計算Log大鼠體重×0.6981+0.8762＝大鼠體面積[1]。最大涂藥可操作面積為10％以內(nèi)較為合適。所以，按10％計算大鼠動態(tài)涂藥面積?！?00g大鼠，涂藥面積3×6cm；≤200g，涂藥面積5×6cm；≤300g，涂藥面積5×8cm；≤400g，涂藥面積6×8cm。涂藥量為每平方厘米0.02g左右。中劑量按大鼠體面積6％計算，涂藥面積分別為2×5cm，3×3cm，4×6cm，5×6cm。低劑量按大鼠體面積2％計算，涂藥面積分別為1×2cm，2×3cm，2×4cm，2×5cm。
4、結(jié)果4.1對一般臨床體征 不同劑量涂藥組與對照組大鼠均膚色正常，無異常分泌物，行為、飲食均正常，無脹氣。表明，被試藥品對大鼠一般臨床體征無明顯不良影響。停藥2W后大鼠也未見不良反應(yīng)，涂藥處毛發(fā)生長正常。
4.2對體重增加 大鼠連續(xù)涂藥24周與對照組比較體重無明顯差異。停藥2周后體重與2周對照組比較也無明顯差異，停藥2周體重增加明顯。表明，被試藥品對大鼠體重增長無明顯促進和抑制作用，也無因停藥使大鼠體重增加異?；蛞种谱饔?。
4.3對血液分析 不同劑量被試藥品連續(xù)涂藥與對照組比較，血液分析結(jié)果基本一致，停藥2周后結(jié)果也未發(fā)現(xiàn)異常。表明，該藥對大鼠血液組成和生成無明顯不良影響。
4.4對心肝功能 用酶法測定ALT、AST、LDH、CPK、ALP、Glu、Cho，用比色法測定ALB，用重氮法測定膽紅素(T.Bil)。測定分析表明，該藥對大鼠肝功能無明顯影響。停藥2周后大鼠也未見心、肝功能有異常變化。說明該藥長期涂用是安全的。
4.5對腎功能 用終點法測定BUN、Crea，測定表明，該藥對大鼠腎功能無明顯不良影響，停藥2周后大鼠腎功能也未見異常變化。
4.6對大鼠解剖觀察給藥24周后及停藥2周后各組大鼠均用乙醚吸入麻醉，并立刻解剖，從腹主動脈插管放血使其死亡。按消化、泌尿、生殖、內(nèi)分泌、呼吸、循環(huán)，中樞系統(tǒng)進行肉眼觀察；消化系統(tǒng)重點察看肝、脾、胃、十二指腸、胰腺；泌尿系統(tǒng)察看腎臟；生殖系統(tǒng)察看睪丸、附睪、前列腺、精囊腺、子宮、卵巢；內(nèi)分泌系統(tǒng)察看腎上腺、甲狀腺、胸腺；呼吸循環(huán)系統(tǒng)察看肺、心；中樞系統(tǒng)察看大腦、小腦、腦干。主要察看大小、顏色、形態(tài)、粘連、瘀血、潰瘍、積液、異常腫物、脹氣。
心臟 各試驗組大鼠心包膜內(nèi)無積液，心表面暗紅光滑，無瘀血，心室與心房分界明顯，冠狀動脈無瘀血，心臟切面可見左右心室結(jié)構(gòu)正常。
肝臟 各試驗組大鼠肝呈暗紫色，表面光澤，邊緣鋒銳，各肝葉與周邊組織無粘連，表面未見壞死灶、寄生蟲包囊及肝腫大。膽總管膽汁充盈，無阻塞。
脾臟 各組大鼠脾呈紅色，大小基本一致。表面略粗糙，邊緣圓鈍，切開面均勻細膩。
胃、十二指腸及胰腺 胃外觀無潰瘍，腺胃、瘤胃界線分明，胃內(nèi)食物依稀可見，沿胃大彎剪開，用水沖去胃內(nèi)物，腺胃粘膜呈白色菜花狀，粘膜無損傷；十二指腸柔軟光滑無潰瘍，幽門連接處切跡明顯。在十二指腸處結(jié)締組織內(nèi)可見膽總管，均未見異常情況；十二指腸右側(cè)，胃下部結(jié)締組織內(nèi)可見略呈粉色、脂肪樣的胰腺組織，顏色一致，無粘連。
