專利名稱：取代雜環(huán)化合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的取代雜環(huán)化合物，它們的藥物組合物和使用方法。此外，本發(fā)明還涉及治療與預(yù)防癌癥的治療方法。
背景技術(shù)：
化學(xué)療法和放射性照射療法是目前治療癌癥的主要手段，但這兩種方法的應(yīng)用都受到嚴(yán)格限制，原因在于它們對(duì)正常組織的副作用劇烈，并且腫瘤細(xì)胞常常產(chǎn)生抗藥性。因而迫切需要提高這些療法的功效且不會(huì)增加與它們相關(guān)的毒性。達(dá)到這一目的的一種方式是使用特殊的敏化劑，譬如本文所描述的這些。
個(gè)體細(xì)胞通過準(zhǔn)確地拷貝其染色體、然后將染色體分離進(jìn)入到兩個(gè)子細(xì)胞內(nèi)來進(jìn)行復(fù)制。DNA復(fù)制、染色體分離和細(xì)胞分裂的這種周期受細(xì)胞內(nèi)的多種機(jī)制調(diào)控，這些機(jī)制維持著這些步驟的次序并確保各步準(zhǔn)確進(jìn)行。這些過程的關(guān)鍵在于細(xì)胞周期關(guān)卡(Hartwell等，Science，1989年11月3日，246(4930)629-34)，此時(shí)細(xì)胞可以停滯下來，確保DNA修復(fù)機(jī)制有時(shí)間進(jìn)行，然后通過周期繼續(xù)進(jìn)入有絲分裂。細(xì)胞周期中存在兩個(gè)關(guān)卡—受p53調(diào)控的G1/S關(guān)卡和受Ser/Thr激酶關(guān)卡激酶1(CHK1)監(jiān)控的G2/M關(guān)卡。
由于這些關(guān)卡誘導(dǎo)的細(xì)胞周期停滯是一個(gè)重要機(jī)制(細(xì)胞通過這種機(jī)制可以克服由放療或化療引起的損傷)，新藥劑對(duì)它們的消除將會(huì)提高腫瘤細(xì)胞對(duì)DNA損傷性治療的敏感度。另外，也可以利用大多數(shù)腫瘤通過p53突變特異性消除G1/S關(guān)卡來獲得腫瘤選擇性藥物。設(shè)計(jì)用于消除G2/M關(guān)卡的化學(xué)敏化劑的一種方法是開發(fā)關(guān)鍵性G2/M調(diào)控激酶CHK1的抑制劑，并且這種方法已經(jīng)在大量基本原理研究中證實(shí)是有效的。(Koniaras等，Oncogene，2001，207453；Luo等，Neoplasia，2001，3411；Busby等，Cancer Res.，2000，602108；Jackson等，CancerRes.，2000，60566)。
Smithline Beecham公司將WO 03029241中的2-脲基噻吩化合物和WO 03028731中的3-脲基噻吩化合物稱為CHK1抑制劑。本發(fā)明提供具有改進(jìn)性質(zhì)的新型CHK1抑制劑。
發(fā)明概述按照本發(fā)明，申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)了新的化合物，它們是激酶CHK1的強(qiáng)效抑制劑，因而具有防止應(yīng)答DNA損傷的G2/M關(guān)卡細(xì)胞周期停滯的能力。這些化合物從而具有抗細(xì)胞增殖(例如抗癌)的活性，因此可用于治療人體或動(dòng)物體的方法中。本發(fā)明還涉及制備所述化合物的方法、包含它們的藥物組合物以及它們?cè)谥苽溆糜谠跍匮獎(jiǎng)游锶缛梭w中產(chǎn)生抗細(xì)胞增殖效應(yīng)的藥物中的用途。
本發(fā)明包括這類化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。還有，根據(jù)本發(fā)明，申請(qǐng)人也提供了藥物組合物以及使用這類化合物治療癌癥的方法。
預(yù)期這些性質(zhì)在治療以下與細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞增殖相關(guān)的疾病中具有有用的價(jià)值癌癥(實(shí)體瘤和白血病)、纖維增殖性及分化性疾病、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波濟(jì)氏肉瘤、急性和慢性腎病、粉瘤、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈再狹窄、自身免疫性疾病、急慢性炎癥、骨病和視網(wǎng)膜血管增生性眼病。
發(fā)明詳述因此，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中X選自NH、S和O；Y選自CH或N；R1選自氰基，異氰基，C1-6烷基，-NR11R12，C1-6烷氧基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳基和雜環(huán)基，條件是R1不能是噻吩基；其中R1可任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R9取代；并且，如果其中所述R1包含-NH-部分，則該部分的氮可任選被選自R10的基團(tuán)取代；R2和R3各自獨(dú)立地選自-C(＝O)NR6R7，-SO2NR16R17，-NHC(＝O)NHR4，和-NHC(＝NR8)NH2；R4選自H，OH，-NR11R12，芐基，C1-6烷氧基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳基，雜環(huán)基，巰基，CHO，-CO芳基，-CO(C1-6烷基)，-CONR30R31，-CO2(C1-6烷基)，-CO2芳基，-CO2NR30R31，-S烷基，-SO(C1-6烷基)，-SO2(C1-6烷基)，-S芳基，-SO芳基，-SO2芳基，-SO2NR30R31，和-(C1-6烷基)SO2NR30R31，其中R4可任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R15取代；并且，如果其中所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則該氮可任選被選自R14的基團(tuán)取代；R6和R7各自獨(dú)立地選自H，OH，OCH3，C1-6烷氧基，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，(C1-3烷基)NR11R12，-CH2CH2OH，環(huán)烷基，以及包含至少一個(gè)氮原子的5，6，或7-元雜環(huán)基，條件是R6和R7不能同時(shí)為H；或者R6和R7與它們所連接的N一起形成雜環(huán)；其中R6和R7各自獨(dú)立地任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R18取代；并且，如果其中所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則該部分中的N可任選被選自R19的取代基取代；R8選自氰基，異氰基，-SO2(C1-6烷基)，-SO2-芳基；-SO2環(huán)烷基，-SO2環(huán)烯基，-SO2雜環(huán)基，和CF3；其中R8可任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R23取代；R9，R15，R18，R23，R24和R33各自獨(dú)立地選自鹵素，硝基，-NR30R31，氰基，異氰基，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，羥基，氧代(＝O)，-O(C1-6烷基)，-O芳基，-OCO烷基，-NHCHO，-N(C1-6烷基)CHO，-NHCONR30R31，-N(C1-6烷基)CONR30R31，-NHCO烷基，-NHCO2(C1-6烷基)；-NHCO2H，-N(C1-6烷基)CO(C1-6烷基)，-NHSO2(C1-6烷基)，羧基，-脒基，-CHO，-CONR30R31，-CO(C1-6烷基)，-CO雜環(huán)基，-CO環(huán)烷基，-CO2H，-CO2(C1-6烷基)，-CO2(芳基)，-CO2(NR30R31)，巰基，-S(C1-6烷基)，-SO(C1-6烷基)，-SO2(C1-6烷基)，-SO2NR30R31；其中R9，R15，R18，R23，R24和R33各自獨(dú)立地在碳上被一個(gè)或多個(gè)R20任選取代，并且在含有NH或NH2的任何部分的氮上任選被R21取代；R10，R14，R19，R25和R34各自獨(dú)立地選自鹵素，硝基，-NR30R31，氰基，異氰基，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，羥基，氧代(＝O)，-O(C1-6烷基)，-O芳基，-OCO烷基，-NHCHO，-N(C1-6烷基)CHO，-NHCONR30R31，-N(C1-6烷基)CONR30R31，-NHCO烷基，-NHCO2(C1-6烷基)；-NHCO2H，-N(C1-6烷基)CO(C1-6烷基)，-NHSO2(C1-6烷基)，羧基，-脒基，-CHO，-CONR30R31，-CO(C1-6烷基)，-CO雜環(huán)基，-CO環(huán)烷基，-CO2H，-CO2(C1-6烷基)，-CO2(芳基)，-CO2(NR30R31)，巰基，-S(C1-6烷基)，-SO(C1-6烷基)，-SO2(C1-6烷基)，-SO2NR30R31；其中R10，R14，R19，R25和R34各自獨(dú)立地在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)R22取代，并且在含有NH或NH2的任何部分的氮上任選被R23取代；R11和R12獨(dú)立地選自H，C1-6烷基，環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基；或者，R11和R12與它們所連接的氮一起形成雜環(huán)；其中R11和R12各自獨(dú)立地在碳上被一個(gè)或多個(gè)R33任選取代；并且，如果其中所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則該部分中的氮可任選被選自R34的基團(tuán)取代；R16和R17各自獨(dú)立地選自H，OH，OCH3，C1-6烷氧基，NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，(C1-3烷基)NR11R12，-CH2CH2OH，環(huán)烷基，芳基，或含有至少一個(gè)氮原子的5，6或7-元雜環(huán)，條件是R16和R17不能同時(shí)為H；或者，R16和R17與它們所連接的氮一起形成任選取代的雜環(huán)；其中R16和R17各自獨(dú)立地在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R24任選取代；并且，如果其中所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該部分中的氮可任選地被選自R25的基團(tuán)取代；R20，R22和R32各自獨(dú)立地選自鹵素，硝基，-NR30R31，氰基，異氰基，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，羥基，氧代(＝O)，-O(C1-6烷基)，-O芳基，-OCO烷基，-NHCHO，-N(C1- 6烷基)CHO，-NHCONR30R31，-N(C1-6烷基)CONR30R31，-NHCO烷基，-NHCO2(C1-6烷基)；-NHCO2H，-N(C1-6烷基)CO(C1-6烷基)，-NHSO2(C1- 6烷基)，羧基，-脒基，-CHO，-CONR30R31，-CO(C1-6烷基)，-CO雜環(huán)基，-CO環(huán)烷基，-CO2H，-CO2(C1-6烷基)，-CO2(芳基)，-CO2(NR30R31)，巰基，-S(C1-6烷基)，-SO(C1-6烷基)，-SO2(C1-6烷基)，-SO2NR30R31；其中R20，R22和R32各自獨(dú)立地在碳上被一個(gè)或多個(gè)R26任選取代，并且在含有NH或NH2的任何部分中的氮上任選被R27取代；R21，R23和R35各自獨(dú)立地選自鹵素，硝基，-NR30R31，氰基，異氰基，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，羥基，氧代(＝O)，-O(C1-6烷基)，-O芳基，-OCO烷基，-NHCHO，-N(C1- 6烷基)CHO，-NHCONR30R31，-N(C1-6烷基)CONR30R31，-NHCO烷基，-NHCO2(C1-6烷基)；-NHCO2H，-N(C1-6烷基)CO(C1-6烷基)，-NHSO2(C1- 6烷基)，羧基，-脒基，-CHO，-CONR30R31，-CO(C1-6烷基)，-CO雜環(huán)基，-CO環(huán)烷基，-CO2H，-CO2(C1-6烷基)，-CO2(芳基)，-CO2(NR30R31)，巰基，-S(C1-6烷基)，-SO(C1-6烷基)，-SO2(C1-6烷基)，-SO2NR30R31；其中R21，R23和R35各自獨(dú)立地在碳上被一個(gè)或多個(gè)R28任選取代，并且在含有NH的任何部分中的氮上任選被R29取代；R26和R28各自獨(dú)立地選自鹵素，硝基，-NR30R31，氰基，異氰基，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，羥基，氧代(＝O)，-O(C1-6烷基)，-O芳基，-OCO烷基，-NHCHO，-N(C1-6烷基)CHO，-NHCONR30R31，-N(C1-6烷基)CONR30R31，-NHCO烷基，-NHCO2(C1-6烷基)；-NHCO2H，-N(C1-6烷基)CO(C1-6烷基)，-NHSO2(C1-6烷基)，羧基，-脒基，-CHO，-CONR30R31，-CO(C1-6烷基)，-CO雜環(huán)基，-CO環(huán)烷基，-CO2H，-CO2(C1-6烷基)，-CO2(芳基)，-CO2(NR30R31)，巰基，-S(C1-6烷基)，-SO(C1-6烷基)，-SO2(C1-6烷基)，-SO2NR30R31；R27和R29各自獨(dú)立地選自鹵素，硝基，-NR30R31，氰基，異氰基，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，羥基，氧代(＝O)，-O(C1-6烷基)，-O芳基，-OCO烷基，-NHCHO，-N(C1-6烷基)CHO，-NHCONR30R31，-N(C1-6烷基)CONR30R31，-NHCO烷基，-NHCO2(C1-6烷基)；-NHCO2H，-N(C1-6烷基)CO(C1-6烷基)，-NHSO2(C1-6烷基)，羧基，-脒基，-CHO，-CONR30R31，-CO(C1-6烷基)，-CO雜環(huán)基，-CO環(huán)烷基，-CO2H，-CO2(C1-6烷基)，-CO2(芳基)，-CO2(NR30R31)，巰基，-S(C1-6烷基)，-SO(C1-6烷基)，-SO2(C1-6烷基)，-SO2NR30R31；R30和R31各自獨(dú)立地選自鹵素，硝基，-NH2，氰基，異氰基，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，羥基，氧代(＝O)，-O(C1-6烷基)，-O芳基，-OCO烷基，-NHCHO，-N(C1-6烷基)CHO，-NHCONR11R12，-N(C1-6烷基)CONR11R12，-NHCO烷基，-NHCO2(C1-6烷基)；-NHCO2H，-N(C1-6烷基)CO(C1-6烷基)，-NHSO2(C1-6烷基)，羧基，-脒基，-CHO，-CONR30R31，-CO(C1-6烷基)，-CO雜環(huán)基，-CO環(huán)烷基，-CO2H，-CO2(C1-6烷基)，-CO2(芳基)，-CO2(NR30R31)，巰基，-S(C1-6烷基)，-SO(C1-6烷基)，-SO2(C1-6烷基)，-SO2NR11R12；其中R30和R31各自獨(dú)立地在碳上被一個(gè)或多個(gè)R32任選取代，并且，如果其中所述雜環(huán)基含有NH或NH2的部分，則該部分中的氮可任選被選自R35的基團(tuán)取代；條件是當(dāng)X為S；Y為CH；R2為C(＝O)NR6R7；以及R3為NHC(＝O)NHR4時(shí)；則R1不能是 其中R5選自H，任選取代的碳環(huán)基，或任選取代的C1-6烷基；進(jìn)一步的條件是所述化合物不能是5-甲基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(1-乙基-哌啶-3-基)-酰胺；[3-((S)-3-氨基-氮雜庚環(huán)-1-羰基)-5-乙基-噻吩-2-基]-脲；2-嗎啉-4-基-4-脲基-噻唑-5-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；2-甲基-5-脲基-唑-4-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；5-(4-氯-苯基)-3-{3-[(R)-1-(2，2，2-三氟-乙?；?-哌啶-3-基]-脲基}-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；或N-(3-{[(3S)-3-氨基氮雜庚環(huán)-1-基]羰基}-5-吡啶-2-基-2-噻吩基)脲。
對(duì)于式(I)中包含的各可變基團(tuán)而言，下列取代基構(gòu)成了本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案。適合時(shí)，這些特定的取代基在適當(dāng)情況下可以與上下文所描述的定義、權(quán)利要求書或?qū)嵤┓桨钢械娜魏我环N一起應(yīng)用。
X為S。
X為O。
X為NH。
Y為CH。
Y為N。
R1為-NR11R12，C1-6烷氧基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳基或雜環(huán)基，條件是R1不能是噻吩基；其中R1可任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R9取代；并且，如果其中所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則該部分的氮可任選被選自R10的基團(tuán)取代。
R1選自環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳基和雜環(huán)基，條件是R1不能是噻吩基；并且其中R1可任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R9取代；進(jìn)一步地，如果其中所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則該部分的氮可任選被選自R10的基團(tuán)取代。
R1為雜環(huán)基，條件是R1不能是噻吩基；并且其中R1可任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R9取代；進(jìn)一步地，如果其中所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則該部分的氮可任選被選自R10的基團(tuán)取代。
R1是選自以下的雜環(huán)基吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、異唑基、異吲哚基、苯并呋喃基(benzofuranoyl)、哌啶基、和嗎啉基，其中R1可任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R9取代；進(jìn)一步地，如果其中所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則該部分的氮可任選被選自R10的基團(tuán)取代。
R1是任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R9取代的芳基。
R1是任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R9取代的苯基。
R1是任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R9取代的苯基，其中R9選自鹵素、氨基、C1-6烷基和C1-6烷氧基。
R1是任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R9取代的苯基，其中R9選自鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基。
R1不能是叔丁基。
R2和R3不能同時(shí)是C(＝O)NR6R7。
R2和R3之一是C(＝O)NR6R7，且另一個(gè)是-NHC(＝O)NHR4。
R2和R3之一是C(＝O)NR6R7，且另一個(gè)是-NHC(＝O)NHR4，其中R4為H。
R2和R3之一是C(＝O)NR6R7，且另一個(gè)是-NHC(＝O)NHR4，其中R6是H，且R7是包含至少一個(gè)氮原子的5、6、或7-元雜環(huán)基環(huán)，其中所述雜環(huán)基可任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R18取代；進(jìn)一步地，如果其中所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則該部分的氮可任選被選自R19的基團(tuán)取代。
R2和R3之一是C(＝O)NR6R7，且另一個(gè)是-NHC(＝O)NHR4，其中R6是H，且R7是吡咯啉-3-基，哌啶-3-基，或氮雜庚環(huán)-3-基，其中所述吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、或氮雜庚環(huán)-3-基可任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R18取代；進(jìn)一步地，如果其中所述的吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、或氮雜庚環(huán)-3-基可任選在N上被選自R19的基團(tuán)取代。
R2和R3之一是C(＝O)NR6R7，且另一個(gè)是-NHC(＝O)NHR4，其中R4和R6是H，且R7是吡咯烷-3-基，哌啶-3-基，或氮雜庚環(huán)-3-基，其中所述吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、或氮雜庚環(huán)-3-基可任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R18取代；進(jìn)一步地，如果其中所述的吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、或氮雜庚環(huán)-3-基可任選在N上被選自R19的基團(tuán)取代。
R2和R3之一是-SO2NR16R17，且另一個(gè)是-NHC(＝O)NHR4。
R2和R3之一是-SO2NR16R17，另一個(gè)是-NHC(＝O)NHR4，并且R4是H。
R6和R7與它們所連接的N一起形成任選取代的雜環(huán)，該雜環(huán)可任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R18取代；進(jìn)一步地，如果其中所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則該部分的氮可任選被選自R19的基團(tuán)取代。
R6和R7與它們所連接的N一起形成任選取代的雜環(huán)，該雜環(huán)含有另一個(gè)N原子，進(jìn)而該雜環(huán)可任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R18取代；進(jìn)一步地，如果其中所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則該部分的氮可任選被選自R19的基團(tuán)取代。
R16和R17與它們所連接的N一起形成任選取代的雜環(huán)，該雜環(huán)可任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R24取代；并且，如果其中所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則該部分的氮可任選被選自R25的基團(tuán)取代。
