專利名稱：肌苷、三磷酸腺苷、維生素c復方制劑及其應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種補充能量的復方藥物制劑，單位劑量的制劑中，特別是涉及含有10～1000mg的肌苷、三磷酸腺苷1～100mg、維生素C10～1000mg及適量可藥用的輔料的藥物制劑。
背景技術：
三磷酸腺苷為一種輔酶，有改善機體代謝的作用，參與體內脂肪、蛋白質、糖、核酸以及核苷酸的代謝。同時又是體內能量的主要來源，當體內吸收、分泌、肌肉收縮及進行生化合成反應等需要能量時，三磷酸腺苷即分解成二磷酸腺苷及磷酸基，同時釋放出能量。動物實驗證明本品可抑制慢反應纖維的慢鈣離子內流，阻滯或延緩房室結折返途徑中的前向傳導，大劑量還可能阻斷或延緩旁路的前向和逆向傳導；另外還具有短暫強的增強迷走神經(jīng)的作用，因而能終止房室結折返和旁路折返機制引起的心律失常。用于進行性肌萎縮、腦出血后遺癥、心功能不全、心肌疾患及肝炎等的輔助治療。
維生素C參與氨基酸代謝、神經(jīng)遞質的合成、膠原蛋白和組織細胞間質的合成，維生素C可以增加心肌收縮力，增加心排出量、增強心室舒張性能，阻抑心律失常。還可改善腦垂體后葉素引起的心肌缺血、心電圖異常，增加冠脈流量而不增加心肌耗氧量。有人報告，給心絞痛患者靜注大劑量維生素C可使癥狀緩解。實驗研究給予維生素C可以防治動脈粥樣硬化，還可增加動脈壁的前列環(huán)素，抑制透明質酸酶的活性，對維持膠原基質的完整、保障血管內皮的光滑，阻抑血管通透性增加有重要的作用。維生素C還能夠增加對感染的抵抗力，參與解毒功能，且有抗組胺的作用及阻止致癌物質(亞硝胺)生成的作用。用于治療壞血病，也可用于各種急慢性傳染性疾病及紫癜、慢性鐵中毒、特發(fā)性高鐵血紅蛋白癥、結核病、癌癥、潰瘍病、甲狀腺功能亢進等輔助治療。
肌苷是一種次黃嘌呤核苷酸制劑，是三磷酸腺苷的前體物質，直接或間接參與體內能量代謝及蛋白質合成，并提高各種酶的活性。對收縮缺氧動脈有擴張作用，增加缺血組織的血流灌量。還廣泛參與神經(jīng)系統(tǒng)細胞內和細胞間的信息傳遞。在人體生化代謝中，細胞內和細胞外的ATP都可經(jīng)過ADP、AMP轉化為腺苷，腺苷經(jīng)腺苷脫氧酶降解為肌苷，后者可經(jīng)核苷酸酶形成次黃嘌呤、在合成過程中，首先在胞漿中合成次黃嘌呤核苷酸，然后經(jīng)不同途徑分別生成AMP和GMP。
在臨床的多種疾病中，葡萄糖、蛋白質、脂肪三類物質代謝均會受到影響，從而引起營養(yǎng)物質代謝紊亂，能量缺乏，引起疲乏無力等一系列臨床癥狀，加重病情的進展。因此，我們開發(fā)了復方能量合劑，包括ATP、肌苷、維生素C三種成分，參與物質代謝和能量代謝，直接進入細胞，補充氨基酸、葡萄糖和增加肌肉細胞的能量，提高許多酶的活性，可用于治療臟器、細胞損害、改善臟器的功能異常具有重要的意義。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供一種復方藥物制劑，該制劑中含有肌苷、三磷酸腺苷(ATP)、維生素C三種藥物活性成分及適量可藥用的輔料。
本發(fā)明的藥物制劑，可以是適合口服的制劑，如片劑、膠囊、腸溶片、腸溶膠囊、軟膠囊、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊、散劑、口崩片或滴丸。也可以是適合注射用的制劑，如注射劑、靜脈輸液、凍干粉針劑。
本發(fā)明的藥物制劑，以單位劑量的制劑形式存在，如片劑、膠囊、腸溶片、腸溶膠囊、軟膠囊、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊、散劑、口崩片、滴丸、注射劑、靜脈輸液、凍干粉針劑等形式存在。單位劑量的制劑中，含有肌苷10～1000mg、三磷酸腺苷1～100mg、維生素C10～1000mg。優(yōu)選的是含有肌苷10～500mg、三磷酸腺苷1～80mg、維生素C100～800mg；特別優(yōu)選的是含有肌苷50～300mg、三磷酸腺苷5～40mg、維生素C100～500mg；對于兒童使用的制劑，單位劑量的制劑中可以含有肌苷10～500mg、三磷酸腺苷1～50mg、維生素C10～500mg。優(yōu)選的是含有肌苷10～200mg、三磷酸腺苷1～30mg、維生素C50～300mg。
