專利名稱：一種治療肝病的藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種肝病的藥物(牛至肝康丸)及其制備方法，屬于中藥領(lǐng)域。
肝病屬消化系統(tǒng)疾病，有急性肝炎和慢性肝炎之分，急性肝病發(fā)病急，病程短，預(yù)后好。慢性肝炎(chronic hepatictis)是指病程在半年以上由多種原因引起的肝臟慢性炎癥性疾病。根據(jù)臨床表現(xiàn)、化驗(yàn)結(jié)果、特別是病理形態(tài)特點(diǎn)，一般分為慢性持續(xù)性肝炎(又名遷延性肝炎)及慢性活動(dòng)性肝炎。引起慢性持續(xù)性肝炎的病因很多，大多數(shù)是由乙型肝炎、非甲非乙型肝炎病毒或其他病毒感染如巨細(xì)胞病毒發(fā)展而來。急性甲型病毒性肝炎一般不演變?yōu)槁猿掷m(xù)性肝炎。此外，慢性腸道炎癥、長期服用某些藥物(如阿司匹林、異煙肼、甲基多巴)及酒精等也可引起慢性持續(xù)性肝炎。尚有原因不明者，稱為隱源性慢性肝炎。慢性持續(xù)性肝炎的發(fā)病機(jī)理是由于機(jī)體免疫功能低下，不能有效地清除因特別是病毒感染，以致病情持續(xù)遷延不愈。臨床表現(xiàn)病程常超過半年，有些病例可持續(xù)至10年以上。通過適當(dāng)休息和一般治療，病情多可穩(wěn)定，可參加工作，參加適當(dāng)?shù)膭趧?dòng)，注意勞逸結(jié)合。飲食宜含適量蛋白質(zhì)，可給予各種維生素。一般所稱的護(hù)肝輔助藥物，迄今未見顯效，不可濫用，否則反而增加肝臟負(fù)擔(dān)，甚至導(dǎo)致不良后果。本病不宜應(yīng)用腎上腺糖皮質(zhì)激素及硫唑嘌呤。
肝病是我國乃至世界性、多發(fā)性疾病，發(fā)病率在10％左右，在沿海地區(qū)尤為多見，雖然此病不是人類的頭號(hào)疾病，但研究開發(fā)出低毒、高效的治療藥物，仍然迫切需要。因此，人們對療效更好的治療肝病藥物存在很大的需求。經(jīng)檢索至今為止，還沒有發(fā)現(xiàn)任何有關(guān)本發(fā)明藥物組合物的報(bào)道。本發(fā)明人經(jīng)反復(fù)研究，并通過動(dòng)物和臨床試驗(yàn)的反復(fù)驗(yàn)證，終于找到了有更好療效的治療肝病的中藥內(nèi)服藥物，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明目的就是提供一種更為有效治療肝病的一種中藥組合物。
本發(fā)明的另外一個(gè)目的是提供了該中藥組合物的制備方法。
本發(fā)明藥物選擇牛至、虎杖、藍(lán)花柴胡、絞股藍(lán)、柴胡，赭石、黃芪、甘草、白術(shù)、陳皮進(jìn)行組合，將這些藥物組合使得各藥物功效產(chǎn)生協(xié)同作用，從而能夠有效治療肝病。本方是為濕熱邪毒所致之乙型肝炎及乙肝病毒攜帶者而設(shè)，以清熱、利濕、解毒、疏肝利膽，健脾益氣為法。方中以牛至為君藥；虎杖、藍(lán)花柴胡、絞股藍(lán)為臣藥柴胡，赭石、黃芪、甘草、白術(shù)、陳皮為佐藥；甘草兼使，共成清熱利濕解毒，疏肝利膽，健脾益氣之劑。方中牛至，味辛，性涼，疏風(fēng)清熱，利水消腫之功。民間常用以治濕熱黃疽，小便不利等病癥，近年臨床用以治療病毒性肝炎、急性膽囊炎有效，是為方中之君藥。虎杖，味苦性微寒，有清熱解毒，利濕退黃，活血祛瘀之功，常用于濕熱黃疸，病毒性肝炎等癥，藍(lán)花柴胡，味苦性寒，功能清熱解毒，除濕消腫。亦為濕熱黃疽，病毒性肝炎，急性膽囊炎常用；絞股藍(lán)，味苦，微甘，性寒，有清熱解毒，益氣養(yǎng)陰之功，近年用以治療濕熱邪毒所致的病毒性肝炎，膽囊炎等有效。三藥合用，共成清熱、利濕、解毒，疏肝利膽之功，以加強(qiáng)君藥之功效，是為方中之臣藥。柴胡，味苦，性微寒，有疏肝解郁之功，又能清泄肝膽相火，赭石味苦，性寒，有清肝潛陽，降逆止血功能，本方用柴胡、赭石，使肝膽得以疏泄，濕熱之邪得以清利，則黃疸，脅痛可除。