專利名稱:咪唑并喹啉基磺酰胺、咪唑并吡啶基磺酰胺和咪唑并-1,5-二氮雜萘基磺酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及咪唑并喹啉、咪唑并吡啶和咪唑并-1,5-二氮雜萘化合物的衍生物,涉及包含該化合物的藥物組合物。本發(fā)明另外的方面涉及這些化合物作為免疫調(diào)節(jié)劑用于誘導(dǎo)動(dòng)物中細(xì)胞因子的生物合成和用于治療包括病毒性疾病和瘤形成性疾病的各疾病中的應(yīng)用。
背景技術(shù):
在20世紀(jì)50年代,開(kāi)發(fā)了1H-咪唑并[4,5-c]喹啉環(huán)系統(tǒng),并且合成了1-(6-甲氧基-8-喹啉基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉作為抗瘧藥用于可能的應(yīng)用。隨后,報(bào)導(dǎo)了各種取代的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉類化合物的合成。例如,合成了1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉,作為可能的抗驚厥藥和心血管藥。此外,報(bào)導(dǎo)了幾種2-氧代咪唑并[4,5-c]喹啉類化合物。
后來(lái)發(fā)現(xiàn)某些1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺及其1-和2-位取代的衍生物可用作抗病毒藥、支氣管擴(kuò)張藥和免疫調(diào)節(jié)劑。隨后,合成了某些取代的1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺、喹啉-4-胺、四氫喹啉-4-胺、1,5-二氮雜萘-4-胺和四氫1,5-二氮雜萘-4-胺化合物以及某些類似的噻唑并和唑并化合物,并且發(fā)現(xiàn)可用作免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑,使得它們可用于多種病癥的治療。
對(duì)于能夠通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞因子生物合成或其它機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的化合物仍感興趣并且有需要。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一類新的可用于在動(dòng)物中誘導(dǎo)細(xì)胞因子生物合成的化合物。這種化合物由下式I表示 更具體地,是由下式1a、Ib、II、IIa、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X和XI表示的化合物
其中R1、R”、R2、R1’、RA、RB、RA’、RB’、Ra、Rb、Rc、、X’、n和m如以下定義;及其可藥用鹽。
由于在對(duì)動(dòng)物給用式I、1a、Ib、II、IIa、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X和XI的化合物時(shí),這些化合物能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞因子生物合成(如,誘導(dǎo)一種或多種細(xì)胞因子的生物合成或生成)或調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答,因此式I、1a、Ib、II、IIa、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X和XI的化合物可用作例如免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑(IRM)?;衔锟赏ㄟ^(guò)例如在實(shí)施例部分中所述的試驗(yàn)方法進(jìn)行試驗(yàn)??梢酝ㄟ^(guò)在培養(yǎng)物中將人PBMC與濃度范圍為30到0.014μM的化合物進(jìn)行培養(yǎng)并分析培養(yǎng)物上清液中的干擾素(α)或腫瘤壞死因子(α)而檢驗(yàn)化合物對(duì)細(xì)胞因子生物合成的誘導(dǎo)。調(diào)節(jié)細(xì)胞因子生物合成如誘導(dǎo)一種或多種細(xì)胞因子的生物合成的能力使得所述化合物可用于治療對(duì)這種免疫應(yīng)答變化有反應(yīng)的多種狀況,如病毒性疾病和瘤形成性疾病。
在另一個(gè)方面中,本發(fā)明提供包含免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑化合物的藥物組合物,和提供誘導(dǎo)動(dòng)物中細(xì)胞因子生物合成、治療動(dòng)物中病毒性疾病和治療動(dòng)物中瘤形成性疾病的方法,所述方法包括對(duì)動(dòng)物給藥有效量的一種或多種式I、Ia、Ib、II、IIa、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X和XI的化合物和/或其可藥用鹽。
在另一個(gè)方面中,本發(fā)明提供合成式I、Ia、Ib、II、IIa、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X和XI的化合物和用于合成這些化合物的中間體的方法。
如本文中使用的,“一”、“一個(gè)”、“該”、“至少一個(gè)”和“一個(gè)或多個(gè)”可互換地使用。
術(shù)語(yǔ)“包括”及其變體當(dāng)這些術(shù)語(yǔ)出現(xiàn)在說(shuō)明書和權(quán)利要求中時(shí)不具有限制性含義。
本發(fā)明上述的發(fā)明內(nèi)容不意在描述每個(gè)公開(kāi)的實(shí)施方案或本發(fā)明所有的方案。下述的描述更具體地舉例說(shuō)明示例性的實(shí)施方案。本文還通過(guò)列舉實(shí)施例提供指導(dǎo),其可以不同的組合使用。在每種情況中,列舉的例子只是代表性的,不應(yīng)將其解釋為是排它性的。
本發(fā)明的示例性實(shí)施方案的詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明提供由下式I表示的化合物 更具體地,提供由下式I、Ia、Ib、II、IIa、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X和XI表示的化合物
和 以及由下式XII、XIII、XIV、XV、XVI和XVII表示的中間體
其中R1、R”、R2、R1’、RA、RB、RA’、RB’、Ra、Rb、Rc、X’、n和m如以下定義;及其可藥用鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供由下式(I)表示的化合物 其中X’選自-CH(R9)-、-CH(R9)-亞烷基和-CH(R9)-亞烯基-;其中亞烷基和亞烯基任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;R1和R1’獨(dú)立地選自氫、烷基、烯基、
芳基、芳基亞烷基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基亞烷基和被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代的烷基、烯基、芳基、芳基亞烷基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜環(huán)基、或雜環(huán)基亞烷基羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、氰基、硝基、芳基磺酰基、烷基磺酰基和-N(R9)2,或R1和R1’可結(jié)合在一起形成下式所示的環(huán) A’選自-O、-C(O)-、-CH2-、-S(O)0-2-、-N(R4)-和-N(Q-R4)-;a和b獨(dú)立地為1到6的整數(shù),條件是a+b≤7;Q選自鍵、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、S(O)2-N(R8)、-C(R6)-O-和C(R6)-N(OR9)-;W選自鍵、-C(O)-和-S(O)2-;R4選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基,其中烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可為未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、羥基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、芳基、芳基氧基、芳基亞烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基亞烷基氧基、雜環(huán)基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(二烷基氨基)亞烷基氧基,和在烷基、烯基、炔基和雜環(huán)基的情況中被氧代取代;R6選自=O和=S;R8選自氫、烷基、烷氧基亞烷基和芳基亞烷基;R9選自氫和烷基;R”為氫或非干擾性取代基;RA和RB獨(dú)立地選自氫、鹵素、烷基、烯基、烷氧基、烷基硫基、和-N(R9)2;或RA和RB合起來(lái)形成未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)Ra基團(tuán)取代的稠合芳環(huán),或形成未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)Rc基團(tuán)取代的稠合的5到7元飽和環(huán);或RA和RB合起來(lái)形成包含一個(gè)選自N和S的雜原子的稠合雜芳基環(huán)或5到7元飽和環(huán),其中雜芳基環(huán)為未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)Rb基團(tuán)取代,5到7元飽和環(huán)為未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)Rc基團(tuán)取代;Ra選自氟、
烷基、鹵代烷基、烷氧基、和-N(R9)2;Rb選自鹵素、羥基、烷基、烯基、鹵代烷基、烷氧基、和-N(R9)2;和Rc選自鹵素、羥基、烷基、烯基、鹵代烷基、烷氧基、烷基硫基、和-N(R9)2;或其可藥用鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明還提供由下式(Ia)表示的化合物
其中X’選自-CH(R9)-、-CH(R9)-亞烷基和-CH(R9)-亞烯基-;其中亞烷基和亞烯基任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;R1和R1’獨(dú)立地選自氫、烷基、烯基、芳基、芳基亞烷基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基亞烷基、和被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代的烷基、烯基、芳基、芳基亞烷基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜環(huán)基、或雜環(huán)基亞烷基羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、氰基、硝基、芳基磺?;?、烷基磺酰基、和-N(R9)2,或R1和R1’可結(jié)合在一起形成下式所示的環(huán)
R2選自-R4、-X-R4、-X-Y-R4、和-X-R5;X選自亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞芳基、亞雜芳基和亞雜環(huán)基,其中亞烷基、亞烯基和亞炔基任選被亞芳基、亞雜芳基、或亞雜環(huán)基中斷或封端,并且任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;Y選自-O-,-S(O)0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-,-C(R6)-O-,-O-C(R6)-,-O-C(O)-O-,-N(R8)-Q-,-C(R6)-N(R8)-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-, 和
R4選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基,其中烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可為未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、羥基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、芳基、芳基氧基、芳基亞烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基亞烷基氧基、雜環(huán)基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(二烷基氨基)亞烷基氧基,和在烷基、烯基、炔基和雜環(huán)基的情況中被氧代取代;R5選自 R6選自=O和=S;R7為C2-7亞烷基;R8選自氫、烷基、烷氧基亞烷基和芳基亞烷基;R9選自氫和烷基;R10為C3-8亞烷基;A選自-O-、-C(O)-、-CH2-、-S(O)0-2-和-N(R4)-;A’選自-O-、-C(O)-、-CH2-、-S(O)0-2-、-N(R4)-和-N(Q-R4)-;Q選自鍵、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-和-C(R6)-N(OR9)-;V選自-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-;W選自鍵、-C(O)-和-S(O)2-;a和b獨(dú)立地為1到6的整數(shù),條件是a+b≤7;RA和RB獨(dú)立地選自
氫,鹵素,烷基,烯基,烷氧基,烷基硫基,和-N(R9)2;或RA和RB合起來(lái)形成未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)Ra基團(tuán)取代的稠合芳基環(huán),或形成未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)Rc基團(tuán)取代的稠合的5到7元飽和環(huán);或RA和RB合起來(lái)形成包含一個(gè)選自N和S的雜原子的稠合雜芳基環(huán)或5到7元飽和環(huán),其中雜芳基環(huán)為未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)Rb基團(tuán)取代,5到7元飽和環(huán)為未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)Rc基團(tuán)取代;Ra選自氟,烷基,鹵代烷基,烷氧基,和-N(R9)2;Rb選自鹵素,羥基,烷基,烯基,鹵代烷基,烷氧基,和-N(R9)2;和Rc選自鹵素,
羥基,烷基,烯基,鹵代烷基,烷氧基,烷基硫基,和-N(R9)2;或其可藥用鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明還提供以下式(Ib)的化合物 其中X’選自-CH(R9)-、-CH(R9)-亞烷基和-CH(R9)-亞烯基-;其中亞烷基和亞烯基任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;R1和R1’獨(dú)立地選自氫,烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,雜環(huán)基亞烷基,和被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代的烷基、烯基、芳基、芳基亞烷基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜環(huán)基、或雜環(huán)基亞烷基羥基,烷基,鹵代烷基,羥基烷基,烷氧基,鹵代烷氧基,鹵素,氰基,硝基,芳基磺?;榛酋;?,和-N(R9)2,或R1和R1’可結(jié)合在一起形成下式所示的環(huán) R2選自-R4,-X-R4,-X-Y-R4,和-X-R5;X選自亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞芳基、亞雜芳基和亞雜環(huán)基,其中亞烷基、亞烯基和亞炔基可以任選被亞芳基、亞雜芳基、或亞雜環(huán)基中斷或封端,并且任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;Y選自-O-、-S(O)0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-,
-C(R6)-O-,-O-C(R6)-,-O-C(O)-O-,-N(R8)-Q-,-C(R6)-N(R8)-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-, 和 R4選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基,其中烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可為未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、羥基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、芳基、芳基氧基、芳基亞烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基亞烷基氧基、雜環(huán)基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(二烷基氨基)亞烷基氧基,和在烷基、烯基、炔基和雜環(huán)基的情況中被氧代取代;R5選自
和 R6選自=O和=S;R7為C2-7亞烷基;R8選自氫、烷基、烷氧基亞烷基和芳基亞烷基;R9選自氫和烷基;R10為C3-8亞烷基;A選自-O-、-C(O)-、-CH2-、-S(O)0-2-和-N(R4)-;A’選自-O-、-C(O)-、-CH2-、-S(O)0-2-、-N(R4)-和-N(Q-R4)-;Q選自鍵、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-和-C(R6)-N(OR9)-;V選自-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-;W選自鍵、-C(O)-和-S(O)2-;a和b獨(dú)立地為1到6的整數(shù),條件是a+b≤7;和RA’和RB’獨(dú)立地選自氫,鹵素,烷基,烯基,烷氧基,烷基硫基,和-N(R9)2;或其可藥用鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明還提供由下式(II)表示的化合物
其中X’選自-CH(R9)-、-CH(R9)-亞烷基和-CH(R9)-亞烯基-;其中亞烷基和亞烯基任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;R1和R1’獨(dú)立地選自氫,烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,雜環(huán)基亞烷基,和被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代的烷基、烯基、芳基、芳基亞烷基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜環(huán)基、或雜環(huán)基亞烷基羥基,烷基,鹵代烷基,羥基烷基,烷氧基,鹵代烷氧基,鹵素,氰基,硝基,
芳基磺?;?,烷基磺?;?N(R9)2,或R1和R1’可以結(jié)合在一起形成下式所示的環(huán) R2選自-R4,-X-R4,-X-Y-R4,和-X-R5;X選自亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞芳基、亞雜芳基和亞雜環(huán)基,其中亞烷基、亞烯基和亞炔基可以任選被亞芳基、亞雜芳基、或亞雜環(huán)基中斷或封端,并且任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;Y選自-O-,-S(O)0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-,-C(R6)-O-,-O-C(R6)-,-O-C(O)-O-,-N(R8)-Q-,-C(R6)-N(R8)-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-,
和 R4選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基,其中烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可為未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、羥基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、芳基、芳基氧基、芳基亞烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基亞烷基氧基、雜環(huán)基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(二烷基氨基)亞烷基氧基,和在烷基、烯基、炔基和雜環(huán)基的情況中被氧代取代;R5選自 和 R6選自=O和=S;R7為C2-7亞烷基;R8選自氫、烷基、烷氧基亞烷基和芳基亞烷基;R9選自氫和烷基;R10為C3-8亞烷基;A選自-O-、-C(O)-、-CH2-、-S(O)0-2-和-N(R4)-;
A’選自-O-、-C(O)-、-CH2-、-S(O)0-2-、-N(R4)-和-N(Q-R4)-;Q選自鍵、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-和-C(R6)-N(OR9)-;V選自-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-;W選自鍵、-C(O)-和-S(O)2-;a和b獨(dú)立地為1到6的整數(shù),條件是a+b≤7;Ra選自氟、烷基、鹵代烷基、烷氧基和-N(R9)2;和n為0到4;或其可藥用鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明還提供由下式IIa表示的化合物 其中X’選自-CH(R9)-、-CH(R9)-亞烷基和-CH(R9)-亞烯基-;其中亞烷基和亞烯基任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;R2選自-R4,-X-R4,-X-Y-R4,和-X-R5;X選自亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞芳基、亞雜芳基和亞雜環(huán)基,其中亞烷基、亞烯基和亞炔基可以任選被亞芳基、亞雜芳基、或亞雜環(huán)基中斷或封端,并且任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;Y選自-O-,
-S(O)0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-,-C(R6)-O-,-O-C(R6)-,-O-C(O)-O-,-N(R8)-Q-,-C(R6)-N(R8)-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-, 和 R4選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基,其中烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可為未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、羥基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、芳基、芳基氧基、芳基亞烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基亞烷基氧基、雜環(huán)基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(二烷基氨基)亞烷基氧基,和在烷基、烯基、炔基和雜環(huán)基的情況中被氧代取代;R5選自 和 R6選自=O和=S;R7為C2-7亞烷基;R8選自氫、烷基、烷氧基亞烷基和芳基亞烷基;R9選自氫和烷基;R10為C3-8亞烷基;A選自-O-、-C(O)-、-CH2-、-S(O)0-2-和-N(R4)-;Q選自鍵、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-和-C(R6)-N(OR9)-;V選自-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-;W選自鍵、-C(O)-和-S(O)2-;a和b獨(dú)立地為1到6的整數(shù),條件是a+b≤7;Ra選自氟、烷基、鹵代烷基、烷氧基和-N(R9)2;和n為O到4;或其可藥用鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明還提供由下式III表示的化合物 其中
X’選自-CH(R9)-、-CH(R9)-亞烷基和-CH(R9)-亞烯基-;其中亞烷基和亞烯基任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;R1和R1’獨(dú)立地選自氫,烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,雜環(huán)基亞烷基,和被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代的烷基、烯基、芳基、芳基亞烷基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜環(huán)基、或雜環(huán)基亞烷基羥基,烷基,鹵代烷基,羥基烷基,烷氧基,鹵代烷氧基,鹵素,氰基,硝基,芳基磺?;榛酋;?,和-N(R9)2,或R1和R1’可以結(jié)合在一起形成下式所示的環(huán)
R2選自-R4,-X-R4,-X-Y-R4,和-X-R5;X選自亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞芳基、亞雜芳基和亞雜環(huán)基,其中亞烷基、亞烯基和亞炔基可以任選被亞芳基、亞雜芳基、或亞雜環(huán)基中斷或封端,并且任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;Y選自-O-,-S(O)0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-,-C(R6)-O-,-O-C(R6)-,-O-C(O)-O-,-N(R8)-Q-,-C(R6)-N(R8)-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-, 和
R4選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基,其中烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可為未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、羥基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、芳基、芳基氧基、芳基亞烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基亞烷基氧基、雜環(huán)基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(二烷基氨基)亞烷基氧基,和在烷基、烯基、炔基和雜環(huán)基的情況中被氧代取代;R5選自 和 R6選自=O和=S;R7為C2-7亞烷基;R8選自氫、烷基、烷氧基亞烷基和芳基亞烷基;R9選自氫和烷基;R10為C3-8亞烷基;A選自-O-、-C(O)-、-CH2-、-S(O)0-2-和-N(R4)-;A’選自-O-、-C(O)-、-CH2-、-S(O)0-2-、-N(R4)-和-N(Q-R4)-;Q選自鍵、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-和-C(R6)-N(OR9)-;V選自-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-;W選自鍵、-C(O)-和-S(O)2-;a和b獨(dú)立地為1到6的整數(shù),條件是a+b≤7;Rc選自鹵素、羥基、烷基、烯基、鹵代烷基、烷氧基、烷基硫基和-N(R9)2;和n為O到4;或其可藥用鹽。
在其它實(shí)施方案中,本發(fā)明還提供由下式IV、V、VI和VII表示的化合物 其中X’選自-CH(R9)-、-CH(R9)-亞烷基和-CH(R9)-亞烯基-;其中亞烷基和亞烯基任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;R1和R1’獨(dú)立地選自氫,烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,
雜環(huán)基亞烷基,和被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代的烷基、烯基、芳基、芳基亞烷基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜環(huán)基、或雜環(huán)基亞烷基羥基,烷基,鹵代烷基,羥基烷基,烷氧基,鹵代烷氧基,鹵素,氰基,硝基,芳基磺?;?,烷基磺?;?N(R9)2,或R1和R1’可以結(jié)合在一起形成下式所示的環(huán) R2選自-R4,-X-R4,-X-Y-R4,和-X-R5;X選自亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞芳基、亞雜芳基和亞雜環(huán)基,其中亞烷基、亞烯基和亞炔基可以任選被亞芳基、亞雜芳基、或亞雜環(huán)基中斷或封端,并且任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;Y選自-O-,-S(O)0-2-,
-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-,-C(R6)-O-,-O-C(R6)-,-O-C(O)-O-,-N(R8)-Q-,-C(R6)-N(R8)-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-, 和 R4選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基,其中烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可為未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、羥基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、芳基、芳基氧基、芳基亞烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基亞烷基氧基、雜環(huán)基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(二烷基氨基)亞烷基氧基,和在烷基、烯基、炔基和雜環(huán)基的情況中被氧代取代;R5選自 和 R6選自=O和=S;R7為C2-7亞烷基;R8選自氫、烷基、烷氧基亞烷基和芳基亞烷基;R9選自氫和烷基;R10為C3-8亞烷基;A選自-O-、-C(O)-、-CH2-、-S(O)0-2-和-N(R4)-;A’選自-O-、-C(O)-、-CH2-、-S(O)0-2-、-N(R4)-和-N(Q-R4)-;Q選自鍵、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-和-C(R6)-N(OR9)-;V選自-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-;W選自鍵、-C(O)-和-S(O)2-;a和b獨(dú)立地為1到6的整數(shù),條件是a+b≤7;Rb選自鹵素、羥基、烷基、烯基、鹵代烷基、烷氧基和-N(R9)2;和m為0到3;或其可藥用鹽。
在其它實(shí)施方案中,本發(fā)明還提供由下式VIII、IX、X和XI表示的化合物
其中X’選自-CH(R9)-、-CH(R9)-亞烷基和-CH(R9)-亞烯基-;其中亞烷基和亞烯基任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;R1和R1’獨(dú)立地選自氫,烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,雜環(huán)基亞烷基,和被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代的烷基、烯基、芳基、芳基亞烷基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜環(huán)基、或雜環(huán)基亞烷基羥基,烷基,鹵代烷基,羥基烷基,烷氧基,鹵代烷氧基,鹵素,氰基,硝基,
芳基磺?;榛酋;?N(R9)2,或R1和R1’可以結(jié)合在一起形成下式所示的環(huán) R2選自-R4,-X-R4,-X-Y-R4,和-X-R5;X選自亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞芳基、亞雜芳基和亞雜環(huán)基,其中亞烷基、亞烯基和亞炔基可以任選被亞芳基、亞雜芳基、或亞雜環(huán)基中斷或封端,并且任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;Y選自-O-,-S(O)0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-,-C(R6)-O-,-O-C(R6)-,-O-C(O)-O-,-N(R8)-Q-,-C(R6)-N(R8)-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-,
和 R4選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基,其中烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可為未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、羥基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、芳基、芳基氧基、芳基亞烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基亞烷基氧基、雜環(huán)基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(二烷基氨基)亞烷基氧基,和在烷基、烯基、炔基和雜環(huán)基的情況中被氧代取代;R5選自 和 R6選自=O和=S;R7為C2-7亞烷基;R8選自氫、烷基、烷氧基亞烷基和芳基亞烷基;R9選自氫和烷基;R10為C3-8亞烷基;
A選自-O-、-C(O)-、-CH2-、-S(O)0-2-和-N(R4)-;A’選自-O-、-C(O)-、-CH2-、-S(O)0-2-、-N(R4)-和-N(Q-R4)-;Q選自鍵、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-和-C(R6)-N(OR9)-;V選自-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-;W選自鍵、-C(O)-和-S(O)2-;a和b獨(dú)立地為1到6的整數(shù),條件是a+b≤7;Rc選自鹵素、羥基、烷基、烯基、鹵代烷基、烷氧基、烷基硫基和-N(R9)2;和m為0到3;或其可藥用鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明還提供由下式XII表示的中間體化合物 其中X’選自-CH(R9)-、-CH(R9)-亞烷基和-CH(R9)-亞烯基-;其中亞烷基和亞烯基任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;R2選自-R4,-X-R4,-X-Y-R4,和-X-R5;X選自亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞芳基、亞雜芳基和亞雜環(huán)基,其中亞烷基、亞烯基和亞炔基可以任選被亞芳基、亞雜芳基、或亞雜環(huán)基中斷或封端,并且任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;Y選自-O-,-S(O)0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-,-C(R6)-O-,-O-C(R6)-,-O-C(O)-O-,-N(R8)-Q-,-C(R6)-N(R8)-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-, 和 R4選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基,其中烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可為未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、羥基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、芳基、芳基氧基、芳基亞烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基亞烷基氧基、雜環(huán)基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(二烷基氨基)亞烷基氧基,和在烷基、烯基、炔基和雜環(huán)基的情況中被氧代取代;R5選自 和 R6選自=O和=S;R7為C2-7亞烷基;R8選自氫、烷基、烷氧基亞烷基和芳基亞烷基;R9選自氫和烷基;R10為C3-8亞烷基;A選自-O-、-C(O)-、-CH2-、-S(O)0-2-和-N(R4)-;Q選自鍵、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-和-C(R6)-N(OR9)-;V選自-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-;W選自鍵、-C(O)-和-S(O)2-;a和b獨(dú)立地為1到6的整數(shù),條件是a+b≤7;Ra選自氟、烷基、鹵代烷基、烷氧基和-N(R9)2;和n為0到4;或其可藥用鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明還提供由下式XIII表示的中間體化合物
其中X’選自-CH(R9)-、-CH(R9)-亞烷基和-CH(R9)-亞烯基-;其中亞烷基和亞烯基任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;R1和R1’獨(dú)立地選自氫,烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,雜環(huán)基亞烷基,和被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代的烷基、烯基、芳基、芳基亞烷基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜環(huán)基、或雜環(huán)基亞烷基羥基,烷基,鹵代烷基,羥基烷基,烷氧基,鹵代烷氧基,鹵素,氰基,硝基,
芳基磺?;?,烷基磺?;?,和-N(R9)2,或R1和R1’可以結(jié)合在一起形成下式所示的環(huán) R2選自-R4,-X-R4,-X-Y-R4,和-X-R5;X選自亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞芳基、亞雜芳基和亞雜環(huán)基,其中亞烷基、亞烯基和亞炔基可以任選被亞芳基、亞雜芳基、或亞雜環(huán)基中斷或封端,并且任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;Y選自-O-,-S(O)0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-,-C(R6)-O-,-O-C(R6)-,-O-C(O)-O-,-N(R8)-Q-,-C(R6)-N(R8)-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-,
和 R4選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基,其中烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可為未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、羥基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、芳基、芳基氧基、芳基亞烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基亞烷基氧基、雜環(huán)基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(二烷基氨基)亞烷基氧基,和在烷基、烯基、炔基和雜環(huán)基的情況中被氧代取代;R5選自 和 R6選自=O和=S;R7為C2-7亞烷基;R8選自氫、烷基、烷氧基亞烷基和芳基亞烷基;R9選自氫和烷基;R10為C3-8亞烷基;A選自-O-、-C(O)-、-CH2-、-S(O)0-2-和-N(R4)-;
A’選自-O-、-C(O)-、-CH2-、-S(O)0-2-、-N(R4)-和-N(Q-R4)-;Q選自鍵、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-和-C(R6)-N(OR9)-;V選自-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-;W選自鍵、-C(O)-和-S(O)2-;a和b獨(dú)立地為1到6的整數(shù),條件是a+b≤7;Ra選自氟、烷基、鹵代烷基、烷氧基和-N(R9)2;和n為0到4;或其可藥用鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明還提供由下式XIV表示的中間體化合物 其中X’選自-CH(R9)-、-CH(R9)-亞烷基和-CH(R9)-亞烯基-;其中亞烷基和亞烯基任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;R2選自-R4,-X-R4,-X-Y-R4,和-X-R5;X選自亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞芳基、亞雜芳基和亞雜環(huán)基,其中亞烷基、亞烯基和亞炔基可以任選被亞芳基、亞雜芳基、或亞雜環(huán)基中斷或封端,并且任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;Y選自
-O-,-S(O)0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-,-C(R6)-O-,-O-C(R6)-,-O-C(O)-O-,-N(R8)-Q-,-C(R6)-N(R8)-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-, 和 R4選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基,其中烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可為未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、羥基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、芳基、芳基氧基、芳基亞烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基亞烷基氧基、雜環(huán)基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(二烷基氨基)亞烷基氧基,和在烷基、烯基、炔基和雜環(huán)基的情況中被氧代取代;R5選自 和 R6選自=O和=S;R7為C2-7亞烷基;R8選自氫、烷基、烷氧基亞烷基和芳基亞烷基;R9選自氫和烷基;R10為C3-8亞烷基;A選自-O-、-C(O)-、-CH2-、-S(O)0-2-和-N(R4)-;Q選自鍵、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-和-C(R6)-N(OR9)-;V選自-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-;W選自鍵、-C(O)-和-S(O)2-;a和b獨(dú)立地為1到6的整數(shù),條件是a+b≤7;Rb選自鹵素、羥基、烷基、烯基、鹵代烷基、烷氧基和-N(R9)2;和m為0到3;或其可藥用鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明還提供由下式XV表示的中間體化合物