R16和R17與它們所連接的N一起形成任選取代的雜環(huán)，該雜環(huán)含有另一個(gè)N原子，進(jìn)而該雜環(huán)可任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R24取代；進(jìn)一步地，如果其中所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則該部分的氮可任選被選自R25的基團(tuán)取代。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)R6或R7是含有至少一個(gè)氮原子的5、6、或7-元雜環(huán)時(shí)，所述的5、6、或7-元雜環(huán)選自氮雜庚環(huán)基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、嗎啉基和硫嗎啉基。
在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中當(dāng)X為S和Y為N以及R2和R3之一為-NHC(＝O)NHR4時(shí)，則R4為H。
本發(fā)明式(I)化合物的一個(gè)具體實(shí)施方案是式(II)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
式(II)其中R1，R2和R3如式(I)所定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(I)或式(II)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是-C(＝O)NR6R7；R3是-NHC(＝O)NHR4；R6是H；R7是含有至少一個(gè)氮原子的5，6，或7-元雜環(huán)基環(huán)；其中所述雜環(huán)基可任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R18取代；進(jìn)一步地，如果其中所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則該部分的N可任選被選自R19的基團(tuán)取代；和R1選自環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳基和雜環(huán)基，條件是R1不能是噻吩基；并且其中R1可任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R9取代；進(jìn)一步地，如果其中所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則該部分的氮可任選被選自R10的基團(tuán)取代。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(I)或式(II)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是-C(＝O)NR6R7；R3是-NHC(＝O)NHR4；R6是H；R7是含有至少一個(gè)氮原子的5，6，或7-元雜環(huán)基環(huán)；其中R7可任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R18取代；并且，如果其中所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則該部分的N可任選被選自R19的基團(tuán)取代；和R1選自環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳基和雜環(huán)基，條件是R1不能是噻吩基；并且其中R1可任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R9取代；進(jìn)一步地，如果其中所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則該部分的氮可任選被選自R10的基團(tuán)取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(I)或(II)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
R3是C(＝O)NR6R7；R2是-NHC(＝O)NHR4；R6是H；R7是含有至少一個(gè)氮原子的5，6，或7-元雜環(huán)基環(huán)，其中R7可任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R18取代；并且，如果其中所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則該部分的N可任選被選自R19的基團(tuán)取代；和R1選自環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳基和雜環(huán)基，條件是R1不能是噻吩基；并且其中R1可任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R9取代；進(jìn)一步地，如果其中所述的雜環(huán)基包含-NH-部分，則該部分的氮可任選被選自R10的基團(tuán)取代。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(I)或(II)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3是-C(＝O)NR6R7；R2是-NHC(＝O)NHR4；R6是H；R7是含有至少一個(gè)氮原子的5，6，或7-元雜環(huán)基環(huán)；其中所述雜環(huán)可任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R18取代；進(jìn)一步地，如果其中所述的雜環(huán)基包含-NH-部分，則該部分的N可任選被選自R19的基團(tuán)取代；和R1選自環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳基和雜環(huán)基，條件是R1不能是噻吩基；并且其中R1可任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R9取代；進(jìn)一步地，如果其中所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則該部分的氮可任選被選自R10的基團(tuán)取代。
在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(I)或(II)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上R9取代的芳基；R2和R3獨(dú)立選自-C(＝O)NR6R7和-NHC(＝O)NHR4；R4和R6都是H；和R7是含有至少一個(gè)氮原子的5，6，或7-元雜環(huán)基環(huán)，其中所述雜環(huán)可任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R18取代；進(jìn)一步地，如果其中所述的雜環(huán)基包含-NH-部分，則該部分的氮可任選被選自R19的基團(tuán)取代。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(Ia)新化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中X選自CH，取代的C，NH，取代的N，S，O；Y選自CH，取代的C，NH，取代的N，S，O；A選自任選取代的烷基，任選取代的N-烷基，任選取代的O-烷基，任選取代的鏈烯基，任選取代的炔基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的環(huán)烯基，任選取代的芳基，任選取代的苯基，任選取代的雜環(huán)基或任選取代的稠合雜環(huán)基；n為0或1；R1是H，OH，F(xiàn)，Cl，Br，I，NH2，NO2，CF3，CH3，OCH3，-O(CH2)1-3N(CH2CH3)2，-C(＝O)ORa，-C(＝O)NHNH2，-NH(CH2)1-3Ra，CH2NH(CH2)1-3Ra，-NRaC(＝O)ORa，-NRaC(＝O)Ra，-(C6H4)CH2NH(CH2)1-3Ra，-(C6H4)CH2N(CH3)(CH2)1-3Ra，-(C6H4)(CH2)0-3Ra，-(C6H4)(Rb)CH2Ra，-(C6H4)CH2NHRa，-(C6H4)C(＝O)Ra，-(C6H4)NH(C＝O)Ra，-(C6H4)CH2NH(CH2)1-3RaRb，-(C6H4)NHSO2CH3，-C(＝O)NRaRb，任選取代的烷基，任選取代的N-烷基，任選取代的鏈烯基，任選取代的炔基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的環(huán)烯基，任選取代的芳基，任選取代的烷氧基，任選取代的苯基，任選取代的雜環(huán)基，或任選取代的稠合雜環(huán)基；R2是C(＝O)NRaRa，SO2NRaRa，NHC(＝O)NRaR4，C(＝O)ORaR3是C(＝O)NRaRa，SO2NRaRa，NHC(＝O)NRaR4，C(＝O)ORaR4選自H，任選取代的碳環(huán)，任選取代的雜環(huán)基，或任選取代的C1-6烷基；Ra和Rb獨(dú)立地選自H，OH，OCH3，CH3，任選取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，NH2，NHCH3，N(CH3)2，(CH2)2N(CH3)2，CH2C(CH3)2，CH2CH2NH，任選取代的苯基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的含有1或2個(gè)氧或1或2個(gè)氮或1個(gè)氮與1個(gè)氧或1個(gè)氮與1個(gè)硫或1個(gè)氧與1個(gè)的硫環(huán)原子的5元或6元或7元雜環(huán)基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有式(Ia)的化合物，其中X是S；Y選自CH，取代的C，NH，取代的N，S，O；A選自任選取代的烷基，任選取代的N-烷基，任選取代的O-烷基，任選取代的鏈烯基，任選取代的炔基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的環(huán)烯基，任選取代的芳基，任選取代的苯基，任選取代的雜環(huán)基或任選取代的稠合雜環(huán)基；n為0或1；R1是H，OH，F(xiàn)，Cl，Br，I，NH2，NO2，CF3，CH3，OCH3，-O(CH2)1-3N(CH2CH3)2，-C(＝O)ORa，-C(＝O)NHNH2，-NH(CH2)1-3Ra，-CH2NH(CH2)1-3Ra，-NRaC(＝O)ORa，-NRaC(＝O)Ra，-(C6H4)CH2NH(CH2)1-3Ra，-(C6H4)CH2N(CH3)(CH2)1-3Ra，-(C6H4)(CH2)0-3Ra，-(C6H4)(Rb)CH2Ra，-(C6H4)CH2NHRa，-(C6H4)C(＝O)Ra，-(C6H4)NH(C＝O)Ra，-(C6H4)CH2NH(CH2)1-3RaRb，-(C6H4)NHSO2CH3，-C(＝O)NRaRb，任選取代的烷基，任選取代的N-烷基，任選取代的鏈烯基，任選取代的炔基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的環(huán)烯基，任選取代的芳基，任選取代的烷氧基，任選取代的苯基，任選取代的雜環(huán)基，或任選取代的稠合雜環(huán)基；R2是C(＝O)NRaRa，SO2NRaRa，NHC(＝O)NRaR4，C(＝O)ORaR3是C(＝O)NRaRa，SO2NRaRa，NHC(＝O)NRaR4，C(＝O)ORaR4選自H，任選取代的碳環(huán)基，任選取代的雜環(huán)基，或任選取代的C1-6烷基；Ra獨(dú)立地選自H，OH，OCH3，CH3，任選取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，NH2，NHCH3，N(CH3)2，(CH2)2N(CH3)2，CH2C(CH3)2，CH2CH2NH2，任選取代的苯基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的含有1或2個(gè)氧或1或2個(gè)氮或1個(gè)氮與1個(gè)氧或1個(gè)氮與1個(gè)硫或1個(gè)氧與1個(gè)硫的環(huán)原子的5元或6元或7元雜環(huán)基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有式(Ia)的化合物，其中X選自CH，取代的C，NH，取代的N，S，O；Y為CH；
A選自任選取代的烷基，任選取代的N-烷基，任選取代的O-烷基，任選取代的鏈烯基，任選取代的炔基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的環(huán)烯基，任選取代的芳基，任選取代的苯基，任選取代的雜環(huán)基或任選取代的稠合雜環(huán)基；n為0或1；R1是H，OH，F(xiàn)，Cl，Br，I，NH2，NO2，CF3，CH3，OCH3，-O(CH2)1-3N(CH2CH3)2，-C(＝O)ORa，-C(＝O)NHNH2，-NH(CH2)1-3Ra，-CH2NH(CH2)1-3Ra，-NRaC(＝O)ORa，-NRaC(＝O)Ra，-(C6H4)CH2NH(CH2)1-3Ra，-(C6H4)CH2N(CH3)(CH2)1-3Ra，-(C6H4)(CH2)0-3Ra，-(C6H4)(Rb)CH2Ra，-(C6H4)CH2NHRa，-(C6H4)C(＝O)Ra，-(C6H4)NH(C＝O)Ra，-(C6H4)CH2NH(CH2)1-3RaRb，-(C6H4)NHSO2CH3，-C(＝O)NRaRb，任選取代的烷基，任選取代的N-烷基，任選取代的鏈烯基，任選取代的炔基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的環(huán)烯基，任選取代的芳基，任選取代的烷氧基，任選取代的苯基，任選取代的雜環(huán)基，或任選取代的稠合雜環(huán)基；R2是C(＝O)NRaRa，SO2NRaRa，NHC(＝O)NRaR4，C(＝O)ORaR3是C(＝O)NRaRa，SO2NRaRa，NHC(＝O)NRaR4，C(＝O)ORaR4選自H，任選取代的碳環(huán)基，任選取代的雜環(huán)基，或任選取代的C1-6烷基；Ra獨(dú)立地選自H，OH，OCH3，CH3，任選取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，NH2，NHCH3，N(CH3)2，(CH2)2N(CH3)2，CH2C(CH3)2，CH2CH2NHRa，任選取代的苯基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的含有1或2個(gè)氧或1或2個(gè)氮或1個(gè)氮與1個(gè)氧或1個(gè)氮與1個(gè)硫或1個(gè)氧與1個(gè)硫的環(huán)原子的5元或6元或7元雜環(huán)基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有式(Ia)的化合物，其中X選自CH，取代的C，NH，取代的N，S，O；Y選自CH，取代的C，NH，取代的N，S，O；A選自任選取代的芳基，任選取代的苯基或任選取代的雜環(huán)基；n為0或1；R1是H，OH，F(xiàn)，Cl，Br，I，NH2，NO2，CF3，CH3，OCH3，-O(CH2)1-3N(CH2CH3)2，-C(＝O)ORa，-C(＝O)NHNH2，-NH(CH2)1-3Ra，-CH2NH(CH2)1-3Ra，-NRaC(＝O)ORa，-NRaC(＝O)Ra，-(C6H4)CH2NH(CH2)1-3Ra，-(C6H4)CH2N(CH3)(CH2)1-3Ra，-(C6H4)(CH2)0-3Ra，-(C6H4)(Rb)CH2Ra，-(C6H4)CH2NHRa，-(C6H4)C(＝O)Ra，-(C6H4)NH(C＝O)Ra，-(C6H4)CH2NH(CH2)1-3RaRb，-(C6H4)NHSO2CH3，-C(＝O)NRaRa，任選取代的烷基，任選取代的N-烷基，任選取代的鏈烯基，任選取代的炔基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的環(huán)烯基，任選取代的芳基，任選取代的烷氧基，任選取代的苯基，任選取代的雜環(huán)基，或任選取代的稠合雜環(huán)基；R2是C(＝O)NRaRa，SO2NRaRa，NHC(＝O)NRaR4，C(＝O)ORaR3是C(＝O)NRaRa，SO2NRaRa，NHC(＝O)NRaR4，C(＝O)ORaR4選自H，任選取代的碳環(huán)，任選取代的雜環(huán)基，或任選取代的C1-6烷基；Ra獨(dú)立地選自H，OH，OCH3，CH3，任選取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，NH2，NHCH3，N(CH3)2，(CH2)2N(CH3)2，CH2C(CH3)2，CH2CH2NHRa，任選取代的苯基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的含有1或2個(gè)氧或1或2個(gè)氮或1個(gè)氮與1個(gè)氧或1個(gè)氮與1個(gè)硫或1個(gè)氧與1個(gè)硫的環(huán)原子的5元或6元或7元雜環(huán)基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有式(Ia)的化合物，其中X選自CH，取代的C，NH，取代的N，S，O；Y選自CH，取代的C，NH，取代的N，S，O；A選自任選取代的烷基，任選取代的N-烷基，任選取代的O-烷基，任選取代的鏈烯基，任選取代的炔基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的環(huán)烯基，任選取代的芳基，任選取代的苯基，任選取代的雜環(huán)基，或任選取代的稠合雜環(huán)基；n為0或1；R1是H，OH，F(xiàn)，Cl，Br，I，NH2，NO2，CF3，CH3，OCH3，-O(CH2)1-3N(CH2CH3)2；R2是C(＝O)NRaRa，SO2NRaRa，NHC(＝O)NRaR4，C(＝O)ORaR3是C(＝O)NRaRa，SO2NRaRa，NHC(＝O)NRaR4，C(＝O)ORaR4選自H，任選取代的碳環(huán)，任選取代的雜環(huán)基，或任選取代的C1-6烷基；Ra獨(dú)立地選自H，OH，OCH3，CH3，任選取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，NH2，NHCH3，N(CH3)2，(CH2)2N(CH3)2，CH2C(CH3)2，CH2CH2NHRa，任選取代的苯基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的含有1或2個(gè)氧或1或2個(gè)氮或1個(gè)氮與1個(gè)氧或1個(gè)氮與1個(gè)硫或1個(gè)氧與1個(gè)硫的環(huán)原子的5元或6元或7元雜環(huán)基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有式(Ia)的化合物，其中X選自CH，取代的C，NH，取代的N，S，O；Y選自CH，取代的C，NH，取代的N，S，O；A選自任選取代的烷基，任選取代的N-烷基，任選取代的O-烷基，任選取代的鏈烯基，任選取代的炔基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的環(huán)烯基，任選取代的芳基，任選取代的苯基，任選取代的雜環(huán)基，或任選取代的稠合雜環(huán)基；n為0或1；R1是H，OH，F(xiàn)，Cl，Br，I，NH2，NO2，CF3，CH3，OCH3，-O(CH2)1-3N(CH2CH3)2，-C(＝O)ORa，-C(＝O)NHNH2，-NH(CH2)1-3Ra，-CH2NH(CH2)1-3Ra，-NRaC(＝O)ORa，-NRaC(＝O)Ra，-(C6H4)CH2NH(CH2)1-3Ra，-(C6H4)CH2N(CH3)(CH2)1-3Ra，-(C6H4)(CH2)0-3Ra，-(C6H4)(Rb)CH2Ra，-(C6H4)CH2NHRa，-(C6H4)C(＝O)Ra，-(C6H4)NH(C＝O)Ra，-(C6H4)CH2NH(CH2)1-3RaRb，-(C6H4)NHSO2CH3，-C(＝O)NRaRa，任選取代的烷基，任選取代的N-烷基，任選取代的鏈烯基，任選取代的炔基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的環(huán)烯基，任選取代的芳基，任選取代的烷氧基，任選取代的苯基，任選取代的雜環(huán)基，或任選取代的稠合雜環(huán)基；R2是C(＝O)NRaRa；R3是C(＝O)NRaRa，SO2NRaRa，NHC(＝O)NRaR4，C(＝O)ORa；R4選自H，任選取代的碳環(huán)，任選取代的雜環(huán)基，或任選取代的C1-6烷基；Ra獨(dú)立地選自H，OH，OCH3，CH3，任選取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，NH2，NHCH3，N(CH3)2，(CH2)2N(CH3)2，CH2C(CH3)2，CH2CH2NHRa，任選取代的苯基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的含有1或2個(gè)氧或1或2個(gè)氮或1個(gè)氮與1個(gè)氧或1個(gè)氮與1個(gè)硫或1個(gè)氧與1個(gè)硫的環(huán)原子的5元或6元或7元雜環(huán)基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有式(Ia)的化合物，其中X選自CH，取代的C，NH，取代的N，S，O；
Y選自CH，取代的C，NH，取代的N，S，O；A選自任選取代的烷基，任選取代的N-烷基，任選取代的O-烷基，任選取代的鏈烯基，任選取代的炔基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的環(huán)烯基，任選取代的芳基，任選取代的苯基，任選取代的雜環(huán)基，或任選取代的稠合雜環(huán)基；n為0或1；R1是H，OH，F(xiàn)，Cl，Br，I，NH2，NO2，CF3，CH3，OCH3，-O(CH2)1-3N(CH2CH3)2，-C(＝O)ORa，-C(＝O)NHNH2，-NH(CH2)1-3Ra，-CH2NH(CH2)1-3Ra，-NRaC(＝O)ORa，-NRaC(＝O)Ra，-(C6H4)CH2NH(CH2)1-3Ra，-(C6H4)CH2N(CH3)(CH2)1-3Ra，-(C6H4)(CH2)0-3Ra，-(C6H4)(Rb)CH2Ra，-(C6H4)CH2NHRa，-(C6H4)C(＝O)Ra，-(C6H4)NH(C＝O)Ra，-(C6H4)CH2NH(CH2)1-3RaRb，-(C6H4)NHSO2CH3，-C(＝O)NRaRa，任選取代的烷基，任選取代的N-烷基，任選取代的鏈烯基，任選取代的炔基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的環(huán)烯基，任選取代的芳基，任選取代的烷氧基，任選取代的苯基，任選取代的雜環(huán)基，或任選取代的稠合雜環(huán)基；R2是C(＝O)NRaRa，SO2NRaRa，NHC(＝O)NRaR4，C(＝O)ORaR3是C(＝O)NRaRa，NHC(＝O)NRaR4；R4選自H，任選取代的碳環(huán)，任選取代的雜環(huán)基，或任選取代的C1-6烷基；Ra獨(dú)立地選自H，OH，OCH3，CH3，任選取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，NH2，NHCH3，N(CH3)2，(CH2)2N(CH3)2，CH2C(CH3)2，CH2CH2NH，任選取代的苯基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的含有1或2個(gè)氧或1或2個(gè)氮或1個(gè)氮與1個(gè)氧或1個(gè)氮與1個(gè)硫或1個(gè)氧與1個(gè)硫的環(huán)原子的5元或6元或7元雜環(huán)基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有式(Ia)的化合物，其中X選自CH，取代的C，NH，取代的N，S，O；Y選自CH，取代的C，NH，取代的N，S，O；A選自任選取代的烷基，任選取代的N-烷基，任選取代的O-烷基，任選取代的鏈烯基，任選取代的炔基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的環(huán)烯基，任選取代的芳基，任選取代的苯基，任選取代的雜環(huán)基，或任選取代的稠合雜環(huán)基；