蓋肝病日久，必傷脾胃，故張仲景《金匱要略》謂，“夫治未病，見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”。故方中以黃芪益氣健脾，伍以甘草，其益氣健脾之功更著以白術(shù)健脾益氣，燥濕利水；再以陳皮理氣健脾，合而用之，共成健脾益氣之功；脾土健運(yùn)，不致生濕生熱脾胃健運(yùn)，則肝木得以疏泄條達(dá)；脾土旺，可御肝木乘脾，此亦有治未病之義。以上各藥合用，共佐助君臣之功效，是為方中之佐藥。甘草，甘平，調(diào)和諸藥，功兼方中之使藥。
以上諸藥合用，共奏疏肝利膽，健脾益氣，利濕解毒之功。用于肝郁脾虛，濕毒內(nèi)阻所致的急慢性肝炎。
本發(fā)明藥物組分的用量也是經(jīng)過發(fā)明人進(jìn)行大量摸索總結(jié)得出的，各組分用量為在下述重量份范圍都具有較好療效牛至2-6份、虎杖3-5份、藍(lán)花柴胡3-10份、絞股藍(lán)2-3.3份、柴胡1-3份，赭石0.2-1份、黃芪3-10份、甘草0.5-3份、白術(shù)2-4份、陳皮1-3份。
優(yōu)選為牛至5份、虎杖3份、藍(lán)花柴胡4份、絞股藍(lán)3份、柴胡1.8份，赭石0.4份、黃芪3份、甘草1.8份、白術(shù)4份、陳皮1.8份。
本發(fā)明藥物可以采用中藥制劑的常規(guī)方法制備成任何常規(guī)內(nèi)服制劑。例如可以將這些原藥材經(jīng)粉碎制成散劑沖服；可以將這些原藥材水煎，然后濃縮水煎液按湯劑服用；可以進(jìn)行水提浸膏與生藥粉混合制丸；也可探索制成其他制劑，但是為了使該藥物的各原料更好地發(fā)揮藥效，優(yōu)選對上述九種原藥材用正交試驗(yàn)法進(jìn)行水提浸膏與三種生藥粉混合制丸工藝的摸索，優(yōu)選地，本發(fā)明藥物活性組分的制備方法如下a.將赭石粉碎成細(xì)粉，備用。
b.將所述重量配比虎杖、白術(shù)、甘草各半量分別粉碎成最細(xì)粉，備用。
c.將所述重量配比的牛至、藍(lán)花柴胡、絞股藍(lán)、柴胡，陳皮、黃芪和剩余的甘草、白術(shù)、虎杖的半量藥材共9味藥加水煎煮三次，每次加水量以沒過藥面為宜，合并三次煎液，過濾得濾液。
d.濾液濃縮至相對密度為1.30~1.35(70℃)的稠膏，備用。
e.制備方法b中所得最細(xì)粉與制備方法d所得稠膏混勻，干燥，粉碎成細(xì)粉，用水泛丸，干燥。
f.制備方法a中所得細(xì)粉與制備方法e中所得水丸包衣，干燥，即得成品。
g.制備方法c中第一次加水8倍量、時(shí)間2小時(shí)；第二次加水6倍量，時(shí)間1小時(shí)、第三次加水6倍量，時(shí)間0.5小時(shí)。
本發(fā)明的藥物活性組分可以加入制備不同劑型時(shí)所需的各種常規(guī)輔料，如崩解劑、潤滑劑、粘合劑等以常規(guī)的中藥制劑方法制備成任何一種常用口服劑型，如丸劑、散劑湯劑、顆粒劑等。
本發(fā)明藥物具有疏肝利膽、健脾益氣、利濕解毒等功能，用于治療肝郁脾虛、濕毒內(nèi)阻所致的急、慢性肝炎。
〔試驗(yàn)資料1〕牛至肝康丸藥效學(xué)試驗(yàn)牛至肝康丸是廣西強(qiáng)壽藥業(yè)集團(tuán)有限公司研制的中藥制劑，有清熱、利濕、解毒、疏肝利膽，健脾益氣的功效，用于治療乙型肝炎及乙肝病毒攜帶者。臨床擬用量為每次口服20粒，每日3次。我們對該藥進(jìn)行藥效學(xué)試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果如下試驗(yàn)?zāi)康?/b>通過藥效學(xué)試驗(yàn)檢驗(yàn)本品有否治療乙型肝炎及乙肝病毒攜帶者的作用，為臨床治療提供參考。