以上所述單位劑量的制劑，是指每一最小獨立單位的制劑形式，如片劑的每片，膠囊的每粒、注射劑的每瓶等。
本發(fā)明的藥物制劑，在制成制劑時，可加入藥物可接受的載體輔料，如已知的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、溶劑、抗氧劑、防腐劑、矯味劑、助溶劑等，本發(fā)明口服制劑藥物可接受的載體中，填充劑可選擇微晶纖維素、乳糖、甘露醇、碳酸鈣、淀粉等。優(yōu)選乳糖。
粘合劑優(yōu)選具有高稠度的聚合物?？蛇x擇聚維酮、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥甲基纖維素、乙基纖維素、明膠、瓜耳膠和黃原膠等，優(yōu)選聚維酮，和羥丙基纖維素。
制劑中包括的崩解劑可選澤交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預明膠化淀粉和玉米淀粉等，優(yōu)選交聯(lián)聚維酮。
制劑中包括的潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸鈉和微粉硅膠等。
本發(fā)明靜脈給藥制劑藥物可接受的載體制劑中，骨架材料(如果必要的話)選自環(huán)糊精、甘露醇、葡萄糖、氯化鈉、海藻酸鈉等，優(yōu)選為甘露醇。
本發(fā)明還提供本發(fā)明藥物制劑的制備方法即口服制劑可采用粉末直接壓片又可采用濕法制粒。腸溶制劑或緩釋制劑可在普通片或膠囊外包薄膜衣制得。緩釋制劑還可加入骨架材料采用普通工藝制得。靜脈給藥制劑可直接配制成溶液，或繼續(xù)將其經(jīng)過冷凍干燥工藝制得凍干粉針劑。本發(fā)明的制備方法，可以按照制劑學常規(guī)技術方法操作。以下通過實驗數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的有益效果藥物協(xié)同作用三磷酸腺苷、肌苷、維生素C聯(lián)合用藥，組成“能量合劑”的化合物，三者具有提供能量支持，改善機體代謝作用，參與體內脂肪、蛋白質、糖、核酸、核苷酸的代謝，以及機體內的各種生理活動。同時又是體內能量的主要來源，當體內吸收、分泌、肌肉收縮及進行生化合成反應等需要能量時，三磷酸腺苷和肌苷二者即分解為二磷酸腺苷和磷酸基，同時釋放出能量，同時具有抗氧化，清除氧自由基作用，適用于因為細胞損傷后細胞酶減退引起的疾病，保護心、腦、腎等重要臟器的功能和修復臟器損傷?？梢詮V泛用于治療心力衰竭、心肌炎、心肌梗死、腦動脈硬化、急性脊髓灰質炎、腎功能不全等多種臟器疾病。
為此，我們組織了一項25例由不同病因引起的腎性蛋白尿患者參與的臨床研究，125例均為住院患者，其中男16例，女9例，年齡15～77歲，平均46歲，按照1985年南京全國腎臟病會議診斷標準分為原發(fā)性腎病綜合征伴肺結核27例，乙肝病毒相關腎炎39例，慢性腎炎16例，腎動脈硬化21例，原發(fā)性腎病綜合征22例。隨機分為2組即復方制劑實驗組63例(17歲以上給成人劑量，17歲以下給兒童劑量)分別為肌苷200mg+ATP20mg+VitC500mg加入500ml的葡萄糖中，qd，ivgtt；或兒童100mg+ATP10mg+VitC100mg加入250ml的葡萄糖中，qd，ivgtt，7日為一個療程。對照組62例給予肌苷成人200mg加入500ml的葡萄糖中，qd，ivgtt；或兒童100mg加入250ml的葡萄糖中，qd，ivgtt，7日為一個療程。結果發(fā)現(xiàn)復方制劑治療組63例病人經(jīng)過第一療程治療后蛋白尿消失為17例(占27％)，第二療程后蛋白尿消失為25例(占40％)，第三療程蛋白尿消失為19例(占23％)，無效2例(占10％)。