n為0或1；R1是H，OH，F(xiàn)，Cl，Br，I，NH2，NO2，CF3，CH3，OCH3，-O(CH2)1-3N(CH2CH3)2，-C(＝O)ORa，-C(＝O)NHNH2，-NH(CH2)1-3Ra，-CH2NH(CH2)1-3Ra，-NRaC(＝O)ORa，-NRaC(＝O)Ra，-(C6H4)CH2NH(CH2)1-3Ra，-(C6H4)CH2N(CH3)(CH2)1-3Ra，-(C6H4)(CH2)0-3Ra，-(C6H4)(Rb)CH2Ra，-(C6H4)CH2NHRa，-(C6H4)C(＝O)Ra，-(C6H4)NH(C＝O)Ra，-(C6H4)CH2NH(CH2)1-3RaRb，-(C6H4)NHSO2CH3，-C(＝O)NRaRa，任選取代的烷基，任選取代的N-烷基，任選取代的鏈烯基，任選取代的炔基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的環(huán)烯基，任選取代的芳基，任選取代的烷氧基，任選取代的苯基，任選取代的雜環(huán)基，或任選取代的稠合雜環(huán)基；R2是C(＝O)NRaRa，SO2NRaRa，NHC(＝O)NRaR4，C(＝O)ORaR3是C(＝O)NRaRa，SO2NRaRa，NHC(＝O)NRaR4，C(＝O)ORaR4選自H，任選取代的碳環(huán)，任選取代的雜環(huán)基，或任選取代的C1-6烷基；Ra獨(dú)立地選自H，或任選取代的含有1或2個(gè)氮環(huán)原子的5元或6元或7元雜環(huán)基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有式(Ia)的化合物，其中X為S；Y為CH；A為苯基；n為1；R1為H；R2為C(＝O)NRaRa；R3為NHC(＝O)NH2；Ra獨(dú)立地選自H，任選取代的含有1個(gè)氮環(huán)原子的6或7元雜環(huán)基。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案如下所述。這些其它實(shí)施方案涉及式(I)、(II)和(Ia)的化合物，并且應(yīng)當(dāng)理解，凡涉及式(I)和/或式(II)化合物的，在可選方案中這種情況也適用于式(Ia)化合物。
在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案中，特別有用的本發(fā)明化合物是任一實(shí)施例的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及實(shí)施例13、15、24、30、34、47、48、104、107、110、114、126、129、160、173和176。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了下列式(I)化合物5-苯基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺；5-苯基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；5-苯基-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺；5-苯基-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；5-(1H-吡唑-4-基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；5-(1H-吡唑-4-基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺；5-(1H-吡唑-4-基)-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；5-(1H-吡唑-4-基)-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺；5-(1H-吡咯-3-基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；5-(1H-吡咯-3-基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺；5-(1H-吡咯-3-基)-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；5-(1H-吡咯-3-基)-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺；5-(1H-吡咯-2-基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；5-(1H-吡咯-2-基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺；5-(1H-吡咯-2-基)-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；5-(1H-吡咯-2-基)-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺；5-吡啶-2-基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；5-吡啶-2-基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺；5-吡啶-2-基-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；5-吡啶-2-基-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺；5-吡啶-3-基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；5-吡啶-3-基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺；
5-吡啶-3-基-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；5-吡啶-3-基-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺；5-吡啶-4-基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；5-吡啶-4-基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺；5-吡啶-4-基-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；5-吡啶-4-基-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺；5-(4-氟-苯基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；5-(4-氟-苯基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺；5-(4-氟-苯基)-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；5-(4-氟-苯基)-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺；5-(4-氯-苯基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；5-(4-氯-苯基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺；5-(4-氯-苯基)-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；5-(4-氯-苯基)-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺；5-(3-氟-苯基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；5-(3-氟-苯基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺；5-(3-氟-苯基)-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；5-(3-氟-苯基)-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺；5-(3-氯-苯基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；5-(3-氯-苯基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺；5-(3-氯-苯基)-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；5-(3-氯-苯基)-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺；
5-(3，4-二氟-苯基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；5-(3，4-二氟-苯基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺；5-(3，4-二氟-苯基)-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；5-(3，4-二氟-苯基)-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺；5-(2，4-二氟-苯基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；5-(2，4-二氟-苯基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺；5-(2，4-二氟-苯基)-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；5-(2，4-二氟-苯基)-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺；5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺；5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺；5-嘧啶-5-基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；5-嘧啶-5-基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺；5-嘧啶-5-基-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；5-嘧啶-5-基-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺；5-[(氨基羰基)氨基]-2-苯基-N-[(3S)-哌啶-3-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺；N-{(3S)-哌啶-3-基]-2-苯基-5-{[(嘧啶-4-基氨基)羰基]氨基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺；5-[(氨基羰基)氨基]-N-[(3S)-氮雜庚環(huán)-3-基]-2-苯基-1，3-噻唑-4-甲酰胺；N-[(3S)-氮雜庚環(huán)-3-基]-2-苯基]-5-{[(嘧啶-4-基氨基)羰基]氨基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺；3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺；
5-苯基-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺；5-(4-氯-苯基)-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺；5-(4-叔丁基-苯基)-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺；5-(4-異丁基-苯基)-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺；5-叔丁基-苯基-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺；5-(4-氯-苯基)-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；5-(4-氟)-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；5-[4-(2-噻吩基)]-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺；5-芐基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺；5-甲基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺；5-乙基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺；5-異丙基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺；2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺；5-溴-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺；5-溴-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；2-苯基-5-脲基-噻唑-4-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺；2-((4-甲基)-苯基)-5-脲基-噻唑-4-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；2-苯基-5-脲基-噻唑-4-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；2-甲基-5-脲基-噻唑-4-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺；2-(4-氟-苯基)-5-脲基-噻唑-4-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；2-(4-氯-苯基)-5-脲基-噻唑-4-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；2-(4-甲氧基-苯基)-5-脲基-噻唑-4-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；2-(3-氰基-苯基)-5-脲基-噻唑-4-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；2-嗎啉-4-基-4-脲基-噻唑-5-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；2-(4-甲氧基-苯基氨基)-4-脲基-噻唑-5-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；2-甲硫基-4-脲基-噻唑-5-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；2-甲基亞磺?；?4-脲基-噻唑-5-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；2-甲基磺?；?4-脲基-噻唑-5-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；2-苯基-4-脲基-噻唑-5-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；2-苯基-5-脲基-唑-4-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；2-甲基-5-脲基-唑-4-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；5-乙炔基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；
5-丙-1-炔基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；5-苯基乙炔基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供具有式(I)的化合物，其中的一個(gè)或多個(gè)原子為相同元素的放射性同位素。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防癌癥相關(guān)性疾病的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防例如下列腫瘤性疾病的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽子宮頸瘤，頭部和頸部腫瘤，乳腺、卵巢、肺、(非小細(xì)胞)、胰腺、結(jié)腸、前列腺或其它組織的癌癥，白血病和淋巴瘤，中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤以及其它腫瘤類型如黑素瘤、纖維肉瘤和骨肉瘤。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防包括自身免疫性疾病、炎癥、神經(jīng)性疾病和心血管疾病在內(nèi)的增生性疾病的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了限制人或動(dòng)物細(xì)胞增殖的方法，該方法包括對(duì)所述人或動(dòng)物施用治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了抑制CHK1激酶的方法，該方法包括對(duì)需要這種抑制的動(dòng)物或人施用治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療患有癌癥的人或動(dòng)物的方法，該方法包括對(duì)這樣的人或動(dòng)物施用治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了預(yù)防性治療癌癥的方法，該方法包括對(duì)需要這種治療的人或動(dòng)物施用治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療患有例如以下腫瘤性疾病的人或動(dòng)物的方法子宮頸瘤，頭部和頸部腫瘤，乳腺、卵巢、肺、(非小細(xì)胞)、胰腺、結(jié)腸、前列腺或其它組織的癌癥，白血病和淋巴瘤，中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤以及其它腫瘤類型如黑素瘤、纖維肉瘤和骨肉瘤，惡性腦瘤，該方法包括對(duì)這類人或動(dòng)物施用治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療患有諸如自身免疫性疾病、炎癥、神經(jīng)性疾病和心血管疾病之類增生性疾病的人或動(dòng)物的方法，該方法包括對(duì)這類人或動(dòng)物施用治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供一種通過對(duì)人或動(dòng)物施用式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及抗腫瘤劑來治療癌癥的方法。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供一種通過對(duì)人或動(dòng)物施用式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及DNA損傷劑來治療癌癥的方法。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供一種治療與癌癥相關(guān)的感染的方法，該方法包括對(duì)需要這種治療的人或動(dòng)物施用治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案提供了一種預(yù)防性治療與癌癥相關(guān)的感染的方法，該方法包括對(duì)需要這種治療的人或動(dòng)物施用治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了藥物組合物，它包括式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防癌癥的藥物中的用途。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防例如以下的腫瘤性疾病的藥物中的用途乳腺癌，卵巢癌，肺癌，結(jié)腸癌，前列腺癌或其它組織的癌癥，白血病和淋巴瘤包括CLC和CML，中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，以及其它腫瘤類型如黑素瘤、纖維肉瘤和骨肉瘤。
在再一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于腫瘤或預(yù)防包括自身免疫性疾病、炎癥、神經(jīng)性疾病和心血管疾病在內(nèi)的增生性疾病的藥物中的用途。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于抑制CHK1激酶活性的藥物中的用途。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于限制細(xì)胞增殖的藥物中的用途。
定義本小節(jié)中給出的定義旨在闡明本申請(qǐng)中使用的術(shù)語。在本節(jié)中，除另有說明外，所述定義適用于式(I)和(II)的化合物以及式(Ia)的化合物。術(shù)語“本文”是指整篇申請(qǐng)。
除本說明書中另有說明外，本說明書中使用的命名法一般遵循下述文獻(xiàn)中給出的實(shí)例和原則Nomenclature of Organic Chemistry(有機(jī)化學(xué)命名原則)，第A，B，C， D，E，F(xiàn)，和H節(jié)，Pergamon Press，Oxford，1979，其中代表性的化學(xué)結(jié)構(gòu)名稱以及命名化學(xué)結(jié)構(gòu)的原則在此引入作為參考。
單獨(dú)使用或者作為前綴使用的術(shù)語“Cm-n”或“Cm-n基團(tuán)”，是指具有m至n個(gè)碳原子的任何基團(tuán)。