受試驗(yàn)物牛至肝康丸(我們使用其提取的干膏細(xì)粉)，批號(hào)980928，每克干膏含原生藥7.4g，由廣西強(qiáng)壽藥業(yè)集團(tuán)有限公司提供。臨床擬用量為41.1g藥材/日(0.685g藥材/kg體重)。同時(shí)將干膏粉用水稀釋成所需濃度，使各組投藥體積相等。文中所用劑量均以“g藥材/kg體重”表示。
動(dòng)物SD大白鼠和NIH小白鼠，由廣西中醫(yī)藥研究所實(shí)驗(yàn)動(dòng)物室提供。按性別分籠飼養(yǎng)，每籠5只，喂標(biāo)準(zhǔn)顆粒飼料。實(shí)驗(yàn)室溫度24±3℃，相對濕度70±3％。
試驗(yàn)方法選擇本品有清熱、利濕、解毒、疏肝利膽、健脾益氣之功效，用于濕熱邪毒所致的乙型肝炎及乙肝病毒攜帶者。參照“中藥新藥研究指南”做以下試驗(yàn)1、鴨肝試驗(yàn)，了解本品對DHBV的影響；2、用四氯化碳、D-氨基半乳糖對小鼠進(jìn)行急性肝損傷，觀察本品對肝損傷有否保護(hù)作用；3、本品對免疫的影響(碳末廊清率、溶血素試驗(yàn)、綿羊紅細(xì)胞引起的遲發(fā)超敏反應(yīng)DTH試驗(yàn))，通過上述試驗(yàn)了解本品在肝炎治療中的一些作用。
主要試驗(yàn)步驟詳見“試驗(yàn)方法與結(jié)果”動(dòng)物給藥反應(yīng)各劑量組動(dòng)物在試驗(yàn)期間，未見與藥物毒性有關(guān)異常反應(yīng)。各試驗(yàn)的檢測指標(biāo)均采用定量指標(biāo)(詳見各試驗(yàn))。
劑量設(shè)置和給藥方法根據(jù)預(yù)測試驗(yàn)情況，本品設(shè)三個(gè)劑量組(27.5g/kg、14.0g/kg、7.0g/kg)分別為臨床擬用日劑量的40倍、20倍、10倍。臨床為口服給藥，故試驗(yàn)用ig給藥，鴨肝試驗(yàn)拌飼給藥。
試驗(yàn)對照試驗(yàn)設(shè)模型組、對照組、陽性藥對照組。鴨肝炎試驗(yàn)及抗肝損傷試驗(yàn)用乙肝寧沖劑、免疫試驗(yàn)用左旋咪唑片為陽性對照藥。
試驗(yàn)方法和結(jié)果一、牛至肝康丸鴨肝炎病毒抑制試驗(yàn)材料(1)鴨乙型肝炎病毒(DHBV)，為單份DHBV陽性麻鴨血清，每ml血清約含7.5×107病毒拷貝數(shù)。由上海市傳染病醫(yī)院提供。(2)麻鴨，購自南寧獸醫(yī)研究所孵化場，出殼16小時(shí)購回飼養(yǎng)，喂“正大牌”雞顆粒飼料。(3)斑點(diǎn)酶免疫法及血清DNA斑點(diǎn)雜交法試劑均由中國生物制品檢定所提供。
DHBV感染模型的建立在出殼24小時(shí)內(nèi)的雛鴨腹腔接種DHBV陽性血清0.1ml(約7.5×106病毒數(shù)拷貝)。感染后第3周脛V采血測定乙肝表面抗原(DHBsAg)及DHBV-DNA陽性的麻鴨。用斑點(diǎn)酶免疫法檢測DHBsAg， 以顯紫藍(lán)色圓點(diǎn)者為DHBsAg陽性(+)，無顯色者為陰性(-)。用血清DNA斑點(diǎn)雜交法檢測DHBV-DNA，以X片上有黑色圓點(diǎn)陰影者為DHBV-DNA陽性(+)，在490nm波長測OD值，據(jù)OD值大小分+、++、+++、++++四級，無陰影者為陰性(-)。
試驗(yàn)及結(jié)果試驗(yàn)分5個(gè)組，本品高、中、低3個(gè)劑量組，陽性藥(乙肝寧沖劑)對照組，模型對照組(不給藥)。各組投藥劑量見表1。每組16只乙肝病毒感染鴨，雌雄不拘。每3天稱體重一次，同時(shí)灌藥，另兩天將藥物拌在飲料中投予。每天投藥1次，連續(xù)8周。投藥后第8周，采血測DHBsAg、DHBV-DNA轉(zhuǎn)陰情況，結(jié)果作直接概率法和等級序值法檢驗(yàn)。第8周采血時(shí)每組處死10只鴨子，取肝做組織學(xué)檢查。其余鴨子停藥現(xiàn)察2周，肝組織學(xué)檢查。結(jié)果見下表1-1，1-2。