其中X’選自-CH(R9)-、-CH(R9)-亞烷基和-CH(R9)-亞烯基-;其中亞烷基和亞烯基任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;R1和R1’獨(dú)立地選自氫,烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,雜環(huán)基亞烷基,和被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代的烷基、烯基、芳基、芳基亞烷基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜環(huán)基、或雜環(huán)基亞烷基羥基,烷基,鹵代烷基,羥基烷基,烷氧基,鹵代烷氧基,鹵素,氰基,硝基,芳基磺酰基,烷基磺?;?,和-N(R9)2,或R1和R1’可以結(jié)合在一起形成下式所示的環(huán)
R2選自-R4,-X-R4,-X-Y-R4,和-X-R5;X選自亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞芳基、亞雜芳基和亞雜環(huán)基,其中亞烷基、亞烯基和亞炔基可以任選被亞芳基、亞雜芳基、或亞雜環(huán)基中斷或封端,并且任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;Y選自-O-,-S(O)0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-,-C(R6)-O-,-O-C(R6)-,-O-C(O)-O-,-N(R8)-Q-,-C(R6)-N(R8)-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-, 和
R4選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基,其中烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可為未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、羥基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、芳基、芳基氧基、芳基亞烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基亞烷基氧基、雜環(huán)基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(二烷基氨基)亞烷基氧基,和在烷基、烯基、炔基和雜環(huán)基的情況中被氧代取代;R5選自 和 R6選自=O和=S;R7為C2-7亞烷基;R8選自氫、烷基、烷氧基亞烷基和芳基亞烷基;R9選自氫和烷基;R10為C3-8亞烷基;A選自-O-、-C(O)-、-CH2-、-S(O)0-2-和-N(R4)-;A’選自-O-、-C(O)-、-CH2-、-S(O)0-2-、-N(R4)-和-N(Q-R4)-;Q選自鍵、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-和-C(R6)-N(OR9)-;V選自-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-;W選自鍵、-C(O)-和-S(O)2-;a和b獨(dú)立地為1到6的整數(shù),條件是a+b≤7;Rb選自鹵素、羥基、烷基、烯基、鹵代烷基、烷氧基和-N(R9)2;
和m為0到3;或其可藥用鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明還提供由下式XVI表示的中間體化合物 其中X’選自-CH(R9)-、-CH(R9)-亞烷基和-CH(R9)-亞烯基-;其中亞烷基和亞烯基任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;R2選自-R4,-X-R4,-X-Y-R4,和-X-R5;X選自亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞芳基、亞雜芳基和亞雜環(huán)基,其中亞烷基、亞烯基和亞炔基可以任選被亞芳基、亞雜芳基、或亞雜環(huán)基中斷或封端,并且任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;Y選自-O-,-S(O)0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-,-C(R6)-O-,-O-C(R6)-,
-O-C(O)-O-,-N(R8)-Q-,-C(R6)-N(R8)-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-, 和 R4選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基,其中烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可為未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、羥基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、芳基、芳基氧基、芳基亞烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基亞烷基氧基、雜環(huán)基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(二烷基氨基)亞烷基氧基,和在烷基、烯基、炔基和雜環(huán)基的情況中被氧代取代;R5選自
和 R6選自=O和=S;R7為C2-7亞烷基;R8選自氫、烷基、烷氧基亞烷基和芳基亞烷基;R9選自氫和烷基;R10為C3-8亞烷基;A選自-O-、-C(O)-、-CH2-、-S(O)0-2-和-N(R4)-;Q選自鍵、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-和-C(R6)-N(OR9)-;V選自-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-;W選自鍵、-C(O)-和-S(O)2-;a和b獨(dú)立地為1到6的整數(shù),條件是a+b≤7;RA,和RB’各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、烷基、烯基、烷氧基、烷基硫基和-N(R9)2;或其可藥用鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明還提供由下式XVII表示的中間體化合物 其中X’選自-CH(R9)-、-CH(R9)-亞烷基和-CH(R9)-亞烯基-;其中亞烷基和亞烯基任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;
R1和R1’獨(dú)立地選自氫,烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,雜環(huán)基亞烷基,和被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代的烷基、烯基、芳基、芳基亞烷基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜環(huán)基、或雜環(huán)基亞烷基羥基,烷基,鹵代烷基,羥基烷基,烷氧基,鹵代烷氧基,鹵素,氰基,硝基,芳基磺?;?,烷基磺?;?N(R9)2,或R1和R1’可以結(jié)合在一起形成下式所示的環(huán) R2選自-R4,
-X-R4,-X-Y-R4,和-X-R5;X選自亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞芳基、亞雜芳基和亞雜環(huán)基,其中亞烷基、亞烯基和亞炔基可以任選被亞芳基、亞雜芳基、或亞雜環(huán)基中斷或封端,并且任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;Y選自-O-,-S(O)0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-,-C(R6)-O-,-O-C(R6)-,-O-C(O)-O-,-N(R8)-Q-,-C(R6)-N(R8)-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-, 和
R4選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基,其中烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可為未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、羥基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、芳基、芳基氧基、芳基亞烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基亞烷基氧基、雜環(huán)基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(二烷基氨基)亞烷基氧基,和在烷基、烯基、炔基和雜環(huán)基的情況中被氧代取代;R5選自 和 R6選自=O和=S;R7為C2-7亞烷基;R8選自氫、烷基、烷氧基亞烷基和芳基亞烷基;R9選自氫和烷基;R10為C3-8亞烷基;A選自-O-、-C(O)-、-CH2-、-S(O)0-2-和-N(R4)-;A’選自-O-、-C(O)-、-CH2-、-S(O)0-2-、-N(R4)-和-N(Q-R4)-;Q選自鍵、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-和-C(R6)-N(OR9)-;V選自-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-;W選自鍵、-C(O)-和-S(O)2-;a和b獨(dú)立地為1到6的整數(shù),條件是a+b≤7;RA’和RB’各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、烷基、烯基、烷氧基、烷基硫基和-N(R9)2;或其可藥用鹽。
如本文中使用的,術(shù)語(yǔ)“烷基”、“烯基”、“炔基”和前綴“烷-”包括直鏈和支鏈基團(tuán),以及環(huán)狀基團(tuán),即環(huán)烷基和環(huán)烯基。除非另作說(shuō)明,這些基團(tuán)包含1到20個(gè)碳原子,烯基包含2到20個(gè)碳原子,炔基包含2到20個(gè)碳原子。在一些實(shí)施方案中,這些基團(tuán)具有總共最多10個(gè)碳原子、最多8個(gè)碳原子、最多6個(gè)碳原子、或最多4個(gè)碳原子。環(huán)狀基團(tuán)可為單環(huán)或多環(huán),并且優(yōu)選具有3到10個(gè)環(huán)碳原子。示例性的環(huán)狀基團(tuán)包括環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛烷基、和取代的和未被取代的冰片基、降冰片基和降冰片烯基(norborneyl)。
除非另作說(shuō)明,“亞烷基”、“亞烯基”和“亞炔基”為上述定義的“烷基”、“烯基”和“炔基”的二價(jià)形式。在“亞烷基”、“亞烯基”和“亞炔基”分別為被取代的情況下,使用術(shù)語(yǔ)“亞烷基”“烯基亞基”和“炔基亞基”。例如,芳基亞烷基包括連接有芳基的亞烷基部分。
術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”包括被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的基團(tuán),包括全氟化基團(tuán)。這也適用于包括前綴“鹵代-”的其它基團(tuán)。適當(dāng)?shù)柠u代烷基的例子為氯代甲基、三氟甲基等。
如本文中使用的,術(shù)語(yǔ)“芳基”包括碳環(huán)的芳香環(huán)或環(huán)系統(tǒng)。芳基的例子包括苯基、萘基、聯(lián)苯基、芴基和茚基。
除非另外說(shuō)明,術(shù)語(yǔ)“雜原子”是指O、S、或N原子。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”包括含至少一個(gè)環(huán)雜原子(如,O、S、N)的芳香環(huán)或環(huán)系統(tǒng)。適當(dāng)?shù)碾s芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、異氮茚基、三唑基、吡咯基、四唑基、咪唑基、吡唑基、唑基、噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、苯并唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、喹喔啉基、苯并噻唑基、1,5-二氮雜萘基、異唑基、異噻唑基、嘌呤基、喹唑啉基、吡嗪基、1-氧代吡啶基、噠嗪基、三嗪基、四嗪基、二唑基、噻二唑基等。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”包括含至少一個(gè)環(huán)雜原子(如,O、S、N)的非芳香環(huán)或環(huán)系統(tǒng)并且包括上述雜芳基的所有的完全飽和的和部分不飽和的衍生物。示例性的雜環(huán)基團(tuán)包括吡咯烷基、四氫呋喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、噻唑烷基、咪唑烷基、異噻唑烷基、四氫吡喃基、奎寧環(huán)基、高哌啶基(氮雜環(huán)庚烷基)、高哌嗪基(二氮雜環(huán)庚烷基)、1,3-二氧雜環(huán)戊烷、吖丙啶基、二氫異喹啉-(1H)-基、八氫異喹啉-(1H)-基、二氫喹啉-(2H)-基、八氫喹啉-(2H)-基、二氫-1H-咪唑基等等。當(dāng)“雜環(huán)基”包含氮原子時(shí),雜環(huán)基的連接點(diǎn)可以是氮原子。
術(shù)語(yǔ)“亞芳基”、“亞雜芳基”和“亞雜環(huán)基”為如上定義的“芳基”、“雜芳基”和“雜環(huán)基”的二價(jià)形式。在“亞芳基”、“亞雜芳基”和“亞雜環(huán)基”分別被取代的情況下,使用術(shù)語(yǔ)“亞芳基(arylenyl)”“亞雜芳基(heteroarylenyl)”和“雜環(huán)基亞基(heterocyclylenyl)”。例如,烷基亞芳基包括與烷基連接的亞芳基部分。
本發(fā)明包括本文中所述的化合物及其鹽,其可為任何可藥用形式,包括異構(gòu)體(如,非對(duì)映體和對(duì)映體)、溶劑合物、多晶型物等。具體地,如果化合物為光學(xué)活性的,則本發(fā)明特別地包括化合物的每種對(duì)映體以及對(duì)映體的外消旋混合物。
在本文中,“非干擾性”是指包括非干擾性取代基的化合物或鹽的調(diào)節(jié)(如,誘導(dǎo)或抑制)一種或多種細(xì)胞因子的生物合成的能力沒(méi)有被非干擾性取代基破壞。對(duì)于某些實(shí)施方案,R″為氫或非干擾性取代基。示例性的非干擾性R″基團(tuán)包括本文中對(duì)于R2所述的那些。
當(dāng)基團(tuán)(或取代基或變量)在本文中所述的任何式子中出現(xiàn)不止一次時(shí),每個(gè)基團(tuán)(或取代基或變量)獨(dú)立地進(jìn)行選擇,無(wú)論是否進(jìn)行了明確說(shuō)明。例如,對(duì)于式-N(R9)2,每個(gè)R9基團(tuán)獨(dú)立地進(jìn)行選擇。在另一個(gè)例子中,當(dāng)R2和A’基團(tuán)都包含R4基團(tuán)時(shí),每個(gè)R4基團(tuán)獨(dú)立地進(jìn)行選擇。
本發(fā)明包括本文中所述的化合物,其可為任何可藥用形式,包括異構(gòu)體(如,非對(duì)映體和對(duì)映體)、鹽、溶劑合物、多晶型物等。具體地,如果化合物為光學(xué)活性的,則本發(fā)明特別地包括化合物的每種對(duì)映體以及對(duì)映體的外消旋混合物。應(yīng)該理解,術(shù)語(yǔ)“化合物”包括任何的或所有的這些形式,無(wú)論是否進(jìn)行了明確地說(shuō)明(雖然有時(shí)明確地說(shuō)明是“鹽”)。
對(duì)于本文中介紹的任何化合物,在任何其實(shí)施方案中,以下變量(如,其中R1、R″、R2、R1’、RA、RB、RA’、RB’、Ra、Rb、Rc、X’、n、m等等)中的任一個(gè)可與任何其實(shí)施方案中的一個(gè)或個(gè)其它變量組合并與本文中所述的任何一個(gè)式子有關(guān),如本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的。得到的變量的組合中的每個(gè)都是本發(fā)明的實(shí)施方案。
對(duì)于某些實(shí)施方案,R″為氫或非干擾性取代基。
對(duì)于某些實(shí)施方案,R1和R1’獨(dú)立地選自氫、烷基、烯基、芳基、芳基亞烷基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基亞烷基,和被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代的烷基、烯基、芳基、芳基亞烷基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜環(huán)基、或雜環(huán)基亞烷基羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基磺?;屯榛酋;?br>
對(duì)于某些實(shí)施方案(特別是式I、Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X和XI的實(shí)施方案),R1和R1’獨(dú)立地選自氫、烷基、烯基、芳基、芳基亞烷基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基亞烷基,和被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代的烷基、烯基、芳基、芳基亞烷基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜環(huán)基、或雜環(huán)基亞烷基羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、氰基、硝基、芳基磺酰基、烷基磺?;?N(R9)2。
對(duì)于某些實(shí)施方案(特別是式I、Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X和XI的實(shí)施方案)、R1選自氫、烷基、芳基、取代芳基、芳基亞烷基、取代芳基亞烷基和雜芳基。
對(duì)于某些實(shí)施方案(特別是式I、Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X和XI的實(shí)施方案),R1選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、環(huán)己基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、4-甲氧基芐基、2-吡啶基和3-吡啶基。
對(duì)于某些實(shí)施方案(特別是式I、Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X和XI的實(shí)施方案),R1選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、環(huán)己基、苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、芐基、4-甲氧基芐基、2-吡啶基和3-吡啶基。
對(duì)于某些實(shí)施方案(特別是式I、Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X和XI的實(shí)施方案),R1選自氫、甲基和異丙基。
對(duì)于某些實(shí)施方案(特別是式I、Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X和XI的實(shí)施方案),R1’為氫或烷基。
對(duì)于一些實(shí)施方案(特別是式I、Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X和XI的實(shí)施方案),R1’為氫或甲基。
對(duì)于某些實(shí)施方案,R1和R1’可結(jié)合在一起形成下式所示的環(huán)
對(duì)于某些實(shí)施方案,R1和R1’可結(jié)合在一起形成下式所示的環(huán) 其中A’選自-O-、-C(O)-、-CH2-、-S(O)0-2-、-N(R4)-、和-N(Q-R4)-。。
對(duì)于某些實(shí)施方案(特別是式I、Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X和XI的實(shí)施方案),R1和R1’可結(jié)合在一起形成下式所示的環(huán) 其中A’選自-O-、-CH2-、-NR4-和-N(Q-R4)-。
對(duì)于某些實(shí)施方案(特別是式I、Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X和XI的實(shí)施方案),R1和R1’結(jié)合在一起形成嗎啉環(huán)。
對(duì)于某些實(shí)施方案(特別是式I、Ia、Ib、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X和XII的實(shí)施方案),R1和R1’都是氫。
對(duì)于某些實(shí)施方案,R2選自-R4、-X-R4、-X-Y-R4和-X-R5。
對(duì)于某些實(shí)施方案(特別是式Ia、Ib、II、IIa、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X和XI的實(shí)施方案),R2選自氫、烷氧基亞烷基、-R4、-X-R4和-X-Y-R4。
對(duì)于某些實(shí)施方案(特別是式Ia、Ib、II、IIa、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X和XI的實(shí)施方案),R2選自氫、烷氧基亞烷基、羥基亞烷基、-R4、-X-R4和-X-Y-R4。
對(duì)于某些實(shí)施方案(特別是式Ia、Ib、II、IIa、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X和XI的實(shí)施方案),R2選自氫、烷氧基亞烷基、-R4、-X-R4和-X-Y-R4,其中X為C1-2烷基;Y為-S(O)0-2-、-S(O)2-N(Rs)-、-C(R6)-、-C(R6)-O-、-O-C(R6)-、-O-C(O)-O-、-N(R8)-Q-、-C(R6)-N(R8)-、-O-C(R6)-N(R8)-、或-C(R6)-N(OR9)-;和R4為烷基。
對(duì)于某些實(shí)施方案(特別是式Ia、Ib、II、IIa、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X和XI的實(shí)施方案),R2選自氫、烷基、烷氧基亞烷基、羥基亞烷基和-X-R4和-X-Y-R4,其中X為C1-2烷基;Y為-S(O)0-2-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-、-C(R6)-O-、-O-C(R6)-、-O-C(O)-O-、-N(R8)-Q-、-C(R6)-N(R8)-、-O-C(R6)-N(R8)-、或-C(R6)-N(OR9)-;和R4為烷基。
對(duì)于某些實(shí)施方案(特別是式Ia、Ib、II、IIa、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X和XI的實(shí)施方案),R2選自氫、C1-4烷基、C1-4烷基-O-C1-4亞烷基和HO-C1-3亞烷基。
對(duì)于某些實(shí)施方案(特別是式Ia、Ib、II、IIa、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X和XI的實(shí)施方案),R2選自氫、C1-4烷基和C1-4烷基-O-C1-4亞烷基。
對(duì)于某些實(shí)施方案,R2選自氫、烷基和烷氧基亞烷基。
對(duì)于某些實(shí)施方案,R2選自氫、甲基、乙基、正丙基、正丁基、羥基甲基、2-羥基乙基、乙氧基甲基和2-甲氧基乙基。
對(duì)于某些實(shí)施方案,R2選自甲基、乙基、正丙基、正丁基、羥基甲基、2-羥基乙基、乙氧基甲基和2-甲氧基乙基。
對(duì)于某些實(shí)施方案,R2選自甲基、乙基、丙基、丁基、乙氧基甲基和2-甲氧基乙基。
對(duì)于某些實(shí)施方案,R4選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基,其中烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可為未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、羥基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、芳基、芳基氧基、芳基亞烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基亞烷基氧基、雜環(huán)基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(二烷基氨基)亞烷基氧基,和在烷基、烯基、炔基和雜環(huán)基的情況中被氧代取代。
對(duì)于某些實(shí)施方案(特別是式Ia、Ib、II、IIa、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X和XI的實(shí)施方案),R4為烷基。
對(duì)于某些實(shí)施方案,R5選自 和 對(duì)于某些實(shí)施方案,R6選自=O和=S。
對(duì)于某些實(shí)施方案,R7為C2-7亞烷基。
對(duì)于某些實(shí)施方案,R8選自氫、烷基、烷氧基亞烷基和芳基亞烷基。
對(duì)于某些實(shí)施方案,R9選自氫和烷基。
對(duì)于某些實(shí)施方案,R10為C3-8亞烷基。
對(duì)于某些實(shí)施方案,RA和RB獨(dú)立地選自氫、鹵素、烷基、烯基、烷氧基、烷基硫基和-N(R9)2。
對(duì)于某些實(shí)施方案,RA和RB合起來(lái)形成未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)Ra基團(tuán)取代的稠合芳基環(huán),或形成未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)Rc基團(tuán)取代的稠合的5到7元飽和環(huán)。
對(duì)于某些實(shí)施方案,RA和RB合起來(lái)形成包含一個(gè)選自N和S的雜原子的稠合雜芳基環(huán)或5到7元飽和環(huán),其中雜芳基環(huán)為未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)Rb基團(tuán)取代,5到7元飽和環(huán)為未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)Rc基團(tuán)取代。
對(duì)于某些實(shí)施方案,RA和RB獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基。
對(duì)于某些實(shí)施方案,RA’和RB’獨(dú)立地選自氫、鹵素、烷基、烯基、烷氧基、烷基硫基和-N(R9)2。
對(duì)于某些實(shí)施方案,RA’和RB’獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基。
對(duì)于某些實(shí)施方案,RA’和RB’都是甲基。
對(duì)于某些實(shí)施方案,Ra選自烷基、烷氧基、羥基、氟、三氟甲基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基。
對(duì)于某些實(shí)施方案,Ra選自氟、烷基、鹵代烷基、烷氧基和-N(R9)2。
對(duì)于某些實(shí)施方案,Rb選自鹵素、羥基、烷基、烯基、鹵代烷基、烷氧基和-N(R9)2。
對(duì)于某些實(shí)施方案,Rc選自鹵素、羥基、烷基、烯基、鹵代烷基、烷氧基、烷基硫基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基。
對(duì)于某些實(shí)施方案,Rc選自鹵素、羥基、烷基、烯基、鹵代烷基、烷氧基、烷基硫基和-N(R9)2。
對(duì)于某些實(shí)施方案,A選自-O-、-C(O)-、-CH2-、-S(O)0-2-和-N(R4)-。
對(duì)于某些實(shí)施方案,A’選自-O-、-C(O)-、-CH2-、-S(O)0-2-、-N(R4)-和-N(Q-R4)-。
對(duì)于某些實(shí)施方案,A’選自-O-、-CH2-、-N(R4)-和-N(Q-R4)-。
對(duì)于某些實(shí)施方案,Q選自鍵、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-和-C(R6)-N(OR9)-。
對(duì)于某些實(shí)施方案,V選自-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-。
對(duì)于某些實(shí)施方案,W選自鍵、-C(O)-和-S(O)2-。
對(duì)于某些實(shí)施方案,X選自亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞芳基、亞雜芳基和亞雜環(huán)基,其中亞烷基、亞烯基和亞炔基可以任選被亞芳基、亞雜芳基、或亞雜環(huán)基中斷或封端,并且任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷。
對(duì)于某些實(shí)施方案(特別是式Ia、Ib、II、IIa、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X和XI的實(shí)施方案),X為C1-2亞烷基。
對(duì)于某些實(shí)施方案,X’選自-CH(R9)-、-CH(R9)-亞烷基和-CH(R9)-亞烯基;其中亞烷基和亞烯基任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷。
對(duì)于某些實(shí)施方案,X’為亞烷基或亞烯基,其各自可任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷。
對(duì)于某些實(shí)施方案(特別是式I、Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X和XI的實(shí)施方案),X’為-(CH2)2-4-O-(CH2)2-4-。
對(duì)于某些實(shí)施方案(特別是式I、Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X和XI的實(shí)施方案),X’為-(CH2)1-7-。
對(duì)于某些實(shí)施方案(特別是式I、Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X和XI的實(shí)施方案),X’為-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、或-CH2C(CH3)2CH2-。
對(duì)于某些實(shí)施方案(特別是式I、Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X和XI的實(shí)施方案),X’為(CH2)-C(CH3)2-。
對(duì)于某些實(shí)施方案,Y選自-O-、-S(O)0-2-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-、-C(R6)-O-、-O-C(R6)-、-O-C(O)-O-、-N(R8)-Q-、-C(R6)-N(R8)-、-O-C(R6)-N(R8)-、-C(R6)-N(OR9)-、 和 對(duì)于某些實(shí)施方案,Y選自-S(O)0-2-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-、-C(R6)-O-、-O-C(R6)-、-O-C(O)-O-、-N(R8)-Q-、-C(R6)-N(R8)-、-O-C(R6)-N(R8)-、-C(R6)-N(OR9)-、 和 對(duì)于某些實(shí)施方案(特別是式Ia、Ib、II、IIa、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X和XI的實(shí)施方案),Y為-S(O)0-2-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-、-C(R6)-O-、-O-C(R6)-、-O-C(O)-O-、-N(R8)-Q-、-C(R6)-N(R8)-、-O-C(R6)-N(R8)-、或-C(R6)-N(OR9)-。
對(duì)于某些實(shí)施方案,a和b獨(dú)立地為1到6的整數(shù),條件是a+b≤7。
對(duì)于某些實(shí)施方案,m為0到3。對(duì)于某些實(shí)施方案(特別是式IV、V、VI、VII、VIII、IX、X和XI的實(shí)施方案),m為0。
對(duì)于某些實(shí)施方案,n為0到4。對(duì)于某些實(shí)施方案,n為0到3。對(duì)于某些實(shí)施方案(特別是式II、IIa和III的實(shí)施方案),n為0。
對(duì)于某些實(shí)施方案(特別是式I、Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X和XI的實(shí)施方案),R1’為氫或烷基,R1選自氫、烷基、芳基、取代芳基、芳基亞烷基、取代芳基亞烷基和雜芳基。
對(duì)于一些實(shí)施方案(特別是式I、Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X和XI的實(shí)施方案),R1’為氫或甲基,R1選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、環(huán)己基、苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、芐基、4-甲氧基芐基、2-吡啶基和3-吡啶基。
對(duì)于一些實(shí)施方案(特別是式I、Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X和XI的實(shí)施方案),R1’為氫或甲基,R1選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、環(huán)己基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、4-甲氧基芐基、2-吡啶基和3-吡啶基。
化合物的制備本發(fā)明的化合物可以根據(jù)反應(yīng)圖解I制備,其中Ra、R1、R1’、R2、X’和n如上定義。
在反應(yīng)圖解I的步驟(1)中,將式HO-X’-NH2的胺加成到式XX的4-氯-3-硝基喹啉中,得到式XXI的羥基取代的3-硝基喹啉-4-胺。該反應(yīng)通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍燃淄橹性趬A如三乙胺的存在下將式HO-X’-NH2的胺與式XX的喹啉混合而方便地進(jìn)行。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度進(jìn)行,并且產(chǎn)物可以使用常規(guī)方法分離。一些式HO-X’-NH2的胺如4-氨基丁醇為市售的,其它可通過(guò)已知合成方法制備。式XX的化合物為已知的,并且可以根據(jù)已知方法制備。參見(jiàn)例如,美國(guó)專利4,689,338;4,929,624;5,268,376;5,346,905;5,3 89,640;和5,756,747。
在反應(yīng)圖解I的步驟(2)中,使用常規(guī)方法將式XXI的3-硝基喹啉-4-胺的羥基進(jìn)行氯化,得到式XXII的3-硝基喹啉-4-胺。氯化反應(yīng)通過(guò)將二氯亞砜加入到式XXI的3-硝基喹啉-4-胺在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍燃淄橹械娜芤褐卸奖愕剡M(jìn)行。反應(yīng)可以在低于環(huán)境溫度如0℃、或在環(huán)境溫度進(jìn)行,并且產(chǎn)物可以使用常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)圖解I的步驟(3)中,將式XXII的3-硝基喹啉-4-胺還原,得到式XXIII的喹啉-3,4-二胺。硝基的還原通過(guò)將連二亞硫酸鈉的水溶液加入到在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫掖蓟蛞译媾c乙醇的混合物中的式XXII的3-硝基喹啉-4-胺中而方便地進(jìn)行。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度進(jìn)行,并且產(chǎn)物可以通過(guò)常規(guī)方法分離。
或者,步驟(3)可以通過(guò)在非均相氫化催化劑如碳載鈀或碳載鉑的存在下的氫化進(jìn)行。反應(yīng)可以在Parr裝置上在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫译妗⒁宜嵋阴?、甲苯、或乙醇中方便地進(jìn)行。產(chǎn)物可以通過(guò)常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)圖解I的步驟(4)中,將式XXIII的喹啉-3,4-二胺用羧酸等價(jià)物處理,得到式XXIV的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉。適當(dāng)?shù)聂人岬葍r(jià)物包括式R2C(O-烷基)3的原酸酯、式R2C(O-烷基)2(O-C(O)-烷基)的1,1-二烷氧基烷基鏈烷酸酯和式R2C(O)Cl的?;?。羧酸等價(jià)物的選擇由所需的R2取代基決定。例如,原丙酸三乙酯提供其中R2為乙基的化合物,原戊酸三甲酯提供其中R2為丁基的化合物。反應(yīng)通過(guò)將羧酸等價(jià)物加入到在適當(dāng)?shù)娜軇┤缂妆交蜻拎ぶ械氖絏XIII的喹啉-3,4-二胺中而方便地進(jìn)行。任選地,可以加入起催化作用的鹽酸吡啶。反應(yīng)在足夠高的溫度進(jìn)行,以餾出在反應(yīng)過(guò)程中形成的醇或水,例如在溶劑的回流溫度進(jìn)行。
或者,當(dāng)使用式R2C(O)Cl的?;茸鳛轸人岬葍r(jià)物時(shí),步驟(4)可以分為兩個(gè)步驟進(jìn)行。步驟(4)的部分(i)通過(guò)將?;燃尤氲绞絏XIII的喹啉-3,4-二胺在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍燃淄榛蛞译嬷械娜芤褐械玫锦0范奖愕剡M(jìn)行。任選地,可以加入叔胺如三乙胺、吡啶、或4-二甲氨基吡啶。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度或在低于環(huán)境溫度如0℃進(jìn)行。酰胺產(chǎn)物可以使用常規(guī)方法分離和任選地純化。步驟(4)的部分(ii)涉及將在部分(i)中制備的酰胺加熱,以提供式XXIV的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉。該反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缂妆街?、在足夠餾出在反應(yīng)過(guò)程中形成的水的溫度方便地進(jìn)行。該反應(yīng)還可以在堿如氫氧化鈉水溶液的存在下在溶劑如乙醇或甲醇中進(jìn)行。產(chǎn)物可以使用常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)圖解I的步驟(5)中,將式XXIV的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉的氯代基團(tuán)用硫代乙酸鉀取代,得到式XXV的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉。反應(yīng)通過(guò)將硫代乙酸鉀加入到式XXIV的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏝,N-二甲基甲酰胺中的溶液中而方便地進(jìn)行。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度進(jìn)行,并且產(chǎn)物可以使用常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)圖解I的步驟(6)中,將式XXV的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉的硫代乙酸酯基團(tuán)在堿性條件下水解,得到式XXVI的硫醇取代的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉。反應(yīng)通過(guò)將甲醇鈉的甲醇溶液加入到式XXV的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉的甲醇溶液中而方便地進(jìn)行。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度進(jìn)行,并且產(chǎn)物可以使用常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)圖解I的步驟(7)中,將式XXVI的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉的硫醇基氧化為式XII的磺酰氯。反應(yīng)通過(guò)將氯酸鈉在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢械娜芤杭尤氲绞絏XVI的硫醇取代的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉在鹽酸中的溶液中而方便地進(jìn)行。反應(yīng)可以在低于環(huán)境溫度如0℃進(jìn)行,并且產(chǎn)物可以使用常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)圖解I的步驟(8)中,將式XII的磺酰氯用胺或胺鹽處理,以得到式XIII的磺酰胺。反應(yīng)通過(guò)將式NH(R1)(R1’)的胺加入到在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍燃淄榛蜻拎ぶ械氖絏II的磺酰氯而方便地進(jìn)行。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度進(jìn)行,并且產(chǎn)物可以使用常規(guī)方法分離。
或者,步驟(8)可以通過(guò)向式XII的磺酰氯在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍燃淄橹械娜芤褐屑尤胧?R1)(R1’)NH·HCl、隨后加入碳酸鉀水溶液進(jìn)行。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度進(jìn)行,并且產(chǎn)物可以使用常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)圖解I的步驟(9)中,使用能夠形成N-氧化物的常規(guī)氧化劑將式XIII的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉氧化,以提供式XXVII的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-5N-氧化物。反應(yīng)通過(guò)將3-氯代過(guò)氧苯甲酸加入到在溶劑如二氯甲烷或氯仿中的式XIII的化合物中而方便地進(jìn)行。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度進(jìn)行,并且產(chǎn)物可以使用常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)圖解I的步驟(10)中,將式XXVII的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-5N-氧化物胺化,得到式II的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。步驟(10)可以通過(guò)將式XXVII的N-氧化物轉(zhuǎn)化為酯而活化、然后將酯與胺化劑反應(yīng)進(jìn)行。適當(dāng)?shù)幕罨瘎┌ㄍ榛酋B然蚍蓟酋B热绫交酋B取⒓谆酋B?、或?qū)妆交酋B?。適當(dāng)?shù)陌坊瘎┌ㄈ鐨溲趸@形式的氨,和銨鹽如碳酸銨、碳酸氫銨和磷酸銨。反應(yīng)通過(guò)將氫氧化銨加入到式XXVII的N-氧化物在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍燃淄榛蚵确轮械娜芤翰⑶译S后加入對(duì)甲苯磺酰氯而方便地進(jìn)行。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度進(jìn)行。產(chǎn)物或其可藥用鹽可以使用常規(guī)方法分離。