睪丸、附睪 睪丸回縮腹腔內(nèi)或在睪丸鞘內(nèi)，鞘內(nèi)無積液，睪丸外膜血管走行明顯，血管內(nèi)無瘀血，睪丸內(nèi)可見白色粘液和生精管；附睪附著在睪丸外脂肪內(nèi)，大小基本一致，呈淡黃色，質(zhì)較硬。全部大鼠睪丸、附睪發(fā)育正常。
前列腺、精液囊 在膀胱根部可見前列腺分葉，呈海綿狀；精液囊內(nèi)精液遇空氣后凝固。外觀大小、色澤基本一致，均未見異常變化。
子宮、卵巢 各組♀大鼠子宮呈三角狀，粗細不等，有些子宮外膜血管走行明顯，切開子宮可見粘液質(zhì)，粘膜滑膩；子宮上端角可見脂肪包裹的為紫葡萄狀的卵巢，大小不等。子宮、卵巢均未見異常。
腎上腺 呈圓三角形，包裹在腎旁結(jié)締組織內(nèi)，呈紅色，大小一致，無萎縮。
甲狀腺 各試驗組大鼠甲狀腺大小基本一致，呈肉紅色，生長在甲狀軟骨兩側(cè)，未見異常。
胸腺 在胸腔上方呈脂肪白色，邊緣鋒銳，豐滿，有分葉，無萎縮。
大腦、小腦、腦干 用剪刀沿椎孔剪開頭蓋骨，大腦皮質(zhì)溝回清晰可見，血管走行明顯，腦膜表面血管未見瘀血，也未見其它病灶；小腦半球溝回呈螺紋狀；下部腦干呈對稱的突起，大小基本一致。
4、7臟器系數(shù)測定 對心、肝、脾、肺、腎、腦、腎上腺、胸腺、甲狀腺、卵巢、子宮、睪丸、附睪指數(shù)測定表明，該藥對大鼠不同臟器及腺體組織無因損害而引起的肥大或萎縮。
4、8組織切片檢查 取24周涂藥大鼠及對照組大鼠心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、胸腺、甲狀腺、子宮、卵巢、睪丸、附睪、前列腺、胰腺、大腦、胃、十二指腸、涂藥皮膚做病理切片檢查，對停藥后2周各組大鼠及相對應(yīng)的對照組大鼠不同組織做同樣病理切片。結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)明顯病理改變，與對照組基本一致。
4、結(jié)論嘎扎絡(luò)舒凝膠劑以大鼠體表面積10％、6％、2％涂在去毛處，每平方厘米約0.02g左右，涂藥6h后用肥皂水洗掉藥膏，連續(xù)涂藥24周。結(jié)果表明，該藥對大鼠體重，飲食量，自發(fā)活動，外圍血象，心、肝、腎生化功能，臟器解剖檢查，相關(guān)組織病理學切片檢查均未發(fā)現(xiàn)因藥物引起的中毒反應(yīng)。對停藥2周恢復(fù)期大鼠觀察以及上述相關(guān)指標測定也未見到因藥物引起的遲發(fā)性毒性反應(yīng)。涂藥處皮膚停藥后毛發(fā)生長正常，停藥2周涂藥處皮膚基本被新生長出的毛發(fā)覆蓋。試驗證明，嘎扎絡(luò)舒凝膠劑外用使用安全。
實施例1本發(fā)明藥物凝膠劑的制備(a)稱取各原料藥生草烏120g，川芎240g和三七25g，備用；(b)將120g生草烏粉碎成粗粉以6倍量50％乙醇滲漉，收集滲漉液；(c)將川芎240g和三七25g，粉碎成粗粉以6倍量50％乙醇滲漉，收集滲漉液；(d)合并(b)，(c)滲漉液，回收乙醇至稠膏狀，加入三乙醇胺5g，丙二醇50g，吐溫-80 10g，攪拌均勻；(e)將(d)的混合物加到濃度為1％～3％，20g卡波姆液中，充分攪拌，研磨即得凝膠劑成品。
實施例2本發(fā)明藥物酊劑的制備取生草烏360g，川芎480g和三七100g粉碎成粗粉以5倍量90％乙醇滲漉，收集滲漉液；即得。