各組取10只鴨的肝，甲醛固定，作組織切片，HE染色，光鏡檢查。以組織學(xué)改變作為判斷標(biāo)準(zhǔn)(見下)，各組結(jié)果與模型對照組比較作等級序值法統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果見表2?！督M織改變判斷標(biāo)準(zhǔn)》濁腫無濁腫(-)，濁腫占肝小葉1/2以下者(+)，占1/2以上者(++)，廣泛濁腫者(+++)。
氣球樣變同上“濁腫”。
脂肪性變無脂變(-)，偶見(+)，廣泛可見(+++)，居(+)-(+++)之間者(++)。
壞死無壞死(-)，肝小葉出現(xiàn)1～2個(gè)壞死灶者(+)，出現(xiàn)3～4個(gè)壞死灶者(++)，出現(xiàn)4個(gè)壞死灶以上者(+++)。
匯管區(qū)炎癥、包膜炎癥判定同上“壞死”。
表1-1 給藥第8周血中DHBsAg轉(zhuǎn)陰情
與模型對照組比較，作直接概率法檢驗(yàn)，*P＜0.05表1-2 給藥8周血中DHBV DNA檢驗(yàn)情況
與模型對照組比較，等級序值法檢驗(yàn)，*P＜0.01
表2 鴨肝試驗(yàn)肝組織學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果
各組與模型組比較，經(jīng)等級序值法檢驗(yàn)*P＜0.05。
從上結(jié)果可見，給藥8周，牛至肝康丸的7.0g/kg組的DHBsAg、DHBV-DNA轉(zhuǎn)陰率均高于模型對照組，差異有顯著性意義。病理組織學(xué)檢查顯示，本品7.0g/kg組麻鴨肝組織病理結(jié)果顯示，牛至肝康丸似有一定的抗DHBV感染的作用趨勢。
兩周后處理各組其余鴨子(4-6只)，結(jié)果各組鴨子血中DHBsAg、DHBV-DNA絕大部分轉(zhuǎn)陰，鴨肝組織學(xué)檢查改變無明顯差異。
二、牛至肝康丸對四氯化碳引起小鼠急性肝損傷的影響選取NIH小鼠60只，公母兼用，體重23～25g，隨機(jī)均分6組，正常對照組、四氯化碳(1％CCL4，10ml/kg)模型組、CCL4+乙肝寧沖劑(30g/kg)組、CCL4+牛至肝康丸(27.5、14.og、7.0g/kg)三個(gè)劑量組，每天ig一次，連續(xù)8d，末次藥前16小時(shí)除正常對照組外，其余五組ipl％CCL1石臘油溶液(10ml/kg)一次，給藥CCL4后16小時(shí)眼球取血，分離血清測定各組ALT和AST值，并取肝組織進(jìn)行病理檢查。結(jié)果見下表3、表4。牛至肝康丸中，中劑量組谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ATL)比模型組降低，t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析差異有顯著性意義。本品三個(gè)劑量組對谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)無明顯降低作用。詳見表3。
表3牛至肝康丸對CCL4引起小鼠肝損傷的影響(u，X±SD)
注各組與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01，下同。
牛至肝康丸四氯化碳病理分級
CCL4“-”正常，“+”肝細(xì)胞變性及小點(diǎn)灶性壞死，“++”肝小葉壞死占1/3以下，“+++”肝小葉壞死在1/3～2/3之間。
表4CCL4小鼠肝損傷病理分級
三、對D-氨基半乳糖引起小鼠急性肝損傷的影響取健康NIH小鼠60只，♂♀兼用，體重23～25g，隨機(jī)均分6組，正常對照組、氨基半乳糖(D-Gal 558mg/kg)模型組、D-Gal+乙肝寧沖劑(30g/kg)組、D-Gal+牛至肝康丸(27.5g、14.0g、7.0g/kg)三個(gè)劑量組，每天ig一次，連續(xù)12天，藥后第7天除正常對照組外，其余5組ipD-Gal(558mg/kg)一次造型，造型后繼續(xù)給藥，并給10％葡萄糖水自由飲用。末次給藥后24小時(shí)，各鼠從眼眶采血測定ALT和AST值，并取肝組織進(jìn)行病理檢查，結(jié)果見下表5、表6。牛至肝康丸高劑量組使ALT值下降，與模型組比較，t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析差異有顯著性意義，中劑量組AST值比模型組低，t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析差異有顯著性意義，其余數(shù)值差異無顯著性意義，詳見表5。