步驟(9)和(10)也可作為一鍋燴(one-pot)操作進(jìn)行,通過(guò)首先將3-氯代過(guò)氧苯甲酸加入到在溶劑如二氯甲烷或氯仿中的式XIII的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉中。在將反應(yīng)攪拌足夠長(zhǎng)時(shí)間以完成氧化之后,順序地加入氫氧化銨和對(duì)甲苯磺酰氯。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度進(jìn)行,并且式II的產(chǎn)物或其可藥用鹽可以使用常規(guī)方法分離。
反應(yīng)圖解I
本發(fā)明的化合物可以根據(jù)反應(yīng)圖解II制備,其中Ra、R1、R1’、R2、X’和n如上定義。
在反應(yīng)圖解II的步驟(1)中,將式XXI的3-硝基喹啉-4-胺還原,得到式XXVIII的喹啉-3,4-二胺。硝基的還原可以如反應(yīng)圖解I的步驟(3)中所述方便地進(jìn)行。產(chǎn)物可以通過(guò)常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)圖解II的步驟(2)中,將式XXVIII的喹啉-3,4-二胺與羧酸或其等價(jià)物反應(yīng),得到式XXIX的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉。反應(yīng)可以如在反應(yīng)圖解I的步驟(4)中所述方便地進(jìn)行,產(chǎn)物可以通過(guò)常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)圖解II的步驟(3)中,使用常規(guī)方法將式XXIX的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉的羥基進(jìn)行溴化,得到式XXX的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉。溴化反應(yīng)通過(guò)將亞硫酰溴加入到式XXIX的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍燃淄橹械娜芤憾奖愕剡M(jìn)行。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度進(jìn)行,并且產(chǎn)物可以使用常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)圖解II的步驟(4)中,將式XXX的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉的溴代基團(tuán)用氫硫化鈉水合物取代,得到式XXVI的硫醇取代的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉。反應(yīng)通過(guò)將氫硫化鈉水合物加入到式XXX的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫掖贾械娜芤褐卸奖愕剡M(jìn)行。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度或在高溫如45℃進(jìn)行。產(chǎn)物可以使用常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)圖解II的步驟(5)中,將式XXVI的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉的硫醇基氧化為式XII的磺酰氯。反應(yīng)可以如在反應(yīng)圖解I的步驟(7)中所述方便地進(jìn)行,產(chǎn)物可以使用常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)圖解II的步驟(6)中,將式XII的磺酰氯用胺或胺鹽處理,以得到式XIII的磺酰胺。反應(yīng)可以如在反應(yīng)圖解I的步驟(8)中所述進(jìn)行。產(chǎn)物可以使用常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)圖解II的步驟(7)中,使用能夠形成N-氧化物的常規(guī)氧化劑將式XIII的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉氧化,得到式XXVII的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-5N-氧化物。反應(yīng)可以如在反應(yīng)圖解I的步驟(9)中所述進(jìn)行。產(chǎn)物可以使用常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)圖解II的步驟(8)中,將式XXVII的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-5N-氧化物胺化,得到式II的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。反應(yīng)可以如在反應(yīng)圖解I的步驟(10)中所述進(jìn)行。產(chǎn)物或其可藥用鹽可以使用常規(guī)方法分離。
反應(yīng)圖解II
本發(fā)明的化合物可以根據(jù)反應(yīng)圖解III制備,其中Ra、R1、R1’、R2、X’和n如上定義。
在反應(yīng)圖解III的步驟(1)中,將式XXXI的鄰苯二甲酰亞胺的溴代基團(tuán)用硫脲取代,得到式XXXII的硫脲取代的鄰苯二甲酰亞胺氫溴酸鹽。反應(yīng)通過(guò)將式XXXI的鄰苯二甲酰亞胺和硫脲在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫掖贾谢旌隙奖愕剡M(jìn)行。反應(yīng)可以在高溫如回流溫度進(jìn)行,并且產(chǎn)物可以使用常規(guī)方法分離。一些式XXXI的鄰苯二甲酰亞胺如N-(3-溴丙基)鄰苯二甲酰亞胺為市售的,其它可以使用已知合成方法制備。
在反應(yīng)圖解III的步驟(2)中,將式XXXII的硫脲取代的鄰苯二甲酰亞胺氫溴酸鹽轉(zhuǎn)化為式XXXIII的硫脲取代的鄰苯二甲酰亞胺乙酸鹽。反應(yīng)通過(guò)向式XXXII的鄰苯二甲酰亞胺氫溴酸鹽的水溶液加入乙酸鈉水溶液進(jìn)行。反應(yīng)可以在高溫如100℃的溫度進(jìn)行,并且產(chǎn)物可以使用常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)圖解III的步驟(3)中,使用在反應(yīng)圖解I的步驟(7)中所述的條件將式XXXIII的硫脲取代的鄰苯二甲酰亞胺的硫脲基團(tuán)轉(zhuǎn)化為磺酰氯。
在反應(yīng)圖解III的步驟(4)中,將式XXXIV的磺酰氯取代的鄰苯二甲酰亞胺用胺處理,得到式XXXV的磺基酰胺基-取代的鄰苯二甲酰亞胺。反應(yīng)通過(guò)將式NH(R1)(R1’)的胺加入到在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽械氖絏XXIV的磺酰氯取代的鄰苯二甲酰亞胺中而方便地進(jìn)行。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度進(jìn)行,并且產(chǎn)物可以使用常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)圖解III的步驟(5)中,將式XXXV的磺基酰胺基取代的鄰苯二甲酰亞胺水解,得到式XXXVI的磺基酰胺基取代的胺。反應(yīng)通過(guò)向式XXXV的鄰苯二甲酰亞胺在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫掖贾械膽腋∫褐屑尤胨想碌蕉奖愕剡M(jìn)行。反應(yīng)可以在高溫如回流溫度進(jìn)行,并且產(chǎn)物可以使用常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)圖解III的步驟(6)中,使式XXXVI的磺基酰胺基取代的胺與式XX的4-氯-3-硝基喹啉反應(yīng),得到式XXXVII的3-硝基喹啉-4-胺。該反應(yīng)通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏝,N-二甲基甲酰胺中在堿如三乙胺的存在下將式XXXVI的胺與式XX的喹啉混合而方便地進(jìn)行。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度進(jìn)行,并且產(chǎn)物可以使用常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)圖解III的步驟(7)中,將式XXXVII的3-硝基喹啉-4-胺還原,得到式XXVIII的喹啉-3,4-二胺。硝基的還原通過(guò)在非均相氫化催化劑如碳載鈀或碳載鉑的存在下的氫化進(jìn)行。反應(yīng)可以在Parr裝置上在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫掖贾蟹奖愕剡M(jìn)行。產(chǎn)物可以通過(guò)常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)圖解III的步驟(8)中,將式XXVIII的喹啉-3,4-二胺與羧酸或其等價(jià)物反應(yīng),得到式XIII的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉。反應(yīng)可以如在反應(yīng)圖解I的步驟(4)中所述方便地進(jìn)行,產(chǎn)物可以通過(guò)常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)圖解III的步驟(9)中,使用能夠形成N-氧化物的常規(guī)氧化劑將式XIII的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉氧化,得到式XXVII的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-5N-氧化物。反應(yīng)可以如在反應(yīng)圖解I的步驟(9)中所述進(jìn)行。產(chǎn)物可以使用常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)圖解III的步驟(10)中,將式XXVII的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-5N-氧化物胺化,得到式II的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。反應(yīng)可以如在反應(yīng)圖解I的步驟(10)中所述進(jìn)行。產(chǎn)物或其可藥用鹽可以使用常規(guī)方法分離。
反應(yīng)圖解III
本發(fā)明的化合物還可以根據(jù)反應(yīng)圖解IV制備,其中Rd為烷基、烷氧基、或-N(R9)2,和R2b、R1b和R1b’為如上定義的R2、R1和R1’的子集,其不包括本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的對(duì)反應(yīng)的酸性氫化條件下的還原敏感的那些取代基。這些敏感的基團(tuán)包括例如烯基、炔基和芳基、和帶有硝基取代基的基團(tuán)。
如反應(yīng)圖解IV中所示,式IIb的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉可被還原為式IIIb的6,7,8,9-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。反應(yīng)通過(guò)在非均相氫化條件下向式IIb的化合物在三氟乙酸的溶液中加入氧化鉑(IV)并將反應(yīng)置于氫氣壓力下而方便地進(jìn)行。反應(yīng)可以在Parr裝置上在環(huán)境溫度進(jìn)行。產(chǎn)物或其可藥用鹽可以通過(guò)常規(guī)方法分離。
反應(yīng)圖解IV 本發(fā)明的化合物可以根據(jù)V制備,其中Rb、R1、R1’、R2、X’和m如上定義。反應(yīng)圖解V從式XL的4-氯-3-硝基[1,5]-1,5-二氮雜萘開(kāi)始。式XL的化合物及其制備為已知的,參加例如美國(guó)專利6,194,425(Gerster)和6,518,280(Gerster)。反應(yīng)圖解V的步驟(1)到(10)可以如反應(yīng)圖解I中相應(yīng)的步驟(1)到(10)中所述進(jìn)行,得到式IV的1H-咪唑并[4,5-c][1,5]-1,5-二氮雜萘4-胺。產(chǎn)物或其可藥用鹽可以通過(guò)常規(guī)方法分離。
反應(yīng)圖解V
對(duì)于一些實(shí)施方案,本發(fā)明的吡啶根據(jù)反應(yīng)圖解VI制備,其中R1、R1’、R2、RA’、RB’和X’如上定義,并且Ph為苯基。在反應(yīng)圖解VI的步驟(1)中,式XLVIII的7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶的氯代基團(tuán)被硫代乙酸鉀取代,得到式XLIX的7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶。反應(yīng)可以如在反應(yīng)圖解I的步驟(5)中所述方便地進(jìn)行,產(chǎn)物可以通過(guò)常規(guī)方法分離。式XLVIII的化合物及其制備為已知的。參見(jiàn)例如,Dellaria等人,美國(guó)專利公開(kāi)US2004/0010007和國(guó)際專利公開(kāi)WO 03/103584。
在反應(yīng)圖解VI的步驟(2)中,式XLIX的7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶的硫代乙酸酯基團(tuán)在堿性條件下水解,得到式L的硫醇取代的7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶。反應(yīng)可以如在反應(yīng)圖解I的步驟(6)中所述進(jìn)行,產(chǎn)物可以通過(guò)常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)圖解VI的步驟(3)中,根據(jù)反應(yīng)圖解I的步驟(7)中所述的方法將式L的7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶的硫醇基氧化,得到式XVI的磺酰氯。產(chǎn)物可以通過(guò)常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)圖解VI的步驟(4)中,將式XVI的磺酰氯用胺或胺鹽處理以得到式XVII的磺酰胺。反應(yīng)可以根據(jù)在反應(yīng)圖解I的步驟(8)中所述的方法進(jìn)行,并且式XVII的7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶可以通過(guò)常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)圖解VI的步驟(5)中,從式XVII的7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶還原除去四唑環(huán),得到式Ib的1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺或其可藥用鹽。反應(yīng)可以通過(guò)在催化劑和酸的存在下將式XVII的7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶與氫氣反應(yīng)進(jìn)行。氫化可以在Parr裝置上在環(huán)境溫度下用適當(dāng)?shù)拇呋瘎┤缪趸K(IV)和適當(dāng)?shù)乃岬娜缛宜岱奖愕剡M(jìn)行??梢允褂贸R?guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物或其可藥用鹽。
或者,可以如步驟(5a)中所示從式XVII的7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶除去四唑環(huán),將其與三苯膦反應(yīng)以形成式LI的N-三苯基亞膦基(phosphinyl)中間體。與三苯膦的反應(yīng)可以在適當(dāng)?shù)娜軇┤缂妆交?,2-二氯苯中在氮?dú)鈿夥障略诩訜崛缭诨亓鳒囟认逻M(jìn)行。在反應(yīng)圖解VI的步驟(5b)中,將式LI的N-三苯基亞膦基中間體水解,得到式Ib的1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺。水解可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的一般方法進(jìn)行,例如通過(guò)在酸的存在下在低級(jí)烷醇中加熱進(jìn)行??梢允褂贸R?guī)方法將產(chǎn)物作為式Ib的化合物或其可藥用鹽從反應(yīng)混合物分離。
反應(yīng)圖解VI
對(duì)于一些實(shí)施方案,本發(fā)明的1,5-二氮雜萘根據(jù)反應(yīng)圖解VII從式LII和LV的四唑并化合物制備,其中R1、R1’、R2、Rb、X’和m如上定義,-OTf為三氟甲磺酸酯基團(tuán)。式LII和LV的化合物和這些化合物的合成路線為已知的,參見(jiàn)例如,美國(guó)專利6,194,425(Gerster)和6,518,280(Gerster)。
在反應(yīng)圖解VII的步驟(1)和(1a)中,式LII或LV的四唑并-1,5-二氮雜萘與式HO-X’-NH2的氨基醇反應(yīng),形成式LIII或LVI的化合物。反應(yīng)可以如反應(yīng)圖解1的步驟(1)中所述進(jìn)行。根據(jù)反應(yīng)圖解I的步驟(2)到(8)的方法將式LIII或LVI的羥基取代的四唑并-1,5-二氮雜萘轉(zhuǎn)化為式LIV或LVII的化合物。然后除去式LIV或LVII的化合物的四唑并基團(tuán),得到式VII或VL的1H-咪唑并[4,5-c]-1,5二氮雜萘-4-胺。四唑并基團(tuán)的除去可以如反應(yīng)圖解VI的步驟(5)或(5a)和(5b)中的所述進(jìn)行、或通過(guò)美國(guó)專利6,194,425(Gerster)和6,518,280(Gerster)中所述的方法進(jìn)行。產(chǎn)物或其可藥用鹽可以通過(guò)常規(guī)方法分離。
反應(yīng)圖解VII 本發(fā)明的化合物可以根據(jù)反應(yīng)圖解VIII制備,其中Ra、R1、R1’、R2、X’和n如上定義。
在反應(yīng)圖解VIII的步驟(1)中,將式XXIV的氯取代的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉進(jìn)行氧化然后胺化,得到式LVIII的氯代取代的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉。反應(yīng)可以如反應(yīng)圖解I的步驟(9)和(10)中所述進(jìn)行。產(chǎn)物可以使用常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)圖解VIII的步驟(2)中,將式LVIII的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉的氯代基團(tuán)用硫代乙酸鉀取代,得到式LIX的硫代乙酸酯取代的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉。反應(yīng)可以如在反應(yīng)圖解I的步驟(5)中所述進(jìn)行。產(chǎn)物可以使用常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)圖解VIII的步驟(3)中,將式LIX的硫代乙酸酯取代的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺水解,得到式LX的硫醇取代的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉。反應(yīng)可以如在反應(yīng)圖解I的步驟(6)中所述進(jìn)行。產(chǎn)物可以使用常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)圖解VIII的步驟(4)中,將式LX的硫醇取代的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉氧化為式LXI的磺酰氯。反應(yīng)可以如在反應(yīng)圖解I的步驟(7)中所述進(jìn)行。產(chǎn)物可以使用常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)圖解VIII的步驟(5)中,將式LXI的磺酰氯用胺或胺鹽處理以得到式II的磺酰胺。反應(yīng)可以如在反應(yīng)圖解I的步驟(8)中所述進(jìn)行。產(chǎn)物或其可藥用鹽可以使用常規(guī)方法分離。
反應(yīng)圖解VIII 本發(fā)明的化合物可以根據(jù)反應(yīng)圖解IX制備,其中Ra、R1、R1’、R2、X’和n如上定義,Ts為(4-甲基苯基)磺?;?。
在反應(yīng)圖解IX的步驟(1)中,將式XXI的羥基取代的3-硝基喹啉-4-胺與對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng),得到式LXII的對(duì)甲苯磺酸4-氨基-3-硝基喹啉基酯。反應(yīng)通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┤邕拎ぶ性?-二甲氨基吡啶的存在下將對(duì)甲苯磺酰氯與式XXI的喹啉混合而方便地進(jìn)行。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度進(jìn)行,并且產(chǎn)物可以使用常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)圖解IX的步驟(2)中,將式LXII的對(duì)甲苯磺酸4-氨基-3-硝基喹啉基酯還原,得到式LXIII的對(duì)甲苯磺酸3,4-二氨基喹啉基酯。還原可以如反應(yīng)圖解I的步驟(3)所述進(jìn)行,并且產(chǎn)物可以使用常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)圖解IX的步驟(3)中,將式LXIII的對(duì)甲苯磺酸3,4-二氨基喹啉基酯與羧酸或其等價(jià)物反應(yīng),得到式LXIV的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉。反應(yīng)可以如反應(yīng)圖解I的步驟(3)所述進(jìn)行,并且產(chǎn)物可以使用常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)圖解IX的步驟(4)中,將式LXIV的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉的對(duì)甲苯磺酸酯基團(tuán)用硫氰酸鉀取代,得到式LXV的硫氰酸酯取代的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉。反應(yīng)通過(guò)將硫氰酸鉀加入到式LXIV的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉在適當(dāng)?shù)娜軇┤缯贾械娜芤褐卸奖愕剡M(jìn)行。反應(yīng)可以使用微波合成器在高溫如180-190℃的溫度進(jìn)行,并且產(chǎn)物可以使用常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)圖解IX的步驟(5)中,將式LXV的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉的硫氰酸酯基團(tuán)裂解,得到式XXVI的硫醇取代的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉。反應(yīng)通過(guò)將硼氫化鈉加入到式LXV的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫掖贾械娜芤褐羞M(jìn)行。反應(yīng)可以在低于環(huán)境溫度如0℃進(jìn)行,并且產(chǎn)物可以使用常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)圖解IX的步驟(6)中,將式XXVI的1H-咪唑并[4,6-c]喹啉的硫醇基氧化,得到式XXII的磺酰氯。反應(yīng)通過(guò)用從芐基三甲基氯化銨和三氯異氰尿酸原地制備的氯氣處理式XXVI的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍燃淄橹械牡娜芤哼M(jìn)行。反應(yīng)可以在低于環(huán)境溫度如0℃進(jìn)行,并且產(chǎn)物可以使用常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)圖解IX的步驟(7)中,式XXII的磺酰氯與胺或胺鹽反應(yīng),得到式XIII的磺酰胺取代的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉。反應(yīng)可以在反應(yīng)圖解I的步驟(8)所述進(jìn)行,并且產(chǎn)物可以使用常規(guī)方法分離。
優(yōu)選步驟(6)和(7)作為一鍋燴操作進(jìn)行,通過(guò)首先用從芐基三甲基氯化銨和三氯異氰尿酸原地制備的氯氣處理式XXVI的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍燃淄橹械睦鋮s溶液。在將反應(yīng)攪拌足夠長(zhǎng)的時(shí)間以完成氧化之后,加入胺并允許反應(yīng)混合物回溫到環(huán)境溫度。
在反應(yīng)圖解IX的步驟(8)和(9)中,將式XIII的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉氧化然后氨化,得到式II的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。反應(yīng)可以分別地如反應(yīng)圖解I的步驟(9)和(10)中所述進(jìn)行。產(chǎn)物或其可藥用鹽可以使用常規(guī)方法分離。
反應(yīng)圖解IX
本發(fā)明的化合物還可以使用反應(yīng)圖解I到IX中所示合成路線的變體制備。例如,可以使用在反應(yīng)圖解IV中所述的用于制備四氫喹啉的還原方法制備四氫-1,5-二氮雜萘。本發(fā)明的化合物還可以使用以下實(shí)施例中所述的合成路線制備。
藥物組合物和生物活性本發(fā)明的藥物組合物包含與可藥用載體組合的治療有效量的上述本發(fā)明的化合物或鹽。
術(shù)語(yǔ)“治療有效量”和“有效量”是指足夠誘導(dǎo)治療或預(yù)防作用,如細(xì)胞因子誘導(dǎo)、免疫調(diào)節(jié)、抗癌活性和/或抗病毒活性的化合物或鹽的量。雖然用于本發(fā)明的藥物組合物中的活性化合物或鹽的確切量根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種因素(如化合物或鹽的物理和化學(xué)性質(zhì)、載體的性質(zhì)、和預(yù)定的劑量給藥方案)而改變,但是預(yù)期本發(fā)明的組合物包含足夠的活性組分,用于為主體提供約100納克/千克(ng/kg)到約50毫克/千克(mg/kg)的劑量,優(yōu)選約10微克/千克(μg/kg)到約5mg/kg的化合物或鹽??墒褂枚喾N劑型,如片劑、錠劑、膠囊、非腸道制劑、糖漿劑、霜?jiǎng)?、膏劑、氣霧劑、透皮貼片、透粘膜貼片等。
本發(fā)明的化合物或鹽可以在治療方案中作為單獨(dú)的治療劑給藥,或?qū)⒈景l(fā)明的化合物或鹽彼此組合或與其它活性劑組合給藥,其它活性劑包括另外的免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑、抗病毒藥、抗生素、抗體、蛋白質(zhì)、肽、寡核苷酸等。
本發(fā)明的化合物或鹽已經(jīng)在根據(jù)以下所述的試驗(yàn)進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出誘導(dǎo)某些細(xì)胞因子的生成。這些結(jié)果顯示,該化合物或鹽可用作免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑,其可以以許多不同的方式調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答,使得它們可用于治療多種病癥。
通過(guò)給藥本發(fā)明的化合物或鹽可誘導(dǎo)產(chǎn)生的細(xì)胞因子通常包括干擾素-α(IFN-α)和/或腫瘤壞死因子-α(TNF-α)以及某些白細(xì)胞介素(IL)。可由本發(fā)明的化合物或鹽誘導(dǎo)生物合成的細(xì)胞因子包括IFN-α、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10、IL-12和多種其它細(xì)胞因子。除了其它作用之外,這些和其它細(xì)胞因子可以抑制病毒產(chǎn)生和腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng),使得化合物或鹽可用于治療病毒性疾病和瘤形成性疾病。因此,本發(fā)明提供誘導(dǎo)動(dòng)物中細(xì)胞因子生物合成的方法,其包括對(duì)動(dòng)物給藥有效量的本發(fā)明的化合物或鹽或組合物。給藥化合物或鹽或組合物用于誘導(dǎo)細(xì)胞因子生物合成的動(dòng)物可具有以下所述的疾病,如病毒性疾病或瘤形成性疾病,并且化合物或鹽的給藥可以提供治療性治療。或者,可將化合物或鹽在動(dòng)物患有疾病之前對(duì)動(dòng)物給藥,使得化合物或鹽的給藥可以提供預(yù)防性治療。
除了能夠誘導(dǎo)細(xì)胞因子的生成之外,本發(fā)明的化合物或鹽可以影響先天免疫應(yīng)答的其它方面。例如,可刺激自然殺傷細(xì)胞活性,其是由細(xì)胞因子誘導(dǎo)產(chǎn)生的作用?;衔锘螓}還可活化巨噬細(xì)胞,該細(xì)胞隨后刺激一氧化氮的分泌和另外的細(xì)胞因子的產(chǎn)生。另外,化合物或鹽可以引起B(yǎng)-淋巴細(xì)胞的增殖和分化。
本發(fā)明的化合物或鹽還可以對(duì)獲得性免疫應(yīng)答有影響。例如,可間接地誘導(dǎo)T輔助型1(TH1)細(xì)胞因子IFN-γ的產(chǎn)生,并且可在給藥化合物或鹽時(shí)抑制T輔助型2(TH2)細(xì)胞因子IL-4、IL-5和IL-13的產(chǎn)生。
無(wú)論用于疾病的預(yù)防性或治療性治療,和無(wú)論用于影響先天或獲得的免疫性,化合物或鹽或組合物可在例如疫苗輔助劑中單獨(dú)給藥、或與一種或多種活性組分組合給藥。當(dāng)與其它組分給藥時(shí),化合物或鹽和其它一種或多種組分可分別給藥;一起給藥但是彼此獨(dú)立,如在溶液中;或一起給藥并且彼此結(jié)合,如(a)以共價(jià)鍵結(jié)合或(b)非共價(jià)鍵結(jié)合,如在膠態(tài)懸浮體中。
本文指定的化合物或鹽可以治療的狀況包括但不限于
(a)病毒性疾病,諸如例如,源于被如下病毒感染的疾病腺病毒、皰疹病毒(如,HSV-I、HSV-II、CMV、或VZV)、痘病毒(如,正痘病毒如天花或牛痘、或傳染性軟疣)、微小核糖核酸病毒(如,鼻病毒或腸道病毒)、正粘病毒(如,流感病毒)、副粘病毒(如,副流感病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒和呼吸道合胞病毒(RSV))、冠狀病毒(如,SARS)、乳多空病毒(如,乳頭瘤病毒,如引起生殖器疣、尋常疣、或足跎疣的那些)、嗜肝脫氧核糖核酸病毒(如,乙型肝炎病毒)、黃熱病毒(如,丙型肝炎病毒或登革熱病毒)、或逆轉(zhuǎn)錄病毒(如,慢病毒如HIV);(b)細(xì)菌病,諸如例如,源于被以下細(xì)菌感染的疾病如埃希氏桿菌屬、腸桿菌屬、沙門氏菌屬、葡萄球菌屬、志賀氏菌屬、利斯特氏菌屬、氣桿菌屬、卷旋桿菌屬、克雷白氏桿菌屬、變形菌屬、假單胞菌屬、鏈球菌屬、衣原體、支原體、肺炎球菌屬、奈瑟氏球菌屬、梭狀芽胞桿菌屬、芽孢桿菌屬、棒狀桿菌屬、分枝桿菌屬、彎曲桿菌屬、弧菌屬、沙雷氏菌屬、普羅威登斯菌屬、色桿菌屬、布魯氏菌屬、耶爾森氏菌屬、嗜血桿菌屬、或博德特氏桿菌屬;(c)其它傳染性疾病,如衣原體、真菌病(包括但不限于念珠菌病、曲霉病、組織胞漿菌病、隱球菌腦膜炎)、或寄生蟲病(包括但不限于瘧疾、卡氏肺孢子蟲肺炎、利什曼病、隱孢子蟲病、弓形體病和錐體蟲感染);(d)瘤形成性疾病,如上皮內(nèi)瘤形成(intraepithelial neoplasias)、宮頸不典型增生、光化性角化病、基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、腎細(xì)胞癌、卡波氏肉瘤、黑素瘤、白血病(包括但不限于髓性白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、非何杰金淋巴瘤、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、B細(xì)胞淋巴瘤和多毛細(xì)胞白血病)和其它癌癥;(e)TH2-介導(dǎo)的特應(yīng)性疾病,如特應(yīng)性皮炎或濕疹、嗜曙紅細(xì)胞增多、哮喘、過(guò)敏性、過(guò)敏性鼻炎和奧門綜合征(Ommen’s syndrome);(f)某些自身免疫疾病,如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、實(shí)質(zhì)性血小板增多(essential thrombocythaemia)、多發(fā)性硬化、盤狀狼瘡、斑禿;和(g)與創(chuàng)傷修復(fù)有關(guān)的疾病,諸如例如,對(duì)瘢痕瘤形成和其它類型疤痕的抑制(如,增強(qiáng)傷口愈合,包括慢性創(chuàng)傷)。
另外,本發(fā)明的化合物或鹽可用作疫苗輔助劑,用于與提供體液和/或細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答的任何物質(zhì)組合,所述物質(zhì)諸如例如活病毒的、細(xì)菌的、或寄生免疫原;滅活的病毒的、來(lái)自腫瘤的、原生動(dòng)物的、來(lái)自生物體的、真菌的、或細(xì)菌的免疫原,類毒素、毒素;自身抗原;多糖;蛋白質(zhì);糖蛋白;肽;細(xì)胞疫苗;DNA疫苗;自體疫苗;重組蛋白;等等;用于例如BCG、霍亂、瘟疫、傷寒、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、流感A、流感B、副流感、脊髓灰質(zhì)炎、狂犬病、麻疹、腮腺炎、風(fēng)疹、黃熱病、破傷風(fēng)、白喉、流感嗜血桿菌b、肺結(jié)核、腦膜炎球菌的和肺炎球菌的疫苗、腺病毒、HIV、水痘、巨細(xì)胞病毒、登革熱、貓科白血病、雞瘟、HSV-1和HSV-2、豬霍亂、日本腦炎、呼吸道合胞病毒、輪狀病毒、乳頭瘤病毒、黃熱病和阿爾茨海默氏病。
本發(fā)明的化合物或鹽對(duì)于免疫功能受損的個(gè)體特別有用。例如,化合物或鹽可用于治療例如移植患者、癌癥患者和HIV患者中在抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫之后發(fā)生的機(jī)會(huì)感染和腫瘤。
因此,有需要(患有該疾病)的動(dòng)物中的一種或多種上述疾病或疾病類型如病毒性疾病或瘤形成性疾病可通過(guò)對(duì)動(dòng)物給藥治療有效量的本發(fā)明的化合物或鹽而得到治療。
有效誘導(dǎo)細(xì)胞因子生物合成的化合物或鹽的量為足夠引起一種或多種細(xì)胞類型如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)狀細(xì)胞和B細(xì)胞產(chǎn)生一定量的一種或多種細(xì)胞因子(諸如例如,IFN-α、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10和IL-12),該一定量增加(誘導(dǎo))超過(guò)這種細(xì)胞因子的背景水平。精確的量隨本領(lǐng)域中公知因素而改變,但是其應(yīng)該為約100ng/kg到約50mg/kg的劑量,優(yōu)選約10μg/kg到約5mg/kg。本發(fā)明還提供治療動(dòng)物中病毒感染的方法和治療動(dòng)物中瘤形成性疾病的方法,其包括對(duì)動(dòng)物給藥有效量的本發(fā)明的化合物或鹽或組合物。有效治療或抑制病毒感染的量為引起一種或多種病毒感染表現(xiàn)(如病毒損害、病毒量、病毒產(chǎn)生速率和與未經(jīng)治療的對(duì)照動(dòng)物相比的死亡率)減少的量。精確的量隨本領(lǐng)域中公知因素而改變,但是其應(yīng)該為約100ng/kg到約50mg/kg的劑量,優(yōu)選約10μg/kg到約5mg/kg。有效治療腫瘤狀況的化合物或鹽的量為引起腫瘤尺寸或瘤病灶數(shù)降低的量。精確的量也隨本領(lǐng)域中公知因素而改變,但是其應(yīng)該為約100ng/kg到約50mg/kg的劑量,優(yōu)選約10μg/kg到約5mg/kg。
通過(guò)以下實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的目的和優(yōu)點(diǎn),但是不應(yīng)將在這些實(shí)施例中敘述的具體材料及其量、以及其它條件和細(xì)節(jié)理解為是對(duì)本發(fā)明的過(guò)度限定。
實(shí)施例在以下實(shí)施例中,高效急驟色譜法(HPFC)使用HORIZON HPFC系統(tǒng)(得自Biotage,Inc,Charlottesville,Virginia,USA的自動(dòng)化高效急驟純化產(chǎn)品)或INTELLIFLASH急驟色譜系統(tǒng)(得自AnaLogix,Inc,Burlington,Wisconsin,USA的自動(dòng)化急驟純化系統(tǒng))進(jìn)行。用于每次純化的洗脫液在實(shí)施例中給出。在一些色譜分離中,使用溶劑混合物80/18/2v/v/v的氯仿/甲醇/濃氨水(CMA)作為洗脫液的極性組分。在這些分離中,將CMA以所示比例與氯仿混合。
實(shí)施例1N-甲基3-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙烷-1-磺酰胺 部分A
將N-(3-溴代丙基)鄰苯二甲酰亞胺(10.0g,37.3mmol,1.0eq,)和硫脲(2.84g,1.0eq)的懸浮液加熱回流8小時(shí),然后使其冷卻到環(huán)境溫度過(guò)夜。得到的沉淀物通過(guò)過(guò)濾分離并用乙醇(3×7mL)漂洗,得到12.16g的2-[3-(1,3-二氧代-1,3-二氫異吲哚-2-基)丙基]異硫脲氫溴酸鹽,為白色固體,m.p.170-172℃。
部分B將飽和的熱的乙酸鈉水溶液(~7mL,~4eq)加入到攪拌的2-[3-(1,3-二氧代-1,3-二氫異吲哚-2-基)丙基]異硫脲氫溴酸鹽(12.16g,35.32mmol)在熱(100℃)的水(90mL)溶液中。將反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度過(guò)夜。得到的沉淀物通過(guò)過(guò)濾分離,用冷水(2×15mL)洗滌,并且在真空下在35℃干燥,得到8.77g的2-[4-(1,3-二氧代-1,3-二氫異吲哚-2-基)丙基]異硫脲乙酸鹽,為白色固體,m.p.152-153℃。
部分C在攪拌下在5分鐘內(nèi)將氯酸鈉(983mg,1.25eq)的水(2mL)溶液滴加冷卻(0℃)的2-[3-(1,3-氧代-1,3-二氫異吲哚-2-基)丙基]異硫脲乙酸鹽(2.39g,7.39mmol,1.0eq)在濃鹽酸(10mL)中的懸浮液中。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。淺黃色固體通過(guò)過(guò)濾分離,用冰冷的水(2×10mL)洗滌,并且真空干燥,得到1.81g的產(chǎn)物。將該物質(zhì)與氯仿(25mL)攪拌并且過(guò)濾除去不溶性的白色固體。濾液減壓濃縮,得到1.33g的3-(1,3-二氧代-1,3-二氫異吲哚-2-基)丙烷-1-磺酰氯,為結(jié)晶性固體,m.p.76-79℃。
部分D在攪拌下將甲胺(4.45mL,2.0M,在四氫呋喃中,2.0eq)滴加到3-(1,3-二氧代-1,3-二氫異吲哚-2-基)丙烷-1-磺酰氯(1.28g,4.45mmol,1.0eq)的四氫呋喃(THF)溶液中。反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí),然后減壓濃縮。將殘余物溶解在氯仿(110mL)并用水(35mL)洗滌。含水的洗滌液用氯仿(40mL)反提取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥并減壓濃縮,得到1.11g的N-甲基3-(1,3-二氧代-1,3-二氫異吲哚-2-基)丙烷-1-磺酰胺,為白色固體。
部分E在攪拌下將水合肼(290μL,1.3eq)滴加到N-甲基3-(1,3-二氧代-1,3-二氫異吲哚-2-基)丙烷-1-磺酰胺(1.10g,3.90mmol,1.0eq)在乙醇(20mL)的懸浮液中。反應(yīng)混合物加熱到回流。在3.5小時(shí)之后,通過(guò)1H NMR的分析顯示反應(yīng)為產(chǎn)物和起始原料的約60∶40的混合物。在4.5小時(shí),加入另外的水合肼(0.7eq)。再過(guò)另外的2小時(shí)之后,通過(guò)1HNMR的分析顯示反應(yīng)完成。使反應(yīng)經(jīng)過(guò)周末冷卻到環(huán)境溫度然后減壓濃縮。將殘余物溶解于水(10mL)中。滴加濃鹽酸(0.65mL,2.0eq),得到稠的白色沉淀物。混合物用水(10mL)稀釋,攪拌20分鐘并過(guò)濾;濾餅用水(3×10mL)漂洗。濾液減壓濃縮,得到0.82g的N-甲基3-氨基丙烷-1-磺酰胺鹽酸鹽,為淺黃色固體。
部分F將三乙胺(1.14mL,2.1eq)加入到攪拌的N-甲基3-氨基丙烷-1-磺酰胺鹽酸鹽(0.82g,3.90mmol,1.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF,19.5mL)溶液中。將4-氯-3-硝基喹啉(813mg,3.90mmol,1.0eq)一次性加入到得到的懸浮液中。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)然后減壓濃縮。將殘余物在氯仿(100mL)和水(30mL)之間分配。水層用氯仿(20mL)反提取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥,然后減壓濃縮,得到粗產(chǎn)物,為黃色固體。將固體與乙醚(30mL)研磨,通過(guò)過(guò)濾分離,并用乙醚(3×10mL)漂洗,得到0.85g的N-甲基3-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]丙烷-1-磺酰胺,為黃色固體。
部分G將N-甲基3-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]丙烷-1-磺酰胺(0.45g,1.39mmol)和5%碳載鉑(90mg)在乙醇(30mL)中的懸浮液在35psi(2.4×105Pa)下氫化。在3小時(shí)之后,薄層色譜法(TLC)分析顯示反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物過(guò)濾以除去催化劑并將濾餅用乙醇(2×15mL)漂洗。濾液減壓濃縮,得到0.43g的N-甲基3-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]丙烷-1-磺酰胺,為橙色油狀物。