本申請(qǐng)中使用的術(shù)語“任選取代的”是指取代是任選的，因此對(duì)于指定的原子而言可能是未取代的。在需要取代的情況下，則這樣的取代意味著指定原子上的任何數(shù)目的氫被選自指定基團(tuán)中的基團(tuán)取代，條件是不能超出指定原子的正常化合價(jià)，而且這種取代能產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。例如，當(dāng)取代基為酮基(即，＝O)時(shí)，則該原子上的2個(gè)氫被置換。當(dāng)一個(gè)基團(tuán)被指出是“任選取代的”或“取代的”時(shí)，如果沒有明確說明，則適宜的取代基的例子包括下列鹵素，硝基，氨基，氰基，三氟甲基，甲基，乙基，烷基，鏈烯基，炔基，鹵代烷基，烷氧基，羥基，烷基羥基，羰基，酮基，-CH(OH)CH3，-CH2NH-烷基-OH，烷基(OH)CH3，-O烷基，-OCO烷基，-NHCHO，-N-(烷基)-CHO，-NH-CO-氨基，-N-(烷基)-CO-氨基，-NH-CO烷基，-N-(烷基)-CO烷基，-羧基，-脒基，-CO-氨基，-CO-烷基，-CO2烷基，巰基，-S烷基，-SO(烷基)，-SO2(烷基)，-SO2-氨基，-烷基磺酰基氨基，苯基，環(huán)烷基，雜環(huán)及雜芳基，-烷基-NH-環(huán)烷基，-烷基-NH-任選取代的雜環(huán)基，-烷基-NH-烷基-OH，-C(＝O)OC(CH3)3，-N(CH3)2，-烷基-NH-烷基-任選取代的雜環(huán)基，烷基-芳基，烷基-多環(huán)基，烷基-氨基，烷基-羥基，-CH2NH-烷基-雜環(huán)基，-CH2NHCH2CH(CH3)2。如果被取代的基團(tuán)是環(huán)狀的，則任選取代基也可以選自鄰位的(vicinal)-O-(烷基)O-，鄰位的-OC(鹵代烷基)O-，鄰位的-CH2O(烷基)O-，鄰位的-S(烷基)S-和-O(烷基)S-。這些取代基本身各自可被進(jìn)一步取代。這種進(jìn)一步取代的適當(dāng)例子包括上述的任何適當(dāng)取代基。
單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用的術(shù)語“烴”，是指只含有碳?xì)湓忧抑炼?4個(gè)碳原子的任何結(jié)構(gòu)。
單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用的術(shù)語“烴基”，是指從烴中去掉一個(gè)或多個(gè)氫而獲得的任何結(jié)構(gòu)。
單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用的術(shù)語“烷基”，是指包括1至大約12個(gè)碳原子的單價(jià)直鏈或支鏈烴基。除非另有說明，“烷基”通常既包括飽和烷基又包括不飽和烷基。
單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用的術(shù)語“鏈烯基”，是指具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵且包括至少2個(gè)到至多約12個(gè)碳原子的單價(jià)直鏈或支鏈烴基。
單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用的術(shù)語“亞烷基”，是指包含1至約12個(gè)碳原子的二價(jià)直鏈或支鏈烴基，其用來將兩個(gè)結(jié)構(gòu)連接在一起。
單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用的術(shù)語“炔基”，是指具有至少一個(gè)碳-碳三鍵且包括至少2個(gè)到至多約12個(gè)碳原子的單價(jià)直鏈或支鏈烴基。
單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用的術(shù)語“環(huán)烷基”，是指包含至少3個(gè)到至多約12個(gè)碳原子的單價(jià)環(huán)狀烴基。當(dāng)環(huán)烷基包含一個(gè)以上的環(huán)時(shí)，這些環(huán)可以是稠合或非稠合的，并且包括二環(huán)基。稠合環(huán)通常是指至少兩個(gè)共用兩個(gè)原子的環(huán)。
單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用的術(shù)語“環(huán)烯基”，是指具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵且包括至少3個(gè)到至多約12個(gè)碳原子的單價(jià)環(huán)狀烴基。當(dāng)環(huán)烯基包含一個(gè)以上的環(huán)時(shí)，這些環(huán)可以是稠合或非稠合的，并且包括二環(huán)基。
單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用的術(shù)語“芳基”，是指具有一個(gè)或多個(gè)多不飽和碳環(huán)、具備芳香特性(例如4n+2個(gè)離域電子)并且包含6個(gè)到至多約14個(gè)碳原子的烴基，其中所述基團(tuán)位于芳環(huán)的碳上。示例性的芳基包括苯基，萘基和茚基。
單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用的術(shù)語“烷氧基”，是指通式-O-R的基團(tuán)，其中-R選自烴基。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、異丁氧基、環(huán)丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。
術(shù)語“碳環(huán)基”不僅包括脂環(huán)結(jié)構(gòu)而且也包括芳環(huán)結(jié)構(gòu)，其中的閉環(huán)由碳原子組成。這些環(huán)包括稠合或橋合的多環(huán)系統(tǒng)。碳環(huán)基的環(huán)結(jié)構(gòu)中可具有3至10個(gè)碳原子，環(huán)結(jié)構(gòu)中通常具有3、4、5、6和7個(gè)碳原子。例如，“C3-7碳環(huán)基”代表諸如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)戊二烯基或苯基之類基團(tuán)。
“雜環(huán)基”是指含有4-12個(gè)原子的飽和、部分飽和或不飽和的單環(huán)或二環(huán)，其中至少一個(gè)原子選自氮、硫或氧，除另有說明外，這些環(huán)是通過碳或氮連接的，其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-置換，而且環(huán)硫原子可任選被氧化成S-氧化物。雜環(huán)基可包含一個(gè)以上的環(huán)。當(dāng)雜環(huán)基包含多于一個(gè)以上的環(huán)時(shí)，這些環(huán)可以是稠合或非稠合的。稠合環(huán)通常是指至少兩個(gè)共享兩個(gè)原子的環(huán)。雜環(huán)基可以具有芳香特性，或者不具有芳香特性。雜環(huán)基的例子包括但不限于1H-吲唑基，2-吡咯烷酮基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，2H-吡咯基，3H-吲哚基，4-哌啶酮基，4aH-咔唑基，4H-喹嗪基，6H-1，2，5-噻二嗪基，吖啶基，氮雜庚環(huán)基，氮雜環(huán)丁基，氮丙啶基，吖辛因基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并呋喃基，苯并噻吩基、苯并噻吩基，苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，苯并唑基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并異唑基，苯并噻唑，苯并異噻唑基，苯并咪唑基，苯并咪唑酮基，咔唑基，4aH-咔唑基，b-咔啉基(carbolinyl)，苯并二氫吡喃基，苯并吡喃基，肉啉基，十氫喹啉基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，二氧戊環(huán)基，呋喃基，2，3-二氫呋喃基，2，5-二氫呋喃基，二氫呋喃并[2，3-b]四氫呋喃基，呋喃基，呋咱基，高哌啶基，咪唑基，咪唑烷基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1H-吲唑基，吲哚基(indolenyl)，二氫吲哚基，吲嗪基，吲哚基，異苯并呋喃基，異苯并二氫呋喃基，異吲唑基，異二氫吲哚基，異吲哚基，異喹啉基，異噻唑基，異唑基，嗎啉基，萘啶基，八氫異喹啉基，二唑基，1，2，3-二唑基，1，2，4-二唑基，1，2，5-二唑基，1，3，4-二唑基，唑烷基，唑基，環(huán)氧乙烷基，唑烷基，萘嵌二氮苯基，菲啶基，菲咯啉基，吩砒嗪基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噻嗪基(phenoxathiinyl)，吩嗪基，哌嗪基，哌啶基，哌啶基，喋啶基，哌啶酮基，4-哌啶酮基，嘌呤基，吡喃基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，噠嗪基，吡啶并唑基，吡啶并咪唑基，吡啶并噻唑基，吡啶基，N-氧化-吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，吡啶基，喹唑啉基，喹啉基，4H-喹嗪基，喹喔啉基，奎寧環(huán)基，咔啉基，四氫呋喃基，四氫異喹啉基，四氫噻吩基，硫代四氫咔啉基，6H-1，2，5-噻二嗪基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，噻吩并噻唑基，噻吩并唑基，噻吩并咪唑基，噻吩基，噻丙環(huán)基，三嗪基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，2，5-三唑基，1，3，4-三唑基，和占噸基。
作為前綴使用的術(shù)語“七元”、“六元”和“五元”是指具有分別含七個(gè)、六個(gè)、和五個(gè)環(huán)原子的環(huán)的基團(tuán)。
用作第一結(jié)構(gòu)、分子或基團(tuán)的后綴，后接一個(gè)或多個(gè)化學(xué)基團(tuán)的名稱的術(shù)語“取代的”是指第二結(jié)構(gòu)、分子或基團(tuán)，它們是被一個(gè)或多個(gè)所述化學(xué)基團(tuán)置換第一結(jié)構(gòu)、分子或基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)氫而獲得的。例如，“被硝基取代的苯基”是指硝基苯。
單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用的術(shù)語“胺”或“氨基”是指通式-NRR’的基團(tuán)，其中R和R’獨(dú)立地選自氫或烴基。
術(shù)語鹵素包括氟、氯、溴和碘。
作為基團(tuán)前綴使用的“鹵代的”是指基團(tuán)上的一個(gè)或多個(gè)氫被一個(gè)或多個(gè)鹵素置換。
“RT”或“rt”表示室溫。
當(dāng)任何變量(例如R1、R4、Ra、Re等)在化合物的任何組成部分或結(jié)構(gòu)式中出現(xiàn)一次以上時(shí)，其在每次出現(xiàn)時(shí)的定義都獨(dú)立于其在其它各情況下出現(xiàn)時(shí)的定義。因此，例如，如果一個(gè)基團(tuán)被0-3個(gè)R1取代，則該基團(tuán)可任選被0、1、2或3個(gè)R1基團(tuán)取代，而且R1在每次出現(xiàn)時(shí)都獨(dú)立選自R1的定義。還有，取代基和/或變量的組合只有在這樣的組合能產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時(shí)才被允許。
本發(fā)明的各種化合物可以特定的幾何異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的形式存在。本發(fā)明考慮了所有這樣的化合物，包括順式異構(gòu)體和反式異構(gòu)體、R-對(duì)映體和S-對(duì)映體、非對(duì)映體、(D)-異構(gòu)體、(L)-異構(gòu)體、其外消旋混合物、以及它們的其它混合物，這些全都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。取代基如烷基中也可以存在另外的不對(duì)稱碳原子。所有這些異構(gòu)體以及它們的混合物都包括在本發(fā)明中。本文所述的化合物可以具有不對(duì)稱中心。含有不對(duì)稱取代原子的本發(fā)明化合物可以旋光或外消旋的形式分離出來。本領(lǐng)域公知如何來制備旋光體，例如可以通過拆分外消旋體或者采用旋光活性原料合成的方式進(jìn)行。需要時(shí)，可以采用本領(lǐng)域已知的方法完成外消旋物的分離。本發(fā)明所述化合物中也可以存在含烯烴、C＝N雙鍵等的多種幾何異構(gòu)體，而且所有這種穩(wěn)定的異構(gòu)體都在本發(fā)明考慮之內(nèi)。本發(fā)明描述了化合物的順式和反式幾何異構(gòu)體，并且它們可以異構(gòu)體的混合物形式或者以單一的異構(gòu)體形式分離得到。在本文中，除非具體指明特定的立體化學(xué)或異構(gòu)體形式，否則將包括結(jié)構(gòu)的所有手性形式、非對(duì)映體形式、外消旋形式以及所有的幾何異構(gòu)體形式。
當(dāng)連接取代基的鍵與環(huán)中連接兩個(gè)原子的鍵出現(xiàn)交叉時(shí)，則表示這種取代基可以與環(huán)上的任何原子鍵合。當(dāng)列出了取代基但沒有指明所述取代基與給出的結(jié)構(gòu)式化合物剩余部分鍵合經(jīng)由的原子時(shí)，則表示這樣的取代基可以通過該取代基中的任何原子發(fā)生鍵合。取代基和/或變量的組合只有當(dāng)這樣的組合能產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時(shí)才被允許。
當(dāng)環(huán)結(jié)構(gòu)內(nèi)存在圓環(huán)時(shí)，它表示該環(huán)系是芳香性的。
本文中使用的短語“保護(hù)基”是指用于保護(hù)潛在活性官能團(tuán)避免發(fā)生不希望的化學(xué)轉(zhuǎn)化的臨時(shí)性取代基。這類保護(hù)基的例子包括羧酸的酯、醇的甲硅烷基醚，以及醛和酮的相應(yīng)縮醛和縮酮。保護(hù)基化學(xué)領(lǐng)域人們已有論述(Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groups inOrganic Synthesis，第三版；WileyNew York，1999)。
本文使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”在這里是指，在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適合用于接觸人及動(dòng)物體組織且沒有過度的毒性、刺激性、變態(tài)反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，而且具有合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比的那些化合物、物質(zhì)、組合物和/或劑型。
本文所用的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指所公開的化合物的衍生物，其中通過對(duì)母體化合物修飾而制成其酸式或堿式鹽。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括但不限于堿性殘基例如胺的無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽；酸性殘基如羧酸的堿鹽或有機(jī)鹽。藥學(xué)上可接受的鹽包括由例如無毒的無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的母體化合物的常規(guī)無毒鹽或季銨鹽。例如，這類常規(guī)無毒鹽包括例如下列無機(jī)酸衍生的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；以及由例如下列有機(jī)酸制成的鹽乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、硬脂酸、蘋果酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、棕櫚酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對(duì)氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙磺酸等。
本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽可以按照常規(guī)化學(xué)方法由含有堿性或酸性部分的母體化合物合成。一般來講，這樣的鹽可以通過使游離酸或堿形式的這些化合物與化學(xué)計(jì)量的適宜堿或酸在水或有機(jī)溶劑中或在二者的混合物中反應(yīng)來制備；通常優(yōu)選非水性介質(zhì)如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。合適鹽的列表見Remington’s PharmaceuticalSciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，p.1418，其公開內(nèi)容在此引入作為參考。
“前藥”包括任何共價(jià)結(jié)合的載體，當(dāng)這樣的前藥給藥于哺乳動(dòng)物患者時(shí)，能夠在體內(nèi)釋放出式(I)的活性母體藥物。式(I)化合物的前藥可通過修飾化合物的官能團(tuán)制備，這種修飾應(yīng)能使修飾物通過常規(guī)處理或在體內(nèi)裂解為母體化合物。前藥包括其中的羥基、氨基或巰基與任何基團(tuán)結(jié)合在一起的這些式(I)化合物，當(dāng)將式(I)的前藥或化合物給予哺乳動(dòng)物患者時(shí)，所述基團(tuán)能裂解形成相應(yīng)的游離羥基、游離氨基或游離巰基。前藥的實(shí)例包括但不限于式(I)化合物中醇和胺官能團(tuán)的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物等。
“穩(wěn)定化合物”和“穩(wěn)定結(jié)構(gòu)”是指其穩(wěn)定程度足以從反應(yīng)混合物中分離獲得有效純度并可配制成有效治療藥物的化合物。
聯(lián)合治療本文所述的抗癌治療可以作為單一療法使用，或者除使用本發(fā)明化合物之外還涉及常規(guī)的外科療法和/或放射療法和/或化學(xué)療法。這種化學(xué)療法可以包括一種或多種下列類型的抗腫瘤藥(i)醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)中使用的抗增殖/抗腫瘤藥物及其合劑，例如烷化劑或鉑劑(譬如順鉑、卡鉑、奧利沙鉑、環(huán)磷酰胺，氮芥，苯丙氨酸氮芥，苯丁酸氮芥，馬利蘭和亞硝基脲)；抗代謝藥(例如吉西他濱和氟達(dá)拉濱(fludarabine)，以及抗葉酸劑如氟嘧啶類(像5-氟尿嘧啶和呋酰尿嘧啶)，雷替曲塞(raltitrexed)，甲氨蝶呤，阿糖胞苷和羥基脲)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類像羥基糅紅霉素，博萊霉素，阿霉素，柔紅霉素，表柔比星，伊達(dá)柔霉素，巴絲裂霉素C，更生霉素和光輝霉素)；抗有絲分裂劑(例如長(zhǎng)春花生物堿像長(zhǎng)春新堿，長(zhǎng)春堿，長(zhǎng)春地辛和維諾利賓以及紫杉醇類像紫杉酚和紫杉特爾(taxotere))；以及拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒素，如鬼臼乙叉甙和鬼臼噻吩甙，胺苯吖啶，托泊替堪，irinotecan和喜樹堿)(ii)細(xì)胞靜止劑如抗雌激素劑(例如他莫昔芬，托瑞米芬，雷洛昔芬，屈洛昔芬和艾多昔芬)，雌激素受體下調(diào)劑(例如氟維司群)，抗雄激素劑(例如比卡魯胺(bicalutamide)，氟硝丁酰胺，尼魯他米和環(huán)丙孕酮)，LHRH拮抗劑或LHRH激動(dòng)劑(例如性瑞林，亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素(例如醋酸甲地孕酮)；芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑(anastrozole)，來曲唑(letrazole)，伏氯唑(vorazole)和依西馬丁)以及5α-還原酶抑制劑例如非那雄胺；(iii)抑制癌細(xì)胞侵襲的藥物(例如金屬蛋白酶抑制劑，如馬立馬司他(marimastat)和尿激酶纖溶酶原活化劑受體功能抑制劑)；(iv)生長(zhǎng)因子功能抑制劑，例如，這類抑制劑包括生長(zhǎng)因子抗體，生長(zhǎng)因子受體抗體(例如抗-erbb2抗體曲妥單抗[HerceptinTM]和抗-erbb1抗體西妥昔單抗[C225])、法尼?；D(zhuǎn)移酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，例如表皮生長(zhǎng)因子家族的抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib))、N-(3-乙基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃羅替尼(erlotinib)，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033))，例如血小板衍生生長(zhǎng)因子家族的抑制劑以及例如肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族的抑制劑；(v)抗血管生成劑，例如能抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的抗血管生成劑(例如抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子抗體貝伐單抗(bevacizumab)[AvastinTM]，國(guó)際專利申請(qǐng)WO 97/22596，WO 97/30035，WO 97/32856和WO 98/13354中公開的化合物)，以及通過其他機(jī)制起作用的化合物(例如利諾胺(linomide)，整聯(lián)蛋白(αvβ3功能抑制劑和血管生長(zhǎng)抑素)；
(vi)血管損傷劑例如考布他汀A4(Combretastatin A4)和國(guó)際專利申請(qǐng)WO 99/02166，WO 00/40529，WO 00/41669，WO 01/92224，WO02/04434和WO 02/08213中公開的化合物；(vii)反義治療物，例如定向上述靶標(biāo)的藥物，譬如ISIS 2503(一種抗ras反義藥物)；(viii)基因療法，包括例如置換異?；?例如異常的p53或異常的BRCA1或BRCA2)的方法，GDEPT(基因定向酶前藥治療)方法(例如使用胞嘧啶脫氨基酶、胸腺嘧啶激酶或襲擊硝基還原酶的方法)以及增強(qiáng)患者對(duì)化療或放療的耐受性的方法(例如多抗藥性基因治療)；和(ix)免疫療法，包括例如半體內(nèi)(ex-vivo)和體內(nèi)(in-vivo)增強(qiáng)患者腫瘤細(xì)胞免疫原性的方法，例如用細(xì)胞因子(例如白介素2、白介素4或粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子)轉(zhuǎn)染的方法，降低T-細(xì)胞無變應(yīng)性的方法，使用轉(zhuǎn)染的免疫細(xì)胞(例如細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的樹狀細(xì)胞)的方法，使用細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞系的方法以及使用抗獨(dú)特型抗體的方法。
這種聯(lián)合治療可通過同時(shí)、順序或單獨(dú)給藥各治療組分來完成。這種聯(lián)合產(chǎn)品可以使用上述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物以及批準(zhǔn)劑量范圍內(nèi)的其它藥物活性物質(zhì)。