表5 牛至肝康丸對D-氨基半乳糖引起小鼠急性肝損傷的影響
氨基半乳糖“-”正常，“+”肝細(xì)胞濁腫，“++”肝細(xì)胞空泡樣變性，“+++”肝細(xì)胞點(diǎn)灶性壞死。
表6D-氨基半乳糖肝損傷病理分級
四、對免疫低下小鼠炭末廊清率的影響取NIH小鼠50只，♂♀各半，體重18～22g，將動(dòng)物隨機(jī)分為5組，氫化可的松(25mg/kg)組，氫可+牛至肝康丸(27.5g、14.0g、7.0g/kg)三個(gè)劑量組，每天ig一次，連續(xù)12天，藥后第4天開始皮下注射氫化可的松，隔日一次，共4次，造成免疫低下模型小鼠。末次藥后1小時(shí)，各鼠尾靜脈注射10％印度墨汁10ml/kg，注后2分鐘、10分鐘，分別從眼眶取血20ul，放入4ml蒸餾水混勻，在600nm波長下測量OD值，按公式計(jì)算K值(K＝1/8lgOD2/OD10)，并取胸腺和脾臟稱重，按體重計(jì)算胸腺指數(shù)和脾指數(shù)。用t或t′檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果如下表7。牛至肝康丸中、低劑量組小鼠的廊清率明顯高于氫可模型組，差異有顯著性意義，胸腺指數(shù)和脾臟指數(shù)差異無顯著性意義。詳見表7。
表7牛至肝康丸對免疫低下小鼠炭末廊清率的影響
五、對免疫低下小鼠溶血素生成的影響取NIH小鼠50只，♂♀各半，體重18～22g，隨機(jī)均分5組，氫化可的松(注射液25mg/kg)組，氫可+左旋咪唑片(30mg/kg)組，氫可+牛至肝康丸(27.5g、14.0g、7.0g/kg)三個(gè)劑量組，除氫可組外其余4組每天ig一次，連續(xù)12天。藥后第4天開始以0.5％氫化可的松皮下注射，隔日一次，共4次，藥后第6天用10％綿羊紅細(xì)胞生理鹽水進(jìn)行免疫，0.2ml/只ip。末次藥后1小時(shí)各鼠從眼眶取血，分離血清，按徐學(xué)瑛[1]方法進(jìn)行測定和計(jì)算半數(shù)溶血值。結(jié)果見表8。牛至肝康丸三個(gè)劑量組的HC50值均比模型組高，但t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析差異無顯著性意義。詳見表8。
表8牛至肝康丸對免疫低下小鼠溶血素生成的影響(X±SD)
六、對免疫低下小鼠綿羊紅細(xì)胞引起遲發(fā)超敏反應(yīng)的影響取NIH小鼠50只，♂♀各半，體重18～22g，分組和給藥方案同上“五”。藥后第6天用10％綿羊紅細(xì)胞免疫小鼠右足跖，皮下注射，50微升/只，繼續(xù)給藥6天。末次藥后1小時(shí)同法用綿羊紅細(xì)胞，攻擊小鼠左足跖，攻擊后24小時(shí)，測量左、右足跖厚度，以足跖厚度差作為遲發(fā)超敏反應(yīng)(DTH)指標(biāo)。結(jié)果見表9，牛至肝康丸高、低劑量組DTH反應(yīng)值比模型組增高，經(jīng)t或t′檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析，差異有顯著性意義。見表9。