部分H原丙酸三乙酯(308μL,1.1eq)加入到攪拌的得自部分G的物質(zhì)(1.39mmol,1.0eq)的吡啶(7mL)溶液中。加入鹽酸吡啶(16mg,0.1eq)并將反應(yīng)混合物在100℃加熱2小時(shí)。TLC分析顯示反應(yīng)在1.5小時(shí)完成。反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度然后減壓濃縮。殘余物在氯仿(60mL)和水(35mL)之間分配。水層用氯仿(20mL)反提取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥然后減壓濃縮,得到粗產(chǎn)物,為棕色油狀物。油狀物通過(guò)柱色譜法純化(硅膠,用10/90甲醇/氯仿洗脫),得到336mg的N-甲基3-(2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙烷-1-磺酰胺,為褐色固體。
部分I將3-氯過(guò)氧苯甲酸(98mg,1.2eq)加入到N-甲基3-(2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙烷-1-磺酰胺(110mg,0.33mmol,1.0eq)在氯仿(1.7mL)中的懸浮液。所有的懸浮物質(zhì)逐漸地溶解。在30分鐘之后,TLC分析顯示所有的起始原料已經(jīng)耗盡。在1小時(shí)之后,加入濃氫氧化銨(2mL)隨后加入甲苯磺酰氯(76mg,1.2eq)。將得到的兩相混合物劇烈攪拌3小時(shí)然后分離有機(jī)層。水層用氯仿(3×2mL)提取。將提取液與有機(jī)層合并,用硫酸鎂干燥并減壓濃縮,得到0.12g的粗產(chǎn)物,為褐色泡沫。泡沫從THF(~3mL)重結(jié)晶,通過(guò)過(guò)濾分離,并用冰冷的THF(2×2mL)漂洗,得到32mg的N-甲基3-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙烷-1-磺酰胺,為褐色粉末,mp 225-228℃。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J=7.6Hz,1H),7.61(dd,J=1.1,8.4Hz,1H),7.42(t,J=7.2Hz,1H),7.25(dd,J=1.2,8.1Hz,1H),6.95(q,J=4.9Hz,1H),6.45(s,2H),4.64(t,J=7.7Hz,2H),3.29(m,2H),2.96(q,J=7.5Hz,2H),2.56(d,J=4.9Hz,3H),2.14(m,2H),1.38(t,J=7.4Hz,3H);MS(APCI)m/z348(M+H)。元素分析C16H21N5O2S·0.08THF·0.14 H2O,理論值C,55.10;H,6.21;N,19.69;實(shí)測(cè)值C,55.04;H,6.19;N,19.37。
實(shí)施例2N,N-二甲基3-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙烷-1-磺酰胺 部分A在攪拌下將二甲胺(4.7mL,2.0M,在四氫呋喃中,2.1eq)滴加到3-(1,3-二氧代-1,3-二氫異吲哚-2-基)丙烷-1-磺酰氯(5.04g,17.5mmol,1.0eq)的四氫呋喃(THP)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌1.5小時(shí),然后減壓濃縮。將殘余物溶解于中氯仿(120mL),用水(50mL)洗滌,用硫酸鎂干燥并減壓濃縮,得到3.80g的粗的N,N二甲基3-(1,3-二氧代-1,3-二氫異吲哚-2-基)丙烷-1-磺酰胺,為白色固體。
部分B在攪拌下將水合肼(0.95mL,1.3eq)滴加到得自部分A的粗產(chǎn)物(1.0eq)在乙醇(60mL)中的懸浮液中。將反應(yīng)混合物加熱回流3小時(shí),使其冷卻到環(huán)境溫度,然后減壓濃縮。將殘余物懸浮在水(80mL)中。滴加濃鹽酸(1.6mL,1.5eq)。將得到的懸浮液劇烈攪拌45分鐘并過(guò)濾,濾餅用水(2×35mL)漂洗。濾液減壓濃縮,得到白色固體。將該物質(zhì)與甲醇(50mL)合并然后減壓濃縮。用乙腈(100mL)重復(fù)該過(guò)程,得到2.50g的N,N-二甲基3-氨基丙烷-1-磺酰胺鹽酸鹽,為白色固體。
部分C將4-氯-3-硝基喹啉(2.34g,11.2mmol,1.0eq)一次性加入到攪拌的得自部分B的物質(zhì)(12.3mmol,1.10eq)的DMF(45mL)溶液中。滴加三乙胺(3.3mL,2.1eq)。1小時(shí)之后,TLC分析顯示反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物減壓濃縮。殘余物在氯仿(200mL)和水(50mL)之間分配。水層用氯仿(75mL)反提取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥然后減壓濃縮,得到2.72g的N,N-二甲基3-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]丙烷-1-磺酰胺,為紅色固體。
部分D將硼氫化鈉(1.20g,4.0eq)緩慢加入到攪拌的N,N-二甲基3-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]丙烷-1-磺酰胺(2.68g,7.92mmol,1.0eq)和氯化鎳(II)六水合物(188mg,0.1eq)在1/1的甲醇/氯仿(40mL)中的溶液中。30分鐘之后,TLC分析顯示反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物減壓濃縮。殘余物懸浮在氯仿(200mL)中,用水(2×60mL)洗滌,用硫酸鎂干燥,然后減壓濃縮,得到棕色油狀物。油狀物的TLC分析顯示多種組分。將合并的水洗液堿化(pH8-9),然后用氯仿(2×75mL)提取。將氯仿提取液合并,用硫酸鎂干燥,然后減壓濃縮,得到1.46g的N,N-二甲基3-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]丙烷-1-磺酰胺,為棕色泡沫。
部分E將鹽酸吡啶(55mg,0.1eq)加入到攪拌的得自部分D的物質(zhì)(4.73mmol,1.0eq)的吡啶(24mL)溶液中。加入原丙酸三乙酯(1.05mL,1.1eq)并將反應(yīng)混合物在100℃加熱2.5小時(shí)。TLC分析顯示反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物減壓濃縮。將殘余物溶解于氯仿(140mL)中,用水(2×35mL)洗滌,用硫酸鎂干燥,然后減壓濃縮,得到粗產(chǎn)物,為棕色泡沫。該物質(zhì)通過(guò)柱色譜法純化(硅膠,用1.5/98.5甲醇/氯仿洗脫),得到1.08g的N,N-二甲基3-(2-乙基-1H-咪唑并[45-c]喹啉-1-基)丙烷-1-磺酰胺,為棕色泡沫。
部分F將3-氯過(guò)氧苯甲酸(810mg,1.2eq)一次性加入到N,N-二甲基3-(2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙烷-1-磺酰胺(0.95g,2.74mmol,1.0eq)的氯仿(14mL)溶液中。30分鐘之后,TLC分析顯示所有的起始原料已經(jīng)耗盡。2小時(shí)之后,加入濃氫氧化銨(14mL)隨后加入甲苯磺酰氯(679mg,1.3eq)。將得到的兩相混合物劇烈攪拌2.5小時(shí)然后分離有機(jī)層。水層用氯仿(2×20mL)提取。將所有的有機(jī)相合并,用硫酸鎂干燥然后減壓濃縮,得到1.25g的粗產(chǎn)物,為棕色泡沫。將泡沫與乙酸乙酯(7mL)研磨,與石油醚合并,通過(guò)過(guò)濾分離,用1/1乙酸乙酯/石油醚(3×2mL)漂洗,并且在70℃真空干燥4天,得到770mg的灰白色粉末。將粉末與氯仿(80mL)合并,用飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)洗滌,用硫酸鎂干燥,然后減壓濃縮。得到的固體從乙醇(~25mL)重結(jié)晶,通過(guò)過(guò)濾分離,用冰冷的乙醇(2×5mL)漂洗,然后干燥,得到553mg的N,N-二甲基3-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙烷-1-磺酰胺,為灰白色粉末,mp 209-211℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.11(m,1H),7.61(dd,J=1.0,8.3Hz,1H),7.42(m,1H),7.25(m,1H),6.45(br s,2H),4.64(t,J=8.0Hz,2H),3.35(m,2H),2.96(q,J=7.4Hz,2H),2.77(s,6H),2.18(m,2H),1.38(t,J=7.4Hz,3H);MS(APCI)m/z362(M+H)+;元素分析理論值C17H23N5O2S,C,56.49;H,6.41;N,19.37。實(shí)測(cè)值C,56.56;H,631;N,19.44。
實(shí)施例3N,N-二甲基4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰胺 部分A將三乙胺(11.8g,57.2mmol,1.1eq)加入到4-氯-3-硝基喹啉(20g,47.9mmol,1eq)在二氯甲烷(200mL)中的懸浮液中。緩慢加入4-氨基丁醇(9.6g,52.7mmol,1.1eq)的二氯甲烷(50mL)溶液。2小時(shí)之后,將反應(yīng)混合物減壓濃縮。將殘余物與水打漿約一小時(shí)。得到的固體通過(guò)過(guò)濾分離并空氣干燥,得到粗產(chǎn)物。該物質(zhì)通過(guò)柱色譜法純化(硅膠,順序地用二氯甲烷和含5%甲醇的二氯甲烷洗脫),得到24.1g的4-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]丁醇。
部分B將4-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]丁醇(18.2g,69.6mmol)和5%碳載鈀在甲苯(450mL)和乙醇(60mL)的混合物中的懸浮液在Parr裝置上氫化直到TLC分析顯示起始原料已經(jīng)耗盡。將反應(yīng)混合物通過(guò)CELITE過(guò)濾助劑過(guò)濾層,然后減壓濃縮,得到17g的4-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]丁醇。
部分C將原丙酸三乙酯(15.1mL,76.1mmol,1.1eq)和鹽酸吡啶(催化量)加入到4-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]丁醇(16g,69mmol,1eq)的吡啶(150mL)溶液中。將反應(yīng)混合物加熱回流1小時(shí),這時(shí)TLC分析顯示所有的起始原料已經(jīng)耗盡。將反應(yīng)混合物減壓濃縮。殘余物與水(300mL)研磨。得到的固體通過(guò)過(guò)濾分離,從乙酸乙酯重結(jié)晶,通過(guò)過(guò)濾分離,用冷乙酸乙酯洗滌,然后空氣干燥,得到8.2g的4-(2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁醇,為固體。
部分D將三苯膦(3.35g,1.1eq)加入到攪拌的4-(2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁醇(3.13g,11.6mmol,1.0eq)在THF(50mL)中的懸浮液中。在~1min的時(shí)間內(nèi)少量多次加入N-溴代琥珀酰亞胺(2.28g,1.1eq)。45分鐘之后,加入另外的三苯膦(0.2eq)和N-溴代琥珀酰亞胺(0.2eq)。在另外的一小時(shí)之后,TLC分析顯示反應(yīng)基本上完成。反應(yīng)混合物用甲醇(2mL)淬滅然后減壓濃縮。將殘余物溶解于氯仿(200mL)中,連續(xù)地用水(50mL)、5%亞硫酸鈉(50mL)和鹽水(50mL)洗滌,用硫酸鎂干燥,然后減壓濃縮。殘余物通過(guò)柱色譜法純化(硅膠,用的梯度洗脫為100%氯仿到4/96的甲醇/氯仿),得到3.07g的1-(4-溴代丁基)-2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉,為橙色固體。
部分E將得自部分D的物質(zhì)(9.21mmol,1.0eq)的懸浮液溫和地加熱直到得到溶液。將溶液冷卻到接近環(huán)境溫度然后一次性加入氫硫化鈉水合物(671mg,1.3eq)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌過(guò)周末然后回溫到45℃,維持4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度過(guò)夜,然后加入另外的氫硫化鈉水合物(0.3eq)。6小時(shí)之后,加入氯仿(10mL)。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜然后減壓濃縮。將殘余物與氯仿(175mL)合并,連續(xù)地用水(2×50mL)和鹽水(75mL)洗滌,用硫酸鎂干燥,然后減壓濃縮,得到2.75g的粉紅色泡沫。該物質(zhì)通過(guò)柱色譜法純化(硅膠,用3/97到4/96的甲醇/氯仿進(jìn)行梯度洗脫),得到1.87g的4-(2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-硫醇,為白色泡沫。
部分F在攪拌下將氯酸鈉(103mg,1.3eq)的水(0.5mL)溶液滴加到冷卻(0℃)的4-(2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-硫醇(211mg,0.74mmol,1.0eq)在濃鹽酸(1.0mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌1.5小時(shí)。加入氯仿(5mL)隨后加入磷酸二氫鈉(2.76g,23mmol)的水(4mL)溶液到pH~3。反應(yīng)混合物用水(20mL)和氯仿(30mL)進(jìn)一步稀釋然后在攪拌下加入飽和碳酸氫鈉水溶液直到pH~5。分離水層并將水層用氯仿(30mL)提取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥然后減壓濃縮,得到190mg的4-(2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰氯,為淺黃色半固體。
部分G將二甲胺(160μL,40%w/w,在水中,2.4eq)加入到攪拌的得自部分F的物質(zhì)(0.54mmol,1.0eq)的二氯甲烷(5.4mL)溶液中。1小時(shí)之后,加入另外的二甲胺(1eq)。使反應(yīng)混合物靜置過(guò)周末然后減壓濃縮。殘余物用氯仿(60mL)稀釋,連續(xù)地用水(2×25mL)和飽和碳酸氫鈉(25mL)洗滌,用硫酸鎂干燥,然后減壓濃縮,得到138mg的黃色油狀物。將油狀物與得自另一次操作的物質(zhì)合并,通過(guò)柱色譜法純化(硅膠,用5/95的甲醇/氯仿洗脫),得到222mg的N,N-二甲基4-(2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰胺,為白色泡沫。
部分H使用實(shí)施例2的部分F的一般方法,將得自部分G的物質(zhì)用3-氯過(guò)氧苯甲酸(167mg,1.1eq)氧化然后胺化(3mL濃氫氧化銨和135mg的甲苯磺酰氯)。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法純化(硅膠,用5/95甲醇/氯仿洗脫),與乙酸乙酯研磨,然后在真空下在65℃干燥12小時(shí),得到129mg的N,N-二甲基4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰胺,為白色粉末,mp 193-195℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J=8.1Hz,1H),7.60(dd,J=1.2,8.4Hz,1H),7.41(ddd,J=1.4,7.1,8.4Hz,1H),7.25(ddd,J=1.2,7.1,8.4Hz,1H),6.43(s,2H),4.56(t,J=7.5Hz,2H),3.10(t,J=7.5Hz,2H),2.96(q,J-7.5Hz,2H),2.73(s,6H),1.88,(m,4H),1.38(t,J=7.5Hz,3H);MS(APCI)m/z376(M+H);元素分析C18H25N5O2S,理論值C,57.58;H,6.71;N,18.65。實(shí)測(cè)值C,57.54;H,6.58;N,18.65。
實(shí)施例4N-甲基4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰胺 部分A將甲胺鹽酸鹽(504mg,2.1eq)加入到攪拌的4-(2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰氯(1.25g,3.55mmol,1.0eq)和二氯甲烷(36mL)的混合物中。加入碳酸鉀水溶液(1.30mL,6M,2.2eq)。2小時(shí)之后,反應(yīng)混合物用氯仿(100mL)稀釋,用鹽水(30mL)洗滌,用硫酸鎂干燥,然后減壓濃縮,得到1.24g的N-甲基4-(2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰胺,為淺棕色固體。
部分B將3-氯過(guò)氧苯甲酸(1.02g,77%max,1.15eq)一次性加入到攪拌的得自部分A的物質(zhì)(1.0eq)的氯仿(36mL)溶液中。50分鐘之后,加入濃氫氧化銨(8mL)和甲苯磺酰氯(819mg,1.2eq)。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí),然后在減壓下除去大部分氯仿。將殘余物過(guò)濾,連續(xù)地用水(10mL)和異丙醇(2×8mL)洗滌,然后真空干燥,得到722mg的褐色固體。該物質(zhì)從1,2-二氯乙烷(~45mL)重結(jié)晶然后在50℃下真空干燥18小時(shí),得到491mg的N-甲基4-(4-氨基-2-乙基-1H咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰胺,為灰白色粉末,mp 190-191℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J=8.4Hz,1H),7.61(dd,J=1.2,8.4Hz,1H),7.41(ddd,J=1.2,7.1,8.3Hz,1H),7.25(ddd,J=1.2,7.1,8.3Hz,1H),6.90(q,J=4.8Hz,1H),6.43(br s,2H),4.54(t,J=7.3Hz,2H),3.08(t,J=7.3Hz,2H),2.96(q,J=7.5Hz,2H),2.54(d,J=4.8Hz,3H),1.94(m,2H),1.81(m,2H),1.38(t,J=7.5Hz,3H);MS(APCI)m/z362(M+H);元素分析C17H23N5O2S·0.05C2H4Cl2,理論值C,56.05;H,6.38;N,19.11。實(shí)測(cè)值C,55.83;H,6.13;N,18.92。
實(shí)施例5N-(4-甲氧基芐基)4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰胺
部分A將碳酸鉀水溶液(0.35mL,6M,1.2eq)加入到攪拌的4-(2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰氯(0.62g,1.76mmol,1.0eq)的二氯甲烷(17mL)溶液中。滴加4-甲氧基芐基胺(0.25mL,1.1eq)并將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。加入另外的碳酸鉀水溶液(1.2eq)和4-甲氧基芐基胺(1.1eq)并將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)周末。反應(yīng)混合物用氯仿(140mL)稀釋,用水(2×40mL)洗滌,用硫酸鎂干燥,然后減壓濃縮,得到棕色油狀物。油狀物通過(guò)柱色譜法純化兩次(硅膠,用5/95甲醇/氯仿洗脫),得到412mg的N-(4-甲氧基芐基)4-(2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰胺,為白色泡沫。
部分B將3-氯過(guò)氧苯甲酸(257mg,77%max,1.15eq)加入到攪拌的得自部分A的物質(zhì)(1.0eq)的氯仿(9.1mL)溶液中。1小時(shí)之后,加入濃氫氧化銨(3mL)和甲苯磺酰氯(207mg,1.2eq)。將反應(yīng)混合物劇烈攪拌20小時(shí),用水(4mL)稀釋并且在減壓下部分地濃縮。殘余物用水(5mL)稀釋然后用氯仿(1×40mL,然后用4×20mL)提取。合并的提取液用硫酸鎂干燥然后減壓濃縮,得到0.47g的棕色泡沫。將泡沫通過(guò)柱色譜法純化(硅膠,用25/75 80/18/2氯仿/甲醇/氫氧化銨(CMA)/氯仿洗脫),得到0.20g的褐色泡沫。該物質(zhì)從熱的乙酸乙酯/乙醚再濃縮,從乙醇重結(jié)晶,通過(guò)過(guò)濾分離,用乙醇(2×2mL)漂洗,并且在80℃真空干燥24小時(shí),得到80mg的N-(4-甲氧基芐基)4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰胺,為白色粉末,mp 176-177℃。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.00(d,J=8.1Hz,1H),7.61(dd,J=1.1,8.3Hz,1H),7.56(t,J=5.9Hz,1H),7.42(ddd,J=1.1,7.2,8.3Hz,1H),7.25(m,3H),6.84(m,2H),6.43(br s,2H),4.48(t,J=7.6Hz,2H),4.03(d,J=5.9Hz,2H),3.67(s,3H),2.93(m,4H),1.80(m,4H),1.38(t,J=7.5Hz,3H);MS(APCI)m/z468(M+H);元素分析C24H29N5O3S·0.05EtOH,理論值C,61.60;H,6.28;N,14.90。實(shí)測(cè)值C,61.39;H,6.53;N,14.84。
實(shí)施例64-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰胺 將N-(4-甲氧基芐基)4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰胺(180mg)溶解于三氟乙酸(3mL)中并攪拌5.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮。殘余物懸浮在甲醇(15mL)中然后減壓濃縮。將殘余物與甲醇(~3mL)研磨,通過(guò)過(guò)濾分離,用甲醇(2mL)漂洗,然后真空干燥,得到168mg的白色固體。將該固體與熱的二氯甲烷(~3mL)研磨,通過(guò)過(guò)濾分離,用二氯甲烷(2×2mL)洗滌,然后真空干燥,得到124mg的固體。該物質(zhì)從甲醇(~8mL,蒸發(fā)到~3mL)重結(jié)晶,得到67mg的4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰胺三氟乙酸鹽,為白色粉末,mp 225-227℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.43(br s,1H),8.89(br,2H),8.24(d,J=8.1Hz,1H),7.83(d,J=8.4Hz,1H),7.72(t,J=8.0Hz,1H),7.58(dd,J=1.2,8.3Hz,1H),6.80(br s,2H),4.62(t,J=7.3Hz,2H),3.05(m,4H),1.92(m,4H),1.41(t,J=7.3Hz,3H);MS(APCI)m/z348(M+H);元素分析C16H21N5O2S·CF3CO2H,理論值C,46.85;H,4.81;N,15.18,實(shí)測(cè)值C,46.65;H,4.82;N,15.07。
實(shí)施例7N,N-二甲基3-(4-氨基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙烷-1-磺酰胺
部分A將連二亞硫酸鈉(4.12g,85%,5.0eq)的水(16mL)溶液滴加到攪拌的N,N-二甲基3-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]丙烷-1-磺酰胺(1.60g,4.72mmol,1.0eq)的1/1乙腈/甲醇(48mL)溶液中。在加入過(guò)程中形成白色沉淀物。將反應(yīng)混合物劇烈攪拌1小時(shí)然后過(guò)濾。濾餅用甲醇(2×20mL)漂洗。濾液減壓濃縮然后真空干燥過(guò)夜,得到4.1g的粗的N,N-二甲基3-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]丙烷-1-磺酰胺,為黃色/橙色固體。
部分B將原甲酸三甲酯(0.62mL,1.2eq)和鹽酸吡啶(55mg,0.1eq)順序地加入到攪拌的得自部分A的物質(zhì)(1.0eq)在吡啶中的懸浮液中。將反應(yīng)加熱到100℃并攪拌2小時(shí)。加入另外的原甲酸三甲酯(1.2eq)并將反應(yīng)混合物加熱另外的6小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度過(guò)夜,TLC分析顯示反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物減壓濃縮并將殘余物在二氯甲烷(100mL)和水(75mL)之間分配。水層用二氯甲烷(50mL)反提取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥并減壓濃縮,得到N,N-二甲基4-(2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰胺,為黃色泡沫。該物質(zhì)通過(guò)HPFC純化(硅膠,順序地用0-10%甲醇/氯仿,用10倍柱體積;和10%甲醇/氯仿,用5倍柱體積洗脫)。得到的物質(zhì)從乙腈再濃縮然后真空干燥過(guò)夜,得到1.26g的N,N-二甲基3-(1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙烷-1-磺酰胺,為橙色泡沫。
部分C將3-氯過(guò)氧苯甲酸(1.17g,77%max,1.2eq)加入到攪拌的得自部分B的物質(zhì)(1.0eq)的氯仿(20mL)溶液中。1小時(shí)之后,在劇烈攪拌下加入濃氫氧化銨(2mL)和甲苯磺酰氯(943mg,1.25eq),在10分鐘之后形成白色沉淀物;TLC分析顯示反應(yīng)完成。1小時(shí)之后,將反應(yīng)混合物過(guò)濾并將濾餅用氯仿(2×15mL)漂洗。濾液用水(20mL)洗滌。水層用氯仿(2×25mL)反提取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥并減壓濃縮,得到1.5g的棕色泡沫。將泡沫與甲醇(10-15mL)研磨,通過(guò)過(guò)濾分離,用甲醇(3×4mL)漂洗,并在100℃真空干燥,得到435mg的白色固體。將該物質(zhì)與包含幾滴10%氫氧化鈉水溶液的甲醇(3mL)打漿,通過(guò)過(guò)濾分離,用甲醇(2×2mL)漂洗并且在110℃真空干燥
6小時(shí),得到330mg的N-甲基3-(4-氨基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙烷-1-磺酰胺,為白色粉末,mp 155-157℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),8.11(d,J=7.5Hz,1H),7.63(dd,J=8.3,0.8Hz,1H),7.46(m,1H),7.27(m,1H),6.59(br s,2H),4.72(t,J=7.2Hz,2H),3.19(t,J=7.6Hz,2H),2.74(s,6H),2.27(pentet,J=7.4Hz,2H);MS(APCI)m/z334(M+H)+;元素分析,C15H19N5O2S,理論值C,54.04;H,5.74;N,21.01。
實(shí)測(cè)值C,53.71;H,6.06;N,20.96。
實(shí)施例8N-(4-甲氧基苯基)4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰胺 部分A在攪拌下將二氯亞砜(49.6g,1.1eq)的二氯甲烷(100mL)溶液滴加到冷卻(0℃)的4-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]丁醇(99g,379mmol,1eq)的二氯甲烷(900mL)懸浮液中。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜然后通過(guò)加入碳酸鉀水溶液(6M)調(diào)節(jié)pH到pH 10。分離水層并將水層用二氯甲烷(4×100mL)提取將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌,用硫酸鎂干燥,然后減壓濃縮,得到粗產(chǎn)物。該物質(zhì)通過(guò)色譜法純化(硅膠,用含7%甲醇的二氯甲烷洗脫),得到~96g的N-(4-氯丁基)-3-硝基喹啉-4-胺。
部分B將連二亞硫酸鈉(3.00g,5.0eq)的水(11mL)溶液滴加到攪拌的N-(4-氯丁基)-3-硝基喹啉-4-胺(964mg,3.45mmol,1.0eq)在乙醇(34mL)中的懸浮液中。在加入過(guò)程中形成沉淀物。45分鐘之后,將反應(yīng)混合物過(guò)濾并將濾餅用乙醇(3×12mL)漂洗。濾液減壓濃縮并將殘余物在二氯甲烷(150mL)和50%碳酸氫鈉(60mL)之間分配。有機(jī)層用50%碳酸氫鈉(60mL)洗滌,用硫酸鎂干燥,然后減壓濃縮,得到0.45g的N4-(4-氯丁基)喹啉-3,4-二胺,為黃色半固體。
部分C在攪拌下將乙氧基乙酰氯(243mg,1.1eq)滴加到冷卻(0℃)的得自部分B的物質(zhì)(1.0eq)的二氯甲烷(9mL)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘然后使其回溫到環(huán)境溫度并攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮,得到粗的N-[4-(4-氯丁基)氨基喹啉-3-基]-2-乙氧基乙酰胺鹽酸鹽,為黃色油狀物。
部分D將氫氧化鈉水溶液(1.28mL,2M,1.5eq)加入到攪拌的得自部分C的物質(zhì)(1.0eq)的乙醇(17mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在60-70℃加熱30分鐘,這時(shí)通過(guò)高效液相色譜法(HPLC)分析顯示反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度過(guò)周末然后減壓濃縮。將殘余物與得自另一次操作的物質(zhì)合并然后在乙酸乙酯(120mL)和水(40mL)之間分配。有機(jī)層用硫酸鎂干燥并減壓濃縮,得到0.55g的黃色油狀物。該物質(zhì)通過(guò)純化HPFC(硅膠,用從100%乙酸乙酯到含10%甲醇的乙酸乙酯梯度洗脫),得到1-(4-氯丁基)-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉,為黃色油狀物。
部分E將硫代乙酸鉀(2.95g,1.1eq)一次性加入到攪拌的1-(4-氯丁基)-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(7.46g,23.5mmol,1.0eq)的DMF(110mL)溶液中。將溶液在環(huán)境溫度攪拌過(guò)夜然后減壓濃縮。將殘余物溶解于二氯甲烷(200mL)中,連續(xù)地用水(100mL)和鹽水(100mL)洗滌,用硫酸鎂干燥并減壓濃縮,得到8.06g的產(chǎn)物,為棕色固體。將固體進(jìn)一步通過(guò)用水洗并與活性炭攪拌純化,得到S-[4-(2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁基]硫代乙酸酯。
部分F將攪拌的S-[4-(2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁基]硫代乙酸酯(4.19g,11.7mmol,1.0eq)的甲醇(59mL)溶液用氮?dú)饷摎鈳追昼?。加入甲醇鈉(5.90mL,25重量%,在甲醇中,2.2eq)并將反應(yīng)混合物再脫氣幾分鐘。1小時(shí)之后將反應(yīng)混合物減壓濃縮。殘余物用二氯甲烷(150mL)和水(50mL)稀釋;然后加入鹽酸(2M)到pH~7。分離水層并將水層用二氯甲烷(50mL)反提取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥并減壓濃縮,得到3.72g的粗產(chǎn)物,為黃色油狀物。油狀物通過(guò)HPFC純化(硅膠,用含0-20%CMA的氯仿,用于5倍柱體積,然后用含20%CMA的氯仿用于5倍柱體積洗脫),得到2.20g的4-(2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-硫醇,為黃色油狀物。
部分G在攪拌下將氯酸鈉(965mg,1.3eq)溶液滴加到冷卻(0℃)的得自部分F的物質(zhì)(1.0eq)的鹽酸(17mL,7M)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌90分鐘然后加入二氯甲烷(100mL)。滴加碳酸鉀水溶液(10mL,6M)。使反應(yīng)混合物回溫到環(huán)境溫度然后將其傾倒在二氯甲烷(100mL)和水(50mL)的混合物中。通過(guò)加入碳酸鉀水溶液(6M)調(diào)節(jié)到pH 4。分離水層并將水層用二氯甲烷(50mL)反提取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥并減壓濃縮,得到2.04g的4-(2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰氯,為黃色泡沫。
部分H將4-甲氧基苯胺(689mg,1.2eq)加入到攪拌的4-(2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰氯(1.78g,4.66mmol,1.0eq)的吡啶(15mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)然后減壓濃縮。將殘余物溶解于二氯甲烷(350mL),連續(xù)地用水(2×100mL)和鹽水(100mL)洗滌,用硫酸鎂干燥并減壓濃縮,得到1.90g的粗產(chǎn)物,為紅色油狀物。該油狀物通過(guò)HPFC純化(硅膠,用含0-20%CMA的氯仿進(jìn)行5倍柱體積,然后用含20%CMA的氯仿進(jìn)行7倍柱體積洗脫),得到1.19g的N-(4-甲氧基苯基)4-(2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰胺,為褐色固體。
部分I將3-氯過(guò)氧苯甲酸(622mg,77%max,1.2eq)加入到攪拌的N-(4-甲氧基苯基)4-(2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰胺(986mg,2.10mmol,1.0eq)的氯仿(21mL)溶液中。45分鐘之后,TLC分析顯示氧化完成。在劇烈攪拌下加入濃氫氧化銨(2mL)和甲苯磺酰氯(943mg,1.25eq)。30分鐘之后,TLC分析顯示反應(yīng)完成。1小時(shí)之后,將反應(yīng)混合物在氯仿(200mL)和水(60mL)之間分配。水層用氯仿(50mL)反提取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥并減壓濃縮,得到1.38g的粗產(chǎn)物,為棕色泡沫。該物質(zhì)通過(guò)HPFC純化(硅膠,用含0-25%CMA的氯仿進(jìn)行12倍柱體積,然后用含25%CMA的氯仿進(jìn)行6倍柱體積洗脫)隨后與氯仿研磨,得到207mg的白色固體。將該物質(zhì)溶解于熱的9/1甲醇/氯仿(400mL)中然后減壓濃縮,得到130mg的N-(4-甲氧基苯基)4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰胺,為褐色粉末,mp 229-230℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.48(brs,1H),8.01(d,J=7.9Hz,1H),7.61(dd,J=1.0,8.3Hz,1H),7.45(m,1H),7.25(m,1H),7.10(m,2H),6.85(m,2H),6.61(br s,2H),4.75(s,2H),4.57(t,J=6.8Hz,2H),3.70(s,3H),3.52(q,J=7.0Hz,2H),3.03(m,2H),1.87(m,4H),1.11(t,J=7.0Hz,3H);MS(APCI)m/z 484(M+H)+;C24H29N5O4S,理論值C,59.61;H,6.04;N,14.48。實(shí)測(cè)值C,59.43;H,6.41;N,14.31。
實(shí)施例92-乙氧基甲基-1-[4-(4-嗎啉-4-磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺 部分A將嗎啉(0.54mL,1.2eq)加入到攪拌的4-(2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰氯(1.95g,5.0mmol,1.0eq)的吡啶(20mL)溶液中。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌1.5小時(shí),然后減壓濃縮。將殘余物溶解于二氯甲烷(300mL)中并用50%碳酸氫鈉水溶液洗滌。水層用二氯甲烷(100mL)反提取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥并減壓濃縮,得到1.39g的粗產(chǎn)物,為棕色油狀物。油狀物通過(guò)HPFC純化(硅膠,用含0-20%CMA的氯仿進(jìn)行8倍柱體積,然后用含20%CMA的氯仿進(jìn)行5倍柱體積洗脫),得到1.05g的2-乙氧基甲基-1-[4-(4-嗎啉-4-磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉,為淺黃色泡沫。
部分B將3-氯過(guò)氧苯甲酸(711mg,77%max,1.2eq)加入到攪拌的得自部分A的物質(zhì)(1.0eq)的氯仿(24mL)溶液中。45分鐘之后,在劇烈攪拌下加入濃氫氧化銨(2.4mL)和甲苯磺酰氯(573mg,1.25eq)。10分鐘之后,TLC分析顯示反應(yīng)完成。1小時(shí)之后,將反應(yīng)混合物在氯仿(100mL)和包含10%氫氧化鈉(3mL)的水(50mL)(水溶液的pH~11)之間分配。有機(jī)層用硫酸鎂干燥并減壓濃縮,得到1.7g的粗產(chǎn)物,為棕色泡沫。該物質(zhì)通過(guò)HPFC純化(硅膠,用含0-20%CMA的氯仿進(jìn)行12倍柱體積,然后用含20%CMA的氯仿進(jìn)行6倍柱體積洗脫)隨后與乙酸乙酯研磨,得到695mg的白色固體。將該物質(zhì)溶解于氯仿(200mL),用10%氫氧化鈉(~15mL)洗滌,用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物與10%氫氧化鈉研磨,通過(guò)過(guò)濾分離,用水(2×4mL)洗滌,并且真空干燥,得到624mg的褐色固體。該物質(zhì)通過(guò)HPFC純化(硅膠,用含10-20%CMA的氯仿進(jìn)行5倍柱體積,然后用含20%CMA的氯仿進(jìn)行7倍柱體積洗脫),得到410mg的白色固體。將該物質(zhì)與乙酸乙酯(~7mL)研磨,通過(guò)過(guò)濾分離,用乙酸乙酯(2×2mL)漂洗并且在60℃真空
干燥過(guò)周末,得到365mg的2-乙氧基甲基-1-[4-(4-嗎啉-4-磺?;?丁基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,為白色粉末,206-208℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.08(d,J=7.8Hz,1H),7.62(dd,J=1.0,8.3Hz,1H),7.45(m,1H),7.27(m,1H),6.59(br s,2H),4.78(s,2H),4.63(t,J=7.3Hz,2H),3.59(m,6H),3.13(m,6H),2.00(m,2H),1.87(m,2H),1.18(t,J=7.0Hz,3H);MS(APCI)m/z 448(M+H)+;元素分析C21H29N5O4S,理論值C,56.36;H,6.53;N,15.65。實(shí)測(cè)值C,56.13;H,6.62;N,15.47。
實(shí)施例10N-甲基4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰胺 部分A將甲胺鹽酸鹽(2.2eq)加入到4-(2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰氯(2g,5.23mmol,1eq)和二氯甲烷(20mL)的混合物中。加入碳酸鉀水溶液(2mL,6M,2.2eq)并將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用水(10mL)稀釋。分離有機(jī)層,連續(xù)地用水(2×10mL)和鹽水洗滌,用硫酸鎂干燥并減壓濃縮,得到1.39g的N-甲基4-(2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰胺。
部分B將3-氯過(guò)氧苯甲酸(1.08g,65%,1.1eq)少量多次加入到得自部分A的物質(zhì)的二氯甲烷(15mL)溶液中。在45分鐘之后,加入濃氫氧化銨(5mL)。少量多次加入甲苯磺酰氯(1.58g,1.1eq)并將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。通過(guò)加入鹽酸(6M)調(diào)節(jié)pH到pH 8。反應(yīng)混合物過(guò)濾以除去固體。有機(jī)層減壓濃縮,得到2g的粗產(chǎn)物,為黑色油狀物。該物質(zhì)通過(guò)色譜法純化。殘余物從包含活性炭的甲苯重結(jié)晶然后在加熱下真空干燥,得到0.18g的N-甲基4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰胺,為黃色顆粒,mp 170.0-172.0℃。1H NMR(300MHz,DMSO d6)δ8.06(d,J=7.6Hz,1H),7.61(dd,J=8.2,0.9Hz,1H),7.45(m,1H),7.27(m,1H),6.89(q,J=4.9Hz,1H),6.58(s,2H),4.78(s,2H),4.60(t,J=7.5Hz,2H),3.57(q,T=7.0Hz,2H),3.07(t,J=7.5Hz,2H),2.56(d,J=4.9Hz,3H),1.98(m,2H),1.84(m,2H),1.17(t,J=7.0Hz,3H);MS(APCI)m/z 392(M+H)+;元素分析C18H25N5O3S,理論值C,55.22;H,6.44;N,17.89。實(shí)測(cè)值C,55.16;H,6.56;N,17.78。
實(shí)施例11N,N-二甲基4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰胺
部分A將二甲胺鹽酸鹽(0.65g,2.2eq)加入到4-(2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰氯(1.4g,3.6mmol,1eq)和二氯甲烷(15mL)的混合物中。加入碳酸鉀水溶液(2mL,6M,2.2eq)并將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用水(10mL)稀釋。分離有機(jī)層,連續(xù)地用水(2×10mL)和鹽水洗滌,用硫酸鎂干燥并減壓濃縮,得到1.26g的N,N-二甲基4-(2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰胺。
部分B將3-氯過(guò)氧苯甲酸(1.23g,65%,1.1.eq)少量多次加入到得自部分A的物質(zhì)的二氯甲烷(16mL)溶液中。30分鐘之后,加入另外的3-氯過(guò)氧苯甲酸(0.1g)并將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。加入濃氫氧化銨(5mL)。少量多次加入甲苯磺酰氯(4.9g,1.1eq)并將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物用水(100mL)和二氯甲烷(50mL)稀釋。分離有機(jī)層并減壓濃縮,得到2.6g的粗產(chǎn)物,為棕色油狀物。該物質(zhì)通過(guò)色譜法純化(硅膠,用含5%甲醇的二氯甲烷洗脫),產(chǎn)物進(jìn)一步通過(guò)HPFC純化(硅膠,用5%甲醇/乙酸乙酯洗脫),得到0.3g的固體。該物質(zhì)從甲苯重結(jié)晶然后溶解于熱的甲醇中。將甲醇真空除去,得到0.17g的N,N-二甲基4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰胺,為淺黃色粉末,mp 173.0-174.0℃。1H NMR(300MHz,DMSO d6)δ8.07(d,J=7.4Hz,1H),7.62(dd,J=8.3,1.1Hz,1H),7.45(m,1H),7.27(m,1H),6.59(s,2H),4.78(s,2H),4.62(t,J=7.5Hz,2H),3.57(q,J=7.0Hz,2H),3.09(t,J=7.5Hz,2H),2.74(s,6H),1.99(m,2H),1.86(m,2H),1.17(t,J=6.9Hz,3H);MS(APCI)m/z 406(M+H)+;元素分析C19H27N5O3S,理論值C,56.28;H,6.71;N,17.27。實(shí)測(cè)值C,55.90;H,6.44;N,17.17。