對照組62例病人經(jīng)過第一療程治療后蛋白尿消失為9例(占14.5％)，第二療程后蛋白尿消失為15例(占24％)，第三療程蛋白尿消失為21例(占34％)，無效17例(占28％)。試驗組和對照組相比具有顯著性差異(P＜0.05)該方案充分說明了三者共同直接或間接參與體內的能量代謝及蛋白質的合成，并且提高各種酶(特別是輔酶A達)的活性，改善缺血狀態(tài)下的組織冠流量，因此，靜脈注射后能夠對毛細血管具有擴張作用，并且迅速在體內合成ATP，抗氧化，進而加強缺血組織的能量和蛋白質的合成，說明三者聯(lián)合具有協(xié)同作用，能夠增加彼此臨床療效。
本發(fā)明的藥物制劑可用于治療組成能量合劑主要用于治療進行性肌萎縮、壞血病、血小板減少性紫癜、心動過速、白細胞減少癥、佐治小兒急性心衰、肺心病、病毒性心肌炎、腦出血后遺癥、心功能不全、急性腎炎、腎性蛋白尿、扁平疣、流行性出血熱、高鐵血紅蛋白癥、室性早博、慢性腎衰、病毒性肝炎、慢性鼻炎、冠心病、防治動脈硬化等。
劑量和用法成人常用量口服或靜滴I，每日一次；兒童口服或靜滴II，每日一次。
具體實施例方式成人型實施例1制備復方能量普通片。
處方肌苷100gATP 10g維生素C 250g乳糖115g羥丙甲纖維素15g羧甲基淀粉鈉10g
微粉硅膠2.5g硬脂酸鎂1.25g共制成 1000片制備方法將藥物與輔料分別過80目篩，稱取肌苷、ATP、維生素C 、乳糖、羥丙甲纖維素、羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂，混合均勻，粉末直接壓片即得。
實施例2制備復方能量膠囊劑。
處方肌苷 100gATP 10g維生素C 250g微晶纖維素120g滑石粉10g膠囊殼共制成1000粒制備方法將藥物與輔料分別過80目篩，稱取處方量肌苷、ATP、維生素C、微晶纖維素、滑石粉混合均勻，粉末直接灌裝與膠囊殼即得。
實施例3制備復方能量薄膜衣片。
處方肌苷 100gATP 10g維生素C 250g微晶纖維素120g聚維酮6g交聯(lián)聚維酮14g微粉硅膠 5g硬脂酸鎂 2g共制成 1000片制備方法稱取處方量肌苷、ATP、維生素C、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮(2/3)混合均勻，用10％的聚維酮75％乙醇溶液制備軟材，過18目篩，干燥，整粒，加入剩余交聯(lián)聚維酮、微粉硅膠、硬脂酸鎂，直接壓片即得。制得的片劑包薄膜衣。
實施例4制備復方能量注射液處方肌苷 40gATP 4g維生素C 100g亞硫酸氫鈉5g注射用水 加至1000ml制備方法稱取處方量肌苷、ATP、維生素C、亞硫酸氫鈉，加入適量的蒸餾水中，攪拌使溶解，加入藥用活性炭，于40℃吸附約20分鐘，脫炭、用0.22μm的微孔慮膜過濾，并于濾器上加水至全量，5ml/支分裝于容量瓶中，即得。
實施例5制備注射用復方能量凍干粉針處方肌苷 40gATP 4g維生素C 100g亞硫酸氫鈉5g注射用水 加至1000ml制備方法稱取處方量肌苷、ATP、維生素C、亞硫酸氫鈉，加入適量的蒸餾水中，攪拌使溶解，加入藥用活性炭，于40℃吸附約20分鐘，脫炭、用0.22μm的微孔慮膜過濾，并于濾器上加水至全量，5ml/支分裝于西林瓶中，冷凍，干燥，即得。
實施例6制備注射用復方能量凍干粉針處方肌苷 40gATP 4g維生素C 100g亞硫酸氫鈉5g甘露醇50g注射用水 加至1000ml制備方法稱取處方量肌苷、ATP、維生素C、甘露醇、亞硫酸氫鈉，加入適量的蒸餾水中，攪拌使溶解，加入藥用活性炭，于40℃吸附約20分鐘，脫炭、用0.22μm的微孔慮膜過濾，并于濾器上加水至全量，5ml/支分裝于西林瓶中，冷凍，干燥，即得。
兒童型實施例7制備復方能量普通片。
處方肌苷100gATP 10g維生素C 100g乳糖75g羥丙甲纖維素15g羧甲基淀粉鈉10g微粉硅膠2.5g硬脂酸鎂1.25g共制成 1000片制備方法將藥物與輔料分別過80目篩，稱取肌苷、ATP、維生素C、乳糖、羥丙甲纖維素、羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂，混合均勻，粉末直接壓片即得。