實施例3本發(fā)明藥物涂膜劑的制備(a)稱取各原料藥生草烏200g，川芎300g和三七50g，備用；(b)將360g生草烏粉碎成粗粉以8倍量70％乙醇滲漉，收集滲漉液；(c)將川芎300g和三七50g，粉碎成粗粉以9倍量70％乙醇滲漉，收集滲漉液；(d)合并(b)，(c)滲漉液，減壓濃縮，加入鄰苯二甲酸二丁酯11克及聚乙烯醇丙酮20克，待溶解后，再加入聚乙烯醇縮甲乙醛30克，邊加邊攪拌，至全部溶解，即得。
實施例4本發(fā)明藥物凝膠劑的制備(a)稱取各原料藥生草烏300g，川芎450g和三七80g，備用；(b)將300g生草烏粉碎成粗粉以8.5倍量70％乙醇滲漉，收集滲漉液；(c)將川芎450g和三七80g，粉碎成粗粉以9倍量75％乙醇滲漉，收集滲漉液；(d)合并(b)，(c)滲漉液，回收乙醇至稠膏狀，加入三乙醇胺15g，丙二醇120g，吐溫-80 45g，攪拌均勻；(e)將(d)的混合物加到濃度為1％～3％，30g卡波姆液中，充分攪拌，研磨即得凝膠劑成品。
實施例5本發(fā)明藥物凝膠劑的制備(a)稱取各原料藥生草烏260g，川芎430g和三七50g，備用；(b)將260g生草烏粉碎成粗粉以8倍量85％乙醇滲漉，收集滲漉液；(c)將川芎430g和三七5g，粉碎成粗粉以10倍量65％乙醇滲漉，收集滲漉液；(d)合并(b)，(c)滲漉液，回收乙醇至稠膏狀，加入三乙醇胺15g，丙二醇85g，吐溫-80 40g，攪拌均勻；(e)將(d)的混合物加到濃度為1％～3％，25g卡波姆液中，充分攪拌，研磨即得凝膠劑成品。
實施例6本發(fā)明藥物凝膠劑的制備(a)稱取各原料藥生草烏120g，川芎240g，三七25g和山奈200g，備用；(b)將120g生草烏粉碎成粗粉以6倍量70％乙醇滲漉，收集滲漉液；(c)將川芎240g，三七25g和山奈200g，粉碎成粗粉以6倍量60％乙醇滲漉，收集滲漉液；(d)合并(b)，(c)滲漉液，回收乙醇至稠膏狀，加入三乙醇胺10g，丙二醇85g，吐溫-80 30g，攪拌均勻；(e)將(d)的混合物加到濃度為1％～3％，20g卡波姆液中，充分攪拌，研磨即得凝膠劑成品。
實施例7本發(fā)明藥物橡膠膏劑的制備(a)稱取各原料藥生草烏360g，川芎480g，三七100g和山奈480g，備用；(b)將360g生草烏粉碎成粗粉以10倍量90％乙醇滲漉，收集滲漉液；(c)將川芎480g，三七100g和山奈480g，粉碎成粗粉以12倍量90％乙醇滲漉，收集滲漉液；(d)合并(b)，(c)滲漉液，制成相對密度為1.00～1.20的流浸膏；(e)、將上述流浸膏，加3.5～4.0倍重量基質(zhì)，制成涂料進行涂膏，切斷，蓋襯，切成小塊，即得。
實施例8本發(fā)明藥物凝膠劑的制備(a)稱取各原料藥生草烏200g，川芎300g，三七50g和山奈240g，備用；(b)將200g生草烏粉碎成粗粉以7倍量60％乙醇滲漉，收集滲漉液；
(c)將川芎300g，三七50g和山奈240g，粉碎成粗粉以7倍量65％乙醇滲漉，收集滲漉液；(d)合并(b)，(c)滲漉液，回收乙醇至稠膏狀，加入三乙醇胺10g，丙二醇85g，吐溫-80 30g，攪拌均勻；(e)將(d)的混合物加到濃度為1％～3％，25g卡波姆液中，充分攪拌，研磨即得凝膠劑成品。
實施例9本發(fā)明藥物治療末梢神經(jīng)炎的外用藥，按下列各重量配比本中藥，其中各原料藥生草烏300g，川芎450g，三七80g和山奈400g，可以加入制備不同外用劑型時所需的各種輔料，制備成任何一種常用外用劑型。
實施例10本發(fā)明藥物治療末梢神經(jīng)炎的外用藥，按下列各重量配比本中藥，其中各原料藥生草烏260g，川芎420g，三七70g和山奈260g，可以加入制備不同外用劑型時所需的各種輔料，制備成任何一種常用外用劑型。