實(shí)施例122-乙氧基甲基-1-[4-(哌啶-1-磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
部分A將哌啶(0.71mL,1.1eq)加入到4-(2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰氯(2.5g,6.5mmol,1eq)和二氯甲烷(25mL)的混合物中。加入碳酸鉀水溶液(2mL,6M,2.2eq)并將反應(yīng)混合物攪拌2天。分離有機(jī)層并減壓濃縮,得到2.4g的粗產(chǎn)物,為棕色油狀物。油狀物通過(guò)HPFC純化(硅膠,用含10%CMA的氯仿洗脫),得到2g的2-乙氧基甲基-1-[4-(哌啶-1-磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉。
部分B將3-氯過(guò)氧苯甲酸(1.35g,65%,1.1.eq)加入到得自部分A的物質(zhì)(1.0eq)的氯仿(20mL)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌直到HPLC分析顯示氧化完成。加入濃氫氧化銨(6mL),形成沉淀物。在劇烈攪拌下少量多次加入甲苯磺酰氯(1.05g,1.2eq)。將反應(yīng)混合物攪拌直到分析顯示反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物用二氯甲烷(50mL)稀釋。分離水層并將水層用二氯甲烷(3×30mL)提取。合并的有機(jī)層順序地用水和鹽水洗滌,用硫酸鎂干燥并減壓濃縮,得到0.6g的棕色油狀物。油狀物通過(guò)HPFC純化(硅膠,用含10-18%CMA的氯仿,總計(jì)1200mL,梯度洗脫)隨后從1,2-二氯乙烷重結(jié)晶,得到80mg的2-乙氧基甲基-1-[4-(哌啶-1-磺?;?丁基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,為白色粉末,mp 185.0-188.0℃。1HNMR(300MHz,DMSO d6)δ8.07(d,J=7.7Hz,1H),7.61(dd,J=8.3,1.1Hz,1H),7.45(m,1H),7.26(m,1H),6.61(s,2H),4.78(s,2H),4.62(t,J=7.3Hz,2H),3.57(q,J=7.0Hz,2H),3.08(m,6H),1.98(m,2H),1.84(m,2H),1.48(m,6H),1.17(t,J=7.0Hz,3H);MS(APCI)m/z 446(M+H)+;元素分析C22H31N5O3S,理論值C,59.30;H,7.01;N,15.72。實(shí)測(cè)值C,59.05;H,7.35;N,15.62。
實(shí)施例13N-環(huán)己基4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰胺 部分A將環(huán)己基胺(1.48g,2.2eq)加入到4-(2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰氯(2.6g,6.8mmol,1eq)和二氯甲烷(25mL)的混合物中。加入碳酸鉀水溶液(2mL,6M,2.2eq)并將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物用水(10mL)和二氯甲烷(25mL)稀釋。分離有機(jī)層,連續(xù)地用水(2×10mL)和鹽水洗滌,用硫酸鎂干燥并減壓濃縮.殘余物通過(guò)HPFC純化(硅膠,用含2%甲醇的氯仿洗脫),得到2g的N-環(huán)己基4-(2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰胺。
部分B將3-氯過(guò)氧苯甲酸(2g,65%,1.1.eq)加入到得自部分A的物質(zhì)(1.0eq)的二氯甲烷(20mL)溶液中。反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。加入濃氫氧化銨(6mL)。在劇烈攪拌下少量多次加入甲苯磺酰氯(1.03g,1.2eq)并將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)。通過(guò)加入鹽酸(6M)調(diào)節(jié)pH到pH 8。將反應(yīng)混合物過(guò)濾以除去固體。有機(jī)層減壓濃縮,得到2.2g的粗產(chǎn)物,為淺棕色油狀物。油狀物通過(guò)HPFC純化(硅膠,用含3%CMA的氯仿洗脫)隨后從乙醇重結(jié)晶,得到0.88g的N-環(huán)己基4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰胺,為淺黃色粉末,mp197.0-198.0℃。1H NMR(300MHz,DMSO d6)δ8.04(d,J=7.8Hz,1H),7.62(dd,J=8.2,0.9Hz,1H),7.45(dd,J=7.8,0.7,Hz,1H),7.26(dd,J=8.0,1.0Hz,1H),7.03(d,J=7.6Hz,1H),6.59(s,2H),4.78(s,2H),4.60(t,J=7.4Hz,2H),3.56(q,J=7.0Hz,2H),3.04(t,J=7.5Hz,3H),1.98(m,2H),1.79(m,4H),1.63(m,2H),1.50(m,1H),1.17(t,J=6.9Hz,3H),1.13(m,5H);MS(APCI)m/z 460(M+H)+;元素分析C23H33N5O3S,理論值C,60.11;H,7.24;N,15.24。實(shí)測(cè)值C,59.83;H,7.07;N,15.06。
實(shí)施例14N-丁基4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰胺 部分A將丁基胺(0.71mL,1.1eq)加入到4-(2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰氯(2.5g,6.5mmol,1eq)和二氯甲烷(25mL)的混合物中。加入碳酸鉀水溶液(2.0mL,6M,2.2eq)并將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。將有機(jī)層從鹽傾析掉出來(lái)并減壓濃縮。殘余物通過(guò)HPFC純化(硅膠,用含2%甲醇的氯仿洗脫),得到2g的N-丁基4-(2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰胺。
部分B將3-氯過(guò)氧苯甲酸(1.39g,65%,1.1.eq)加入到得自部分A的物質(zhì)(1.0eq)的氯仿(20mL)溶液中。反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)然后加入另外的3-氯過(guò)氧苯甲酸(0.1eq)并將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。加入濃氫氧化銨(6mL),形成沉淀物。在劇烈攪拌下少量多次加入甲苯磺酰氯(1.14g,1.2eq)。反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí),然后用二氯甲烷(60mL)和水(20mL)稀釋。
有機(jī)層順序地用10%氫氧化鈉和鹽水洗滌,用硫酸鎂干燥并減壓濃縮,得到1.8g的粗產(chǎn)物,為泡沫。泡沫通過(guò)HPFC純化(硅膠,用含14%CMA的氯仿洗脫),得到淺黃色固體。該物質(zhì)從乙醇重結(jié)晶并在50℃真空干燥4小時(shí),得到0.6g的N-丁基4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰胺,為白色粉末,mp 148.0-149.0℃。1HNMR(300MHz,DMSO d6)δ8.05(d,J=8.0Hz,1H),7.61(dd,J=8.3,1.0Hz,1H),7.45(m,1H),7.27(m,1H),7.02(t,J=5.9Hz,1H),6.61(brs,2H),4.78(s,2H),4.60(t,J=7.5Hz,2H),3.56(q,J=7.0Hz,2H),3.05(t,J=7.5Hz,2H),2.88(q,J=6.5Hz,2H),1.97(m,2H),1.84(m,2H),1.40(m,2H),1.29(m,2H),1.17(t,J=7.0Hz,3H),0.85(t,J=7.2Hz,3H);MS(APCI)m/z 434(M+H)+;元素分析C21H31N5O3S,理論值C,58.17;H,7.21;N,16.15。實(shí)測(cè)值C,58.23;H,7.28;N,16.16。
實(shí)施例15N,N-二甲基3-[2-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙氧基]丙烷-1-磺酰胺 部分A將三乙胺(46.8mL,3.5eq)和4-氯-3-硝基喹啉(20.0g,95.9mmol,1.0eq)順序地加入到攪拌的3-(2-氨基乙氧基)丙醇(29.9g,2.0eq)和二氯甲烷(320mL)的混合物中。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí),這時(shí)TLC分析顯示所有的起始原料已經(jīng)耗盡。反應(yīng)混合物用二氯甲烷(250mL)稀釋并用水(300mL)洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥并減壓濃縮,得到32g的粗產(chǎn)物,為黃色油狀物。將油狀物溶解于氯仿中并通過(guò)硅膠(300g)的短柱過(guò)濾,順序地用氯仿(100mL)和2/98的甲醇/氯仿(2L)洗脫,得到25.78g的3-{2-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}丙醇,為黃色固體。
部分B將二氯亞砜(3.43mL,1.1.eq))滴加到3-{2-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}丙醇(12.46g,42.77mmol,1.0eq)在二氯甲烷(143mL)中的混合物中。得到溶液并將其攪拌20小時(shí)。反應(yīng)混合物用二氯甲烷(250mL)稀釋然后用50%碳酸氫鈉(~250mL)淬滅。有機(jī)層用硫酸鎂干燥并減壓濃縮,得到9.39g的N-[2-(3-氯丙氧基)乙基]-3-硝基喹啉-4-胺,為黃色油狀物,其緩慢固化。
部分C在攪拌下將乙腈(50mL)加入到得自部分B的物質(zhì)(1.0eq)在溫?zé)岬囊掖?100mL)中的懸浮液中,得到溶液。加入連二亞硫酸鈉(26.30g,85%,5.0eq)的水(100mL)溶液。觀察到放熱(37℃)并且形成白色沉淀物。將反應(yīng)混合物劇烈攪拌30分鐘然后過(guò)濾。濾餅用乙腈(2×30mL)洗滌。將濾液減壓濃縮。將殘余物在二氯甲烷(350mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL),水溶液的pH~7)之間分配。水層用二氯甲烷(4×75mL)反提取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥并減壓濃縮,得到7.28g的N4-[2-(3-氯丙氧基)乙基]喹啉-3,4-二胺,為黃色油狀物。
部分D將乙氧基乙酰氯(2.93mL,1.1eq)滴加到攪拌的得自部分C的物質(zhì)(1.0eq)的二氯甲烷(130mL)溶液中。1小時(shí)之后將反應(yīng)混合物減壓濃縮,得到N-{4-[2-(3-氯丙氧基)乙基氨基]喹啉-3-基}-2-乙氧基乙酰胺,為黃色泡沫。
部分E將氫氧化鈉(19.5mL,2M,1.5eq)加入到攪拌的得自部分D的物質(zhì)的乙醇(130mL)溶液中。使反應(yīng)混合物回溫到50℃并攪拌1.5小時(shí),這時(shí)TLC分析顯示反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度然后減壓濃縮。殘余物在二氯甲烷(250mL)和水(75mL)之間分配。水層用二氯甲烷(50mL)反提取。合并的有機(jī)層用鹽水(50mL)洗滌,用硫酸鎂干燥并減壓濃縮,得到8.40g的粗產(chǎn)物,為油狀物。油狀物通過(guò)HPFC純化(硅膠,用含0-20%CMA的氯仿進(jìn)行5倍柱體積,然后用含20%CMA的氯仿進(jìn)行4倍柱體積洗脫),得到7.64g的1-[2-(3-氯丙氧基)乙基]-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉,為黃色油狀物。
部分F將硫代乙酸鉀(1.01g,1.1eq)加入到攪拌的1-[2-(3-氯丙氧基)乙基]-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(2.80g,8.05mmol,1.0eq)的DMF(16mL)溶液中。將得到的懸浮液劇烈攪拌過(guò)夜。加入另外的硫代乙酸鉀(0.1eq)并將反應(yīng)混合物攪拌另外的2小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮。殘余物用二氯甲烷(250mL)稀釋并且順序地用水(75mL)和鹽水(100mL)洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥并減壓濃縮,得到3.07g的S-{3-[2-(2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙氧基}丙基硫代乙酸酯,為淺黃色固體。
部分G將攪拌的得自部分F的物質(zhì)(1.0eq)的甲醇(40mL)溶液用氮?dú)饷摎鈳追昼?。加入甲醇鈉(4.0mL,25重量%,在甲醇中,2.2eq)并且脫氣進(jìn)行另外的幾分鐘。1小時(shí)之后將反應(yīng)混合物減壓濃縮。殘余物用二氯甲烷(200mL)和水(100mL)稀釋并且用2M鹽酸調(diào)節(jié)pH到pH~7。分離水層并將水層用二氯甲烷(50mL)反提取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥并減壓濃縮,得到2.80g的粗產(chǎn)物,為黃色油狀物。油狀物通過(guò)HPFC純化(硅膠,用含0-20%CMA的氯仿進(jìn)行5倍柱體積,然后用含20%CMA的氯仿進(jìn)行5倍柱體積洗脫),得到2.39g的3-[2-(2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙氧基]丙烷-1-硫醇,為黃色油狀物。
部分H在~30秒的時(shí)間內(nèi)將氯酸鈉(953mg,1.3eq)的水(1.5mL)溶液滴加到冷卻(0℃)的得自部分G的物質(zhì)(1.0eq)的鹽酸(17mL,7M)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌90分鐘然后用氮?dú)饷摎鈳追昼?。加入二氯甲?60mL)隨后滴加碳酸鉀水溶液(10mL,6M)。將反應(yīng)混合物回溫到環(huán)境溫度,水層pH~2。將反應(yīng)混合物傾倒在二氯甲烷(150mL)和水(60mL)的混合物中并用6M碳酸鉀調(diào)節(jié)pH到pH 4。分離水層并將水層用二氯甲烷(50mL)反提取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥并減壓濃縮,得到2.25g的3-[2-(2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙氧基]丙烷-1-磺酰氯,為淺黃色油狀物。
部分I將二甲胺鹽酸鹽(935mg,2.1eq)加入到攪拌的得自部分H的物質(zhì)(1.0eq)的二氯甲烷(27mL)溶液中。加入碳酸鉀水溶液(2.0mL,6M,2.2eq),形成白色沉淀物。TLC分析顯示在10分鐘內(nèi)反應(yīng)完成。1小時(shí)之后,將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(125mL)稀釋并用水(40mL)洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥并減壓濃縮,得到2.03g的粗產(chǎn)物,為黃色油狀物。油狀物通過(guò)HPFC純化(硅膠,用含0-20%CMA的氯仿進(jìn)行9倍柱體積,然后用含20%CMA的氯仿進(jìn)行4倍柱體積洗脫),得到1.46g的N,N-二甲基3-[2-(2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙氧基]丙烷-1-磺酰胺,為黃色油狀物。
部分J將3-氯過(guò)氧苯甲酸(1.02g,70%,1.2eq)加入到攪拌的得自部分I的物質(zhì)的氯仿(17mL)溶液中。1小時(shí)之后,在劇烈攪拌下順序地加入濃氫氧化銨(3mL)和甲苯磺酰氯(822mg,1.25eq)。10分鐘之后,TLC分析顯示反應(yīng)接近完成。1小時(shí)之后,將反應(yīng)混合物在氯仿(100mL)和包含10%氫氧化鈉(3mL)的水(50mL)(水溶液,pH~11)之間分配。有機(jī)層用硫酸鎂干燥并減壓濃縮,得到1.7g的粗產(chǎn)物,為棕色泡沫。泡沫通過(guò)HPFC純化(硅膠,用含0-20%CMA的氯仿進(jìn)行12倍柱體積,然后用含20%CMA的氯仿進(jìn)行6倍柱體積洗脫),得到0.847g的淺棕色泡沫。將泡沫在己烷(~15-20mL)中加熱直到泡沫開(kāi)始融化。在渦流下加入等量的二氯甲烷直到形成固體。將混合物研磨直到所有的油狀物質(zhì)固化。將固體通過(guò)過(guò)濾分離,用3/1的己烷/二氯甲烷(2×3mL)漂洗并且在40℃真空干燥
3天,得到614mg的N,N-二甲基3-[2-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙氧基]丙烷-1-磺酰胺,為白色粉末,mp 61-64℃。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J=7.6Hz,1H),7.61(dd,J=1.0,8.3Hz,1H),7.44(m,1H),7.24(m,1H),6.57(br s,2H),4.83(t,J=5.3Hz,2H),4.79(s,2H),3.87(t,J=5.4Hz,2H),3.56(q,J=7.0Hz,2H),3.42(t,J=6.1Hz,2H),2.79(m,2H),2.63(s,6H),1.75(m,2H),1.17(t,J=7.0Hz,3H);MS(APCI)m/z 436(M+H)+;元素分析C20H29N5O4S,理論值C,55.15;H,6.71;N,16.08。實(shí)測(cè)值C,54.94;H,7.00;N,16.00。
實(shí)施例16N-甲基5-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)戊烷-1-磺酰胺 部分A將三乙胺(26.68g,1.1eq)加入到4-氯-3-硝基喹啉(50g,240mmol,1.0eq)在二氯甲烷(500mL)中的懸浮液質(zhì),所有的固體溶解。在30分鐘內(nèi)滴加5-氨基戊醇(27.2g,1.1eq)的二氯甲烷(100mL)溶液。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜然后減壓濃縮到~200mL的體積。加入冰水并將混合物研磨約一小時(shí)。加入鹽酸(10%)以將pH在10降低到~7,形成沉淀物。將混合物攪拌約1小時(shí)。固體通過(guò)過(guò)濾分離并空氣干燥,得到59g的5-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]戊醇。
部分B在攪拌下將二氯亞砜(20mL,1.1eq)的二氯甲烷(50mL)溶液滴加到冷卻(0℃)的5-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]戊醇(50.4g,183mmol,1.0eq)在二氯甲烷(300mL)中的懸浮液中。將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí),然后過(guò)濾以除去固體。用5%碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)濾液的pH到7-8。分液,水層用二氯甲烷(6×20mL)反提取。合并的有機(jī)層順序地用水和鹽水洗滌,用硫酸鎂干燥并減壓濃縮,得到47.4g的N-(5-氯戊基)-3-硝基喹啉-4-胺。
部分C將得自部分B的物質(zhì)、催化劑(5%碳載鉑)和乙腈(1.5L)的混合物在Parr裝置上氫化直到TLC分析顯示反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物過(guò)濾以除去催化劑并將濾液減壓濃縮,得到39.8g的N4-(5-氯戊基)喹啉-3,4-二胺,為黃色棕色油狀物。
部分D在15分鐘內(nèi)將乙氧基乙酰氯(21.66g,1.1eq)滴加到冷卻(0℃)的得自部分C的物質(zhì)(1.0eq)的二氯甲烷(400mL)溶液中。使反應(yīng)混合物回溫到環(huán)境溫度過(guò)夜然后減壓濃縮,得到51.7g的N-[4-(5-氯戊基)氨基喹啉-3-基]-2-乙氧基乙酰胺。
部分E將得自部分D的物質(zhì)(1.0eq)的乙醇溶液和氫氧化鈉(82mL,2M)加熱到60℃。4小時(shí)之后,HPLC分析顯示反應(yīng)完成,將反應(yīng)混合物減壓濃縮。將殘余物與二氯甲烷(200mL)合并然后過(guò)濾以除去固體。將濾液減壓濃縮,得到45.1g的1-(5-氯戊基)-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉,為深色油狀物。
部分F將得自部分E的物質(zhì)(1.0eq)、硫代乙酸鉀(18.2g,1.1eq)和DMF(100mL)的混合物在環(huán)境溫度攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物在二氯甲烷(300mL)和冷水(100mL)之間分配。有機(jī)層用水(8×100mL)洗滌。合并的水層用二氯甲烷(50mL)反提取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌,用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物通過(guò)硅膠短柱洗脫純化,得到50g的S-[5-(2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)戊基]硫代乙酸酯,為棕色油狀物。
部分G將S-[5-(2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)戊基]硫代乙酸酯(6.4g,17.2mmol,1.0eq)的甲醇(50mL)溶液用氮?dú)饷摎饧s20分鐘。將甲醇鈉(4.1g,25重量%,在甲醇中,1.1eq)用甲醇(20mL)稀釋并進(jìn)行類似的脫氣。將兩種溶液合并并攪拌1小時(shí),這時(shí)HPLC分析顯示所有的起始原料已經(jīng)耗盡。將反應(yīng)混合物減壓濃縮。殘余物用二氯甲烷(50mL)和水(30mL)稀釋并用6M鹽酸調(diào)節(jié)pH到pH 8。分離水層并將水層用二氯甲烷(20mL)反提取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌,用硫酸鎂干燥并減壓濃縮,得到5.9g的5-[2-(2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙氧基]戊烷-1-硫醇,為黃綠色油狀物。
部分H將氯酸鈉(1.67g,1.3eq)的水(3mL)溶液滴加到冷卻的5-[2-(2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙氧基]戊烷-1-硫醇(4g,12mmol,1.0eq)的鹽酸(50mL,6N)溶液中。約1小時(shí)之后,將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(120ml)稀釋然后加入碳酸鉀以調(diào)節(jié)水溶液到pH 6。將有機(jī)層減壓濃縮,得到3.5g的5-[2-(2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙氧基]戊烷-1-磺酰氯。
部分I將得自部分H的物質(zhì)(1eq)、甲胺鹽酸鹽(1.5g,2.2.eq)、碳酸鉀(1.53g,2.2eq)和二氯甲烷的混合物攪拌過(guò)夜。加入另外的甲胺鹽酸鹽(1eq)和碳酸鉀(1eq)并將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物與得自另一次操作的混合物合并然后用充分的水稀釋以溶解存在的鹽。將有機(jī)層減壓濃縮,得到3.65g的N-甲基5-(2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)戊烷-1-磺酰胺,為油狀物。
部分J將3-氯過(guò)氧苯甲酸(2.61g,65%,1.1eq)少量多次加入到攪拌的得自部分I的物質(zhì)(1eq)的二氯甲烷(20mL)溶液中。2小時(shí)之后,加入另外的3-氯過(guò)氧苯甲酸(0.6eq)并將反應(yīng)混合物攪拌45分鐘。反應(yīng)混合物用水(15mL)稀釋。水層用二氯甲烷(5mL)反提取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌,用硫酸鎂干燥然后減壓濃縮。將氫氧化銨(5mL,18M)加入到殘余物中。少量多次加入甲苯磺酰氯(2.04g,1.2eq)并將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用二氯甲烷(100mL)稀釋。水層用二氯甲烷(20mL)反提取。合并的有機(jī)層順序地用水和鹽水洗滌,用硫酸鎂干燥,過(guò)濾然后減壓濃縮,得到褐色固體。固體從甲苯重結(jié)晶,通過(guò)過(guò)濾分離,用甲苯漂洗并且真空干燥過(guò)夜,得到1.7g的N-甲基5-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)戊烷-1-磺酰胺,為黃色顆粒,mp175.0-179.0℃。1H NMR(300MHz,DMSO d6)δ8.02(d,J=8.0Hz,1H),7.62(dd,J=8.3,0.7Hz,1H),7.45(t,J=7.5Hz,1H),7.28(m,1H),6.85(q,J=4.9Hz,1H),6.60(s,2H),4.78(s,2H),4.56(t,J=7.5Hz,2H),3.56(q,J=6.9Hz,2H),3.01(t,J=7.5Hz,2H),2.54(d,J=4.8Hz,3H),1.89(m,2H),1.70(m,2H),1.58(m,2H),1.16(t,J=6.9Hz,3H);MS(APCI)m/z 406(M+H)+;元素分析C19H27N5O3S,理論值C,56.28;H,6.71;N,17.27。實(shí)測(cè)值C,55.97;H,6.78;N,17.10。
實(shí)施例17N,N-二甲基5-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)戊烷-1-磺酰胺
部分A將二甲胺鹽酸鹽(1.61g,2.2eq)和碳酸鉀(1.36g,2.2eq)的水(1mL)溶液順序地加入到5-[2-(2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙氧基]戊烷-1-磺酰氯(3.5g,8.9mmol,1eq)的二氯甲烷(60mL)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜然后用水(10mL)稀釋。有機(jī)層用水洗滌然后減壓濃縮,得到3.6g的N,N-二甲基5-(2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)戊烷-1-磺酰胺。
部分B將3-氯過(guò)氧苯甲酸(2.38g,65%,1.1eq)少量多次加入到攪拌的得自部分A的物質(zhì)(1eq)的二氯甲烷(20mL)溶液中。在3小時(shí)之后,反應(yīng)混合物用水(15mL)稀釋。水層用二氯甲烷(5mL)反提取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌,用硫酸鎂干燥然后減壓濃縮。將氫氧化銨(5mL,18M)加入到殘余物中。少量多次加入甲苯磺酰氯(1.86g,1.2eq)并將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用二氯甲烷(100mL)稀釋。水層用二氯甲烷(20mL)反提取。將合并的有機(jī)層順序地用水和鹽水洗滌,用硫酸鎂干燥,過(guò)濾,然后減壓濃縮,得到褐色固體。固體從甲苯重結(jié)晶,通過(guò)過(guò)濾分離,用甲苯漂洗,并且真空干燥過(guò)夜,得到1.7g的N,N-二甲基5-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)戊烷-1-磺酰胺,為白色粉末,mp 138.0-142.0℃。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.93(dd,J=8.3,0.7Hz,1H),7.82(dd,J=8.2,0.7Hz,1H),7.53(ddd,J=8.3,7.2,1.2Hz,1H),7.35(m,1H),5.38(s,2H),4.80(s,2H),4.59(t,J=7.8Hz,2H),3.62(q,J=7.0Hz,2H),2.90(t,J=7.5Hz,2H),2.85(s,6H),2.04(m,2H),1.91(m,2H),1.67(m,2H),1.25(s,J=6.9Hz,3H);MS(APCI)m/z420(M+H)+;元素分析C20H29N5O3S,理論值C,57.26;H,6.97;N,16.69。實(shí)測(cè)值C,57.10;H,7.10;N,16.58。
實(shí)施例18N-甲基4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-6,7,8,9-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰胺 將N-甲基4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰胺(1.01g,2.5mmo1)的三氟乙酸(2mL)溶液與催化量的氧化鉑(IV)合并并在Parr裝置氫化直到通過(guò)HPLC/質(zhì)譜分析顯示反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物通過(guò)CELITE過(guò)濾助劑過(guò)濾層。濾餅用新的三氟乙酸漂洗并將濾液減壓濃縮,得到0.8g的粗產(chǎn)物,為深色油狀物。將油狀物懸浮在鹽酸(5mL)中并攪拌約1小時(shí)。用10%氫氧化鈉調(diào)節(jié)到約pH 7。將得到的固體通過(guò)過(guò)濾分離,從乙醇重結(jié)晶然后在約78℃下高真空下干燥,得到0.4g的N-甲基4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-6,7,8,9-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰胺,mp 188-192℃。元素分析C18H29N5O3S,理論值C,54.66;H,7.39;N,17.71。實(shí)測(cè)值C,54.42;H,7.39;N,17.52。
實(shí)施例19N,N-二甲基4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-6,7,8,9-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰胺
將N,N-二甲基4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1h-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰胺(1.25g,3.0mmol)、三氟乙酸(10mL)和氧化鉑(IV)(1.22g)的混合物在Parr裝置上氫化,直到通過(guò)LC/質(zhì)譜分析顯示反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物通過(guò)CELITE過(guò)濾助劑過(guò)濾層。濾餅用新的三氟乙酸(2mL)和氯仿(20mL)漂洗并將濾液減壓濃縮,得到粗產(chǎn)物,為油狀物。將油狀物溶解于濃鹽酸(5mL)中并攪拌過(guò)夜。將溶液用6M碳酸鉀(6mL)中和,用二氯甲烷(25mL)稀釋,用10%氫氧化鈉調(diào)節(jié)到pH 13然后攪拌約2小時(shí)。分離有機(jī)層并減壓濃縮。殘余物(0.7g)通過(guò)色譜法純化(硅膠,用含13%CMA的氯仿到含28%CMA的氯仿進(jìn)行10.6倍柱體積梯度洗脫),得到0.6g的白色固體。白色固體從甲醇重結(jié)晶,通過(guò)過(guò)濾分離,然后在高真空下干燥,得到0.4g的N,N-二甲基4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-6,7,8,9-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰胺,為白色針狀物,mp 165-167℃。元素分析C19H31N5O3S,理論值C,55.72;H,7.63;N,17.10。實(shí)測(cè)值C,55.84;H,7.54;N,17.19。
實(shí)施例20N-(4-甲氧基芐基)4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰胺
使用4-甲氧基芐基胺代替丁基胺重復(fù)實(shí)施例14的一般方法,得到N-(4-甲氧基芐基)4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰胺,mp 101℃。元素分析C25H31N5O4S·0.59H2O。理論值C,59.08;H,6.38;N,13.78;實(shí)測(cè)值C,59.21;H,6.74;N,13.59。
實(shí)施例214-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰胺 將N-(4-甲氧基芐基)4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰胺(0.81g)的三氟乙酸(5mL)溶液在環(huán)境溫度攪拌,直到通過(guò)LC/質(zhì)譜分析顯示所有的起始原料已經(jīng)耗盡。將反應(yīng)混合物減壓濃縮然后置于高真空下。將殘余物懸浮在濃鹽酸(5mL)中并攪拌約1小時(shí)。將得到的固體通過(guò)過(guò)濾分離,從甲醇重結(jié)晶,通過(guò)過(guò)濾分離,然后在78℃下高真空干燥,得到0.28g的4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰胺,mp 155-158℃。元素分析C17H23N5O3S,理論值C,54.09;H,6.14;N,18.55實(shí)測(cè)值C,53.86;H,6.13;N,18.24。
實(shí)施例22N-(4-甲氧基芐基)5-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)戊烷-1-磺酰胺
使用4-甲氧基芐基胺代替甲胺重復(fù)實(shí)施例16的部分I和J的一般方法,得到N-(4-甲氧基芐基)5-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)戊烷-1-磺酰胺,mp 177-178℃。元素分析C26H33N5O4S,理論值C,61.04;H,6.50;N,13.69。實(shí)測(cè)值C,61.07;H,6.74;N,13.77。
實(shí)施例235-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)戊烷-1-磺酰胺 將N-(4-甲氧基芐基)5-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)戊烷-1-磺酰胺(2.3g)的三氟乙酸(~20g)溶液攪拌過(guò)夜。將其一部分(~8mL)進(jìn)行減壓濃縮。殘余物在6M鹽酸(9mL)和二氯甲烷(30mL)之間分配。將水層在冰浴中冷卻并在攪拌下加入10%氫氧化鈉到pH13。將混合物攪拌約1小時(shí)然后調(diào)節(jié)pH到7。將得到的沉淀物通過(guò)過(guò)濾分離,從甲醇重結(jié)晶,通過(guò)過(guò)濾分離,然后在78℃高真空干燥,得到0.5g的5-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)戊烷-1-磺酰胺,mp 176-178℃。元素分析C18H25N5O3S,理論值C,55.22;H,6.44;N,17.89實(shí)測(cè)值C,55.06;H,6.42;N,17.84。
實(shí)施例244-(4-氨基-2-乙氧基甲基-6,7,8,9-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰胺 將N-(4-甲氧基芐基)4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰胺(0.6g)的三氟乙酸溶液在環(huán)境溫度攪拌直到通過(guò)LC/質(zhì)譜分析顯示所有的起始原料已經(jīng)耗盡。將溶液與氧化鉑(IV)合并并在Parr裝置上氫化,直到通過(guò)LC/質(zhì)譜分析顯示反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物通過(guò)CELITE過(guò)濾助劑過(guò)濾層。濾餅用新的三氟乙酸漂洗并將濾液減壓濃縮,得到產(chǎn)物的三氟乙酸鹽,為油狀物。使用實(shí)施例23的一般方法將該物質(zhì)轉(zhuǎn)化為游離堿,順序地從甲醇然后從水中重結(jié)晶,然后在91℃下高真空干燥,得到4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-6,7,8,9-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰胺,mp 224-227℃。元素分析C17H27N5O3S,理論值C,53.52;H,7.13;N,18.36實(shí)測(cè)值C,53.36;H,7.24;N,18.06。
實(shí)施例25N,N-二甲基3-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2,2-二甲基丙烷-1-磺酰胺
部分A將三乙胺(17.5mL,1.3eq)滴加到4-氯-3-硝基喹啉(20.14g,96.5mmol,1.0eq)在二氯甲烷(300mL)中的懸浮液中。加入3-氨基-2,2-二甲基丙醇(10.96g,1.1eq),將反應(yīng)混合物攪拌45分鐘然后減壓濃縮。將殘余物與水(300mL)打漿1小時(shí),通過(guò)過(guò)濾分離,用水(2×60mL)漂洗,然后在高真空下干燥,得到20.7g的2,2-二甲基-3-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]丙醇,為黃色固體。
部分B將2,2-二甲基-3-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]丙醇(1.45g)和10%碳載鈀在乙醇中的懸浮液在Parr裝置上氫化直到TLC分析顯示反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物過(guò)濾通過(guò)CELITE過(guò)濾助劑層。濾餅用乙醇(3×10mL)漂洗。將濾液減壓濃縮。將殘余物懸浮在甲苯(150mL)中并減壓濃縮,得到3-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]-2,2-二甲基丙醇。
部分C將乙氧基乙酰氯(564μL,1.05eq)滴加到冷卻(0℃)的得自部分B的物質(zhì)(1.0eq)的吡啶(25mL)溶液中。通過(guò)TLC監(jiān)控反應(yīng)的進(jìn)展,加入另外的乙氧基乙酰氯(0.6eq)以推動(dòng)反應(yīng)完成。使反應(yīng)混合物回溫到環(huán)境溫度過(guò)夜。將反應(yīng)混合物在80℃加熱2小時(shí)然后在110℃加熱9小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度然后減壓濃縮。殘余物與得自另一次操作的物質(zhì)合并然后通過(guò)HPFC純化(硅膠,用含0-40%丙酮的氯仿(0.75%乙醇穩(wěn)定的)進(jìn)行1L,然后用含40-60%丙酮的氯仿進(jìn)行1.8L洗脫),得到1.66g的3-(2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2,2-二甲基丙醇,為無(wú)色的油狀半固體。
部分D將甲苯磺酰氯(1.18g,1.2eq)和4-二甲基氨基吡啶(13mg,0.02eq)順序地加入到3-(2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2,2-二甲基丙醇(1.61g,5.14mmol,1.0eq)的吡啶(6mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌20小時(shí),用鹽水(75mL)淬滅然后用乙酸乙酯(1×75mL)提取。提取液用硫酸鎂干燥,過(guò)濾,然后減壓濃縮。將殘余物溶解于二氯甲烷(20mL)中,用庚烷(125mL)稀釋,減壓濃縮,然后在高真空下干燥,得到2.12g的3-(2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2,2-二甲基丙基對(duì)甲苯磺酸酯,為淺棕色油狀物。
部分E將氫硫化鈉水合物(1.23g,5.0eq)加入到得自部分D的物質(zhì)(1.0eq)的乙醇(22mL)溶液中。反應(yīng)在75℃加熱30小時(shí),然后使其冷卻到環(huán)境溫度過(guò)周末。TLC分析顯示反應(yīng)沒(méi)有完成。加入另外的氫硫化鈉水合物(3eq)并將反應(yīng)混合物加熱另外的48小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮。殘余物懸浮在水(100mL)中然后用二氯甲烷(3×100mL)提取。合并的提取液用硫酸鎂干燥然后減壓濃縮,得到1.23g的白色泡沫。該物質(zhì)通過(guò)HPFC純化(硅膠,用含0-10%CMA的氯仿進(jìn)行2倍柱體積、含10-25%CMA的氯仿進(jìn)行7倍柱體積、含25-35%CMA的氯仿進(jìn)行1.5倍柱體積和含35%CMA的氯仿進(jìn)行5倍柱體積洗脫),得到0.87g的3-(2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2,2-二甲基丙烷-1-硫醇,為澄清的油狀物。
部分F使用實(shí)施例8部分G的一般方法,將3-(2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2,2-二甲基丙烷-1-硫醇(0.75g)氧化,得到0.67g的3-(2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2,2-二甲基丙烷-1-磺酰氯,為油狀黃色泡沫。
部分G使用實(shí)施例11部分A的一般方法,將得自部分F的物質(zhì)與二甲胺鹽酸鹽反應(yīng)。粗產(chǎn)物通過(guò)HPFC純化(硅膠,用含0-30%CMA的氯仿進(jìn)行8倍柱體積,然后用含30%CMA的氯仿進(jìn)行3倍柱體積洗脫),得到0.36g的N,N-二甲基3-(2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2,2-二甲基丙烷-1-磺酰胺,為灰白色泡沫。
部分H使用實(shí)施例11部分B的一般方法將得自部分G的物質(zhì)氧化然后胺化。將粗產(chǎn)物純化(硅膠,用含0-30%CMA的氯仿進(jìn)行15倍柱體積,然后用含30%CMA的氯仿進(jìn)行2倍柱體積洗脫),得到0.19g的棕色油狀物。將油狀物溶解于乙醇(8mL)中,與7M鹽酸(65μL)合并,攪拌10分鐘然后濃縮為黏性的棕色油狀物。將油狀物與熱的乙酸乙酯研磨,得到固體,濃縮,與熱乙腈(6-7mL)研磨,然后冷卻到環(huán)境溫度。將得到的固體通過(guò)過(guò)濾分離,用乙腈(3×1mL)漂洗,并且在50℃干燥(0.10Torr(13Pa)3天,然后在60℃下在0.12 Torr(16Pa)干燥16小時(shí),得到133mg的N,N-二甲基3-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2,2-二甲基丙烷-1-磺酰胺的鹽酸鹽,為褐色粉末,mp 193-195℃。元素分析C20H29N5O3S·HCl·0.15H2O,理論值C,52.37;H,6.66;N,15.27實(shí)測(cè)值C,52.07;H,6.75;N,15.08。