表9牛至肝康丸對免疫低下小鼠DTH的影響(X±SD) 牛至肝康丸擬在臨床治療乙型肝炎及乙肝病毒攜帶者，試驗(yàn)結(jié)果顯示，本品對CCL4所致小鼠的急性肝操作ALT的升高，對D-氨基半乳糖所致肝損傷時(shí)ALT、AST的升高均有一定抑制作用，肝病理組織學(xué)檢查顯示有護(hù)肝作用。在免疫試驗(yàn)中，均以氫化可的松注射液做免疫低下動(dòng)物模型，本品對小鼠炭末廊清率有較顯著的提高作用，對綿羊紅細(xì)胞引起的遲發(fā)型超敏反應(yīng)小鼠的足跖腫脹有一定的抑制作用，而對小鼠溶血素的生成無明顯影響。在鴨肝試驗(yàn)，認(rèn)為本品有促進(jìn)DHBsAg、DHBV-DNA轉(zhuǎn)陰的趨勢，肝病理組織檢查對肝細(xì)胞的損傷有一定的保護(hù)作用。以上結(jié)果給本品的臨床應(yīng)用提供了一定的參考依據(jù)。
〔試驗(yàn)資料2〕牛至肝康丸臨床試驗(yàn)總結(jié)廣西中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院、廣西中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院、廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院牛至肝康丸系廣西強(qiáng)壽藥業(yè)集團(tuán)有限公司根據(jù)廣西少數(shù)民族的經(jīng)驗(yàn)和傳統(tǒng)的中醫(yī)藥理論研制的民族藥制劑，具有清熱、利濕、解毒，疏肝利膽，健脾益氣的功效，用于乙肝病毒復(fù)制指標(biāo)HbeAg轉(zhuǎn)陰。為了驗(yàn)證其功效，根據(jù)《新藥審批辦法》[1]和《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》[2]，廣西中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院(120例)、廣西中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院(90例)和廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院(90例)于1999年10月至1999年12月對牛至肝康丸進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，結(jié)果總結(jié)如下試驗(yàn)?zāi)康目疾炫Ｖ粮慰低鑼σ腋尾《緮y帶者的乙肝病毒復(fù)制指標(biāo)HbeAg的轉(zhuǎn)陰作用和對人體的安全性。
試驗(yàn)對象與方法一、病例診斷標(biāo)準(zhǔn)(乙肝病毒HbsAg攜帶)1、實(shí)驗(yàn)室檢查乙肝病毒復(fù)制指標(biāo)HbsAg。
2、無臨床癥狀體征，肝功能檢查正常。
二、試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)1、納入標(biāo)準(zhǔn)(1)符合乙肝病毒HbsAg攜帶診斷標(biāo)準(zhǔn)。
(2)實(shí)驗(yàn)室檢查同時(shí)具備HbeAg陽性。
2、排除標(biāo)準(zhǔn)(1)各類有肝功能損害的急、慢性肝炎患者及經(jīng)檢查證實(shí)由藥物中毒、乙醇中毒或惡性腫瘤引起的肝功能損害者。
(2)年齡在18歲以下或65歲以上，妊娠或哺乳期婦女，對本藥過敏者。
(3)合并有心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神病患者。
(4)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，末按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者。
三、觀察方法采用區(qū)組隨機(jī)、對照、非盲法觀察。
1、分組共觀察300例，查隨機(jī)排列表，治療組與對照組按8∶4和6∶3進(jìn)行區(qū)組隨機(jī)分組。
2、治療組使用牛至肝康丸，口服，每次20丸，每日3次。