制劑本發(fā)明的化合物可以通過以下途徑給藥口服、胃腸外、口腔、陰道、直腸、吸入、吹入、舌下、肌內(nèi)、皮下、局部、鼻內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸內(nèi)、靜脈內(nèi)、硬膜外、鞘內(nèi)、腦室內(nèi)以及注射到關(guān)節(jié)腔內(nèi)。
在確定最適合具體患者的個(gè)體給藥方案以及劑量水平時(shí)，劑量將取決于給藥途徑、疾病的嚴(yán)重程度、患者的年齡與重量以及主治醫(yī)師通常要考慮的其它因素。
用于治療感染的本發(fā)明化合物的有效量是足以在癥狀上減輕溫血?jiǎng)游?、特別是人的感染癥狀、減慢感染進(jìn)程或者減輕有感染癥狀的患者的惡化風(fēng)險(xiǎn)的量。
對(duì)于本發(fā)明化合物的藥物組合物的制備，惰性、藥學(xué)上可接受的載體可以是固體或者液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。
固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，它們也可以用作稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、粘合劑或片劑崩解劑；其還可以是包封材料。
在粉劑中，載體是微細(xì)固體，它與微細(xì)的活性成分混合在一起。在片劑中，活性成分與具有必需粘合特性的載體以適當(dāng)比例混合，進(jìn)而壓制成需要的形狀與大小。
為了制備栓劑組合物，首先將低熔點(diǎn)的蠟例如脂肪酸甘油酯與可可脂的混合物熔化，通過例如攪拌將活性成分分散在其中。然后將熔融的均勻混合物倒入常規(guī)大小的模具中，使之冷卻固化。
合適的載體包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、蔗糖、果膠、糊精、淀粉、黃耆膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。
一些本發(fā)明化合物能與各種無機(jī)酸和有機(jī)酸以及堿形成鹽，這樣的鹽也在本發(fā)明范圍之內(nèi)。這樣的酸加成鹽的實(shí)例包括乙酸鹽、己二酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽，硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、膽堿、檸檬酸鹽、環(huán)己基氨基磺酸鹽、二乙二胺、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、谷氨酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、羥基馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、甲基葡胺、2-萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、過硫酸鹽、苯乙酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、奎寧酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、氨基磺酸鹽、磺胺酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽(對(duì)甲苯磺酸鹽)、三氟乙酸鹽和十一酸鹽。堿鹽包括銨鹽、堿金屬鹽如鈉鹽、鋰鹽和鉀鹽，堿土金屬鹽如鋁鹽、鈣鹽和鎂鹽，與有機(jī)堿形成的鹽例如二環(huán)己基胺鹽、N-甲基-D-葡糖胺鹽，以及與氨基酸(例如精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等)形成的鹽。還有，堿性含氮基團(tuán)可以用諸如以下的試劑季銨化低級(jí)烷基鹵，如甲基鹵、乙基鹵、丙基鹵和丁基鹵；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯、硫酸二戊酯；長(zhǎng)鏈鹵化物，例如癸基鹵、十二烷基鹵、肉豆蔻基鹵和十八烷基鹵；芳烷基鹵，例如芐基溴等。雖然優(yōu)選的是無毒、生理上可接受的鹽，但其它鹽也是有用的，譬如用于分離或純化產(chǎn)物。
這些鹽可以通過常規(guī)方法制得，例如使游離堿形式的產(chǎn)物與一當(dāng)量或多當(dāng)量的合適酸在不能溶解所生成鹽的溶劑或介質(zhì)中，或者在諸如水之類溶劑中反應(yīng)，然后通過真空或冷凍干燥除去水等溶劑，或者在合適的離子交換樹脂上將現(xiàn)有的鹽的陰離子交換成另一種陰離子。
為了使用式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物進(jìn)行治療性治療(包括預(yù)防性治療)，通常是按照標(biāo)準(zhǔn)的制藥實(shí)踐將其配制成藥物組合物。
除了本發(fā)明化合物之外，本發(fā)明的藥物組合物還可以包含或者一起給藥(同時(shí)或順序給藥)以下藥物一種或多種對(duì)于本文所述疾病具有治療價(jià)值的藥物。
術(shù)語組合物包括本發(fā)明活性成分或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的載體的制劑。例如，可以利用本領(lǐng)域已知的方法將本發(fā)明配制成以下的劑型片劑、膠囊劑、水性或油性溶液劑、混懸劑、乳劑、霜?jiǎng)④浉鄤?、凝膠劑、噴鼻劑、栓劑、供吸入用的細(xì)粉劑或氣霧劑或噴霧劑，以及供胃腸外(包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或輸注)用的無菌水性或油性溶液劑或混懸劑或無菌乳劑。
液體形式的組合物包括溶液劑、混懸劑和乳劑。作為適合于胃腸外給藥的液體制劑的實(shí)例，可以提及活性化合物的無菌水溶液或水-丙二醇溶液。液體組合物也可以配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液。用于口服給藥的水溶液可以通過將活性成分溶解在水中，按需添加合適的著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來制備。通過將微細(xì)活性成分與粘性物質(zhì)如天然合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和藥物制劑領(lǐng)域已知的其它懸浮劑一起分散在水中，可以制備口服水性混懸劑。
本發(fā)明的藥物組合物可以呈單位劑型。在這樣的形式中，所述組合物分成含適當(dāng)量活性成分的單位劑量。單位劑型可以是包裝制劑，所述包裝包括獨(dú)立劑量的制劑，例如，包裝片劑、膠囊劑、和在小瓶或安瓿中的粉劑。單位劑型還可以是膠囊劑、扁囊劑或片劑本身，或者可以是適當(dāng)數(shù)目的任何這些包裝形式。
式(I)化合物已經(jīng)表現(xiàn)出體外抑制關(guān)卡激酶的活性。已經(jīng)證明關(guān)卡激酶抑制劑能夠使細(xì)胞不適當(dāng)?shù)剡M(jìn)入有絲分裂的中期，導(dǎo)致效應(yīng)細(xì)胞凋亡，從而具有抗增殖效果。由此認(rèn)為，式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以用于治療上述的腫瘤性疾病。此外，預(yù)期式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽也可以用于治療其它增殖性疾病。預(yù)期式(I)化合物最有可能與大量的DNA損傷劑聯(lián)合使用，但它們也可以作為單一藥劑使用。
通常，本發(fā)明化合物在下述一種或兩種測(cè)定中已經(jīng)鑒定出具有等于或小于100微摩爾的IC50或EC50值。例如，實(shí)施例263的化合物具有0.12nM的IC50值，實(shí)施例97的化合物具有0.14nM的IC50值。
關(guān)卡激酶1測(cè)定法本體外測(cè)定法測(cè)量化合物對(duì)CHK1激酶的抑制作用。在桿狀病毒中表達(dá)激酶域，通過GST標(biāo)記提純。然后將提純蛋白和生物素化多肽底物(Cdc25C)用于384孔自動(dòng)閃爍親近測(cè)定法(SPA)。具體講，是將肽、酶和反應(yīng)緩沖液混合，等份加入到包含系列稀釋濃度化合物和對(duì)照物的384孔板中。然后加入冷的和熱的ATP以啟動(dòng)反應(yīng)。2小時(shí)后，加入SPA珠漿液、CsCl2和EDTA終止反應(yīng)，捕獲生物素化肽。然后將板在Topcount上計(jì)數(shù)。分析數(shù)據(jù)，測(cè)定每種化合物的IC50。
消除(abrogation)測(cè)定法該細(xì)胞測(cè)定法測(cè)量CHK1抑制劑消除DNA損傷誘導(dǎo)的C2/M關(guān)卡的能力。在本細(xì)胞測(cè)定法中測(cè)試了化合物對(duì)抗所述酶的活性(＜2μM)。簡(jiǎn)要地說，第1天，將HT29細(xì)胞(結(jié)腸癌細(xì)胞系，p53無效(null))平鋪在96孔板中。第2天，將細(xì)胞用喜樹堿處理2小時(shí)以誘發(fā)DNA損傷。2小時(shí)后，移去喜樹堿，細(xì)胞用受試化合物和諾考達(dá)唑(nocodazole)再處理18小時(shí)。諾考達(dá)唑是一種紡錘體毒素，其能捕獲有絲分裂中能夠消除關(guān)卡的細(xì)胞。然后用甲醛固定細(xì)胞，對(duì)于所存在的磷酸化組蛋白H3(一種有絲分離的特殊標(biāo)記物)染色，并用Hoechst染料標(biāo)記以便測(cè)量細(xì)胞數(shù)。利用Mitotic Index(有絲分裂指數(shù))方案在Array Scan(Cellomics)上掃描板。作為消除的陽(yáng)性對(duì)照物，使用4mM咖啡因。一式三份在12-點(diǎn)劑量反應(yīng)中測(cè)試化合物。分析數(shù)據(jù)，確定每種化合物的EC50。
合成本發(fā)明的化合物可以使用有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員公知的多種方法制備。本發(fā)明化合物可以采用下述方法以及合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域已知的合成方法或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其改進(jìn)方法進(jìn)行合成。這些方法包括但不限于下述方法。本文所引用的所有參考文獻(xiàn)在此完整引入作為參考。
本發(fā)明的新化合物可以利用本文介紹的反應(yīng)和方法制備。這些反應(yīng)在適合所用試劑和物質(zhì)的溶劑中進(jìn)行，并且反應(yīng)適合于要實(shí)現(xiàn)的轉(zhuǎn)化。還有，在下述合成方法的描述中，人們應(yīng)當(dāng)知道，所有提出的反應(yīng)條件，包括溶劑、反應(yīng)氣氛、反應(yīng)溫度、實(shí)驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間和后處理步驟的選擇，都被選定為該反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)條件，這些都是本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解的。有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員還知道，分子各部分上存在的官能團(tuán)必須與所推薦的試劑和反應(yīng)相兼容。對(duì)與反應(yīng)條件不相容的取代基的這些限制對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，這時(shí)必須使用替代方案。
本文實(shí)施例中記載的原料或者是市售品，或者很容易利用標(biāo)準(zhǔn)方法由已知物質(zhì)制得。例如，下列反應(yīng)是列舉性的而不是對(duì)本文中使用的原料和實(shí)施例的限制。
合成本發(fā)明化合物的通用方法如下式(I)化合物可以按照下面流程1-13中描述的通用合成方法合成得到。流程1與1a中給出的第一種通用方法利用了Weinreb酰胺形成反應(yīng)，即使三氯乙?；Ｗo(hù)的脲或游離脲(由保護(hù)的脲與氨在甲醇中反應(yīng)生成)與氨基鋁酸鹽有機(jī)金屬配合物反應(yīng)。所述脲也可以通過未保護(hù)的胺與氯磺?；惽杷狨シ磻?yīng)一步形成。
流程1 流程1a對(duì)于其中R3為NHC(O)NHR4；R2為C(＝O)R6R7；和X＝S的式(I)化合物，在流程1)中，所用的起始原料或?yàn)槭惺燮罚蛘呖梢酝ㄟ^氰基乙酸酯與各種苯甲醛和元素硫在下面流程2所示的堿性條件下進(jìn)行Gweald反應(yīng)制得。如果不能商購(gòu)獲得，相應(yīng)的醛可以通過DIBAL還原易得的酯合成。
流程2對(duì)于其中(R2為NHC(O)NHR4；R3為C(＝O)R6R7；和X＝S；)的式(I)化合物而言，3-氨基噻吩酯(流程1a)或?yàn)槭惺燮罚蛘呖砂凑障旅媪鞒?描述的合成法制得。DMF與POCl3和羥胺反應(yīng)生成丙烯腈，再通過與巰基乙酸反應(yīng)環(huán)合生成上述3-氨基噻吩。
流程3在其中(X＝S，Y＝N)或(X＝O，Y＝N)的情況下，氨基酯可以通過下面(流程4)所示的三步連續(xù)法生成，包括從市售肟中還原性除去水，接著進(jìn)行?；詈笸ㄟ^腈與HCl在二烷中反應(yīng)環(huán)合生成2-氨基唑，或者利用Lawesson試劑環(huán)合生成相應(yīng)的2-氨基噻唑。
流程4制備式(I)化合物的另一種方法見流程5或5a所述。該通用路線采用和流程1或1a相同的原料氨基酯。酰胺鍵的形成通過相應(yīng)的羧酸(在回流的濃氫氧化鈉/甲醇中水解酯生成)與各種胺反應(yīng)完成?？梢允褂酶鞣N偶聯(lián)劑來實(shí)現(xiàn)該轉(zhuǎn)化，包括有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員非常熟悉的標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)方法中使用的EDCI，DIC，BOP，和HATU。然后利用與三氯乙?；惽杷狨シ磻?yīng)接著在甲醇中裂解胺的簡(jiǎn)單兩步反應(yīng)生成最終的伯脲。該脲也可以通過相應(yīng)胺與氯磺?；惽杷狨シ磻?yīng)一步生成。
流程5 流程5a如下面的流程6-9和6a-9a所示，流程5或5a中的氨基酰胺可以作為共同的中間體用于形成各種取代的脲和N-取代胍鹽。與異氰酸酯、?；?、或羰基二咪唑以及胺反應(yīng)，生成各種取代的脲。
流程6 流程6a 流程7 流程7a
流程8 流程8a 流程9 流程9a本發(fā)明提供的另一種通用方法涉及通式(I)化合物的構(gòu)造。如流程10和流程10a所示，該方法應(yīng)用了作為關(guān)鍵轉(zhuǎn)化反應(yīng)的5-溴雜環(huán)中間體的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)。將市售氨基酯保護(hù)成三氯乙?；?，接著利用溴/乙酸或N-溴代琥珀酰亞胺在5位進(jìn)行選擇性溴化。在甲醇中利用氨除去保護(hù)基，接著進(jìn)行Weinreb酰胺化，得到高級(jí)的溴代雜環(huán)中間體。然后利用標(biāo)準(zhǔn)的Suzuki反應(yīng)條件進(jìn)行反應(yīng)，最終生成目標(biāo)化合物。如果不能從市場(chǎng)上獲得硼酸，則可以采用常規(guī)方法合成。Weinreb酰胺化和Suzuki偶聯(lián)步驟的次序也可以如流程10或10a所示進(jìn)行輪換。最后，溴酯和溴脲都可以在其它的Pd介導(dǎo)的轉(zhuǎn)化反應(yīng)如與有機(jī)錫試劑進(jìn)行的Stille偶聯(lián)反應(yīng)和與炔烴進(jìn)行的Sonagashiri反應(yīng)中用作底物，從而產(chǎn)生式(I)化合物。
流程10
流程10a如流程11或11a所示，獲得式(I)化合物的另一種方法使用“反”Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)。首先，通過Pd介導(dǎo)的溴脲基酰胺(流程10或10a)的轉(zhuǎn)化生成雜環(huán)硼酸酯骨架，其中所述轉(zhuǎn)化包括就地形成碘化物，隨后硼酸化。該中間體可以在標(biāo)準(zhǔn)Pd偶聯(lián)條件下與芳基鹵或其它試劑(其中L是可置換基團(tuán))進(jìn)行偶聯(lián)。本發(fā)明可以用于流程10或10a倒數(shù)第二步轉(zhuǎn)化反應(yīng)中相應(yīng)的芳基硼酸或酯不易獲得的式(I)化合物的合成。
流程11
流程11a式(I)的磺酰胺化合物可以采用下面流程12中給出的一般方法生成。通過需要的胺與市售磺酰氯進(jìn)行磺酰胺形成反應(yīng)，接著選擇性脫質(zhì)子化，隨后疊氮化，再還原得到氨基磺酰胺中間體。如前所述與三氯乙?；惽杷狨ズ桶狈磻?yīng)產(chǎn)生伯脲，接著進(jìn)行Suzuki Pd介導(dǎo)的偶聯(lián)反應(yīng)，得到需要的磺酰胺脲目標(biāo)分子。
流程12利用流程13或13a中的方法可以實(shí)現(xiàn)氮雜原子對(duì)X鄰位的取代(R1＝NR11R12)。該反應(yīng)可以通過加熱溴脲基酰胺(流程10或10a)與需要的胺來完成。
流程13 流程13a如果按照上述任一合成方法或流程1-13(以及1a-13a)生成的化合物在分子中存在保護(hù)基，則可以使用標(biāo)準(zhǔn)的除去與脫保護(hù)合成方法來生成最終化合物。用于脫保護(hù)叔丁氧羰基氨基甲酸酯生成游離胺產(chǎn)物的一般方法是使用強(qiáng)無水酸如HCl或TFA。這樣獲得的是式(I)產(chǎn)物的相應(yīng)鹽酸鹽或三氟乙酸鹽。通過在二氯甲烷中與路易斯酸三溴化硼(BBr3)反應(yīng)，可以將甲基醚裂解為酚或?qū)Ⅴチ呀鉃樗帷ＦS氧基羰基氨基甲酸酯或芐醇的裂解可以通過催化氫化或利用路易斯酸如BBr3來完成。上述這些方法是有機(jī)合成領(lǐng)域公知的。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，該方法包括a.使其中A為噻吩基，L為可置換基團(tuán)如-OR，-CO2烷基或鹵素(其中R為烴基)的式(III)化合物
與式(IV)胺反應(yīng) 生成式(V)化合物 b.使式(V)化合物與硼酸或硼酸酯反應(yīng)，生成式(I)化合物；并且c.任選地i)將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；和/或ii)形成其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，該方法包括a.使其中A為噻吩基，且R為烴基的式(VII)化合物；
與硼酸或硼酸酯反應(yīng)，生成式(VIII)的化合物 b.使式(VIII)化合物與式(IV)的胺反應(yīng) 生成式(I)化合物；和c.任選地i)將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；和/或ii)形成其藥學(xué)上可接受的鹽。
在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，該方法包括a.使其中A為噻吩基和R為烴基的式(IX)化合物
與濃氫氧化物堿反應(yīng)，生成式(X)的化合物 b.使式(X)化合物與式(IV)的胺反應(yīng) 生成式(XI)化合物 c.使式(XI)化合物與選自式(XII)、(XIII)和羰基化試劑或(XIV)的化合物反應(yīng)；
d.任選地，i)將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物，包括除去任何保護(hù)基；和/或ii)形成其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及在式(I)化合物的制備中可用作中間體的式(XV)、(XVI)和(XI)的化合物 其中R1為芳基且R4，R6和R7如式(I)中定義，A為噻吩環(huán)并且R為烴基，條件是式(XI)化合物不能是3-氨基-5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-羧酸[(1R，2R)-2-(2，4-二氟-苯基)-2-羥基-1-甲基-3-[1，2，4]三唑-1-基-丙基]-酰胺。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(XV)、(XVI)、(XI)的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的前體在制備式(I)化合物中的應(yīng)用。
本發(fā)明現(xiàn)用下列非限制性實(shí)施例加以進(jìn)一步說明，其中，除另有說明外(i)溫度以攝氏度(℃)給出；操作是在室溫即18-25℃的溫度下進(jìn)行的；(ii)有機(jī)溶液采用無水硫酸鈉干燥；有機(jī)溶劑的蒸發(fā)是在減壓(4.5-30mmHg)和最高達(dá)60℃的浴溫下采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器進(jìn)行的；(iii)色譜是指硅膠快速色譜；薄層色譜(TLC)在硅膠板上進(jìn)行；(iv)通常，反應(yīng)進(jìn)程用TLC或液相色譜/質(zhì)譜(LC/MS)跟蹤，而且所給出的反應(yīng)時(shí)間僅為舉例性的；(v)終產(chǎn)物具有滿意的質(zhì)子核磁共振(NMR)光譜和/或質(zhì)譜數(shù)據(jù)；(vi)所給出的收率僅為說明性的，不一定是對(duì)方法精心改造所獲得的收率；如果需要更多量的物質(zhì)，則進(jìn)行重復(fù)制備；(vii)當(dāng)給出NMR數(shù)據(jù)時(shí)，對(duì)于主要的診斷質(zhì)子，這些數(shù)據(jù)是以δ值形式，以相對(duì)于內(nèi)標(biāo)四甲基硅烷(TMS)的百萬分之幾(ppm)給出，測(cè)定是在300MHz下在d6-DMSO中進(jìn)行，另有說明除外；(viii)化學(xué)符號(hào)具有其通常含義；(ix)溶劑比例是以體積體積(v/v)比例給出的；(x)Rochelle鹽是酒石酸鈉鉀；(xi)Hunig堿是二異丙基乙胺(DIEA)；(xii)化合物的純化采用一種或多種下述方法進(jìn)行a)普通硅膠快速色譜；b)使用Isco Combiflash分離系統(tǒng)的硅膠快速色譜RediSep正相快速柱，流速，30-40ml/min；c)使用Biotage分離系統(tǒng)的硅膠快速色譜；c)Gilson半制備HPLC分離系統(tǒng)YMC填充ODS-AQ柱，100×20m，S 5μm 12nm，水(0.1％三氟乙酸)和乙腈(0.1％三氟乙酸)作為溶劑，洗脫20分鐘；和(xvi) 使用下列縮寫詞CIV 真空濃縮；DMF N，N-二甲基甲酰胺；EtOAc 乙酸乙酯；Ether 乙醚；EtOH 乙醇；THF 四氫呋喃；MeOH 甲醇；DCM 二氯甲烷；TFA 三氟乙酸；和TEA 三乙胺。
實(shí)施例15-苯基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺2-氨基-5-苯基噻吩-3-羧酸甲酯.向苯乙醛(12.7mL，100mmol)的DMF(150mL)溶液中加入乙酸氰基甲酯(8.9mL，100mmol)和硫(3.2g，100mmol)，接著加入二異丙基乙胺(Hunig堿，17.4mL，100mmol)。所形成的懸浮液的顏色立刻變?yōu)樯铧S色到棕色，同時(shí)伴有放熱現(xiàn)象。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。在攪拌下將反應(yīng)物緩慢加到水(～800mL)中。有灰白色沉淀形成，在進(jìn)一步攪拌30分鐘后濾出上述沉淀。將得到的固體經(jīng)柱色譜純化(SiO2，10-20％EtOAc/己烷)，得到23.2g(100％)標(biāo)題化合物，為灰白色固體。
1H NMR(d6-DMSO，δ7.5，br s，2H；δ7.45，m，2H；δ7.33，m，2H；δ7.24，s，1H；δ7.18，m，1H；δ3.73，s，3H)，LC/MS(APCI，ES，M+H＝234).