實(shí)施例26N,N-二甲基4-(4-氨基-6,7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)丁烷-1-磺酰胺
部分A在氮?dú)夥障拢瑢⑷野?38mL,2.0eq)一次性加入到2,4-二氯-5,6-二甲基-3-硝基吡啶(30.0g,136mmol,1.0eq)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF,450mL)的混合物中。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘,加入4-氨基-1-丁醇(17.6mL,1.4eq)并將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物減壓濃縮,得到粗產(chǎn)物,為油狀物。將油狀物在氯仿(500mL)和水/鹽水(1∶1,50mL)之間分配。分離有機(jī)相,用水/鹽水(1∶1,3×30mL)洗滌,用硫酸鎂干燥,過(guò)濾,然后減壓濃縮,得到橙色固體。將該物質(zhì)在40℃高真空干燥然后從乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶,得到23.0g的4-(2-氯-5,6-二甲基-3-硝基吡啶-1-基)丁烷-1-醇。
部分B在氮?dú)夥障?,?-(2-氯-5,6-二甲基-3-硝基吡啶-1-基)丁醇(24.5g,89.5mmol,1.0eq)、疊氮化鈉(11.6g,2.0eq)、氯化鈰(III)七水合物(16.7g,0.5eq)和乙腈/水(9∶1。250mL)的混合物加熱回流過(guò)夜。反應(yīng)混合物趁熱過(guò)濾并將濾餅用溫?zé)岬囊译婧虳MF漂洗。將濾液減壓濃縮然后在50℃下高真空干燥2小時(shí),得到25g的粗的4-[(5,6-二甲基-8-硝基四唑并[1,5-a]吡啶-7-基)氨基]丁烷-1-醇。
部分C在氮?dú)夥障拢跀嚢柘聦⒍葋嗧?9.8mL,1.5eq)滴加到得自部分B的物質(zhì)和氯仿(500mL)的混合物中。反應(yīng)混合物在劇烈回流下加熱3.5小時(shí),冷卻到環(huán)境溫度,然后用水(200mL)稀釋。分液并將水相用氯仿(3×100mL)提取。合并的有機(jī)層用水(3×50mL)洗滌,用硫酸鎂干燥,過(guò)濾,減壓濃縮,然后在高真空下干燥,得到30g的粗的N-(4-氯丁基)-5,6-二甲基-8-硝基四唑并[1,5-a]吡啶-7-胺,為橙色油狀物。
部分D在壓力容器中將得自部分C的物質(zhì)與催化劑(2.5g的5%碳載鉑)和乙酸乙酯(500mL)合并。將反應(yīng)混合物置于氫氣壓力((30psi,(2.1×105Pa))下2天。HPLC分析顯示反應(yīng)沒(méi)有完成。加入更多的催化劑(~1.3g)并使反應(yīng)繼續(xù),直到HPLC分析顯示反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物過(guò)濾通過(guò)CELITE過(guò)濾助劑層并將濾餅用氯仿洗滌。將濾液減壓濃縮,得到20.0g的N7-(4-氯丁基)-5,6-二甲基四唑并[1,5-a]吡啶-7,8-二胺,為灰白色固體。
部分E在氮?dú)夥障?,將鹽酸吡啶(1.62g,0.375eq)和原丁酸三甲酯(6.5mL,1.1.eq)順序地加入到N7-(4-氯丁基)-5,6-二甲基四唑并[1,5-a]吡啶-7,8-二胺(10.0g,37.2mmol,1eq)在甲苯(250mL)中的懸浮液中。將反應(yīng)混合物加熱回流1小時(shí),使其在環(huán)境溫度下靜置過(guò)周末,然后減壓濃縮。將得到的白色固體在氯仿(400mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)之間分配。分液并將水相用氯仿(2×20mL)提取。合并的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×25mL)洗滌,用硫酸鎂干燥,過(guò)濾,減壓濃縮,然后在高真空下干燥,得到11.75g的7-(4-氯丁基)-5,6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶,為灰白色固體。
部分F將得自部分E的物質(zhì)(1.0eq)、硫代乙酸鉀(4.6g,1.1eq)和DMF(250mL)的混合物在氮?dú)夥障聰嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物減壓濃縮并將殘余物在氯仿(300mL)和水/鹽水(1∶1 100mL)之間分配。分液并將水相用氯仿(2×75mL)提取。合并的有機(jī)層用水/鹽水(1∶1,3×50mL)洗滌,用硫酸鎂干燥,過(guò)濾,減壓濃縮,然后在溫和的加熱下高真空干燥,得到13.0g的S-[4-(5,6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶-7-基)丁基]硫代乙酸酯,為棕色固體。
部分G將S-[4-(5,6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶-7-基)丁基]硫代乙酸酯(6.5g,18.0mmol,1.0eq)的甲醇(150mL)溶液用氮?dú)饷摎饧s10分鐘。在5分鐘內(nèi)滴加甲醇鈉(10.3mL,25重量%,在甲醇中,2.5eq),將溶液在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)然后減壓濃縮。將殘余物在二氯甲烷(300mL)和水(50mL)之間分配。通過(guò)加入1N鹽酸調(diào)節(jié)pH到7。分液并將水相用二氯甲烷(2×75mL)提取。合并的有機(jī)層用鹽水(50mL)洗滌,用硫酸鎂干燥,過(guò)濾,然后減壓濃縮,得到4-(5,6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶-7-基)丁烷-1-硫醇,為黃色固體。
部分H在氮?dú)夥障?,將得自部分G的物質(zhì)(1.0eq)與濃鹽酸(30mL)和水(20mL)合并然后冷卻到0℃。在劇烈攪拌下在10分鐘內(nèi)加入氯酸鈉(2.50g,1.3eq)的水(10mL)溶液。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌2小時(shí)然后用二氯甲烷(100mL)稀釋。通過(guò)緩慢加入6M碳酸鉀(~30mL)調(diào)節(jié)pH到7。在加入過(guò)程中形成白色沉淀物。反應(yīng)混合物用二氯甲烷(100mL)和水(100mL)稀釋然后使其回溫到環(huán)境溫度。分離水層,然后用二氯甲烷(2×50mL)提取。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥,過(guò)濾然后減壓濃縮,得到2.6g的4-(5,6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶-7-基)丁烷-1-磺酰氯,為黃色固體。
部分I在氮?dú)夥障?,將二甲胺鹽酸鹽(1.16g,2.1eq)加入到得自部分H的物質(zhì)(1.0eq)在二氯甲烷(65mL)中的懸浮液中。滴加6M碳酸鉀(2.81mL,2.5eq)并將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。加入更多的二甲胺鹽酸鹽(0.21eq)和6M碳酸鉀(0.25eq)并將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物用二氯甲烷(150mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(75mL)稀釋并分液。水相用二氯甲烷(3×50mL)提取。合并的有機(jī)層用碳酸氫鈉水溶液(2×50mL)洗滌,用硫酸鎂干燥,過(guò)濾,然后減壓濃縮,得到粗產(chǎn)物,為黃色泡沫。粗產(chǎn)物通過(guò)HPFC純化(硅膠,用含2-30%CMA的氯仿洗脫),得到0.8g的N,N-二甲基4-(5,6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶-7-基)丁烷-1-磺酰胺,為白色固體。
部分J在壓力容器中將得自部分I的物質(zhì)、氧化鉑(IV)(160mg)和三氟乙酸(20mL)合并并置于氫氣壓力(50psi,3.4×105Pa)下過(guò)周末。將反應(yīng)混合物減壓濃縮。殘余物用1N鹽酸(~10mL)稀釋然后在環(huán)境溫度攪拌1小時(shí)。將溶液冷卻到0℃,通過(guò)加入飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到7-8,然后將其用氯仿(3×75mL)提取。合并的有機(jī)層用碳酸氫鈉水溶液(3×40mL)洗滌,用硫酸鈉干燥,過(guò)濾,減壓濃縮,然后在高真空下干燥,得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物從乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶,通過(guò)過(guò)濾分離,用乙酸乙酯洗滌,然后在高真空下干燥過(guò)夜,得到448mg的N,N-二甲基4-(4-氨基-6,7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)丁烷-1-磺酰胺,為白色粉末,mp 127.0-128.0℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.59(s,2H),4.24(dd,J=7.2,6.4Hz,2H),3.09(dd,J=7.2,6.8Hz,2H),2.81-2.68(m,8H),2.37(s,3H),2.30(s,3H),1.86-1.67(m,6H),1.00(t,J=7.4Hz,3H);MS(APCI)m/z 368(M)+;元素分析C17H29N5O2S,理論值C,55.56;H,7.95;N,19.06;實(shí)測(cè)值C,55.35;H,8.08;N,19.02。
實(shí)施例27N-甲基4-(4-氨基-6,7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)丁烷-1-磺酰胺
部分A使用實(shí)施例26部分I的一般方法,將4-(5,6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶-7-基)丁烷-1-磺酰氯(2.0g,5.2mmol,1.0eq)與甲胺鹽酸鹽(740mg,2.1eq)反應(yīng),得到1.86g的N-甲基4-(5,6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶-7-基)丁烷-1-磺酰胺。
部分B在壓力容器中將得自部分A的物質(zhì)、氧化鉑(IV)(~500mg)和三氟乙酸(50mL)合并并置于氫氣壓力(50psi,3.4×105Pa)下直到HPLC分析顯示反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物過(guò)濾并將濾餅用甲醇洗滌。濾液減壓濃縮。殘余物用1N鹽酸(~10mL)稀釋然后在環(huán)境溫度攪拌1小時(shí)。將溶液冷卻到0℃并通過(guò)加入飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到7-8。形成白色沉淀物。沉淀物通過(guò)過(guò)濾分離,用水漂洗然后溶解于甲醇中,將甲醇溶液過(guò)濾,用甲苯稀釋,減壓濃縮,然后在高真空下干燥,得到白色固體。將固體與乙酸乙酯和甲醇研磨,通過(guò)過(guò)濾分離,順序地用乙酸乙酯、乙腈、氯仿和乙酸乙酯洗滌,然后在高真空下干燥。然后將該物質(zhì)與1N氫氧化鈉(5mL)合并,超聲處理1分鐘,并用水(20mL)和氯仿(100mL)稀釋。分液并將水相用氯仿(3×20mL)提取。合并的有機(jī)層用1N氫氧化鈉洗滌。通過(guò)加入1N鹽酸將合并的水層中和到pH 7然后用氯仿(3×30mL)反提取。合并的有機(jī)層用干燥硫酸鈉,過(guò)濾,減壓濃縮,在100℃下高真空干燥3小時(shí),順序地與乙酸乙酯和甲醇研磨,然后在高真空下干燥,得到100mg的N-甲基4-(4-氨基-6,7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)丁烷-1-磺酰胺,為白色粉末,mp164.0-166.0℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.88(q,J=4.9Hz,1H),5.72(s,2H),4.23(dd,J=7.8,6.3Hz,2H),3.06(dd,J=7.6,6.6Hz,2H),2.77(t,J=7.4Hz,2H),2.56(d,J=4.9Hz,3H),2.37(s,3H),2.31(s,3H),1.86-1.65(m,6H),1.00(t,J=7.4Hz,3H);MS(APCI)m/z354(M)+;元素分析C16H27N5O2S,理論值C,54.37;H,7.699;N,19.81;實(shí)測(cè)值C,54.14;H,7.76;N,19.62。
實(shí)施例28N,N-二甲基4-(4-氨基-6,7-二甲基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)丁烷-1-磺酰胺 部分A將乙氧基乙酰氯(3.93g,1.0eq)緩慢加入到冷卻(0℃)的N7-(4-氯丁基)-5,6-二甲基四唑并[1,5-a]吡啶-7,8-二胺(7.93g,29.5mmol,1.0eq)在二氯甲烷(200mL)中的懸浮液中。使反應(yīng)混合物回溫到環(huán)境溫度過(guò)夜。HPLC分析顯示反應(yīng)沒(méi)有完成。將反應(yīng)混合物冷卻到0℃,加入更多的乙氧基乙酰氯(0.4g),然后使反應(yīng)混合物回溫到環(huán)境溫度并攪拌過(guò)夜;重復(fù)該過(guò)程。將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(~100mL)和二氯甲烷(100mL)稀釋。分液并將水相用二氯甲烷(3×50mL)提取。合并的有機(jī)層用碳酸氫鈉水溶液(2×50mL)洗滌,用硫酸鎂干燥,過(guò)濾,然后減壓濃縮,得到10.5g的粗產(chǎn)物,為棕色固體。將該物質(zhì)與乙酸乙酯/己烷研磨然后在高真空下干燥,得到6.4g的7-(4-氯丁基)-8-乙氧基甲基-5,6-二甲基-7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶,為白色固體。
部分B使用實(shí)施例26部分F的一般方法,使7-(4-氯丁基)-8-乙氧基甲基-5,6-二甲基-7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶(7.1g,21.1mmol,1.0eq)與硫代乙酸鉀(3.61g,1.5eq)反應(yīng),得到6.5g的S-[4-(8-乙氧基甲基-5,6-二甲基-7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶-7-基)丁基]硫代乙酸酯,為褐色固體。
部分C使用實(shí)施例26部分G的一般方法,將S-[4-(8-乙氧基甲基-5,6-二甲基-7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶-7-基)丁基]硫代乙酸酯(2.00g,5.31mmol,1.0eq)水解,得到4-(8-乙氧基甲基-5,6-二甲基-7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶-7-基)丁烷-1-硫醇,為黃色固體。
部分D使用實(shí)施例26部分H的一般方法將得自部分C的物質(zhì)氧化,得到4-(8-乙氧基甲基-5,6-二甲基-7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶-7-基)丁烷-1-磺酰氯。
部分E使用實(shí)施例26部分I的一般方法,使得自部分D的物質(zhì)與二甲胺鹽酸鹽反應(yīng)。粗產(chǎn)物通過(guò)HPFC純化(硅膠,用含2-30%CMA的氯仿洗脫),得到1.1g的N,N-二甲基4-(8-乙氧基甲基-5,6-二甲基-7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶-7-基)丁烷-1-磺酰胺。
部分F使用實(shí)施例26部分J的一般方法,將N,N-二甲基4-(8-乙氧基甲基-5,6-二甲基-7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶-7-基)丁烷-1-磺酰胺(0.21g,0.51mmol,1.0eq)還原。將粗產(chǎn)物與乙酸乙酯研磨并在100℃下高真空干燥3小時(shí),得到0.11g的N,N-二甲基4-(4-氨基-6,7-二甲基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)丁烷-1-磺酰胺,為白色粉末,mp 158.0-160.0℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.77(s,2H),4.65(s,2H),4.31(dd,J=8.1,7.1Hz,2H),3.52(q,J=7.0Hz,2H),3.08(dd,J=7.6,7.3Hz,2H),2.75(s,6H),2.38(s,3H),2.31(s,3H),1.92-1.68(m,4H),1.15(t,J=7.0Hz,3H);MS(APCI)/384(M)+;元素分析C17H29N5O3S·0.33H2O,理論值C,52.43;H,7.68;N,17.98;實(shí)測(cè)值C,52.34;H,7.81;N,18.11。
實(shí)施例29N,N-二甲基4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]-1,5-二氮雜萘-1-基)丁烷-1-磺酰胺 部分A在70分鐘內(nèi)將三氯氧化磷(38mL,1.3eq)滴加到4-羥基-3-硝基[1,5]-1,5-二氮雜萘(60g,314mmol,1.0eq)的懸浮液中。將橙色懸浮液在環(huán)境溫度下攪拌5小時(shí)然后傾倒在冰水(1.9L)上并攪拌30分鐘。固體通過(guò)過(guò)濾分離,用水(3×200mL)洗滌,然后溶解于二氯甲烷(1.2L)中。溶液用硫酸鎂干燥,過(guò)濾,并減壓濃縮,得到61.1g的4-氯-3-硝基[1,5]-1,5-二氮雜萘,為橙色固體。
部分B將三乙胺(6.4mL,1.2eq)加入到4-氯-3-硝基[1,5]-1,5-二氮雜萘(8.0g,38.2mmol,1.0eq)在二氯甲烷中的懸浮液中。將得到的溶液冷卻到5℃并在5分鐘內(nèi)滴加4-氨基-1-丁醇(3.8mL,1.1eq)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)然后將其用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)稀釋。
分液并將水相用二氯甲烷(2×50mL)提取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥,過(guò)濾,然后減壓濃縮,得到9.94g的4-[(3-硝基[1,5]-1,5-二氮雜萘-4-基)氨基]丁烷-1-醇,為黃色固體。
部分C將二氯亞砜(3.0mL,1.1eq)滴加到冷卻(0℃)的得自部分B的物質(zhì)(1.0eq)的二氯甲烷(190mL)溶液中。在加入過(guò)程中形成白色沉淀物,加入另外的二氯甲烷(170mL)以促進(jìn)攪拌。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜然后用50%飽和碳酸氫鈉(200mL)淬滅。分液并將水相用二氯甲烷(2×75mL)提取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥,過(guò)濾,然后減壓濃縮,得到10.6g的N-(4-氯丁基)-3-硝基[1,5]-1,5-二氮雜萘-4-胺,為黃色固體。
部分D將催化劑(1.1g的5%碳載鉑)加入到得自部分C的物質(zhì)在乙酸乙酯(190mL)中的懸浮液中。將混合物置于氫氣壓力(30psi(2.1×105Pa))下2小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾通過(guò)CELITE過(guò)濾助劑層。濾餅用乙酸乙酯(50mL)漂洗。將濾液減壓濃縮,得到N4-(4-氯丁基)[1,5]-1,5-二氮雜萘-3,4-二胺,為稠的黃色油狀物。
部分E在10分鐘內(nèi)將乙氧基乙酰氯(4.5mL,1.1eq)滴加到得自部分D的物質(zhì)(1.0eq)的二氯甲烷(180mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí),然后將其減壓濃縮,得到N-[4-(4-氯丁基)氨基[1,5]-1,5-二氮雜萘-3-基]-2-乙氧基乙酰胺鹽酸鹽。
部分F將得自部分E的物質(zhì)懸浮在3∶1的乙醇∶水(200mL)中。加入6M碳酸鉀(9.5mL,1.5eq)并將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌2周,在1周之后加入另外的碳酸鉀。反應(yīng)混合物減壓濃縮并將殘余物在二氯甲烷(100mL)和鹽水(100mL)之間分配。分液并將水相用二氯甲烷(50mL)提取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥,過(guò)濾,然后減壓濃縮,得到12.2g的1-(4-氯丁基)-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]-1,5-二氮雜萘,為棕色油狀物。
部分G硫代乙酸鉀(4.75g,1.1eq)一次性加入到得自部分F的物質(zhì)(1.0eq)的DMF(150mL)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜然后減壓濃縮。將殘余物溶解于二氯甲烷(200mL)中,連續(xù)地用水(100mL)和鹽水(100mL)洗滌,用硫酸鎂干燥,過(guò)濾,然后減壓濃縮,得到14.8g的粗的S-[4-(2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]-1,5-二氮雜萘-1-基)丁基]硫代乙酸酯,為棕色油狀物。
部分H將一部分(1.5g,1.0eq)的得自部分G的物質(zhì)溶解于甲醇(20mL)中。將溶液用氮?dú)饬髅摎猓缓笤?分鐘內(nèi)滴加甲醇鈉(2.4mL,25重量%,在甲醇中,2.5eq)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)然后減壓濃縮。殘余物在二氯甲烷(70mL)和水(40mL)之間分配。通過(guò)加入2M鹽酸調(diào)節(jié)pH到7。分液并將水相用二氯甲烷(30mL)提取。將合并的有機(jī)層用鹽水(40mL)洗滌,用硫酸鎂干燥,過(guò)濾,然后減壓濃縮,得到1.36g的4-(2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]-1,5-二氮雜萘-1-基)丁烷-1-硫醇,為褐色固體。
部分I在2分鐘內(nèi)將氯酸鈉(0.58g,1.3eq)的水(2mL)溶液滴加到冷卻(0℃)的得自部分H的物質(zhì)(1.0eq)在濃鹽酸(7mL)和水(5mL)的混合物中的溶液中。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)然后用二氯甲烷(50mL)稀釋。通過(guò)在20分鐘內(nèi)加入6M碳酸鉀(8mL)調(diào)節(jié)pH到5。使混合物回溫到環(huán)境溫度然后進(jìn)一步用二氯甲烷(50mL)和水(50mL)稀釋。分液并將水相用二氯甲烷(2×20mL)提取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥,過(guò)濾,然后減壓濃縮,得到1.43g的4-(2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]-1,5-二氮雜萘-1-基)丁烷-1-磺酰氯,為淺黃色固體。
部分J將二甲胺鹽酸鹽(0.64g,2.1eq)和6M碳酸鉀(1.6mL,2.5eq)順序地加入到得自部分I的物質(zhì)(1.0eq)的二氯甲烷(18mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)然后用二氯甲烷(40mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)稀釋。分液并將水相用二氯甲烷(2×20mL)提取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥,過(guò)濾,然后減壓濃縮,得到1.06g的橙色固體。該物質(zhì)通過(guò)HPFC純化(硅膠,用含0-30%CMA的氯仿進(jìn)行1.2L洗脫),得到0.48g的純的N,N-二甲基4-(2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]-1,5-二氮雜萘-1-基)丁烷-1-磺酰胺和0.40g的混合物。混合物從二氯甲烷和己烷重結(jié)晶,得到另外的0.27g的N,N-二甲基4-(2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]-1,5-二氮雜萘-1-基)丁烷-1-磺酰胺。
部分K將3-氯過(guò)氧苯甲酸(0.66g,70%,1.4eq)加入到N,N-二甲基4-(2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]-1,5-二氮雜萘-1-基)丁烷-1-磺酰胺(0.75g,1.92mmol,1.0eq)的氯仿(10mL)溶液中。反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)。LCMS分析顯示反應(yīng)沒(méi)有完成,所以加入另外的3-氯過(guò)氧苯甲酸(1.4eq)。再攪拌另外的2小時(shí)之后,加入更多的3-氯過(guò)氧苯甲酸(0.42g)并繼續(xù)攪拌另外的1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(75mL)和氯仿(75mL)稀釋。分液并將有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液(75mL)洗滌。合并的水層用二氯甲烷(2×30mL)提取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥,過(guò)濾,然后減壓濃縮,得到1.27g的N,N-二甲基4-(2-乙氧基甲基-5-氧基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]-1,5-二氮雜萘-1-基)丁烷-1-磺酰胺,為橙色固體。
部分L將氫氧化銨(0.64mL,15M,5.0eq)加入到冷卻(0℃)的得自部分K的物質(zhì)(1.0eq)的甲醇(10mL)溶液中。滴加苯磺酰氯(0.51mL,2.1eq)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)然后減壓濃縮。殘余物在二氯甲烷(70mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)之間分配。分液并將水相用二氯甲烷(2×20mL)提取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥,過(guò)濾,然后減壓濃縮,得到1.22g的粗產(chǎn)物,為橙色固體。該物質(zhì)通過(guò)HPFC純化兩次(硅膠,用含0-25%CMA的氯仿進(jìn)行1.3L洗脫,用含25-30%CMA的氯仿進(jìn)行600mL洗脫;硅膠,用含0-30%CMA的氯仿進(jìn)行960mL洗脫),得到0.180g的褐色固體。該物質(zhì)從氯仿/己烷重結(jié)晶然后在高真空下干燥,得到100mg的N,N-二甲基4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]-1,5-二氮雜萘-1-基)丁烷-1-磺酰胺,為白色粉末,mp148-150℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.53(dd,J=4.4,1.6Hz,1H),7.92(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.46(dd,J=8.4,4.4Hz,1H),6.88(br s,2H),4.87(t,J=7.4Hz,2H),4.79(s,2H),3.58(q,J=7.0Hz,2H),3.09(t,J=7.7Hz,2H),2.71(s,6H),2.04(m,2H),1.77(m,2H),1.18(t,J=7.0Hz,3,H);MS(APCI)m/z 407(M+1)+;元素分析C18H26N6O3S,理論值C,53.18;H,6.45;N,20.67。實(shí)測(cè)值C,52.83;H,6.40;N,20.99。
實(shí)施例30N,N-二甲基4-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]-1,5-二氮雜萘-1-基)丁烷-1-磺酰胺 部分A將原丁酸三甲酯(7.4mL,1.3eq)和鹽酸吡啶(0.20g,0.05eq)加入到N4-(4-氯丁基)[1,5]-1,5-二氮雜萘-3,4-二胺(1.0eq)的甲苯(120mL)溶液中。將反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí),使其冷卻到環(huán)境溫度,然后減壓濃縮。將殘余物溶解于二氯甲烷(120mL)中并用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)洗滌。水洗液用二氯甲烷(2×25mL)提取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥,過(guò)濾,然后減壓濃縮,得到10.8g的1-(4-氯丁基)-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]-1,5-二氮雜萘,為黃色固體。
部分B使用實(shí)施例29部分G的一般方法,使1-(4-氯丁基)-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]-1,5-二氮雜萘(11.3g,37.3mmol,1.0eq)與硫代乙酸鉀(4.69g,1.1eq)反應(yīng),得到15.43g的粗的S-[4-(2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]-1,5-二氮雜萘-1-基)丁基]硫代乙酸酯,為棕色油狀物。
部分C使用實(shí)施例29部分H的一般方法,將S-[4-(2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]-1,5-二氮雜萘-1-基)丁基]硫代乙酸酯(3.0g,8.76mmol)水解,得到2.71g的4-(2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]-1,5-二氮雜萘-1-基)丁烷-1-硫醇,為棕色油狀物。
部分D使用實(shí)施例29部分I的一般方法,將得自部分C的物質(zhì)氧化,得到2.15g的4-(2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]-1,5-二氮雜萘-1-基)丁烷-1-磺酰氯,為淺黃色固體。
部分E使用實(shí)施例29部分J的一般方法,使得自部分D的物質(zhì)(1.0eq)與二甲胺鹽酸鹽(1.00g,2.1eq)反應(yīng),得到2.26g的N,N-二甲基4-(2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]-1,5-二氮雜萘-1-基)丁烷-1-磺酰胺,為黃色固體。
部分F
將3-氯過(guò)氧苯甲酸(1.98g,70%,1.5eq)加入到得自部分E的物質(zhì)(1.0eq)的氯仿(25mL)溶液中。將反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。LCMS分析顯示反應(yīng)沒(méi)有完成。加入更多的3-氯過(guò)氧苯甲酸(0.36g)并將反應(yīng)混合物攪拌另外的1小時(shí)。加入氫氧化銨(5mL)隨后少量多次加入甲苯磺酰氯(1.12g,1.1eq)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)然后過(guò)濾,以除去白色固體。濾液用二氯甲烷(50mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)稀釋。分液并將水相用二氯甲烷(2×20mL)提取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥,過(guò)濾,然后減壓濃縮,得到3.03g的粗產(chǎn)物,為橙色固體。該物質(zhì)通過(guò)HPFC純化(硅膠,用含0-30%CMA的氯仿進(jìn)行1.2L洗脫,和含30%CMA的氯仿進(jìn)行450mL洗脫),得到1.36g的黃色固體。該物質(zhì)從氯仿/己烷重結(jié)晶然后在80℃下高真空干燥18小時(shí),得到0.747g的N,N-二甲基 4-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]-1,5-二氮雜萘-1-基)丁烷-1-磺酰胺,為灰白色粉末,mp162-163℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.51(dd,J=4.3,1.6Hz,1H),7.91(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.43(dd,J=8.4,4.3Hz,1H),6.74(br s,2H),4.85(t,J=7.2Hz,2H),3.10(t,J=7.7Hz,2H),2.92(t,J=7.5Hz,2H),2.70(s,6H),1.95(m,2H),1.87(sextet,J=7.5Hz,2H),1.74(m,2H),1.04(t,J=7.4Hz,3H);MS(APCI)m/z 391(M+1)+;元素分析C18H26N6O2S,理論值C,55.36;H,6.71;N,21.52。實(shí)測(cè)值C,55.18;H,6.98;N,21.28。
實(shí)施例314-(4-氨基-6,7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)丁烷-1-磺酰胺
部分A4-(5,6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶-7-基)丁烷-1-磺酰氯的制備在實(shí)施例26的部分A-H中描述。在環(huán)境溫度在3分鐘內(nèi)將對(duì)甲氧基芐基胺(2.37mL,18.17mmol,2.2eq)滴加到4-(5,6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶-7-基)丁烷-1-磺酰氯(3.18g,8.26mmol,1eq)的二氯甲烷(80mL)溶液中并攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(150mL)和水(50mL)稀釋并分液。水層用二氯甲烷(2×30mL)提取。合并的有機(jī)層順序地用水(3mL)和鹽水(20mL)洗滌,用硫酸鎂干燥,過(guò)濾并減壓濃縮。粗的反應(yīng)物通過(guò)HPFC純化(硅膠,用含2-30%CMA的氯仿洗脫),得到2.01g的N-(4-甲氧基芐基)4-(5,6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶-7-基)丁烷-1-磺酰胺,為白色泡沫。
部分B將氧化鉑(IV)(340mg)、三氟乙酸(35mL)和N-(4-甲氧基芐基)4-(5,6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶-7-基)丁烷-1-磺酰胺(1.7g,3.5mmol)合并在壓力容器中并置于氫氣壓力(50psi,3.4×105Pa)下直到HPFC分析顯示反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物過(guò)濾并將濾餅用甲醇洗滌。濾液減壓濃縮。殘余物用1N鹽酸(~10mL)稀釋然后在環(huán)境溫度攪拌1小時(shí)?;旌衔镉寐确?50mL)稀釋并用6N氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH到14。分液并將水層用氯仿(2×30mL)提取,用1N鹽酸調(diào)節(jié)到pH10,然后用氯仿(4×70mL)反提取。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥,過(guò)濾,減壓濃縮,與乙腈研磨,過(guò)濾并在100℃下高真空干燥3小時(shí)和在80℃過(guò)夜,得到0.352g的4-(4-氨基-6,7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)丁烷-1-磺酰胺,為白色粉末,mp 167.0-169.0℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.78(s,2H),5.57(s,2H),4.26-4.18(m,2H),3.08-2.99(m,2H),2.77(dd,J=7.7,7.3Hz,2H),2.37(s,3H),2.30(s,3H),1.86-1.72(m,6H),1.00(t,J=7.4Hz,3H);MS(APCI)m/z 340(M)+;元素分析C15H25N5O2S·0.2H2O,理論值C,52.52;H,7.46;N,20.41;實(shí)測(cè)值C,52.59;H,7.68;N,20.75。
實(shí)施例32N-甲基4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]-1,5-二氮雜萘-1-基)丁烷-1-磺酰胺 部分A4-(2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]-1,5-二氮雜萘-1-基)丁烷-1-磺酰氯的制備在實(shí)施例29的部分A-I中描述。重復(fù)實(shí)施例29部分J的一般方法,使用甲胺鹽酸鹽(0.726g,2.1eq)代替二甲胺鹽酸鹽。不需要重結(jié)晶,得到1.16g的N-甲基4-(2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]-1,5-二氮雜萘-1-基)丁烷-1-磺酰胺。
部分B將3-氯過(guò)氧苯甲酸(0.96g,70%,2eq)加入到N-甲基4-(2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]-1,5-二氮雜萘-1-基)丁烷-1-磺酰胺(1.05g,2.78mmol,1eq)的氯仿(14mL)溶液中。將反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí),隨后順序加入氫氧化銨(4mL)和甲苯磺酰氯(0.58g,3.06mmol)。將反應(yīng)攪拌1小時(shí)并加入另外的甲苯磺酰氯(0.20g)。反應(yīng)混合物用二氯甲烷(40mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋。分液并將水層用二氯甲烷(2×20mL)反提取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥,過(guò)濾并減壓濃縮,得到橙色固體。該物質(zhì)進(jìn)一步通過(guò)HPFC純化(硅膠,用含0-30%CMA的氯仿洗脫),與乙腈研磨并在真空烘箱中在75℃干燥,得到0.503g的N-甲基4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]-1,5-二氮雜萘-1-基)丁烷-1-磺酰胺,為白色粉末,mp 148-150℃。元素分析C17H24N6O3S,理論值C,52.02;H,6.16;N,21.41。實(shí)測(cè)值C,51.73;H,6.41;N,21.39。
實(shí)施例33N-甲基4-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]-1,5-二氮雜萘-1-基)丁烷-1-磺酰胺 部分A4-(2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]-1,5-二氮雜萘-1-基)丁烷-1-磺酰氯的制備在實(shí)施例30的部分A-D中描述。重復(fù)實(shí)施例29部分J的一般方法,使用甲胺鹽酸鹽(0.92g,2.1eq)代替二甲胺鹽酸鹽,得到1.64g的N-甲基4-(2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]-1,5-二氮雜萘-1-基)丁烷-1-磺酰胺。通過(guò)柱色譜法純化或無(wú)需重結(jié)晶用于以下反應(yīng)。
部分B將3-氯過(guò)氧苯甲酸(1.66g,70%,2eq)加入到N-甲基4-(2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]-1,5-二氮雜萘-1-基)丁烷-1-磺酰胺(1.74g,4.81mmol,1eq)的氯仿(25mL)溶液中。將反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌1.5小時(shí),隨后順序加入氫氧化銨(5mL)和對(duì)甲苯磺酰氯(1.01g,5.29mmol)。將反應(yīng)攪拌1小時(shí)并用二氯甲烷(40mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋。分液并將水層用二氯甲烷(2×20mL)反提取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥,過(guò)濾并減壓濃縮,得到橙色固體。該物質(zhì)進(jìn)一步通過(guò)HPFC純化(硅膠,用含0-30%CMA的氯仿洗脫),與乙腈研磨并在100℃下高真空干燥,得到0.422g的N-甲基4-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]-1,5-二氮雜萘-1-基)丁烷-1-磺酰胺,為灰白色固體,mp 174-175℃。元素分析C17H24N6O2S,理論值C,54.24;H,6.43;N,22.32。實(shí)測(cè)值C,54.02;H,6.42;N,22.22。
實(shí)施例34N-甲基4-(4-氨基-6,7-二甲基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)丁烷-1-磺酰胺 部分A在環(huán)境溫度下將甲胺鹽酸鹽(0.85g,12.5mmol)加入到4-(8-乙氧基甲基-5,6-二甲基-7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶-7-基)丁烷-1-磺酰氯(2.38g,5.94mmol,如實(shí)施例28部分A-D所述合成)在二氯甲烷(60mL)中的懸浮液中。隨后滴加6M碳酸鉀(2.5mL)并將反應(yīng)攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用二氯甲烷(150mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋并分液。水層用二氯甲烷(3×50mL)反提取并將合并的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×50mL)洗滌,用硫酸鎂干燥,過(guò)濾,并減壓濃縮,得到1.87g的N-甲基4-(8-乙氧基甲基-5,6-二甲基-7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a吡啶-7-基)丁烷-1-磺酰胺,為白色泡沫。