實施例11本發(fā)明藥物治療末梢神經(jīng)炎的外用藥，按下列各重量配比本中藥，其中各原料藥生草烏120g，川芎240g、三七25g，山奈200g，延胡索50g和姜黃80g?？梢约尤胫苽洳煌庥脛┬蜁r所需的各種輔料，制備成任何一種常用外用劑型。
實施例12本發(fā)明藥物治療末梢神經(jīng)炎的外用藥，按下列各重量配比本中藥，其中各原料藥生草烏360g，川芎480g、三七100g，山奈480g，延胡索160g和姜黃160g?？梢约尤胫苽洳煌庥脛┬蜁r所需的各種輔料，制備成任何一種常用外用劑型。
實施例13本發(fā)明藥物治療末梢神經(jīng)炎的外用藥，按下列各重量配比本中藥，其中各原料藥生草烏200g，川芎300g、三七50g，山奈240g，延胡索80g和姜黃100g。可以加入制備不同外用劑型時所需的各種輔料，制備成任何一種常用外用劑型。
實施例14本發(fā)明藥物治療末梢神經(jīng)炎的外用藥，按下列各重量配比本中藥，其中各原料藥生草烏300g，川芎450g、三七80g，山奈400g，延胡索130g和姜黃120g。可以加入制備不同外用劑型時所需的各種輔料，制備成任何一種常用外用劑型。
實施例15本發(fā)明藥物治療末梢神經(jīng)炎的外用藥，按下列各重量配比本中藥，其中各原料藥生草烏250g，川芎420g、三七60g，山奈260g，延胡索90g和姜黃100g?？梢约尤胫苽洳煌庥脛┬蜁r所需的各種輔料，制備成任何一種常用外用劑型。
權(quán)利要求
1.治療末梢神經(jīng)炎的外用藥，其特征在于，其主要是由下列重量份的原料藥制成，生草烏120～360份，川芎240～480份和三七25～100份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療末梢神經(jīng)炎的外用藥，其特征在于，所述原料生草烏200～300份，川芎300～450份，三七50～80份。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種治療末梢神經(jīng)炎的外用藥，其特征在于，其中各原料藥的用量為生草烏260份，川芎430份，三七50份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的一種治療末梢神經(jīng)炎的外用藥的生產(chǎn)方法，其特征在于，它包括有下列步驟(a)稱取各原料藥生草烏，川芎，三七，備用；(b)將所述重量配比的生草烏粉碎成粗粉以6～10倍量50％～90％乙醇滲漉，收集滲漉液；(c)將所述重量配比的川芎、三七，粉碎成粗粉以6～12倍量50％～95％乙醇滲漉，收集滲漉液；(d)合并(b)，(c)滲漉液，回收乙醇至稠膏狀，加入重量份配比的三乙醇胺5～20份，丙二醇50～150份，吐溫-80 10～60份，攪拌均勻；(e)將(d)的混合物加到濃度為1％～3％卡波姆液中，其重量份配比是20～50份，充分攪拌，研磨即得凝膠劑成品。
5.根據(jù)權(quán)利1所述的一種治療末梢神經(jīng)炎的外用藥，其特征在于，其原料藥還包括有山奈200～480份。
6.根據(jù)權(quán)利5所述的一種治療末梢神經(jīng)炎的外用藥，其特征在于，所述原料生草烏200～300份，川芎300～450份，三七50～80份，山奈240～400份。