2-氨基-5-苯基噻吩-3-羧酸.向攪拌著的2-氨基-5-苯基噻吩-3-羧酸甲酯(13.0g，55.7mmol)的MeOH(400mL)溶液中加入6N NaOH(200mL)和水(100mL)。加熱回流反應(yīng)物2小時(shí)或者回流到起始原料完全消耗為止(根據(jù)TLC或LCMS監(jiān)測(cè))。真空濃縮溶液到原始體積的大約一半。在攪拌下，通過小心加入6N HCl(～300mL)調(diào)節(jié)所得渾濁混合物的pH到3-5。過濾膠狀的紅色沉淀物，干燥。純化通過在沸騰己烷中研制完成。在冷卻到室溫并且在真空烘箱中干燥過夜后，分離得到純的產(chǎn)物(11.5g，94％)。
1H NMR(d6-DMSO，δ12.0，br s，1H；δ7.43，m，2H；δ7.41，br s，2H；δ7.33，m，2H；δ7.22，s，1H；δ7.17，m，1H)，LC/MS(APCI，ES，M+H＝220).
(3S)-3-氨基氮雜庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯.在磁力攪拌棒攪拌下，將(3S)-氮雜庚環(huán)-3-胺(5g；43.8mmol)溶于100mL無水CH2Cl2中并且冷卻到-78℃。在另一個(gè)燒瓶?jī)?nèi)，將N-(叔丁氧羰氧基)琥珀酰亞胺[Boc-OSu](9.7g；45mmol)溶于50mL無水CH2Cl2中。攪拌下，在10-15分鐘內(nèi)，向上述攪拌著的胺溶液中如此加入上述琥珀酰亞胺溶液，使得反應(yīng)混合物的溫度保持在-78℃。加畢之后，使反應(yīng)混合物升溫到室溫，然后再攪拌4小時(shí)或者一直攪拌到反應(yīng)完成為止[根據(jù)TLC確定(茚三酮；Rf0.3；0.1∶1∶10 NH4OH，MeOH；CH2Cl2)]。反應(yīng)混合物用50mL H2O洗滌。水層通過向其中加入6N NaOH調(diào)節(jié)其pH＞13，然后以CH2Cl2(3×100mL)萃取。有機(jī)層用Na2CO3干燥，過濾，真空濃縮，得到純凈標(biāo)題化合物，為粘性油體(5.1g，54％)。
1HNMR(d6-DMSO，d 3.4，m，2H；d 2.89，m，1H；d 2.71，m，1H；d 2.54，m，1H；d 1.54，m，3H；d1.34，m，3H；d 1.27，s，9H；d 1.12，m，2H)，LC/MS(APCI，ES，M+H＝215).
(3S)-3-{[(2-氨基-5-苯基-3-噻吩基)羰基]氨基}氮雜庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯.向2-氨基-5-苯基噻吩-3-羧酸的無水DMF攪拌溶液中加入(3S)-3-氨基氮雜庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯(75mg，0.34mmol)、1-羥基苯并三唑(HOBt，70mg，0.51mmol)、EDCI(71mg，0.34mmol)、和N-甲基嗎啉(NMM，0.15ml，1mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。加水和EtOAc稀釋所得溶液。分離有機(jī)層并放到一旁。剩余的水層用EtOAc(2x)萃取，然后匯集合并的有機(jī)萃取液，用鹽水洗滌。將這樣得到的EtOAc溶液用Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到棕色固體。采用柱色譜或MPLC(SiO2，20-30％EtOAc/己烷)純化，得到100mg(71％)標(biāo)題化合物，為灰白色固體。
1H NMR(d6-DMSO，δ7.65，s，0.5H；δ7.56，d，0.5H；δ7.55，s，0.5H；δ7.46，s，2H；δ7.44，d，0.5H；δ7.40，m，2H；δ7.34，t，2H；δ7.17，t，1H；δ4.10，m，1H；δ3.61，dq，1H；δ3.47，m，1H；δ3.16，m，2H；δ1.74，m，3H；δ1.56，m，2H；δ1.42，s，4.5H；δ1.38，s，4.5H；δ1.36，m，1H)，LC/MS(APCI，ES，M+H＝416).[α]D＝-6.5°(25℃，c＝5.5，MeOH).
(3S)-3-({[5-苯基-2-({[(三氯乙?；?氨基]羰基}氨基)-3-噻吩基]羰基}氨基)氮雜庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯.室溫下，在5分鐘內(nèi)，向攪拌著的(3S)-3-{[(2-氨基-5-苯基-3-噻吩基)羰基]氨基}氮雜庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯(120mg，0.29mmol)的無水THF(3.0mL)溶液中緩慢滴加入三氯乙?；惽杷狨?0.15mL，1.15mmol)。加畢后，有沉淀形成，然后將如此得到的渾濁溶液再攪拌1小時(shí)。所要產(chǎn)物通過真空濃縮溶劑獲得。殘留物用MeOH稀釋、然后再次濃縮、并在高真空下干燥。產(chǎn)物無需提純便用于下一步驟。LC/MS(APCI，ES，M+H＝603)。
(3S)-3-[({2-[(氨基羰基)氨基]-5-苯基-3-噻吩基}羰基)氨基]氮雜庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯.在室溫下，用NH3的MeOH溶液(2.0M，0.3mL，0.58mmol)處理(3S)-({[5-苯基-2-({[(三氯乙?；?氨基]羰基}氨基)-3-噻吩基]羰基}氨基)氮雜庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯(0.29mmol)的無水MeOH(3.0ml)溶液。室溫?cái)嚢杷没旌衔?小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，得到白色固體狀需要產(chǎn)物。經(jīng)柱色譜(SiO2，50％EtOAc/己烷)純化，以良好的收率(針對(duì)兩步轉(zhuǎn)化)得到需要產(chǎn)物，為灰白色固體(100mg，76％)。
1H NMR(d6-DMSO，δ11.1，s，1H；δ7.99，d，0.5H；δ7.84，d，0.5H；δ7.82，s，0.5H；δ7.72，s，1H；δ7.54，m，2H；δ7.40，t，2H；δ7.25，t，1H；δ6.98，br s，2H；δ4.20，m，0.5H；δ4.12，m，0.5H；δ3.65，m，1H；δ3.48，m，1H；δ3.20，m，3H；δ1.76，m，3H；δ1.59，m，2H；δ1.42，s+m，5.5H；δ1.36，s，4.5H)，LC/MS(APCI，ES，M+H＝459).
5-苯基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺.向(3S)-3-[({2-[(氨基羰基)氨基]-5-苯基-3-噻吩基}羰基)氨基]氮雜庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯(90mg，0.196mmol)的1，4-二烷(4.0mL)攪拌溶液中加入4.0N HCl的1，4-二烷溶液(4.0mL，16mmol)。很快有沉淀形成，并且在室溫下進(jìn)一步攪拌反應(yīng)4小時(shí)。由于鹽的吸濕性，故在真空下除去溶劑。將殘留物溶于甲醇中，真空濃縮(2x)，得到灰白色固體。使用2-丙醇重結(jié)晶，得到60mg(80％)鹽酸鹽，為白色固體。
1H NMR(d6-DMSO，δ10.9，s，1H；δ9.57，br s，1H；δ9.28，br s，1H；δ8.44，d，1H；δ8.00，s，1H；δ7.56，d，2H；δ7.39，t，2H；δ7.24，t，1H；δ7.02，br s，2H；δ4.37，m，1H；δ3.30，m，1H；δ3.21，m，2H；δ3.08，m，1H；δ1.99，m，1H；δ1.84，m，4H；δ1.60，m，1H)，LC/MS(APCI，ES，M+H＝359).
按照實(shí)施例1的相似方法，使用適當(dāng)起始原料制備下面的實(shí)施例2-7。除另有說明外，表中的MS代表M+H。

實(shí)施例8[3-((S)-3-氨基-氮雜庚環(huán)-1-羰基)-5-吡啶-4-基-噻吩-2-基]-脲2-[(氨基羰基)氨基]-5-吡啶-4-基噻吩-3-羧酸甲酯.向2-[(氨基羰基)氨基]-5-溴噻吩-3-羧酸甲酯[按照實(shí)施例15制備](0.28g，1.0mmol)、(Ph3P)4(40mg，0.04mmol)以及4-吡啶基-三丁基錫烷(0.47g，1.2mmol)在DMF(4.0mL)中的混合物內(nèi)加入CuI(40mg，0.20mmol)。攪拌下，在密封反應(yīng)瓶中加熱所得均相混合物到80℃過夜。冷卻反應(yīng)至室溫，過濾，真空濃縮。殘留物經(jīng)PrepLC(5-80％ MeCN，H2O，0.1％TFA)提純，得到棕色固體產(chǎn)物(140mg，50％)。
1H NMR(d6-DMSO；10.25(s，1H)，8.50(br s，2H)，7.80(s，1H)，7.60(d，2H)，7.30(br s，2H)，3.85(s，3H)).LCMS(APCI，M+H＝278).
(3S)-3-氨基氮雜庚環(huán)-1-羧酸芐酯.在磁力攪拌棒攪拌下，將(3S)-氮雜庚環(huán)-3-胺(12.4g；108mmol)溶于200mL無水CH2Cl2中，并且冷卻到-78℃。在另一個(gè)燒瓶?jī)?nèi)，將N-(芐氧基羰氧基)琥珀酰亞胺{Cbz-OSu](27.0g；108mmol)溶于60mL無水CH2Cl2。攪拌下，在10-15分鐘內(nèi)，向上述攪拌著的胺溶液內(nèi)加入所述的琥珀酰亞胺溶液，并且使反應(yīng)混合物的溫度保持在-78℃。加畢后，使反應(yīng)混合物升溫到室溫，然后攪拌過夜或者一直攪拌到反應(yīng)完成[根據(jù)TLC確定(茚三酮；Rf0.25；0.1∶1∶10 NH4OH，MeOH；CH2Cl2)]。反應(yīng)物用CH2Cl2稀釋，并用飽和的NaHCO3洗滌。有機(jī)層用Na2CO3干燥，過濾，真空濃縮，得到粗產(chǎn)物。向該殘留物中加入4.0N HCl的二烷溶液(100mL)，真空濃縮。鹽酸鹽以EtOAc重結(jié)晶，得到純凈標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶固體(12.5g，46％)。
1H NMR(d6-DMSO；8.30(br s，1H)，8.23(br s，2H)，7.35(m，5H)，5.10(m，2H)，3.83(m，1H)，3.48(m，1H)，3.28(m，3H)，1.87(m，1H)，1.75(m，2H)，1.56(m，2H)，1.33(m，1H)).LCMS(ES，M+H＝249).
(3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]氮雜庚環(huán)-1-羧酸芐酯.向攪拌著的(3S)-3-氨基氮雜庚環(huán)-1-羧酸芐酯(12.4g，50mmol)的200mL CH2Cl2溶液中加入200mL飽和的NaHCO3。向該兩相混合物中緩慢加入Boc2O(11.0g，50mmol).(溶解在50mL CH2Cl2中)。在室溫下另外攪拌反應(yīng)4小時(shí)。分離有機(jī)層，Na2SO4干燥，過濾，濃縮得到粗產(chǎn)物(18.0g)，為深黃色殘留物。以己烷重結(jié)晶，得到白色固體純產(chǎn)物(12.6g，72％)。
1H NMR(d6-DMSO；7.35(m，5H)，6.80(m，1H)，5.07(m，2H)，3.61(m，3H)，3.08(m，2H)，1.65(m，3H)，1.52(m，2H)，1.38(m，9H)，1.30(m，1H)).LCMS(ES，M+H＝349).
(3S)-氮雜庚環(huán)-3-基氨基甲酸叔丁酯.在正壓氮?dú)夥諊?，?3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]氮雜庚環(huán)-1-羧酸芐酯(17.4g，50mmol)的MeOH(200mL)溶液中小心加入Pd(OH)2。將反應(yīng)器與氫氣囊連接，在室溫下攪拌該組合系統(tǒng)過夜，通過Celite墊過濾，真空濃縮得到產(chǎn)物(10.5g，98％)，該產(chǎn)物無需提純直接用于下一步驟。
1H NMR(d6-DMSO；6.61(d，1H)，3.41(m，2H)，2.83(m，1H)，2.69(m，1H)，2.46(m，1H)，1.68(m，2H)，1.54(m，2H)，1.44(m，2H)，1.38(m，1H)，1.37(s，9H)).LCMS(APCI，M+H＝215). -5-吡啶-4-基-3-噻吩基}羰基)氮雜庚環(huán)-3-基]氨基甲酸叔丁酯.向2-[(氨基羰基)氨基]-5-吡啶-4-基噻吩-3-羧酸甲酯(140mg，0.50mmol)的無水THF(4mL)溶液中加入[Me2Al-(3S)-氮雜庚環(huán)-3-基氨基甲酸叔丁酯](3當(dāng)量)的THF(4.75mL)溶液(該溶液制備如下在-78℃向(3S)-氮雜庚環(huán)-3-基氨基甲酸叔丁酯(320mg，1.5mmol)的4mL THF溶液中加入Me3Al(2.0M己烷溶液，0.75mL，1.5mmol)，隨后升溫到室溫，再攪拌30分鐘]。將所得亮橙色溶液在室溫下攪拌過夜。用冰冷卻反應(yīng)混合物，小心加入10％Rochelle鹽的水溶液來終止反應(yīng)。溫?zé)崴脙上嗳芤旱绞覝?，另外攪?小時(shí)?；旌衔镉肊tOAc和H2O稀釋，水層以EtOAc(3x)萃取，然后將合并的有機(jī)萃取液用H2O、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)得到淺橙色固體。經(jīng)PrepLC(5-95％MeCN，H2O，0.1％TFA)純化，得到60mg(21％)標(biāo)題化合物，為黃色固體。LCMS(APCI，M+H＝460)。
-脲(N-(3-{[(3S)-3-氨基氮雜庚環(huán)-1-基]羰基}-5-吡啶-4-基-2-噻吩基)脲).向[(3S)-1-({2-[(氨基羰基)氨基]-5-吡啶-4-基-3-噻吩基}羰基)氮雜庚環(huán)-3-基]氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.13mmol)在1mL MeOH中的攪拌溶液內(nèi)加入在1，4-二烷中的4.0N HCl(1mL，4mmol)。真空除去溶劑，將殘留物再溶于甲醇，真空濃縮(2x)，得到灰白色固體標(biāo)題化合物(45mg，80％)。
1H NMR(d6-DMSO)；10.41(s，1H)，8.65(d，2H)，8.28(m，3H)，8.14(s，1H)，8.09(d，2H)，7.23(br s，1H)，4.04(m，1H)，2.98(m，1H)，2.82(m，2H)，2.03(m，1H)，1.75(m，3H)，1.44(m，2H)，1.22(m，1H).LCMS(APCI，M+H＝360).
按照實(shí)施例8的類似方法，使用適當(dāng)?shù)钠鹗荚现苽湎旅娴膶?shí)施例9-11。

實(shí)施例125-乙炔基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺(3S)-3-[({2-[(氨基羰基)氨基]-5-溴-3-噻吩基}羰基)氨基]氮雜庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯.通過套管向2-[(氨基羰基)氨基]-5-溴噻吩-3-羧酸甲酯[按照實(shí)施例15制備](1.0g，3.6mmol)的無水THF(20mL)溶液中加入[Me3Al和(3S)-3-氨基氮雜庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯]的THF溶液(該溶液按下所述預(yù)先形成在0℃下將Me3Al(2.0M己烷溶液，9mL，18mmol)小心加入到(3S)-3-氨基氮雜庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯(3.85g，18mmol)的10mLTHF溶液中，隨后室溫?cái)嚢?0分鐘)。室溫下攪拌所得黃色溶液10小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物到0℃，緩慢加入10％的Rochelle鹽水溶液來終止反應(yīng)。將混合物分配在EtOAc與H2O之間，水層用EtOAc(3x)萃取，合并的有機(jī)萃取液用水、鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)。蒸發(fā)得到淺黃色固體。經(jīng)Gilson(5％-95％H2O/MeCN)純化，得到灰白色固體狀標(biāo)題化合物。LC/MS(ES，M+H＝462)。
2-[(氨基羰基)氨基]-N-[(3S)-氮雜庚環(huán)-3-基]-5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]噻吩-3-甲酰胺.在微波管中，向(3S)-3-[({2-[(氨基羰基)氨基]-5-溴-3-噻吩基}羰基)氨基]氮雜庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯(142mg，0.3mmol)的無水DMF(1.5mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(10mg)，CuI(12mg)，并用氮?dú)獯祾咚没旌衔?0分鐘。然后加入三乙胺(130μL，0.92mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(65μL，0.46mmol)，將所形成的深色混合物在SMITHPERSONAL CHEMISTRY微波中加熱到140℃保持1200秒。冷卻反應(yīng)混合物到室溫，分配到EtOAc和H2O之間，將水層用EtOAc(3x)萃取，合并的有機(jī)萃取液用水、鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)。蒸發(fā)得到深棕色油體。該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化便用于下一步驟。LC/MS(ES，M+H＝379)。
5-乙炔基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮雜庚烷-3-基酰胺.向2-[(氨基羰基)氨基]-N-[(3S)-氮雜庚環(huán)-3-基]-5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]噻吩-3-甲酰胺(0.3mmol)的無水THF(10mL)溶液中加入TBAF溶液(5mL，1M，在THF中)，將所得橙色混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物分配到EtOAc和H2O之間，水層用EtOAc(3x)萃取，合并的有機(jī)萃取液用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。蒸發(fā)得到棕色油體。在經(jīng)Gilson-HPLC純化后分離得到所需化合物，為淺棕色固體(7mg，兩步收率8％).LC/MS(ES，M+H＝305)。
實(shí)施例135-(3-氟-苯基)-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺3-({[(三氯乙酰基)氨基]羰基}氨基)噻吩-2-羧酸甲酯.20分鐘內(nèi)，向3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯(17.0g，108mmol)的無水THF(216mL)的攪拌溶液中緩慢加入三氯乙?；惽杷狨?12.9mL，108mmol)。加畢之后，有沉淀形成，在室溫下再攪拌反應(yīng)1小時(shí)。過濾得到所要產(chǎn)物，從而獲得灰白色固體狀標(biāo)題化合物(99％)。該產(chǎn)物不需進(jìn)行任何純化，直接用于下一步驟。LC/MS(ES，M+H＝345)。
5-溴-3-({[(三氯乙?；?氨基]羰基}氨基)噻吩-2-羧酸甲酯.干0℃，向3-({[(三氯乙酰基)氨基]羰基}氨基)噻吩-2-羧酸甲酯(10.11g，29.38mmol)的冰乙酸(146mL)溶液中緩慢加入溴(3當(dāng)量)在冰乙酸(38mL)中的溶液。將所得渾濁溶液加熱到70℃保持3小時(shí)，然后冷卻混合物到室溫。過濾收集所要產(chǎn)物(白色固體，12g，97％)，濾液用乙醚洗滌，在真空下干燥。LC/MS(ES，M+H＝424)。
3-[(氨基羰基)氨基]-5-溴噻吩-2-羧酸甲酯.于0℃向5-溴-3-({[(三氯乙?；?氨基]羰基}氨基)噻吩-2-羧酸甲酯(12g，28.3mmol)的無水MeOH(60mL)溶液中通入氣態(tài)NH3，直至溶液變?yōu)橥该?。混合物在室溫下攪?0分鐘，蒸發(fā)得到所要產(chǎn)物(7.8g，99％)，為白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.35(s，1H)，8.10(S，1H)，6.90br s，2H)，3.82(s，3H)；LC/MS(ES，M+H＝280).