部分B將氧化鉑(IV)(400mg)、三氟乙酸(50mL)和N-甲基4-(8-乙氧基甲基-5,6-二甲基-7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶-7-基)丁烷-1-磺酰胺(1.87g,4.73mmol)合并在壓力容器中并置于氫氣壓力(50psi,3.4×105Pa)下,攪拌過(guò)周末。HPLC分析顯示反應(yīng)沒(méi)有完成,加入另外的氧化鉑(IV)(150mg)。24小時(shí)之后,將反應(yīng)混合物過(guò)濾并將濾餅用甲醇洗滌。濾液減壓濃縮。殘余物用1N鹽酸(~5mL)稀釋然后在環(huán)境溫度攪拌1小時(shí)。將混合物冷卻到0℃并用氯仿(100mL)稀釋,用6N氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH到14。分液并將水層用氯仿(3×100mL)提取。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥,過(guò)濾,并減壓濃縮,與乙腈研磨,過(guò)濾并濃縮,得到白色固體。該物質(zhì)進(jìn)一步通過(guò)HPFC純化(硅膠,用含15-40%CMA的氯仿洗脫)并從乙腈重結(jié)晶,得到0.592g的N-甲基4-(4-氨基-6,7-二甲基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)丁烷-1-磺酰胺,為白色粉末,mp 194.5-196.0℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.89(q,J=5.0Hz,1H),5.77(s,2H),4.65(s,2H),4.30(dd,J=8.2,7.3Hz,2H),3.51(q,J=7.0Hz,2H),3.05(dd,J=7.7,7.3Hz,2H),2.56(d,J=5.0Hz,3H),2.38(s,3H),2.31(s,3H),1.92-1.66(m,4H),1.15(t,J=7.0Hz,3H);MS(APCI)m/z 370(M)+;元素分析C16H27N5O3S,理論值C,52.01;H,7.37;N,18.95;實(shí)測(cè)值C,51.92;H,7.45;N,19.04。
實(shí)施例354-(4-氨基-2-乙氧基甲基-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)丁烷-1-磺酰胺 部分A根據(jù)實(shí)施例31的一般方法,使用4-(8-乙氧基甲基-5,6-二甲基-7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶-7-基)丁烷-1-磺酰氯(2.38g,5.94mmol,如實(shí)施例28部分A-D所述合成)代替4-(5,6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶-7-基)丁烷-1-磺酰氯。通過(guò)與乙酸乙酯連續(xù)研磨代替柱色譜法進(jìn)行純化,得到1.73g的N-(4-甲氧基芐基)4-(8-乙氧基甲基-5,6-二甲基-7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶-7-基)丁烷-1-磺酰胺。
部分B將氧化鉑(IV)(350mg)、三氟乙酸(35mL)和N-(4-甲氧基芐基)4-(8-乙氧基甲基-5,6-二甲基-7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶-7-基)丁烷-1-磺酰胺(1.73g,3.45mmol)合并在壓力容器中并置于氫氣壓力(50psi,3.4×105Pa)下直到HPLC分析顯示反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物過(guò)濾并將濾餅用甲醇洗滌。將濾液減壓濃縮。殘余物用1N鹽酸(~10mL)稀釋然后在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。將混合物冷卻到0℃并用氯仿(100mL)稀釋,用6N氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH到14。分液并用1N鹽酸調(diào)節(jié)水層到pH 7,用氯仿(2×30mL)反提取。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥,過(guò)濾,并減壓濃縮。將固體順序地與乙腈和乙酸乙酯研磨并在80℃下高真空干燥。在超聲處理3分鐘之后,將6N氫氧化鈉(5mL)和水(3mL)加入到固體中,隨后用6N鹽酸調(diào)節(jié)混合物的pH到11。將溶液冷卻到0℃,過(guò)濾,用水洗滌,與乙腈研磨,得到237mg的4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)丁烷-1-磺酰胺,為白色粉末,mp200.0-201.5℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.79(s,2H),5.77(s,2H),4.66(s,2H),4.30(dd,J=8.0,6.4Hz,2H),3.51(q,J=7.0Hz,2H),3.03(dd,J=7.7,6.6Hz,2H),2.38(s,3H),2.31(s,3H),1.91-1.71(m,4H),1.15(t,J=7.0Hz,3H);MS(APCI)m/z 356(M)+;元素分析C15H25N5O3S·0.4H2O,理論值C,49.68;H,7.17;N,19.31;實(shí)測(cè)值C,49.97;H,7.38;N,19.67。
實(shí)施例363-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-N,2,2-三甲基丙烷-1-磺酰胺
部分A使用實(shí)施例11部分A的一般方法,使3-[2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-2,2-二甲基丙烷-1-磺酰氯(2.33g,5.88mmol,1.0eq)與甲胺鹽酸鹽(834mg,2.1eq)反應(yīng),得到2.0g的粗產(chǎn)物。該物質(zhì)通過(guò)HPFC純化(硅膠,用在氯仿中的0-100%B進(jìn)行8倍柱體積洗脫,然后用B進(jìn)行7倍柱體積洗脫,B為預(yù)混合的5∶95的甲醇∶氯仿),得到1.5g的灰白色泡沫。該物質(zhì)通過(guò)HPFC純化(硅膠,用在乙酸乙酯中的0-10%B進(jìn)行6倍柱體積洗脫,然后使用10%B進(jìn)行6倍柱體積洗脫,B為在乙酸乙酯中的10%甲醇),得到0.90g的3-[2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-N,2,2-三甲基丙烷-1-磺酰胺,為白色泡沫。
部分B使用實(shí)施例11部分B的一般方法,將得自部分A的物質(zhì)氧化然后胺化。將粗產(chǎn)物順序地與乙酸乙酯和乙腈研磨,得到270mg的3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-N,2,2-三甲基丙烷-1-磺酰胺,為褐色粉末,mp 161-163℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.38(d,J=7.7Hz,1H),7.59(dd,J=1.2,8.3Hz,1H),7.42(m,1H),7.21(m,1H),7.02(q,J=5.0Hz,1H),6.61(br s,2H),5.04-4.70(m,4H),3.55(br,2H),2.61(dd,J=4.9Hz,3H),1.14(t,J=7.0Hz,3H),1.03(br s,6H);MS(APCI)m/z 406(M+H)+;元素分析C19H27N5O3S,理論值C,56.28;H,6.71;N,17.27。實(shí)測(cè)值C,56.24;H,6.69;N,17.06。
實(shí)施例374-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-N-異丙基丁烷-1-磺酰胺
部分A使用實(shí)施例11部分A的一般方法,使3-[2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丁烷-1-磺酰氯(4.1g,10.7mmol,1.0eq)與異丙胺(0.70g,11.8mmol,1.1eq)反應(yīng),得到4.2g的粗產(chǎn)物。該物質(zhì)通過(guò)HPFC純化(硅膠,用含17%CMA的氯仿進(jìn)行7倍柱體積洗脫),得到2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-N-異丙基丁烷-1-磺酰胺。
部分B使用實(shí)施例11部分B的一般方法,將得自部分A的物質(zhì)氧化然后胺化。將粗產(chǎn)物通過(guò)與乙腈研磨隨后從乙醇重結(jié)晶進(jìn)行純化,得到176mg產(chǎn)物。將濾液濃縮并將殘余物通過(guò)HPFC純化(硅膠,用含0-20%CMA的氯仿進(jìn)行8倍柱體積洗脫,然后用含20%CMA的氯仿進(jìn)行9倍柱體積洗脫),得到0.36g的淺黃色油狀物。將該物質(zhì)與乙醇(15mL)研磨。得到的固體通過(guò)過(guò)濾分離,用乙醇(2×2mL)漂洗,然后在80℃下高真空干燥,得到214mg的4-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-N-異丙基丁烷-1-磺酰胺,為白色粉末,mp146-147℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J=7.6Hz,1H),7.62(dd,J=1.1,8.3Hz,1H),7.45(m,1H),7.26(m,1H),6.99(d,J=7.6Hz,1H),6.58(br s,2H),4.78(s,2H),4.60(m,2H),3.57(q,J=7.0Hz,2H),3.38(m,1H),3.05(m,2H),1.98(m,2H),1.84(m,2H),1.17(t,J=7.0Hz,3H),1.09(d,J=6.5Hz,6H);MS(APCI)m/z 420(M+H)+;元素分析C20H29N5O3S,理論值C,57.26;H,6.97;N,16.69。實(shí)測(cè)值C,57.15;H,6.96;N,16.77。
實(shí)施例385-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6,7,8,9-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹琳-1-基]戊烷-1-磺酰胺
使用實(shí)施例18的一般方法將5-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]戊烷-1-磺酰胺(1.2g)還原。將粗產(chǎn)物置于高真空下直到無(wú)色的油狀物具有1.2g的穩(wěn)定重量。將油狀物與水(10mL)合并并用10%氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH到pH 12。將混合物攪拌1小時(shí)然后過(guò)濾。用6M鹽酸將濾液調(diào)節(jié)到pH 7.5。得到的沉淀物通過(guò)過(guò)濾分離,從甲醇重結(jié)晶然后干燥,得到白色固體。將該物質(zhì)溶解于12M鹽酸(5mL)中然后攪拌過(guò)夜。將混合物在冰浴中冷卻然后通過(guò)緩慢加入6M碳酸鉀調(diào)節(jié)pH到pH 8。將得到的懸浮液攪拌2小時(shí)并用10%氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH到pH 12。再攪拌另外的2小時(shí)之后,將混合物過(guò)濾。將濾液減壓濃縮。殘余物從甲醇重結(jié)晶然后在78℃下真空干燥過(guò)夜,得到約0.17g的白色固體。該物質(zhì)用熱水打漿然后使其冷卻到環(huán)境溫度。固體通過(guò)過(guò)濾分離,用水(2×1mL)漂洗,空氣干燥,然后在110℃下高真空干燥15分鐘,得到178mg的5-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6,7,8,9-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]戊烷-1-磺酰胺,為白色粉末,mp 203-205℃。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.73(s,2H),5.80(s,2H),4.64(s,2H),4.24(m,2H),3.50(q,J=7.0Hz,2H),2.98(m,4H),2.66(m,2H),1.77(m,8H),1.47(m,2H),1.14(t,J=7.0Hz,3H);MS(APCI)m/z 396(M+H)+;元素分析C18H29N5O3S,理論值C,54.66;H,7.39;N,17.71。實(shí)測(cè)值C,54.59;H,7.65;N,17.88。
實(shí)施例39N-甲基4-(4-氨基-2-乙基-6,7,8,9-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰胺
使用實(shí)施例18的一般方法將N-甲基4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰胺(420mg)還原。反應(yīng)混合物用氯仿(5mL)和甲醇(10mL)稀釋然后過(guò)濾通過(guò)CELITE過(guò)濾助劑層。濾餅用甲醇(2×2mL)漂洗。濾液減壓濃縮。將殘余物與二氯甲烷(50mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(約20mL)合并并將混合物劇烈攪拌30分鐘。分離有機(jī)層,用硫酸鎂干燥,然后減壓濃縮,得到0.51g的粗產(chǎn)物,為白色固體。取出50mg部分。將其余的物質(zhì)與濃鹽酸(約10mL)合并,得到混濁的溶液。在冷卻下滴加6M碳酸鉀以維持溫度低于35-40℃直到pH為約10-11。將混合物攪拌約10分鐘。將得到的沉淀物通過(guò)過(guò)濾分離,用水(3×4mL)漂洗并在高真空下干燥,得到338mg的白色固體。該物質(zhì)通過(guò)HPFC純化(硅膠,用10/90的甲醇/氯仿洗脫15倍柱體積),得到無(wú)色的油狀物。用二氯甲烷將油狀物轉(zhuǎn)移到小瓶中,部分蒸發(fā)溶劑,得到白色固體。將該物質(zhì)通過(guò)過(guò)濾分離,用二氯甲烷(2×1mL)漂洗并在高真空下干燥,得到202mg的白色結(jié)晶性固體。將該物質(zhì)溶解于溫?zé)岬募状?約9mL)中,減壓濃縮,然后在高真空下干燥,得到無(wú)色的油狀物。將油狀物溶解于1/1的甲醇/乙酸乙酯(約8mL)中,減壓濃縮,然后在75℃下高真空干燥,得到138mg的N-甲基4-(4-氨基-2-乙基-6,7,8,9-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰胺,為白色粉末,mp 166-170℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.88(q,J=5.0Hz,1H),5.81(br s,2H),4.20(m,2H),3.06(m,2H),2.94(m,2H),2.82(q,J=7.5Hz,2H),2.66(m,2H),2.56(d,J=5.0Hz,3H),1.76(m,8H),1.32(t,J=7.4Hz,3H);MS(APCI)m/z 366(M+H)+;元素分析C17H27N5O2S·0.50H2O,理論值C,54.52;H,7.54;N,18.70。實(shí)測(cè)值C,54.82;H,7.71;N,18.58。
實(shí)施例404-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-N-(吡啶-2-基)丁烷-1-磺酰胺 部分A使用實(shí)施例8部分I的一般方法,將1-(4-氯丁基)-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(21.2g)氧化然后胺化,得到26.8g的粗產(chǎn)物,為棕色固體。將該物質(zhì)與乙酸乙酯(100mL)研磨。得到的灰白色固體通過(guò)過(guò)濾分離,用乙酸乙酯(3×30mL)漂洗并在高真空下干燥,得到15.18g的1-(4-氯丁基)-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。
部分B使用實(shí)施例8部分E的一般方法,使1-(4-氯丁基)-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(2.00g,6.02mmol)與硫代乙酸鉀(824mg,7.23mmol)反應(yīng),得到2.23g的S-[4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁基]硫代乙酸酯,為黃色粉末。
部分C使用實(shí)施例8部分F的一般方法將得自部分B的物質(zhì)水解。粗產(chǎn)物通過(guò)急驟色譜法純化(5×15cm硅膠柱,用含10到20%CMA的氯仿梯度洗脫),得到1.43g的4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-IH-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-硫醇。
部分D
使用實(shí)施例8部分G的一般方法將4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-硫醇(380mg)氧化,得到280mg的4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁烷-1-磺酰氯,為棕色泡沫。
部分E將固體2-氨基吡啶(265mg,4eq)加入到得自部分D的物質(zhì)(1eq)中,隨后迅速加入吡啶(3.5mL)。將得到的溶液在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)然后減壓濃縮。殘余物用甲醇(40mL)稀釋,減壓濃縮,然后在高真空下干燥。將殘余物懸浮在溫?zé)岬?/1的甲醇/二氯甲烷中,吸附在硅膠上,然后通過(guò)HPFC純化(用含0到35%CMA的氯仿進(jìn)行15倍柱體積洗脫,然后用含35%CMA的氯仿進(jìn)行8倍柱體積進(jìn)行梯度洗脫),得到79mg的淺黃色固體。該物質(zhì)從乙醇重結(jié)晶然后在75-100℃下高真空干燥直到1H NMR分析顯示乙醇已經(jīng)被除去,得到62mg的4-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-N-(吡啶-2-基)丁烷-1-磺酰胺,為淺黃色粉末,mp 197-200℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.89(br s,1H),8.15(d,J=5.4Hz,1H),8.04(d,J=7.8Hz,1H),7.71(ddd,J=1.9,7.3,8.5Hz,1H),7.62(dd,J=1.1,8.3Hz,1H),7.45(m,1H),7.25(m,1H),6.99(m,2H),6.63(br s,2H),4.76(s,2H),4.59(m,2H),3.51(m,4H),1.94(m,4H),1.11(t,J=7.0Hz,3H);MS(APCI)m/z 455(M+H)+;元素分析,C22H26N6O3S,理論值C,58.13;H,5.77;N,18.49。實(shí)測(cè)值C,57.95;H,5.71;N,18.28。
實(shí)施例413-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-N-(4-甲氧基芐基)-2,2-二甲基丙烷-1-磺酰胺
部分A將4-甲氧基芐基胺(1.96mL,2.1eq)加入到3-(2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2,2-二甲基丙烷-1-磺酰氯(2.83g,1.0eq)的二氯甲烷(36mL)溶液中。將得到的懸浮液在環(huán)境溫度攪拌1小時(shí)然后用二氯甲烷(100mL)稀釋并用水(40mL)洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥并減壓濃縮,得到3.3g的粗產(chǎn)物,為油狀物。該物質(zhì)通過(guò)HPFC純化(硅膠,用含0-20%CMA的氯仿進(jìn)行8倍柱體積洗脫,然后用含20%CMA的氯仿進(jìn)行3倍柱體積洗脫),得到1.63g的3-[2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-N-(4-甲氧基芐基)-2,2-二甲基丙烷-1-磺酰胺,為淺黃色泡沫。
部分B使用實(shí)施例8部分I的一般方法,將得自部分A的物質(zhì)氧化然后胺化,得到1.87g的粗產(chǎn)物,為褐色泡沫。該物質(zhì)通過(guò)HPFC純化(硅膠,用含0-20%CMA的氯仿進(jìn)行7倍柱體積洗脫,然后用含20%CMA的氯仿進(jìn)行5倍柱體積洗脫),得到1.36g的褐色泡沫。將該物質(zhì)與甲醇(10mL)研磨,通過(guò)過(guò)濾分離,用甲醇(3×7mL)漂洗,然后在高真空下干燥,得到993mg的3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-N-(4-甲氧基芐基)-2,2-二甲基丙烷-1-磺酰胺,為白色粉末,mp203-205℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.36(d,J=8.5Hz,1H),7.61(m,2H),7.42(m,1H),7.23(m,3H),6.92(m,2H),6.61(br s,2H),4.68(br m,4H),4.09(d,J=6.0Hz,2H),3.75(s,3H),3.55(br,2H),1.14(t,J=7.0Hz,3H),1.03(s,6H);MS(APCI)m/z 512(M+H)+;元素分析C26H33N5O4S,理論值C,61.04;H,6.50;N,13.69。實(shí)測(cè)值C,60.87;H,6.60;N,13.68。
實(shí)施例423-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-2,2-二甲基丙烷-1-磺酰胺 將三氟乙酸(8mL)和苯甲醚(213μL,1.2eq)順序地加入到固體3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-N-(4-甲氧基芐基)-2,2-二甲基丙烷-1-磺酰胺(834mg,1.63mmol,1.0eq)中。將得到的溶液在環(huán)境溫度下攪拌22小時(shí),然后減壓濃縮。將殘余物在二氯甲烷(50mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(約35mL)之間分配。分離水層并將水層用氯仿(1×40mL)提取然后用含10%甲醇的氯仿(4×25mL)提取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥,然后減壓濃縮,得到1.15g的淺黃色半固體。將該物質(zhì)溶解于含10%甲醇的乙酸乙酯中,使其靜置1小時(shí)然后過(guò)濾以除去在靜置過(guò)程中形成的少量不溶性物質(zhì)。將濾液減壓濃縮然后在高真空下干燥。殘余物與甲醇(約5mL)研磨,通過(guò)過(guò)濾分離,并用甲醇(4×2mL)漂洗,得到475mg的黃色固體。該物質(zhì)用熱的含5%甲醇的氯仿(約3-4mL)打漿,使其冷卻到環(huán)境溫度,通過(guò)過(guò)濾分離,用含5%甲醇的氯仿(3×1mL)漂洗,然后在高真空下干燥,得到395mg的淺黃色固體。重復(fù)該過(guò)程,得到352mg的3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-2,2-二甲基丙烷-1-磺酰胺,為淺黃色粉末,mp 229-231℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.36(d,J=8.0Hz,1H),7.59(dd,J=1.1,8.3Hz,1H),7.42(m,1H),7.21(m,1H),7.02(br s,2H),6.61(br s,2H),4.70(m,4H),3.55(br,2H),1.14(t,J=7.0Hz,3H),1.05(s,6H);MS(EI)m/z 392(M+H)+;元素分析C18H25N5O3S,理論值C,55.22;H,6.44;N,17.89。實(shí)測(cè)值C,55.02;H,6.64;N,18.08。
實(shí)施例433-(4-氨基-2-甲基-6,7,8,9-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2,2-二甲基丙烷-1-磺酰胺 部分A將甲苯磺酰氯(4.67g,1.2eq)和4-二甲基氨基吡啶(46mg,0.02eq)順序地加入到2,2-二甲基-3-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]丙醇(5.19g,18.8mmol,1.0eq)在吡啶(35mL)中的懸浮液中。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌過(guò)夜,然后減壓濃縮。殘余物用氯仿(300mL)稀釋并用水(60mL)洗滌。水洗液用二氯甲烷(75mL)提取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥然后減壓濃縮,得到7.88g的2,2-二甲基-3-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]丙基對(duì)甲苯磺酸酯,為黃色固體。
部分B將2,2-二甲基-3-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]丙基對(duì)甲苯磺酸酯(5.37g,12.5mmol)、10%碳載鈀(530mg)和乙腈的混合物置于Parr裝置上的氫氣壓力(50psi,3.4×105Pa)下6小時(shí)。反應(yīng)混合物過(guò)濾通過(guò)CELITE過(guò)濾助劑層,濾餅用乙腈漂洗直到洗液無(wú)色。濾液減壓濃縮,得到4.50g的粗的3-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]-2,2-二甲基丙基對(duì)甲苯磺酸酯,為橙色油狀物。
部分C將原乙酸三甲酯(1.72mL,1.2eq)和鹽酸吡啶(130mg,0.1eq)順序地加入到得自部分B的物質(zhì)(1eq)在甲苯(111mL)中的懸浮液中。將反應(yīng)混合物在100℃加熱1小時(shí),冷卻到環(huán)境溫度過(guò)夜,將其與得自另一次操作的物質(zhì)合并然后減壓濃縮,得到5.50g的粗產(chǎn)物,為棕色泡沫。該物質(zhì)通過(guò)HPFC純化(硅膠,用含0到20%CMA的氯仿進(jìn)行7倍柱體積洗脫,然后用含20%CMA的氯仿進(jìn)行5倍柱體積梯度洗脫),得到3.94g的3-(2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2,2-二甲基丙基對(duì)甲苯磺酸酯,為白色泡沫。
部分D將硫氰酸鉀(155mg,2.0eq)加入到3-(2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2,2-二甲基丙基對(duì)甲苯磺酸酯(338mg,0.80mmol,1.0eq)的正丙醇(4.0mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在EMRYS OPTIMIZER微波合成器(得自Biotage,Inc,Charlottesville,Virginia,USA)中在190℃加熱20分鐘。重復(fù)該反應(yīng)。將合并的反應(yīng)混合物減壓濃縮。殘余物在氯仿(100mL)和水(75mL)之間分配。有機(jī)層用鹽水(50mL)洗滌,用硫酸鎂干燥并減壓濃縮,得到0.50g的油狀物。油狀物通過(guò)HPFC純化(硅膠,用含0到20%CMA的氯仿進(jìn)行8倍柱體積洗脫,然后用含20%CMA的氯仿進(jìn)行4倍柱體積梯度洗脫),得到390mg的3-(2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2,2-二甲基丙基硫氰酸酯,為澄清的油狀物。
部分E將硼氫化鈉(95mg,2.0eq)加入到冷卻(0℃)的得自部分D的物質(zhì)(1.0eq)的乙醇(12mL)溶液中。使反應(yīng)混合物回溫到環(huán)境溫度。在3小時(shí)之后,將反應(yīng)用鹽酸(約1mL,7M)淬滅,攪拌幾分鐘,然后減壓濃縮。將殘余物溶解于二氯甲烷(125mL)中,然后加入水(75mL)。用飽和碳酸氫鈉將混合物堿化(pH約7)。分離有機(jī)層,用硫酸鎂干燥并減壓濃縮,得到330mg的3-(2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2,2-二甲基丙烷-1-硫醇,為油狀物。
部分F將芐基三甲基氯化銨(663mg,3.4eq)和三氯異氰尿酸(268mg,1.1eq)的二氯甲烷(5mL)溶液在環(huán)境溫度下攪拌45分鐘,然后在約2分鐘內(nèi)滴加到冷卻(0℃)的得自部分E的物質(zhì)(1.0eq)和水(47μL,2.5eq)的二氯甲烷(6mL)溶液中。45分鐘之后,加入4-甲氧基芐基胺(0.89mL,6.5eq),然后使反應(yīng)混合物回溫到環(huán)境溫度并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物用二氯甲烷(125mL)稀釋,用洗滌水(2×200mL),用硫酸鎂干燥,然后減壓濃縮,得到0.67g的粗產(chǎn)物,為油狀物。油狀物通過(guò)HPFC純化(硅膠,用含0到20%CMA的氯仿進(jìn)行8倍柱體積洗脫,然后用含20%CMA的氯仿進(jìn)行4倍柱體積梯度洗脫)并與得自另一次操作的物質(zhì)合并,得到757mg的N-(4-甲氧基芐基)3-(2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2,2-二甲基丙烷-1-磺酰胺,為白色泡沫。
部分G將3-氯過(guò)氧苯甲酸(490mg,1.2eq,基于70%濃度)加入到得自部分F的物質(zhì)(1.0eq)的氯仿(16mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌40分鐘然后與濃氫氧化銨(4mL)合并。在幾分鐘內(nèi)少量多次加入甲苯磺酰氯(379mg,1.2eq)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)然后用氯仿(100mL)稀釋并用水(50mL)洗滌。水層用二氯甲烷(30mL)提取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥并減壓濃縮,得到0.89g的粗產(chǎn)物,為棕色泡沫。該物質(zhì)通過(guò)HPFC純化(硅膠,用含0到30%CMA的氯仿進(jìn)行8倍柱體積洗脫,然后用含30%CMA的氯仿進(jìn)行8倍柱體積梯度洗脫),得到500mg的3-(4-氨基-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-N-(4-甲氧基芐基)-2,2-二甲基丙烷-1-磺酰胺,為棕色/橙色粉末。
部分H將得自部分G的物質(zhì)溶解于三氟乙酸(11mL)中并在環(huán)境溫度攪拌4.5小時(shí)。加入氧化鉑(IV)(500mg)并將混合物置于Parr裝置上的氫氣壓力(50psi,3.4×105Pa)下20小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾通過(guò)CELITE過(guò)濾助劑層。濾餅連續(xù)地用三氟乙酸(2×8mL)、甲醇(3×15mL)和1/1的甲醇/氯仿(2×15mL)漂洗。將濾液減壓濃縮。殘余物在二氯甲烷(150mL)和水(75mL)之間分配并將水層的pH調(diào)節(jié)到約8-9。分液,水層用二氯甲烷(3×50mL)和含10%甲醇的二氯甲烷(2×50mL)提取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥并減壓濃縮,得到0.44g的粗產(chǎn)物,為棕色半固體。該物質(zhì)通過(guò)HPFC純化(硅膠,用含20到50%CMA的氯仿進(jìn)行5倍柱體積洗脫,然后用含50%CMA的氯仿進(jìn)行6倍柱體積梯度洗脫),得到180mg的白色半固體。該物質(zhì)從熱的異丙醇(約8mL)結(jié)晶,通過(guò)過(guò)濾分離,用異丙醇(3×2mL)漂洗并在高真空下干燥,得到131mg的白色固體。將該物質(zhì)溶解于熱的甲醇,將甲醇溶液濃縮并將固體通過(guò)過(guò)濾分離,使用乙醇重復(fù)該過(guò)程并將得到的固體在100℃下干高真空燥48小時(shí),得到約125mg的3-(4-氨基-2-甲基-6,7,8,9-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2,2-二甲基丙烷-1-磺酰胺,為灰白色固體,mp242-243℃(分解)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.97(s,2H),5.71(s,2H),4.38(br,2H),3.15(br,2H),2.88(br,2H),2.66(br,2H),1.74(br,4H),1.01(s,6H);MS(EI)m/z 352(M+H)+;元素分析C16H25N5O2S·0.10C3H8O·0.22H2O,理論值C,54.17;H,7.32;N,19.38。實(shí)測(cè)值C,54.01;H,7.16;N,19.44。
示例性化合物某些示例性化合物,包括一些在上述實(shí)施例中描述的,具有下式Ic、IIc、IIIa和IVa的結(jié)構(gòu)和以下R1、R1’、X’和R2取代基,其中表中的每行表示具體的化合物。
在人類細(xì)胞中的細(xì)胞因子誘導(dǎo)已經(jīng)發(fā)現(xiàn),當(dāng)使用如下所述的方法檢驗(yàn)時(shí),本發(fā)明的化合物通過(guò)誘導(dǎo)干擾素α和/或腫瘤壞死因子α的產(chǎn)生而調(diào)節(jié)細(xì)胞因子生物合成。
使用體外的人血細(xì)胞系統(tǒng)評(píng)價(jià)細(xì)胞因子誘導(dǎo)?;钚曰赥esterman等人在″Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod andS-27609″,Journal ofLeukocyte Biology,58,365-372(September,1995)中描述的對(duì)分泌進(jìn)入培養(yǎng)基中的干擾素和腫瘤壞死因子(α)(分別為IFN和TNF)的測(cè)量。
培養(yǎng)用的血細(xì)胞的制備通過(guò)靜脈穿刺從健康的人類供體收集全血到EDTA真空(vacutainer)管中。使用HISTOPAQUE-1077通過(guò)密度梯度離心從全血分離外周血單核細(xì)胞(PBMC)。將血液用Dulbecco’s磷酸鹽緩沖鹽水(DPBS)或Hank’s平衡鹽溶液(HBSS)以1∶1稀釋。將PBMC層收集并用DPBS或HBSS洗滌兩次,并且以4×106細(xì)胞/mL再次懸浮在RPMI完全培養(yǎng)基中。將PBMC懸浮液加入到包含等量RPMI完全培養(yǎng)基(含試驗(yàn)化合物)的48孔平底的無(wú)菌組織培養(yǎng)板(Costar,Cambridge,MA或Becton Dickinson Labware,Lincoln Park,NJ)中。
化合物制備將化合物溶解于二甲基亞砜(DMSO)中。DMSO濃度不應(yīng)超過(guò)用于加入到培養(yǎng)孔中的1%的最終濃度?;衔锿ǔR?0-0.014μM的濃度試驗(yàn)。
培養(yǎng)將試驗(yàn)化合物的溶液以60μM加入到包含RPMI完全培養(yǎng)基的第一孔中,并在孔中制得一系列的三倍稀釋物。然后將PBMC懸浮液以等量加入到孔中,使試驗(yàn)化合物濃度處在所需范圍(30-0.014μM)。PBMC懸浮液的最終濃度為2×106細(xì)胞/mL。將板用無(wú)菌塑料蓋覆蓋,溫和地混合,然后在5%二氧化碳?xì)夥障略?7℃培養(yǎng)18到24小時(shí)。
分離在培養(yǎng)之后,將板在4℃下以1000rpm(約200xg)離心10分鐘。
用無(wú)菌的聚丙烯移液管取出不含細(xì)胞的培養(yǎng)物上清液并將其轉(zhuǎn)移到無(wú)菌的聚丙烯試管中。在分析之前,將樣品保持在-30到-70℃。樣品通過(guò)ELISA分析干擾素(α)并且通過(guò)ELISA或IGEN試驗(yàn)分析腫瘤壞死因子(α)。
干擾素(α)和腫瘤壞死因子(α)的ELISA分析使用得自PBL Biomedical Laboratories,New Brunswick,NJ的Human Multi-Species試劑盒通過(guò)ELISA測(cè)定干擾素(α)濃度。結(jié)果表示為pg/mL。
使用得自Biosource International,Camarillo,CA的ELISA試劑盒測(cè)定腫瘤壞死因子(α)(TNF)濃度?;蛘?,通過(guò)ORIGEN M-Series免疫測(cè)定法并在得自International,Gaithersburg,MD的IGEN M-8分析器上讀數(shù)測(cè)定TNF濃度。免疫測(cè)定法使用得自Biosource International,Camarillo,CA的人TNF捕獲和檢測(cè)抗體對(duì)。結(jié)果表示為pg/mL。
本文引用的專利、專利文件和公開(kāi)的完整的公開(kāi)都被全文并入本文作為參考,如同每一個(gè)被分別并入本文。本發(fā)明的多種改變和變化對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的,其不脫離本發(fā)明的范圍和精神實(shí)質(zhì)。應(yīng)該理解,本發(fā)明不受本文提出的示例性實(shí)施方案和實(shí)施例的過(guò)度限制,并且這種實(shí)施例和實(shí)施方案只是作為例子存在,本發(fā)明的范圍僅受本文的權(quán)利要求的限制。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物 其中X’選自-CH(R9)-、-CH(R9)-亞烷基和-CH(R9)-亞烯基-;其中亞烷基和亞烯基任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;R1和R1’獨(dú)立地選自氫,烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,雜環(huán)基亞烷基,和被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代的烷基、烯基、芳基、芳基亞烷基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜環(huán)基、或雜環(huán)基亞烷基羥基,烷基,鹵代烷基,羥基烷基,烷氧基,鹵代烷氧基,鹵素,氰基,硝基,芳基磺?;?,烷基磺?;?N(R9)2,或R1和R1’可結(jié)合在一起形成下式所示的環(huán) A’選自-O-、-C(O)-、-CH2-、-S(O)0-2-、-N(R4)-和-N(Q-R4)-;a和b獨(dú)立地為1到6的整數(shù),條件是a+b≤7;Q選自鍵、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-和-C(R6)-N(OR9)-;W選自鍵、-C(O)-和-S(O)2-;R4選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基,其中烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可為未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、羥基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、芳基、芳基氧基、芳基亞烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基亞烷基氧基、雜環(huán)基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(二烷基氨基)亞烷基氧基,和在烷基、烯基、炔基和雜環(huán)基的情況中被氧代取代;R6選自=O和=S;R8選自氫、烷基、烷氧基亞烷基和芳基亞烷基;R9選自氫和烷基;R”為氫或非干擾性取代基;RA和RB獨(dú)立地選自氫,鹵素,烷基,烯基,烷氧基,烷基硫基,和-N(R9)2;或RA和RB合起來(lái)形成未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)Ra基團(tuán)取代的稠合芳基環(huán),或形成未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)Rc基團(tuán)取代的稠合的5到7元飽和環(huán);或RA和RB合起來(lái)形成包含一個(gè)選自N和S的雜原子的稠合雜芳基環(huán)或5到7元飽和環(huán),其中雜芳基環(huán)為未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)Rb基團(tuán)取代,5到7元飽和環(huán)為未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)Rc基團(tuán)取代;Ra選自氟,烷基,鹵代烷基,烷氧基,和-N(R9)2;Rb選自鹵素,羥基,烷基,烯基,鹵代烷基,烷氧基,和-N(R9)2;和Rc選自鹵素,羥基,烷基,烯基,鹵代烷基,烷氧基,烷基硫基,和-N(R9)2;或其可藥用鹽。
2.式(Ia)的化合物 其中X’選自-CH(R9)-、-CH(R9)-亞烷基和-CH(R9)-亞烯基-;其中亞烷基和亞烯基任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;R1和R1’獨(dú)立地選自氫,烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,雜環(huán)基亞烷基,和被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代的烷基、烯基、芳基、芳基亞烷基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜環(huán)基、或雜環(huán)基亞烷基羥基,烷基,鹵代烷基,羥基烷基,烷氧基,鹵代烷氧基,鹵素,氰基,硝基,芳基磺?;?,烷基磺酰基,和-N(R9)2,或R1和R1’可結(jié)合在一起形成下式所示的環(huán) R2選自-R4,-X-R4,-X-Y-R4,和-X-R5;X選自亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞芳基、亞雜芳基和亞雜環(huán)基,其中亞烷基、亞烯基和亞炔基可以任選被亞芳基、亞雜芳基、或亞雜環(huán)基中斷或封端,并且任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;Y選自-O-,-S(O)0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-,-C(R6)-O-,-O-C(R6)-,-O-C(O)-O-,-N(R8)-Q-,-C(R6)-N(R8)-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-, R4選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基,其中烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可為未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、羥基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、芳基、芳基氧基、芳基亞烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基亞烷基氧基、雜環(huán)基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(二烷基氨基)亞烷基氧基,和在烷基、烯基、炔基和雜環(huán)基的情況中被氧代取代;R5選自 R6選自=O和=S;R7為C2-7亞烷基;R8選自氫、烷基、烷氧基亞烷基和芳基亞烷基;R9選自氫和烷基;R10為C3-8亞烷基;A選自-O-、-C(O)-、-CH2-、-S(O)0-2-和-N(R4)-;A’選自-O-、-C(O)-、-CH2-、-S(O)0-2-、-N(R4)-和-N(Q-R4)-;Q選自鍵、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-和-C(R6)-N(OR9)-;V選自-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-;W選自鍵、-C(O)-和-S(O)2-;a和b獨(dú)立地為1到6的整數(shù),條件是a+b≤7;RA和RB獨(dú)立地選自氫,鹵素,烷基,烯基,烷氧基,烷基硫基,和-N(R9)2;或RA和RB合起來(lái)形成未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)Ra基團(tuán)取代的稠合芳基環(huán),或形成未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)Rc基團(tuán)取代的稠合的5到7元飽和環(huán);或RA和RB合起來(lái)形成包含一個(gè)選自N和S的雜原子的稠合雜芳基環(huán)或5到7元飽和環(huán),其中雜芳基環(huán)為未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)Rb基團(tuán)取代,5到7元飽和環(huán)為未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)Rc基團(tuán)取代;Ra選自氟,烷基,鹵代烷基,烷氧基,和-N(R9)2;Rb選自鹵素,羥基,烷基,烯基,鹵代烷基,烷氧基,和-N(R9)2;和Rc選自鹵素,羥基,烷基,烯基,鹵代烷基,烷氧基,烷基硫基,和-N(R9)2;或其可藥用鹽。