3、對照組使用乙肝寧沖劑[廣西半宙制藥(集團(tuán))有限責(zé)任公司生產(chǎn)，桂衛(wèi)藥準(zhǔn)字(1990)第079023號(hào)]，口服，每次17g(1袋)，每日3次，開水沖服。
4、療程4周。
5、觀察期間不用治療本病的其它類似藥物。
四、觀測指標(biāo)1、安全性觀測(1)一般體檢項(xiàng)目。
(2)血、尿、便常規(guī)檢查。
(3)心、腎功能。
2、療效性觀測(1)乙肝病毒復(fù)制物二對半測定。
(2)肝功能的改變。
五、療效評定標(biāo)準(zhǔn)1、有效HbeAg轉(zhuǎn)陰。
2、無效HbeAg不轉(zhuǎn)陰。
六、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理等級資料用Ridit分析法，計(jì)數(shù)資料用X2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用t檢驗(yàn)。
結(jié)果一、一般資料300例合格受試者中，治療組200例，對照組100例。
二、兩組可比性檢查1、兩組性別比較表1兩組性別(例)比較(X2檢驗(yàn))
注治療組與對照組年齡比較，X2＝0.46，P＞0.05，差異無顯著性意義。
2、兩組年齡比較表2兩組年齡(歲)比較(Ridit分析)
注治療組與對照組年齡比較，U＝0.91，P＞0.05，差異無顯著性意義。
3、兩組病程比較表3兩組病程(年)比較(Ridit分析)
注治療組與對照組病程比較，U＝0.01，P＞0.05，差異無顯著性差異。
4、兩組治療前乙肝病毒復(fù)制物(例)比較表4 兩組治療前乙肝病毒復(fù)制物(例)比較(X2檢驗(yàn))
注治療組與對照組治療前各乙肝病毒復(fù)制物(例)比較，P均＞0.05，差異無顯著性意義。
上述治療前可比性檢測表明，兩組在性別、年齡、病程、治療前乙肝病毒復(fù)制物(例)等比較，差異均無顯著性意義。提示影響兩組預(yù)后的主要因素具有均衡性。
三、療效比較1、療效比較表5療效比較(X2檢驗(yàn))
注治療組與對照組總療效比較，U＝0.03，P＞0.05，差異無顯著性意義。
2、兩組乙肝病毒復(fù)制物(例)治療前比較表6兩組乙肝病毒復(fù)制物(例)治療前后比較(X2檢驗(yàn))
注治療后HbsAg、HbeAg、抗-Hbs陰轉(zhuǎn)率兩組比較，P均＞0.05。
四、安全性檢測1、治療組(1)血常規(guī)治療前檢測了200例，其中在正常范圍的200例治療后復(fù)查，均未見異常。
(2)尿常規(guī)治療前檢測了200例，其中在正常范圍的200例治療后復(fù)查，均未見異常。
(3)大便潛血治療前檢測了200例，其中在正常范圍的200例治療后復(fù)查，均未見異常。
(4)心電圖治療前檢測了200例，其中在正常范圍的196例治療后復(fù)查，均未見異常。
(5)ALT治療前檢測了200例，其中在正常范圍的200例治療后復(fù)查，均未見異常。
(6)BCr治療前檢測了200例，其中在正常范圍的200例治療后復(fù)查，均未見異常。
(7)BUN治療前檢測了200例，其中在正常范圍的200例治療后復(fù)查，均未見異常。
2、對照組(1)血常規(guī)治療前檢測了100例，其中在正常范圍的100例治療后復(fù)查，均未見異常。
(2)尿常規(guī)治療前檢測了100例，其中在正常范圍的100例治療后復(fù)查，均未見異常。
(3)大便潛血治療前檢測了100例，其中在正常范圍的100例治療后復(fù)查，均未見異常。
(4)心電圖治療前檢測了100例，其中在正常范圍的100例治療后復(fù)查，均未見異常。
(5)ALT治療前檢測了100例，其中在正常范圍的100例治療后復(fù)查，均未見異常。
(6)BCr治療前檢測了100例，其中在正常范圍的100例治療后復(fù)查，均未見異常。