(3S)-3-[({3-[(氨基羰基)氨基]-5-溴-2-噻吩基}羰基)-氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯.向3-[(氨基羰基)氨基]-5-溴噻吩-2-羧酸甲酯(1.6g，5.7mmol)的無水THF(30mL)溶液中加入[Me3Al/(3S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯]的THF溶液(該溶液通過在-78℃將Me3Al(17.2mL，34.4mmol)加入到(3S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.7g，17.2mmol)的THF溶液中，并且在該溫度下攪拌所得黃色溶液15分鐘預(yù)先形成)，然后將所得深黃色溶液升溫到室溫，并在該溫度下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用冰冷卻，加入飽和的Rochelle鹽溶液來終止反應(yīng)。將混合物分配在EtOAc與H2O之間，水層用EtOAc(3x)萃取，合并的有機(jī)萃取液用水、鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)。蒸發(fā)得到淺橙色固體。經(jīng)Gilson(5％H2O→95％H2O→MeCN)純化，得到所要產(chǎn)物(1.0g，40％)，為灰白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6；10.06(s，1H)，8.02(s，1H)，7.89(d，1H)，6.71(brs，2H)，4.04(m，1H)，3.72(m，2H)，2.74(m，2H)，1.81(m，1H)，1.68(m，1H)，1.52(m，1H)，1.37(s，9H)，1.34(m，1H)；LC/MS(ES，M+H＝448).
(3S)-3-({[3-[(氨基羰基)氨基]-5-(3-氟苯基)-2-噻吩基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(路線A)將(3S)-3-[({3-[(氨基羰基)氨基]-5-溴-2-噻吩基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1,000mg，2.24mmol)、3-氟苯硼酸(470.2mg，3.36mmol)和碳酸銫(2,919.7mg，8.96mmol)溶于水(3mL)與1，4-二烷(20mL)的混合液中。所得溶液在低真空下用氮?dú)饷摎狻Ｈ缓笙蛉芤褐屑尤胨?三苯膦)鈀(O)(259mg，0.22mmol)，攪拌下，將無色的反應(yīng)混合物在75℃加熱1小時(shí)。分去水層，加入乙酸乙酯(20mL)，用無水MgSO4干燥所得溶液。蒸除溶劑之后，將殘留固體通過硅膠(40g)快速色譜純化，使用2-5％甲醇/二氯甲烷在30分鐘內(nèi)梯度洗脫。主要餾分含有痕量的氧化三苯膦，因此在相同條件下再次通過快速色譜純化，從而得到亮黃色固體(916mg，88％)。MS ES+463(M+1)；
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ10.35(s，1H)，8.30(s，1H)，7.43-7.28(m，3H)，7.05(m，1H)，5.91(brs，1H)，4.79(brs，2H)，4.05(m，1H)，3.53-3.55(m，2H)，3.36-3.29(m，2H)，1.89-1.49(m，13H).
(路線B)(2E，Z)-3-氯-3-(3-氟苯基)丙烯腈.在攪拌和冷卻下，向DMF(21.7mL，280mmol)中加入POCl3(13.049mL，140mmol)，加料期間保持溫度低于40℃。加完之后，再緩慢加入3-氟苯乙酮(8.587mL，70mmol)。于50℃加熱反應(yīng)混合物，然后分批加入羥胺鹽酸鹽(19.457g，280mmol)。每次加入之后，溫度會(huì)升高并且氣體逸出停止。當(dāng)加料完成時(shí)，反應(yīng)混合物的內(nèi)溫達(dá)到140℃。攪拌混合物，很快發(fā)生固化。緩慢加入水/冰，濾出析出的固體，在濾器上水洗(6×50mL)，然后將固體溶于乙酸乙酯(60mL)，用無水硫酸鎂干燥該溶液，蒸發(fā)溶劑得到棕色油體(12g)。將該油體通過硅膠(120g)快速色譜純化，使用15-25％乙酸乙酯/己烷在20分鐘內(nèi)梯度洗脫。收集乙酸乙酯洗脫餾分，蒸發(fā)至干。殘留物用熱石油醚(150mL)重結(jié)晶，得到灰白色固體(3.334g，26％)。MS ES+182(M+1)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.44-7.17(m，1H)，7.24-7.16(m，1H)，6.04(s，1H).
3-氨基-5-(3-氟苯基)噻吩-2-羧酸甲酯.將25％重量的甲醇鈉(3.429mL，15mmol)溶解在甲醇(6mL)中，攪拌下向其中加入巰基乙酸(1.341mL，15mmol)。然后向所形成的棕色溶液中分小批量加入(2E，Z)-3-氯-3-(3-氟苯基)丙烯腈(2.724g，15mmol)，在回流狀態(tài)下于76℃加熱所得奶油狀物料20分鐘。向該冷懸浮液中加入乙酸乙酯(60mL)，有機(jī)相先用水(2×50mL)洗滌，接著用漂白劑稀溶液(50mL)和飽和的氯化銨水溶液(50mL)洗滌。有機(jī)相用MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑，得到棕色固體。將該固體通過硅膠(120g)快速色譜純化，使用20％v/v乙酸乙酯/己烷洗脫25分鐘。第一餾分為所要產(chǎn)物，通過蒸發(fā)溶劑得到，灰白色固體(2.282g，60.5％)。
MS ES-250(M-1)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.36-7.24m，3H)，7.07-7.06(m，1H)，6.76(s，1H)，5.48(brs，2H)，3.84(s，3H).
3-[(氨基羰基)氨基]-5-(3-氟苯基)噻吩-2-羧酸甲酯.將3-氨基-5(3-氟苯基)噻吩-2-羧酸甲酯(2.517g，10mmol)溶于無水THF中，冷卻到-78℃。在攪拌下加入三氯乙酰基異氰酸酯(1.311mL，11mmol)，使反應(yīng)物升溫到室溫過夜。緩慢加入甲醇(10mL)，然后減壓蒸發(fā)溶劑。將白色殘留物懸浮在甲醇(200mL)中，加入7M氨的甲醇溶液(3mL，21mmol)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑至干，得到白色粉末。將該白色粉末懸浮在熱甲醇(10mL)中，使之自然冷卻到室溫。過濾固體，風(fēng)干，得到奶油色粉末(2.861g，97％)。
MS ES+295(M+1)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.24(s，1H)，8.33(s，1H)，7.54-7.50(m，3H)，7.31-7.24(m，1H)，6.86(brs，2H)，3.84(s，3H).
(3S)-3-({[3-[(氨基羰基)氨基]-5-(3-氟苯基)-2-噻吩基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯.將3-[(氨基羰基)氨基]-5-(3-氟苯基)噻吩-2-羧酸甲酯(1.177g，4mmol)溶于THF(20mL)，冷卻到-78℃。將(3S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.096mL，9.6mmol)的THF(14mL)溶液冷卻到-78℃，加入2M的三甲基鋁己烷溶液(5mL，10mmol)。將這種鋁酸鹽液樣(20mL，10mmol)加到前面制備的酯的THF溶液中，加熱回流所得溶液4小時(shí)。冷卻后的反應(yīng)混合物用20％Rochelle鹽水溶液洗滌。分出有機(jī)層，水層用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。干燥合并的有機(jī)相，減壓蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯，用1M的KHSO4水溶液(2×20mL)和鹽水(2×20mL)洗滌。在硫酸鎂干燥和溶劑蒸發(fā)之后，將殘留物通過硅膠(120g)快速色譜純化，使用50-70％乙酸乙酯/己烷在45分鐘內(nèi)梯度洗脫。后一洗脫餾分為所要產(chǎn)物，即(3S)-3-({[3-[(氨基羰基)氨基]-5-(3-氟苯基)-2-噻吩基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，以玻璃狀固體形式分離得到(724mg，39％)。
MS ES+463(M+1)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.02(s，1H)，8.29(s，1H)，7.96(brs，1H)，7.55-7.42(m，3H)，7.24(t，1H)，6.67(brs，1H)，3.75(brs，3H)，2.74-2.72(m，2H)，1.83-1.54(m，3H)，1.32(s，9+2H).
5-(3-氟-苯基)-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺.將(3S)-3-({[3-[(氨基羰基)氨基]-5-(3-氟苯基)-2-噻吩基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(916mg，1.98mmol)溶于甲醇(7mL)，在0℃冷卻下加入4M的HCl二烷溶液(10mL，40mmol)，并且攪拌所得溶液3小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘留物溶于甲醇(20mL)，然后蒸發(fā)至干。重復(fù)該步驟5遍，得到白色粉末。將該固體溶于水(10mL)，過濾，然后通過凍干蒸發(fā)溶劑48小時(shí)。得到亮黃色固體(669mg，84％)。
MS ES+363(M+1).1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.95(s，1H)，9.23(brs，2H)，8.28(s，1H)，8.21(d，1H)，7.55-7.42(m，3H)，7.24(m，1H)，4.19(m，1H)，3.95(brs，6H，water)，3.27-3.14(m，2H)，2.90-2.82(m，2H)，1.89-1.55(m，4H).
實(shí)施例145-苯并[b]噻吩-2-基-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺在燒瓶?jī)?nèi)放入(3S)-3-[({3-[(氨基羰基)氨基]-5-溴-2-噻吩基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯[如實(shí)施例13所述制備](100mg，0.25mmol)、1-苯并噻吩-2-基硼酸(44.5mg，0.375mmol)、Cs2CO3(285mg，0.875mmol)和Pd(PPh3)4(2.0mg，5％mmol)，用氮?dú)鉀_洗10分鐘。加入二烷和H2O，90℃加熱所得混合物2小時(shí)。然后使混合物自然冷卻到室溫，過濾混合物，濾液用EtOAc洗滌。有機(jī)層用H2O、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。蒸發(fā)得到黃色油體，進(jìn)而在0℃下用HCl的二烷溶液(4M，5mL)處理。室溫?cái)嚢杷脺啙崛芤?0分鐘，隨后蒸發(fā)溶劑，得到淺橙色固體。經(jīng)Gilson純化(5％H2O→95％H2O→MeCN)，得到所要產(chǎn)物。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.46-1.64(m，2H)1.74-1.90(m，2H)2.68-2.93(m，2H)3.09-3.32(m，2H)3.97-4.13(m，1H)6.67(s，2H)7.33-7.38(m，2H)7.70(s，1H)7.77-7.87(m，1H)7.88-7.98(m，1H)8.09(d，J＝7.72Hz，1H)8.21(s，1H)8.62(s，2H)9.91(s，1H)；LC/MS(ES，M+H＝401).
實(shí)施例155-苯基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺(3S)-3-[({2-[(氨基羰基)氨基]-5-苯基-3-噻吩基}羰基)-氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(方法A)5-苯基-2-({[(三氯乙?；?氨基]羰基}氨基)噻吩-3-羧酸甲酯.于0℃、10分鐘內(nèi)，向2-氨基-5-苯基噻吩-3-羧酸甲酯[如實(shí)施例1所述制得](5.0g，21.4mmol)在無水THF(140mL)中的攪拌溶液內(nèi)緩慢滴加三氯乙?；惽杷狨?2當(dāng)量)。加完之后，于室溫再攪拌所得渾濁溶液1小時(shí)，30分鐘后有沉淀形成。通過過濾和真空干燥，得到所要產(chǎn)物，為亮黃色固體(7.7g，86％)。
1H NMR(d6-DMSO δ12.55，br s，1H；δ12.41，s，1H；δ7.73，m，1H；δ7.71，m，1H；δ7.64，s，1H；δ7.47，t，2H；δ7.37，t，1H；δ3.95，s，3H)，LC/MS(APCI，ES，M+H＝421).
向5-苯基-2-({[(三氯乙?；?氨基]羰基}氨基)噻吩-3-羧酸甲酯(15.0g，35.6mmol)的無水THF(200mL)溶液中加入[Me2Al-3-(S)-3-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯](4當(dāng)量)的THF(200mL)溶液(該溶液按下所述預(yù)先形成在-78℃將Me3Al(2.0M己烷溶液，71mL，142mmol)加到(S)-3-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(28.5g，142mmol)的200mL THF溶液內(nèi)，接著溫?zé)岬绞覝?，繼續(xù)攪拌30分鐘)。室溫?cái)嚢杷纬傻牧脸壬芤哼^夜。然后用冰冷卻反應(yīng)混合物，通過緩慢加入10％Rochelle鹽水溶液來終止反應(yīng)。溫?zé)崴脙上嗳芤旱绞覝兀贁嚢?小時(shí)。混合物用EtOAc和H2O稀釋，水層用EtOAc(3x)萃取，合并的有機(jī)萃取液用H2O、鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)得到淺橙色固體。經(jīng)FLASH BiotageMPLC(SiO2，50-70％EtOAc/己烷)純化，得到10.9g(69％)亮黃色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ11.26(s，1H)，7.55(d，2H)，7.34(t，2H)，7.24(s，1H)，7.05(s，1H)，6.37(brs，1H)，5.43(brs，2H)，4.03(brs，1H)，3.64-3.33(m，4H)，1.86-1.26(m，13H).LC/MS(APCI，ES，M+H＝445).
(方法B)2-({[(三氯乙?；?氨基]羰基}氨基)噻吩-3-羧酸甲酯.于-40℃，向2-氨基噻吩-3-羧酸甲酯(42.0g，1當(dāng)量)在四氫呋喃(8vol.)中的混合物內(nèi)逐滴加入在四氫呋喃(2vol.)中的三氯乙酰基異氰酸酯(1.05當(dāng)量)；保持溫度＜0℃(小心??！放熱)。溫?zé)崴脺啙崛芤旱?℃，在該溫度下攪拌3小時(shí)。經(jīng)過濾和異己烷洗滌得到產(chǎn)物(帶黃色的灰白色固體)。濃縮濾液回收更多產(chǎn)物(90.0g，84％)。
1H NMR(d6-DMSO；7.20(d，1H)，7.10(d，1H)，3.90(s，3H)，3.35(br s，2H)).LCMS(ES，M+H＝345).
5-溴-2-({[(三氯乙?；?氨基]羰基}氨基)噻吩-3-羧酸甲酯.于0℃，向2-({[(三氯乙?；?氨基]羰基}氨基)噻吩-3-羧酸甲酯(50.0g，1當(dāng)量)的冰乙酸(18vol)溶液中緩慢加入溴(3當(dāng)量)的冰乙酸(2vol.)溶液。室溫?cái)嚢杷脺啙崛芤哼^夜。過濾收集所要產(chǎn)物(白色固體)，濾液用乙醚洗滌，在真空下干燥(48.0g，78％)。
1H NMR(d6-DMSO；7.30(s，1H)，3.85(s，3H)，3.35(br s，2H)).LCMS(ES，M+H＝425).
2-[(氨基羰基)氨基]-5-溴噻吩-3-羧酸甲酯.室溫、氮?dú)夥障?，用飽和的甲?氨(10vol.)處理5-溴-2-({[(三氯乙?；?氨基]羰基}氨基)噻吩-3-羧酸甲酯(75.0g)。室溫下攪拌反應(yīng)3小時(shí)，加入乙醚/異己烷混合物(1∶1，10vol.)。然后過濾該混合物，用異己烷洗滌，得到白色固體所要產(chǎn)物。濃縮濾液，回收到更多產(chǎn)物(49.0g，98％)。
1H NMR(d6-DMSO；10.20(br s，1H)，7.2(br s，2H)，7.10(s，1H)，3.80(s，3H)).LC/MS(ES，M+H＝280).
(3S)-3-[({2-[(氨基羰基)氨基]-5-溴-3-噻吩基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯.于-40℃，向Boc-3-(S)-氨基哌啶(2當(dāng)量)的四氫呋喃(10vol.)溶液中逐滴加入三甲基鋁(2.0M己烷溶液，2.2當(dāng)量)(保持溫度＜-5℃)。攪拌混合物15分鐘，緩緩溫?zé)岬绞覝?～25℃)。然后在室溫下向該混合物中加入2-[(氨基羰基)氨基]-5-溴噻吩-3-羧酸甲酯(28.0g，1當(dāng)量)的四氫呋喃(12vol.)懸浮液。攪拌反應(yīng)混合物過夜(懸浮液變?yōu)樯蠈映吻迦芤?，冷卻到-78℃，緩慢加入Rochelle鹽(10％)的水(40vol.)溶液。使混合物自然升溫，在室溫下攪拌1小時(shí)，然后用乙酸乙酯(20vol.x3)萃取。合并的有機(jī)萃取液用水(20vol.x1)、鹽水(10vol.x2)洗滌，干燥(硫酸鎂)并且濃縮，得到黑色固體。柱層析(乙酸乙酯/異己烷，50∶50)得到淺棕色固體(32.0g，70％)。
1H NMR(d6-DMSO，δ10.9，s，1H；δ9.48，br s，1H；δ9.31，br s，1H；δ8.48，d，1H；δ8.10，s，1H；δ7.57，d，2H；δ7.38，t，2H；δ7.23，t，1H；δ7.01，br s，2H；δ4.26，m，1H；δ3.29，m，1H；δ3.11，m，1H；δ2.94，m，2H；δ1.91，m，2H；δ1.69，m，2H)，LC/MS(APCI，ES，M+H＝345).