7.根據(jù)權(quán)利6所述的一種治療末梢神經(jīng)炎的外用藥，其特征在于，所述原料生草烏260份，川芎420份，三七70份，山奈260份。
8.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的一種治療末梢神經(jīng)炎的外用藥的生產(chǎn)方法，其特征在于，它包括有下列步驟(a)稱取各原料藥生草烏，川芎，三七，山奈備用；(b)將所述重量配比的生草烏粉碎成粗粉以6～10倍量50％～90％乙醇滲漉，收集滲漉液；(c)將所述重量配比的川芎、三七，山奈粉碎成粗粉以6～12倍量50％～95％乙醇滲漉，收集滲漉液；(d)合并(b)，(c)滲漉液，回收乙醇至稠膏狀，加入重量份配比的三乙醇胺5～20份，丙二醇50～150份，吐溫-80 10～60份，攪拌均勻；(e)將(d)的混合物加到濃度為1％～3％卡波姆液中，其重量份配比是20～50份，充分攪拌，研磨即得凝膠劑成品。
9.根據(jù)權(quán)利5所述的一種治療末梢神經(jīng)炎的外用藥，其特征在于，其原料藥還包括有延胡索50～160份，姜黃80～160份。
10.根據(jù)權(quán)利9所述的一種治療末梢神經(jīng)炎的外用藥，其特征在于，生草烏200～300份，川芎300～450份、三七50～80份、山奈240～400份，延胡索80～130份，姜黃80～120份。
11.根據(jù)權(quán)利10所述的一種治療末梢神經(jīng)炎的外用藥，其特征在于生草烏250份，川芎420份、三七60份、山奈260份，延胡索90份，姜黃100份。
12.根據(jù)權(quán)利要求9、10或11所述的一種治療末梢神經(jīng)炎的外用藥的生產(chǎn)方法，其特征在于，它包括有下列步驟(a)稱取各原料藥生草烏，川芎、三七、山奈，延胡索，姜黃備用；(b)將所述重量配比的生草烏粉碎成粗粉以6～10倍量50％90％乙醇滲漉，收集滲漉液；(c)將所述重量配比的川芎、三七、山奈，延胡索，姜黃，粉碎成粗粉以6～12倍量50％～95％乙醇滲漉，收集滲漉液；(d)合并(b)，(c)滲漉液，回收乙醇至稠膏狀，加入重量份配比的三乙醇胺5～20份，丙二醇50～150份，吐溫-80 10～60份，攪拌均勻；(e)將(d)的混合物加到濃度為1％～3％卡波姆液中，其重量份配比是20～50份，充分攪拌，研磨即得嘎扎絡(luò)舒凝膠劑成品。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療末梢神經(jīng)炎的外用藥及其制備方法，該外用藥包括有生草烏，川芎和三七等。優(yōu)點是該藥物可直接作用于病變部位，安全可靠，療效顯著。能解除末梢神經(jīng)炎的臨床癥狀，如肢體麻木，疼痛，感覺障礙等，同時也能改善肢體微循環(huán)障礙及神經(jīng)病理狀態(tài)。該藥物突破了傳統(tǒng)的將中藥制備成酊劑、膏劑等外用劑型。其制備為凝膠劑，具有粘附性強，與皮膚接觸性良好、易涂展、無油膩感、不污染衣物、易清洗、使用量易控制以及便于攜帶、貯存和使用方便等優(yōu)點。
文檔編號A61P25/00GK1679717SQ200510009240
公開日2005年10月12日 申請日期2005年2月1日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月1日
發(fā)明者鄔林祥, 溫愛平 申請人:內(nèi)蒙古復(fù)旦蒙耀生物技術(shù)有限責任公司