(7)BUN治療前檢測了100例，其中在正常范圍的100例治療后復(fù)查，均未見異常。
五、不良反應(yīng)觀察兩組用藥后均未出現(xiàn)不良反應(yīng)癥狀。
討論與結(jié)論1、治療組有效率為64％；對照組有效率為65％。兩組比較無顯著性。提示牛至肝康丸對乙肝病毒攜帶者的乙肝病毒復(fù)制指標(biāo)HbeAg有明顯的轉(zhuǎn)陰作用，與對照藥相似。
2、治療組HbsAg、HbeAg、抗-Hbs陰轉(zhuǎn)率分別為7.5％、64％和42.1％。對照組HbsAg、HbeAg、抗-Hbs陰轉(zhuǎn)率分別為6％、68％和38.5％。兩組比較，差異無顯著性意義。提示牛至肝康丸對HbsAg、抗-Hbs的陰轉(zhuǎn)作用，與對照藥相似。
3、本研究對200例患者進(jìn)行了血、便常規(guī)檢查，心、肝、腎功能檢查，均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)和毒副作用。提示本品臨床使用安全可靠。
〔實(shí)施案例1〕將上述十味藥材，除赭石粉碎成細(xì)粉外，虎杖，白術(shù)，甘草各半量分別粉碎成最細(xì)粉，混勻，其余牛至等六味和上述三味剩余藥材加水煎煮三次，第一次2小時(shí)，第二次1小時(shí)，第三次0.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度1.30-1.25(70℃)的稠膏，與上述最細(xì)粉混勻，干燥粉碎成細(xì)粉，用水泛丸，干燥，用上述赭石細(xì)粉包衣，干燥。即得。
權(quán)利要求
1.一種治療肝病的藥物(牛至肝康丸)；其特征在于它主要是由下列重量份的原藥材制成牛至2-6份、虎杖3-5份、藍(lán)花柴胡3-10份、絞股藍(lán)2-3.3份、柴胡1-3份，赭石0.2-1份、黃芪3-10份、甘草0.5-3份、白術(shù)2-4份、陳皮1-3份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物，其中原藥材優(yōu)選的用量為牛至5份、虎杖3份、藍(lán)花柴胡4份、絞股藍(lán)3份、柴胡1.8份，赭石0.4份、黃芪3份、甘草1.8份、白術(shù)4份、陳皮1.8份。
3.權(quán)利要求1或2所述藥物的制備方法，它包括下列步驟a.將赭石粉碎成細(xì)粉，備用。b.將所述重量配比虎杖、白術(shù)、甘草各半量分別粉碎成最細(xì)粉，備用。c.將所述重量配比的牛至、藍(lán)花柴胡、絞股藍(lán)、柴胡，陳皮、黃芪和剩余的甘草、白術(shù)、虎杖的半量藥材共9味藥加水煎煮三次，每次加水量以沒過藥面為宜，合并三次煎液，過濾得濾液。d.濾液濃縮至相對密度為1.03~1.04(70℃)的清膏，備用。e.權(quán)利要求b中所得最細(xì)粉與權(quán)利要求d所得清膏混勻，干燥，粉碎成細(xì)粉，用水泛丸，干燥。
4.權(quán)利要求3中a所得細(xì)粉與權(quán)利要求3中e所得水丸包衣，干燥，即得成品。
5.權(quán)利要求3中c第一次加水8倍量、時(shí)間2小時(shí)；第二次加水6倍量，時(shí)間1小時(shí)、第三次加水6倍量，時(shí)間0.5小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療肝病的藥物，其主要是由牛至、虎杖、柴胡、絞股藍(lán)按一定重量配比制備而成。它可以被制備成常用的內(nèi)服劑型。本發(fā)明藥物具有疏肝利膽、健脾益氣、利濕解毒的功能，用于治療肝郁脾虛，濕毒內(nèi)阻所致的急、慢性肝炎，見效快，治愈率高。
文檔編號(hào)A61P1/16GK1679693SQ200510004870
公開日2005年10月12日 申請日期2005年2月3日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月3日
發(fā)明者李浪輝 申請人:李浪輝