實施例8制備復方能量膠囊劑。
處方肌苷 100gATP 10g維生素C 100g微晶纖維素 85g滑石粉 5g膠囊殼共制成 1000粒制備方法將藥物與輔料分別過80目篩，稱取處方量肌苷、ATP、維生素C、微晶纖維素、滑石粉混合均勻，粉末直接灌裝與膠囊殼即得。
實施例9制備復方能量注射液處方肌苷40gATP 4g維生素C 100g亞硫酸氫鈉 5g
注射用水 加至1000ml制備方法稱取處方量肌苷、ATP、維生素C、亞硫酸氫鈉，加入適量的蒸餾水中，攪拌使溶解，加入藥用活性炭，于40℃吸附約20分鐘，脫炭、用0.22μm的微孔慮膜過濾，并于濾器上加水至全量，5ml/支分裝于容量瓶中，即得。
實施例10制備注射用復方能量凍干粉針處方肌苷 40gATP 4g維生素C 40g亞硫酸氫鈉5g注射用水 加至1000ml制備方法稱取處方量肌苷、ATP、維生素C、亞硫酸氫鈉，加入適量的蒸餾水中，攪拌使溶解，加入藥用活性炭，于40℃吸附約20分鐘，脫炭、用0.22μm的微孔慮膜過濾，并于濾器上加水至全量，5ml/支分裝于西林瓶中，冷凍，干燥，即得。
實施例11制備注射用復方能量凍干粉針處方肌苷 40gATP 4g維生素C 40g亞硫酸氫鈉5g甘露醇20g注射用水 加至1000ml制備方法稱取處方量肌苷、ATP、維生素C、甘露醇、亞硫酸氫鈉，加入適量的蒸餾水中，攪拌使溶解，加入藥用活性炭，于40℃吸附約20分鐘，脫炭、用0.22μm的微孔慮膜過濾，并于濾器上加水至全量，5ml/支分裝于西林瓶中，冷凍，干燥，即得。
權利要求
1 一種藥物制劑，其特征在于，含有三種藥物活性成分，它們是肌苷、三磷酸腺苷和一種維生素。
2 權利要求1的藥物制劑，其特征在于，其中維生素是維生素C。
3 權利要求1的藥物制劑，其特征在于，每一單位劑量的制劑中，含有肌苷10～1000mg、三磷酸腺苷1～100mg、維生素C10～1000mg。
4 權利要求1的藥物制劑，其特征在于，每一單位劑量的制劑中，含有肌苷10～500mg、三磷酸腺苷1～80mg、維生素C100～800mg。
5 權利要求1的藥物制劑，其特征在于，每一單位劑量的制劑中，含有肌苷50～300mg、三磷酸腺苷5～40mg、維生素C100～500mg。
6 權利要求1的藥物制劑，其特征在于，每一單位劑量的制劑中，含有肌苷100mg、三磷酸腺苷10mg、維生素C250mg。
7 權利要求1的藥物制劑，其特征在于，每一單位劑量的制劑中，含有肌苷200mg、三磷酸腺苷20mg、維生素C1000mg。
8 權利要求1的藥物制劑，其特征在于，每一單位劑量的制劑中，含有肌苷100mg、三磷酸腺苷10mg、維生素C100mg。
9 權利要求1的藥物制劑，選自以下劑型片劑、膠囊、腸溶片、腸溶膠囊、軟膠囊、緩釋片、口服液、控釋片、控釋膠囊、散劑、口崩片、滴丸、注射液、凍干粉、無菌粉、葡萄糖糖注射液、氯化鈉注射液。
10 權利要求1的藥物制劑在制備治療進行性肌萎縮、壞血病、血小板減少性紫癜、心動過速、白細胞減少癥、佐治小兒急性心衰、肺心病、病毒性心肌炎、腦出血后遺癥、心功能不全、急性腎炎、腎性蛋白尿、扁平疣、流行性出血熱、高鐵血紅蛋白癥、室性早博、慢性腎衰、病毒性肝炎、慢性鼻炎、冠心病、防治動脈硬化疾病的藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種補充能量的肌苷、三磷酸腺苷、維生素C復方制劑及其應用該藥物制劑，單位劑量的制劑中，含有10～1000mg的肌苷、三磷酸腺苷1～100mg、維生素C10～1000mg及適量可藥用的輔料的藥物制劑。
文檔編號A61P9/00GK1679608SQ20051000487
公開日2005年10月12日 申請日期2005年2月3日 優(yōu)先權日2005年2月3日
發(fā)明者鄂滟, 嚴軼東 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司