3.式(Ib)的化合物 其中X’選自-CH(R9)-、-CH(R9)-亞烷基和-CH(R9)-亞烯基-;其中亞烷基和亞烯基任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;R1和R1’獨(dú)立地選自氫,烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,雜環(huán)基亞烷基,和被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代的烷基、烯基、芳基、芳基亞烷基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜環(huán)基、或雜環(huán)基亞烷基羥基,烷基,鹵代烷基,羥基烷基,烷氧基,鹵代烷氧基,鹵素,氰基,硝基,芳基磺?;榛酋;?,和-N(R9)2,或R1和R1’可結(jié)合在一起形成下式所示的環(huán) R2選自-R4,-X-R4,-X-Y-R4,和-X-R5;X選自亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞芳基、亞雜芳基和亞雜環(huán)基,其中亞烷基、亞烯基和亞炔基可以任選被亞芳基、亞雜芳基、或亞雜環(huán)基中斷或封端,并且任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;Y選自-O-,-S(O)0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-,-C(R6)-O-,-O-C(R6)-,-O-C(O)-O-,-N(R8)-Q-,-C(R6)-N(R8)-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-, R4選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基,其中烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可為未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、羥基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、芳基、芳基氧基、芳基亞烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基亞烷基氧基、雜環(huán)基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(二烷基氨基)亞烷基氧基,和在烷基、烯基、炔基和雜環(huán)基的情況中被氧代取代;R5選自 R6選自=O和=S;R7為C2-7亞烷基;R8選自氫、烷基、烷氧基亞烷基和芳基亞烷基;R9選自氫和烷基;R10為C3-8亞烷基;A選自-O-、-C(O)-、-CH2-、-S(O)0-2-和-N(R4)-;A’選自-O-、-C(O)-、-CH2-、-S(O)0-2-、-N(R4)-和-N(Q-R4)-;Q選自鍵、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-和-C(R6)-N(OR9)-;V選自-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-;W選自鍵、-C(O)-和-S(O)2-;a和b獨(dú)立地為1到6的整數(shù),條件是a+b≤7;和RA’和RB’獨(dú)立地選自氫,鹵素,烷基,烯基,烷氧基,烷基硫基,和-N(R9)2;或其可藥用鹽。
4.式(II)的化合物 其中X’選自-CH(R9)-、-CH(R9)-亞烷基和-CH(R9)-亞烯基-;其中亞烷基和亞烯基任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;R1和R1’獨(dú)立地選自氫,烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,雜環(huán)基亞烷基,和被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代的烷基、烯基、芳基、芳基亞烷基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜環(huán)基、或雜環(huán)基亞烷基羥基,烷基,鹵代烷基,羥基烷基,烷氧基,鹵代烷氧基,鹵素,氰基,硝基,芳基磺?;?,烷基磺酰基,和-N(R9)2,或R1和R1’可以結(jié)合在一起形成下式所示的環(huán) R2選自-R4,-X-R4,-X-Y-R4,和-X-R5;X選自亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞芳基、亞雜芳基和亞雜環(huán)基,其中亞烷基、亞烯基和亞炔基可以任選被亞芳基、亞雜芳基、或亞雜環(huán)基中斷或封端,并且任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;Y選自-O-,-S(O)0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-,-C(R6)-O-,-O-C(R6)-,-O-C(O)-O-,-N(R8)-Q-,-C(R6)-N(R8)-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-, R4選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基,其中烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可為未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、羥基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、芳基、芳基氧基、芳基亞烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基亞烷基氧基、雜環(huán)基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(二烷基氨基)亞烷基氧基,和在烷基、烯基、炔基和雜環(huán)基的情況中被氧代取代;R5選自 R6選自=O和=S;R7為C2-7亞烷基;R8選自氫、烷基、烷氧基亞烷基和芳基亞烷基;R9選自氫和烷基;R10為C3-8亞烷基;A選自-O-、-C(O)-、-CH2-、-S(O)0-2-和-N(R4)-;A’選自-O-、-C(O)-、-CH2-、-S(O)0-2-、-N(R4)-和-N(Q-R4)-;Q選自鍵、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-和-C(R6)-N(OR9)-;V選自-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-;W選自鍵、-C(O)-和-S(O)2-;a和b獨(dú)立地為1到6的整數(shù),條件是a+b≤7;Ra選自氟、烷基、鹵代烷基、烷氧基和-N(R9)2;和n為0到4;或其可藥用鹽。
5.式(IIa)的化合物 其中X’選自-CH(R9)-、-CH(R9)-亞烷基和-CH(R9)-亞烯基-;其中亞烷基和亞烯基任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;R2選自-R4,-X-R4,-X-Y-R4,和-X-R5;X選自亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞芳基、亞雜芳基和亞雜環(huán)基,其中亞烷基、亞烯基和亞炔基可以任選被亞芳基、亞雜芳基、或亞雜環(huán)基中斷或封端,并且任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;Y選自-O-,-S(O)0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-,-C(R6)-O-,-O-C(R6)-,-O-C(O)-O-,-N(R8)-Q-,-C(R6)-N(R8)-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-, R4選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基,其中烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可為未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、羥基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、芳基、芳基氧基、芳基亞烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基亞烷基氧基、雜環(huán)基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(二烷基氨基)亞烷基氧基,和在烷基、烯基、炔基和雜環(huán)基的情況中被氧代取代;R5選自 R6選自=O和=S;R7為C2-7亞烷基;R8選自氫、烷基、烷氧基亞烷基和芳基亞烷基;R9選自氫和烷基;R10為C3-8亞烷基;A選自-O-、-C(O)-、-CH2-、-S(O)0-2-和-N(R4)-;Q選自鍵、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-和-C(R6)-N(OR9)-;V選自-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-;W選自鍵、-C(O)-和-S(O)2-;a和b獨(dú)立地為1到6的整數(shù),條件是a+b≤7;Ra選自氟、烷基、鹵代烷基、烷氧基和-N(R9)2;和n為0到4;或其可藥用鹽。
6.式(III)的化合物 其中X’選自-CH(R9)-、-CH(R9)-亞烷基和-CH(R9)-亞烯基-;其中亞烷基和亞烯基任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;R1和R1’獨(dú)立地選自氫,烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,雜環(huán)基亞烷基,和被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代的烷基、烯基、芳基、芳基亞烷基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜環(huán)基、或雜環(huán)基亞烷基羥基,烷基,鹵代烷基,羥基烷基,烷氧基,鹵代烷氧基,鹵素,氰基,硝基,芳基磺?;?,烷基磺酰基,和-N(R9)2,或R1和R1’可以結(jié)合在一起形成下式所示的環(huán) R2選自-R4,-X-R4,-X-Y-R4,和-X-R5;X選自亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞芳基、亞雜芳基和亞雜環(huán)基,其中亞烷基、亞烯基和亞炔基可以任選被亞芳基、亞雜芳基、或亞雜環(huán)基中斷或封端,并且任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;Y選自-O-,-S(O)0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-,-C(R6)-O-,-O-C(R6)-,-O-C(O)-O-,-N(R8)-Q-,-C(R6)-N(R8)-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-, R4選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基,其中烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可為未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、羥基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、芳基、芳基氧基、芳基亞烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基亞烷基氧基、雜環(huán)基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(二烷基氨基)亞烷基氧基,和在烷基、烯基、炔基和雜環(huán)基的情況中被氧代取代;R5選自 R6選自=O和=S;R7為C2-7亞烷基;R8選自氫、烷基、烷氧基亞烷基和芳基亞烷基;R9選自氫和烷基;R10為C3-8亞烷基;A選自-O-、-C(O)-、-CH2-、-S(O)0-2-和-N(R4)-;A’選自-O-、-C(O)-、-CH2-、-S(O)0-2-、-N(R4)-和-N(Q-R4)-;Q選自鍵、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-和-C(R6)-N(OR9)-;V選自-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-;W選自鍵、-C(O)-和-S(O)2-;a和b獨(dú)立地為1到6的整數(shù),條件是a+b≤7;Rc選自鹵素、羥基、烷基、烯基、鹵代烷基、烷氧基、烷基硫基和-N(R9)2;和n為0到4;或其可藥用鹽。
7.選自式(IV)、(V)、(VI)和(VII)的化合物 其中X’選自-CH(R9)-、-CH(R9)-亞烷基和-CH(R9)-亞烯基-;其中亞烷基和亞烯基任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;R1和R1’獨(dú)立地選自氫,烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,雜環(huán)基亞烷基,和被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代的烷基、烯基、芳基、芳基亞烷基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜環(huán)基、或雜環(huán)基亞烷基羥基,烷基,鹵代烷基,羥基烷基,烷氧基,鹵代烷氧基,鹵素,氰基,硝基,芳基磺酰基,烷基磺?;?N(R9)2,或R1和R1’可以結(jié)合在一起形成下式所示的環(huán) R2選自-R4,-X-R4,-X-Y-R4,和-X-R5;X選自亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞芳基、亞雜芳基和亞雜環(huán)基,其中亞烷基、亞烯基和亞炔基可以任選被亞芳基、亞雜芳基、或亞雜環(huán)基中斷或封端,并且任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;Y選自-O-,-S(O)0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-,-C(R6)-O-,-O-C(R6)-,-O-C(O)-O-,-N(R8)-Q-,-C(R6)-N(R8)-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-, R4選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基,其中烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可為未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、羥基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、芳基、芳基氧基、芳基亞烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基亞烷基氧基、雜環(huán)基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(二烷基氨基)亞烷基氧基,和在烷基、烯基、炔基和雜環(huán)基的情況中被氧代取代;R5選自 R6選自=O和=S;R7為C2-7亞烷基;R8選自氫、烷基、烷氧基亞烷基和芳基亞烷基;R9選自氫和烷基;R10為C3-8亞烷基;A選自-O-、-C(O)-、-CH2-、-S(O)0-2-和-N(R4)-;A’選自-O-、-C(O)-、-CH2-、-S(O)0-2-、-N(R4)-和-N(Q-R4)-;Q選自鍵、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-和-C(R6)-N(OR9)-;V選自-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-;W選自鍵、-C(O)-和-S(O)2-;a和b獨(dú)立地為1到6的整數(shù),條件是a+b≤7;Rb選自鹵素、羥基、烷基、烯基、鹵代烷基、烷氧基和-N(R9)2;和m為0到3;或其可藥用鹽。
8.選自下式(VIII)、(IX)、(X)和(XI)的化合物 其中X’選自-CH(R9)-、-CH(R9)-亞烷基和-CH(R9)-亞烯基-;其中亞烷基和亞烯基任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;R1和R1’獨(dú)立地選自氫,烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,雜環(huán)基亞烷基,和被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代的烷基、烯基、芳基、芳基亞烷基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜環(huán)基、或雜環(huán)基亞烷基羥基,烷基,鹵代烷基,羥基烷基,烷氧基,鹵代烷氧基,鹵素,氰基,硝基,芳基磺?;?,烷基磺?;?,和-N(R9)2,或R1和R1’可以結(jié)合在一起形成下式所示的環(huán) R2選自-R4,-X-R4,-X-Y-R4,和-X-R5;X選自亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞芳基、亞雜芳基和亞雜環(huán)基,其中亞烷基、亞烯基和亞炔基可以任選被亞芳基、亞雜芳基、或亞雜環(huán)基中斷或封端,并且任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;Y選自-O-,-S(O)0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-,-C(R6)-O-,-O-C(R6)-,-O-C(O)-O-,-N(R8)-Q-,-C(R6)-N(R8)-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-, R4選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基,其中烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可為未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、羥基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、芳基、芳基氧基、芳基亞烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基亞烷基氧基、雜環(huán)基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(二烷基氨基)亞烷基氧基,和在烷基、烯基、炔基和雜環(huán)基的情況中被氧代取代;R5選自 R6選自=O和=S;R7為C2-7亞烷基;R8選自氫、烷基、烷氧基亞烷基和芳基亞烷基;R9選自氫和烷基;R10為C3-8亞烷基;A選自-O-、-C(O)-、-CH2-、-S(O)0-2-和-N(R4)-;A’選自-O-、-C(O)-、-CH2-、-S(O)0-2-、-N(R4)-和-N(Q-R4)-;Q選自鍵、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-和-C(R6)-N(OR9)-;V選自-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-;W選自鍵、-C(O)-和-S(O)2-;a和b獨(dú)立地為1到6的整數(shù),條件是a+b≤7;Rc選自鹵素、羥基、烷基、烯基、鹵代烷基、烷氧基、烷基硫基和-N(R9)2;和m為0到3;或其可藥用鹽。
9.權(quán)利要求1或2的化合物或鹽,其中RA和RB獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基。
10.權(quán)利要求3的化合物或鹽,其中RA’和RB’獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基。
11.權(quán)利要求7或8的化合物或鹽,其中m為0。
12.權(quán)利要求4、5、或6中任一項(xiàng)的化合物或鹽,其中n為0。
13.權(quán)利要求1到4、6到11、或從屬于權(quán)利要求4或6的權(quán)利要求12中任一項(xiàng)的化合物或鹽,其中R1和R1’獨(dú)立地選自氫,烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,雜環(huán)基亞烷基,和被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代的烷基、烯基、芳基、芳基亞烷基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜環(huán)基、或雜環(huán)基亞烷基羥基,烷基,鹵代烷基,羥基烷基,烷氧基,鹵代烷氧基,鹵素,氰基,硝基,芳基磺?;?,烷基磺?;?,和-N(R9)2。
14.權(quán)利要求13的化合物或鹽,其中R1’為氫或烷基,R1選自氫、烷基、芳基、取代芳基、芳基亞烷基、取代芳基亞烷基和雜芳基。
15.權(quán)利要求13的化合物或鹽,其中R1’為氫或甲基,R1選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、環(huán)己基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、4-甲氧基芐基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-氯苯基和4-氟苯基。
16.權(quán)利要求15的化合物或鹽,其中R1和R1’都是氫。
17.權(quán)利要求1到4、6到11、或從屬于權(quán)利要求4或6的權(quán)利要求12中任一項(xiàng)的化合物或鹽,其中R1和R1’結(jié)合在一起形成下式所示的環(huán) 其中A’選自-O-、-CH2-、-N(R4)-和-N(Q-R4)-。
18.權(quán)利要求17的化合物或鹽,其中R1和R1’結(jié)合在一起形成嗎啉環(huán)。
19.權(quán)利要求2到8,從屬于權(quán)利要求2的權(quán)利要求9,權(quán)利要求10到12,或從屬于權(quán)利要求2到4、權(quán)利要求6到11或權(quán)利要求12的權(quán)利要求13到18中任一項(xiàng)的化合物或鹽,所述權(quán)利要求12從屬于權(quán)利要求4或6,其中R2選自氫、烷基、烷氧基亞烷基、羥基亞烷基和-X-R4和-X-Y-R4,其中X為C1-2烷基;Y為-S(O)0-2-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-、-C(R6)-O-、-O-C(R6)-、-O-C(O)-O-、-N(R8)-Q-、-C(R6)-N(R8)-、-O-C(R6)-N(R8)-、或-C(R6)-N(OR9)-;和R4為烷基。
20.權(quán)利要求19的化合物或鹽,其中R2選自氫、C1-4烷基、C1-4烷基-O-C1-4亞烷基和HO-C1-3亞烷基。
21.權(quán)利要求20的化合物或鹽,其中R2選自氫、甲基、乙基、正丙基、正丁基、羥基甲基、2-羥基乙基、乙氧基甲基和2-甲氧基乙基。
22.權(quán)利要求1到21中任一項(xiàng)的化合物或鹽,其中X’為(CH2)2-4-O-(CH2)2-4-。
23.權(quán)利要求1到21中任一項(xiàng)的化合物或鹽,其中X’為-(CH2)1-7-。
24.權(quán)利要求1到21中任一項(xiàng)的化合物或鹽,其中X’為-(CH2)-C(CH3)2-。
25.藥物組合物,其包括與可藥用載體組合的治療有效量的權(quán)利要求1到24中任一項(xiàng)的化合物或鹽。
26.誘導(dǎo)動(dòng)物中細(xì)胞因子生物合成的方法,其包括對(duì)動(dòng)物給藥有效量的權(quán)利要求1到24中任一項(xiàng)的化合物或鹽或權(quán)利要求25的藥物組合物。
27.治療有需要的動(dòng)物中的病毒性疾病的方法,其包括對(duì)動(dòng)物給藥治療有效量的權(quán)利要求1到24中任一項(xiàng)的化合物或鹽或權(quán)利要求25的藥物組合物。
28.治療有需要的動(dòng)物中的瘤形成性疾病的方法,其包括對(duì)動(dòng)物給藥治療有效量的權(quán)利要求1到24中任一項(xiàng)的化合物或鹽或權(quán)利要求25的藥物組合物。
29.式(XII)的化合物 其中X’選自-CH(R9)-、-CH(R9)-亞烷基和-CH(R9)-亞烯基-;其中亞烷基和亞烯基任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;R2選自-R4,-X-R4,-X-Y-R4,和-X-R5;X選自亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞芳基、亞雜芳基和亞雜環(huán)基,其中亞烷基、亞烯基和亞炔基可以任選被亞芳基、亞雜芳基、或亞雜環(huán)基中斷或封端,并且任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;Y選自-O-,-S(O)0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-,-C(R6)-O-,-O-C(R6)-,-O-C(O)-O-,-N(R8)-Q-,-C(R6)-N(R8)-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-, R4選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基,其中烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可為未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、羥基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、芳基、芳基氧基、芳基亞烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基亞烷基氧基、雜環(huán)基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(二烷基氨基)亞烷基氧基,和在烷基、烯基、炔基和雜環(huán)基的情況中被氧代取代;R5選自 R6選自=O和=S;R7為C2-7亞烷基;R8選自氫、烷基、烷氧基亞烷基和芳基亞烷基;R9選自氫和烷基;R10為C3-8亞烷基;A選自-O-、-C(O)-、-CH2-、-S(O)0-2-和-N(R4)-;Q選自鍵、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-和-C(R6)-N(OR9)-;V選自-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-;W選自鍵、-C(O)-和-S(O)2-;a和b獨(dú)立地為1到6的整數(shù),條件是a+b≤7;Ra選自氟、烷基、鹵代烷基、烷氧基和-N(R9)2;和n為0到4;或其可藥用鹽。
30.式(XIII)的化合物 其中X’選自-CH(R9)-、-CH(R9)-亞烷基和-CH(R9)-亞烯基-;其中亞烷基和亞烯基任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;R1和R1’獨(dú)立地選自氫,烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,雜環(huán)基亞烷基,和被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代的烷基、烯基、芳基、芳基亞烷基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜環(huán)基、或雜環(huán)基亞烷基羥基,烷基,鹵代烷基,羥基烷基,烷氧基,鹵代烷氧基,鹵素,氰基,硝基,芳基磺?;?,烷基磺酰基,和-N(R9)2,或R1和R1’可以結(jié)合在一起形成下式所示的環(huán) R2選自-R4,-X-R4,-X-Y-R4,和-X-R5;X選自亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞芳基、亞雜芳基和亞雜環(huán)基,其中亞烷基、亞烯基和亞炔基可以任選被亞芳基、亞雜芳基、或亞雜環(huán)基中斷或封端,并且任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;Y選自-O-,-S(O)0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-,-C(R6)-O-,-O-C(R6)-,-O-C(O)-O-,-N(R8)-Q-,-C(R6)-N(R8)-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-, R4選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基,其中烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可為未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、羥基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、芳基、芳基氧基、芳基亞烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基亞烷基氧基、雜環(huán)基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(二烷基氨基)亞烷基氧基,和在烷基、烯基、炔基和雜環(huán)基的情況中被氧代取代;R5選自 R6選自=O和=S;R7為C2-7亞烷基;R8選自氫、烷基、烷氧基亞烷基和芳基亞烷基;R9選自氫和烷基;R10為C3-8亞烷基;A選自-O-、-C(O)-、-CH2-、-S(O)0-2-和-N(R4)-;A’選自-O-、-C(O)-、-CH2-、-S(O)0-2-、-N(R4)-和-N(Q-R4)-;Q選自鍵、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-和-C(R6)-N(OR9)-;V選自-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-;W選自鍵、-C(O)-和-S(O)2-;a和b獨(dú)立地為1到6的整數(shù),條件是a+b≤7;Ra選自氟、烷基、鹵代烷基、烷氧基和-N(R9)2;和n為0到4;或其可藥用鹽。
31.式(XIV)的化合物 其中X’選自-CH(R9)-、-CH(R9)-亞烷基和-CH(R9)-亞烯基-;其中亞烷基和亞烯基任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;R2選自-R4,-X-R4,-X-Y-R4,和-X-R5;X選自亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞芳基、亞雜芳基和亞雜環(huán)基,其中亞烷基、亞烯基和亞炔基可以任選被亞芳基、亞雜芳基、或亞雜環(huán)基中斷或封端,并且任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;Y選自-O-,-S(O)0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-,-C(R6)-O-,-O-C(R6)-,-O-C(O)-O-,-N(R8)-Q-,-C(R6)-N(R8)-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-, R4選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基,其中烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可為未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、羥基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、芳基、芳基氧基、芳基亞烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基亞烷基氧基、雜環(huán)基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(二烷基氨基)亞烷基氧基,和在烷基、烯基、炔基和雜環(huán)基的情況中被氧代取代;R5選自 R6選自=O和=S;R7為C2-7亞烷基;R8選自氫、烷基、烷氧基亞烷基和芳基亞烷基;R9選自氫和烷基;R10為C3-8亞烷基;A選自-O-、-C(O)-、-CH2-、-S(O)0-2-和-N(R4)-;Q選自鍵、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-和-C(R6)-N(OR9)-;V選自-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-;W選自鍵、-C(O)-和-S(O)2-;a和b獨(dú)立地為1到6的整數(shù),條件是a+b≤7;Rb選自鹵素、羥基、烷基、烯基、鹵代烷基、烷氧基和-N(R9)2;和m為0到3;或其可藥用鹽。
32.式(XV)的化合物 其中X’選自-CH(R9)-、-CH(R9)-亞烷基和-CH(R9)-亞烯基-;其中亞烷基和亞烯基任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;R1和R1’獨(dú)立地選自氫,烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,雜環(huán)基亞烷基,和被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代的烷基、烯基、芳基、芳基亞烷基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜環(huán)基、或雜環(huán)基亞烷基羥基,烷基,鹵代烷基,羥基烷基,烷氧基,鹵代烷氧基,鹵素,氰基,硝基,芳基磺?;?,烷基磺?;?,和-N(R9)2,或R1和R1’可以結(jié)合在一起形成下式所示的環(huán) R2選自-R4,-X-R4,-X-Y-R4,和-X-R5;X選自亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞芳基、亞雜芳基和亞雜環(huán)基,其中亞烷基、亞烯基和亞炔基可以任選被亞芳基、亞雜芳基、或亞雜環(huán)基中斷或封端,并且任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;Y選自-O-,-S(O)0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-,-C(R6)-O-,-O-C(R6)-,-O-C(O)-O-,-N(R8)-Q-,-C(R6)-N(R8)-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-, R4選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基,其中烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可為未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、羥基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、芳基、芳基氧基、芳基亞烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基亞烷基氧基、雜環(huán)基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(二烷基氨基)亞烷基氧基,和在烷基、烯基、炔基和雜環(huán)基的情況中被氧代取代;R5選自 R6選自=O和=S;R7為C2-7亞烷基;R8選自氫、烷基、烷氧基亞烷基和芳基亞烷基;R9選自氫和烷基;R10為C3-8亞烷基;A選自-O-、-C(O)-、-CH2-、-S(O)0-2-和-N(R4)-;A’選自-O-、-C(O)-、-CH2-、-S(O)0-2-、-N(R4)-和-N(Q-R4)-;Q選自鍵、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-和-C(R6)-N(OR9)-;V選自-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-;W選自鍵、-C(O)-和-S(O)2-;a和b獨(dú)立地為1到6的整數(shù),條件是a+b≤7;Rb選自鹵素、羥基、烷基、烯基、鹵代烷基、烷氧基和-N(R9)2;和m為0到3;或其可藥用鹽。
33.式(XVI)的化合物 其中X’選自-CH(R9)-、-CH(R9)-亞烷基和-CH(R9)-亞烯基-;其中亞烷基和亞烯基任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;R2選自-R4,-X-R4,-X-Y-R4,和-X-R5;X選自亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞芳基、亞雜芳基和亞雜環(huán)基,其中亞烷基、亞烯基和亞炔基可以任選被亞芳基、亞雜芳基、或亞雜環(huán)基中斷或封端,并且任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;Y選自-O-,-S(O)0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-,-C(R6)-O-,-O-C(R6)-,-O-C(O)-O-,-N(R8)-Q-,-C(R6)-N(R8)-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-, R4選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基,其中烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可為未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、羥基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、芳基、芳基氧基、芳基亞烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基亞烷基氧基、雜環(huán)基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(二烷基氨基)亞烷基氧基,和在烷基、烯基、炔基和雜環(huán)基的情況中被氧代取代;R5選自 R6選自=O和=S;R7為C2-7亞烷基;R8選自氫、烷基、烷氧基亞烷基和芳基亞烷基;R9選自氫和烷基;R10為C3-8亞烷基;A選自-O-、-C(O)-、-CH2-、-S(O)0-2-和-N(R4)-;Q選自鍵、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-和-C(R6)-N(OR9)-;V選自-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-;W選自鍵、-C(O)-和-S(O)2-;a和b獨(dú)立地為1到6的整數(shù),條件是a+b≤7;RA’和RB’各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、烷基、烯基、烷氧基、烷基硫基和-N(R9)2;或其可藥用鹽。
34.式(XVII)的化合物 其中X’選自-CH(R9)-、-CH(R9)-亞烷基和-CH(R9)-亞烯基-;其中亞烷基和亞烯基任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;R1和R1’獨(dú)立地選自氫,烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,雜環(huán)基亞烷基,和被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代的烷基、烯基、芳基、芳基亞烷基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜環(huán)基、或雜環(huán)基亞烷基羥基,烷基,鹵代烷基,羥基烷基,烷氧基,鹵代烷氧基,鹵素,氰基,硝基,芳基磺?;榛酋;?,和-N(R9)2,或R1和R1’可以結(jié)合在一起形成下式所示的環(huán) R2選自-R4,-X-R4,-X-Y-R4,和-X-R5;X選自亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞芳基、亞雜芳基和亞雜環(huán)基,其中亞烷基、亞烯基和亞炔基可以任選被亞芳基、亞雜芳基、或亞雜環(huán)基中斷或封端,并且任選被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷;Y選自-O-,-S(O)0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-,-C(R6)-O-,-O-C(R6)-,-O-C(O)-O-,-N(R8)-Q-,-C(R6)-N(R8)-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-, R4選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基,其中烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳基氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可為未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、羥基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、芳基、芳基氧基、芳基亞烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基亞烷基氧基、雜環(huán)基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(二烷基氨基)亞烷基氧基,和在烷基、烯基、炔基和雜環(huán)基的情況中被氧代取代;R5選自 R6選自=O和=S;R7為C2-7亞烷基;R8選自氫、烷基、烷氧基亞烷基和芳基亞烷基;R9選自氫和烷基;R10為C3-8亞烷基;A選自-O-、-C(O)-、-CH2-、-S(O)0-2-和-N(R4)-;A’選自-O-、-C(O)-、-CH2-、-S(O)0-2-、-N(R4)-和-N(Q-R4)-;Q選自鍵、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-和-C(R6)-N(OR9)-;V選自-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-;W選自鍵、-C(O)-和-S(O)2-;a和b獨(dú)立地為1到6的整數(shù),條件是a+b≤7;RA’和RB’各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、烷基、烯基、烷氧基、烷基硫基和-N(R9)2;或其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了咪唑并喹啉基、咪唑并吡啶基和咪唑并-1,5-二氮雜萘基磺酰胺化合物、包含該化合物的藥物組合物、中間體、及其生產(chǎn)方法,并且公開(kāi)了將這些化合物用作免疫調(diào)節(jié)劑的方法,用于誘導(dǎo)動(dòng)物中細(xì)胞因子生物合成和用于治療疾病,包括病毒性疾病和瘤形成性疾病。
文檔編號(hào)A61P37/00GK101014596SQ200480042087
公開(kāi)日2007年8月8日 申請(qǐng)日期2004年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月30日
發(fā)明者亞松·D·邦克, 小約瑟夫·F·德拉里亞 申請(qǐng)人:3M創(chuàng)新有限公司