(3S)-3-[({2-[(氨基羰基)氨基]-5-苯基-3-噻吩基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯.室溫下，向(3S)-3-[({2-[(氨基羰基)氨基]-5-溴噻吩-3-基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.7g，1.0當(dāng)量)、苯硼酸(1.5當(dāng)量)和碳酸銫(3.0當(dāng)量)在二烷-水(4∶1，40vol.)中的混合物內(nèi)加入Pd(PPh3)4(0.1當(dāng)量)。90℃加熱混合物2-3小時(shí)(LCMS顯示無起始原料)，冷卻到室溫，在乙酸乙酯(20vol.x3)中萃取，干燥(硫酸鎂)，通過硅藻土過濾，濃縮至干。殘留物經(jīng)柱色譜(乙酸乙酯/異己烷，30∶70)純化，得到黑色固體。在乙醚/異己烷(1∶1)中研制，得到灰白色固體所要產(chǎn)物(4.6g，81％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ11.26(s，1H)，7.55(d，2H)，7.34(t，2H)，7.24(s，1H)，7.05(s，1H)，6.37(brs，1H)，5.43(brs，2H)，4.03(brs，1H)，3.64-3.33(m，4H)，1.86-1.26(m，13H).LC/MS(ES，M+H＝445).
5-苯基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺.向(3S)-3-[({2-[(氨基羰基)氨基]-5-苯基-3-噻吩基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(10.9g，24.5mmol)的50mL 1，4-二烷攪拌溶液中加入4.0N在二烷中的HCl(50mL，200mmol)。很快有沉淀形成，在室溫下繼續(xù)攪拌4小時(shí)。由于鹽的吸濕性，故在真空下除去溶劑。將殘留物溶于甲醇，然后真空濃縮(2x)，得到灰白色固體。使用2-丙醇重結(jié)晶，得到亮灰色粉末狀產(chǎn)物(7.5g，81％)。
1H NMR(d6-DMSO，δ10.9，s，1H；δ9.48，br s，1H；δ9.31，br s，1H；δ8.48，d，1H；δ8.10，s，1H；δ7.57，d，2H；δ7.38，t，2H；δ7.23，t，1A；δ7.01，br s，2H；δ4.26，m，1H；δ3.29，m，1H；δ3.11，m，1H；δ2.94，m，2H；δ1.91，m，2H；δ1.69，m，2H)，LC/MS(APCI，ES，M+H＝345).
使用適當(dāng)起始原料，按照實(shí)施例15的類似方法制備下面的實(shí)施例16-173。除另有說明外，表中的MS代表M+H。




























實(shí)施例1743-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺3-[(氨基羰基)氨基]噻吩-2-羧酸甲酯.用3-({[(三氯乙?；?氨基]羰基}氨基)噻吩-2-羧酸甲酯[按實(shí)施例13制得](2.0g，5.8mmol)的無水甲醇(30mL)攪拌溶液中吹入干燥氨氣20分鐘。在室溫下進(jìn)一步攪拌10分鐘后，觀測(cè)到有沉淀析出，過濾分離產(chǎn)物(100％收率).LC/MS(ES，M+H＝201)。
(3S)-3-[({3-[(氨基羰基)氨基[-2-噻吩基}羰基)氨基]氮雜庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯.通過套管，向3-[(氨基羰基)氨基]噻吩-2-羧酸甲酯(500mg，2.5mmol)的無水THF(20mL)溶液中加入[Me3Al與(3S)-3-氨基氮雜庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯]的THF溶液(該溶液按下所述預(yù)先形成于0℃，向(3S)-氨基氮雜庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯(2.14g，10mmol)的10mL THF溶液中小心加入Me3Al(2.0M，在己烷中，5.0mL，10mmol)，隨后在室溫下攪拌10分鐘)。室溫?cái)嚢杷命S色溶液10小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)混合物到0℃，緩慢加入10％酒石酸鉀水溶液用來終止反應(yīng)。將混合物分配到EtOAc與H2O之間，水層用EtOAc(3x)萃取，合并的有機(jī)萃取液用H2O、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。蒸發(fā)得到淺黃色固體。經(jīng)Gilson(5％-95％H2O/MeCN)純化，得到62％的標(biāo)題化合物，為灰白色固體。LC/MS(ES，M+H＝383)。
3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺.將(3S)-3-[({3-[(氨基羰基)氨基]-2-噻吩基}羰基)氨基]氮雜庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.26mmol)在4.0N HCl/1，4-二烷(10mL)中的溶液于室溫?cái)嚢?0分鐘。用無水甲醇稀釋所得渾濁溶液，然后真空除去溶劑。將殘留物溶于H2O，置于凍干器，最后得到白色固體標(biāo)題化合物。1H NMR(d6-DMSO，1.30-2.00(m，6H)，2.89-3.24(m，4H)，3.99-4.20(m，1H)，6.92(d，1H)，7.38(d，1H)).LC/MS(ES，M+H＝283)。
實(shí)施例1755-苯基-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺5-苯基-3-({[(三氯乙?；?氨基]羰基}氨基)噻吩-2-羧酸甲酯.在15分鐘內(nèi)，向3-氨基-5-苯基噻吩-2-羧酸甲酯(1.9g，8.0mmol)的無水THF(16mL)攪拌溶液中緩慢加入三氯乙?；惽杷狨?0.95mL，8.0mmol)。加完之后，有沉淀形成，再攪拌1小時(shí)。過濾得到所要產(chǎn)物，從而獲得白色固體標(biāo)題化合物(99％)。該產(chǎn)物不需要進(jìn)一步純化，直接用于下一步驟。LC/MS(ES，M+H＝421)。
5-苯基-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺.通過套管，向5-苯基-3-({[(三氯乙?；?氨基]羰基}氨基)噻吩-2-羧酸甲酯(200mg，0.46mmol)的無水THF(2.0mL)溶液中加入[Me3Al與(3S)-氮雜庚環(huán)-3-胺]的THF溶液(該溶液按下所述預(yù)先形成于0℃，向(3S)-氮雜庚環(huán)-3-胺(262mg，2.30mmol)的2.0mL THF溶液中加入Me3Al(2.0M，在己烷中，1.65mL，2.30mmol)，隨后在室溫下攪拌10分鐘)。室溫?cái)嚢杷命S色溶液10小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)混合物到0℃，緩慢加入10％Rochelle鹽水溶液來終止反應(yīng)。將混合物分配到EtOAc與H2O之間，水層用EtOAc(3x)萃取，合并的有機(jī)萃取液用H2O、鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)。蒸發(fā)得到淺黃色固體。經(jīng)Gilson(5％-95％H2O/MeCN)純化，得到(50％)的標(biāo)題化合物，為灰白色固體。其鹽酸鹽制備如下將上述標(biāo)題化合物溶解在4.0N HCl的1，4-二烷溶液(10mL)中，室溫?cái)嚢?0分鐘。所得渾濁溶液加無水甲醇稀釋，然后真空除去溶劑。將殘留物溶于H2O，置于凍干器，從而得到白色固體標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.23-2.00(m，6H)，3.48-3.60(m，4H)，3.74-3.79(m，1H)，7.40-7.53(m，2H)，7.82-7.95(m，4H)；LC/MS(ES，M+H＝359).
實(shí)施例1765-(4-氯-苯基)-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺5-(4-氯苯基)-3-({[(三氯乙?；?氨基]羰基}氨基)噻吩-2-羧酸甲酯.在5分鐘內(nèi)，向3-氨基-5-(4-氯苯基)噻吩-2-羧酸甲酯(3.8g，14.3mmol)的無水THF(28mL)攪拌溶液中緩慢加入三氯乙?；惽杷狨?1.7mL，14.3mL)。加完之后，有沉淀形成，再攪拌1小時(shí)。過濾得到所要產(chǎn)物，從而獲得白色固體標(biāo)題化合物(99％)。該產(chǎn)物不需要進(jìn)一步純化，直接用于下一步驟。LC/MS(ES，M+H＝456)。
3-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-氯苯基)噻吩-2-羧酸甲酯.向5-(4-氯苯基)-3-({[(三氯乙?；?氨基]羰基}氨基)噻吩-2-羧酸甲酯(6.2g，14.3mmol)的無水甲醇(30mL)攪拌溶液中吹入干燥氨氣20分鐘。在室溫下進(jìn)一步攪拌10分鐘后，觀測(cè)到有沉淀析出，過濾分離產(chǎn)物(100％收率).LC/MS(ES，M+H＝311)。
(3S)-3-({[3-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-氯苯基)-2-噻吩基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯.通過套管，向3-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-氯苯基)噻吩-2-羧酸甲酯(1.0g，3.2mmol)的無水THF(20mL)溶液中加入[Me3Al與(3S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯]的THF溶液(該溶液按下所述預(yù)先形成于0℃，向(3S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.94g，9.7mmol)的10mL THF溶液中小心加入Me3Al(2.0M，在己烷中，10mL，20mmol)，隨后在室溫下攪拌10分鐘)。室溫下攪拌所得黃色溶液10小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物到0℃，緩慢加入10％Rochelle鹽水溶液以終止反應(yīng)。將混合物分配到EtOAc與H2O之間，水層用EtOAc(3x)萃取，合并的有機(jī)萃取液用H2O、鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)。蒸發(fā)得到淺黃色固體。經(jīng)Gilson(5％-95％H2O/MeCN)純化，得到白色固體標(biāo)題化合物。LC/MS(ES，M+H＝479)。
5-(4-氯-苯基)-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺.將(3S)-3-({[3-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-氯苯基)-2-噻吩基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg，0.6mmol)在4.0N HCl/1，4-二烷(5mL)中的溶液于室溫?cái)嚢?0分鐘。用無水甲醇稀釋所得渾濁溶液，然后真空除去溶劑。將殘留物溶于H2O，置于凍干器，從而得到白色固體標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.48-1.69(m，2H)1.71-1.88(m，2H)2.59-2.89(m，2H)3.88-4.09(m，2H)7.46(d，J＝8.10Hz，2H)7.64(d，J＝8.29Hz，2H)8.24(s，1H)9.04(d，J＝7.72Hz，1H)9.17(s，1H)9.23-9.38(m，2H)；LC/MS(ES，M+H＝379).
實(shí)施例1775-芐基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺5-芐基-2-({[(三氯乙酰基)氨基]羰基}氨基)噻吩-3-羧酸甲酯.在5分鐘內(nèi)，向2-氨基-5-芐基噻吩-3-羧酸甲酯(1.0g，4.0mmol)的無水THF(10mL)攪拌溶液中緩慢加入三氯乙?；惽杷狨?0.5mL，4.0mmol)。加完之后，有沉淀形成，再攪拌反應(yīng)1小時(shí)。過濾得到所要產(chǎn)物，從而獲得灰白色固體標(biāo)題化合物(99％)。該產(chǎn)物不需要進(jìn)一步純化，直接用于下一步驟。LC/MS(ES，M+H＝435)。
5-芐基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺.通過套管，向5-芐基-2-({[(三氯乙酰基)氨基]羰基}氨基)噻吩-3-羧酸甲酯(1.5g，3.5mmol)的無水THF(8.0mL)溶液中加入[Me3Al與(3S)-氮雜庚環(huán)-3-胺]的THF溶液(該溶液按下所述預(yù)先形成于0℃，向(3S)-氮雜庚環(huán)-3-胺(808mg，7.1mmol)的8.0mL THF溶液中加入Me3Al(2.0M，在己烷中，3.6mL，7.1mmol)，隨后在室溫下攪拌10分鐘)。室溫?cái)嚢杷命S色溶液10小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)混合物到0℃，緩慢加入10％Rochelle鹽水溶液來終止反應(yīng)。將混合物分配到EtOAc與H2O之間，水層用EtOAc(3x)萃取，合并的有機(jī)萃取液用H2O、鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)。蒸發(fā)得到淺黃色固體。經(jīng)Gilson(5％-95％H2O/MeCN)純化，得到(50％)的標(biāo)題化合物，為灰白色固體。其鹽酸鹽制備如下將上述標(biāo)題化合物溶解在4.0N HCl的1，4-二烷溶液(10mL)中，室溫?cái)嚢?0分鐘。加無水甲醇稀釋所得渾濁溶液，然后真空除去溶劑。將殘留物溶于H2O，置于凍干器，從而獲得白色固體標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.90-1.89(m，6H)2.90-3.65(m，4H)3.76-3.87(m，1H)6.54(s，2H)7.14-7.41(m，6H)；LC/MS(ES，M+H＝473).
實(shí)施例1782-[(氨基羰基)氨基]-N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-5-苯基噻吩-3-甲酰胺2-[(氨基羰基)氨基]-5-苯基噻吩-3-羧酸甲酯.向5-苯基-2-({[(三氯乙酰基)氨基]羰基}氨基)噻吩-3-羧酸甲酯(63.44g，150mmol)的無水甲醇(30mL)攪拌溶液中吹入干燥氨氣20分鐘。在室溫下攪拌2小時(shí)后，觀測(cè)到有沉淀析出，通過過濾分離產(chǎn)物(65g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.84(s，3H)7.15(bs，1H)，7.26(t，1H)7.38(t，2H)7.43(s，1H)，7.6(d，2h)，10.14(s，1H).LC/MS(ES，M+H＝277).
2-[(氨基羰基)氨基]-N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-5-苯基噻吩-3-甲酰胺.通過套管，向2-[(氨基羰基)氨基]-5-苯基噻吩-3-羧酸甲酯(1.37g，5mmol)的無水THF(15mL)溶液中加入[Me3Al與(3R)-奎寧環(huán)-3-胺]的THF溶液(該溶液按下所述預(yù)先形成于0℃，向(3R)-奎寧環(huán)-3-胺(1.0g，5mmol)的10mL THF溶液中小心加入Me3Al(2.0M，在己烷中，5mL，10mmol)，隨后在室溫下攪拌10分鐘)。室溫?cái)嚢杷命S色溶液10小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)混合物到0℃，緩慢加入10％Rochelle鹽水溶液來終止反應(yīng)。將混合物分配到EtOAc與H2O之間，水層用EtOAc(3x)萃取，合并的有機(jī)萃取液用H2O、鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)。蒸發(fā)得到淺黃色固體。經(jīng)Gilson(5％-95％MeCN-H2O)純化，得到1.2g(70％)白色固體標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.60-1.74(m，1H)1.75-1.94(m，2H)1.96-2.11(m，1H)2.11-2.25(m，1H)2.90-3.35(m，4H)3.61(t，J＝11.49Hz，1H)4.10-4.45(m，1H)6.96(s，1H)7.19(t，J＝7.35Hz，1H)7.33(t，J＝7.63Hz，2H)7.50(d，J＝7.35Hz，2H)7.79(s，1H)8.19(d，J＝5.65Hz，1H)；LC/MS(ES，M+H＝371).
使用適當(dāng)?shù)钠鹗荚希磳?shí)施例15的類似方法合成下面的實(shí)施例179-212。除有說明外，MS表示M+H。






實(shí)施例2135-(4-氯-苯基)-3-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-脲基]-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺3-氨基-5-(4-氯苯基)噻吩-2-羧酸.向3-氨基-5-(4-氯苯基)噻吩-2-羧酸甲酯(10.0g，37.3mmol)的MeOH(40mL)攪拌溶液內(nèi)加入50％w/w的NaOH溶液(20mL)。加熱回流所得到的粘性溶液2小時(shí)，隨后冷卻到室溫。混合物用2N HCl溶液小心處理，一直處理到pH～3。水相用EtOAc(5x)充分洗滌，之后干燥(MgSO4)。蒸發(fā)得到標(biāo)題酸，為淺黃色固體。該產(chǎn)物直接用于下一步驟，不需要進(jìn)行任何進(jìn)一步的純化LC/MS(ES，M+H＝254)。
(3S)-3-({[3-氨基-5-(4-氯苯基)-2-噻吩基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯.于0℃，向3-氨基-5-(4-氯苯基)噻吩-2-羧酸(5.0g，19.7mmol)的無水DMF(40mL)溶液中加入(3S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.95g，19.7mmol)和HATU(15.0g，39.4mmol)。在該溫度下攪拌所得淺橙色溶液10分鐘，然后經(jīng)注射器逐滴加入N，N’-二異丙基乙胺(7.8mL，43.3mmol)。加料完成之后，溫?zé)崴贸壬芤旱绞覝兀瑪嚢柽^夜。將混合物分配到EtOAc與H2O之間，有機(jī)層用鹽水、H2O洗滌，然后干燥(MgSO4)。蒸發(fā)得到黃色油體。經(jīng)Biotage-Horizon體系TM(30％EtOAc→45％EtOAc-己烷)純化，得到所要產(chǎn)物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.39(s，9H)1.40-1.45(m，1H)1.46-1.62(m，1H)1.63-1.73(m，1H)1.76-1.87(m，1H)2.65-2.78(m，2H)3.68-3.82(m，3H)6.53(s，2H)6.98(s，1H)7.31(d，J＝6.97Hz，1H)7.49(d，J＝8.00Hz，2H)7.61(d，J＝8.00Hz，2H)；LC/MS(ES，M+H＝436).
5-(4-氯-苯基)-3-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-脲基]-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺.向(3S)-3-({[3-氨基-5-(4-氯苯基)-2-噻吩基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0當(dāng)量)的THF(0.5M)溶液中加入3，4-二甲氧基-苯基異氰酸酯(1.1當(dāng)量)。室溫?cái)嚢杷昧磷厣芤?小時(shí)，然后蒸發(fā)溶劑。殘留物用4.0N HCl的二烷溶液(0.5mL)處理，并且在室溫下攪拌所形成的渾濁混合物1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，隨后通過Gilson(20％MeCN-H2O→98％MeCN-H2O)純化，得到所要產(chǎn)物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.56-1.76(m，2H)1.83-2.03(m，2H)2.72-2.98(m，2H)3.15-3.35(m，2H)3.39(s，6H)4.10-4.27(m，1H)7.47(d，J＝8.29Hz，2H)7.54(d，J＝8.00Hz，1H)7.62-7.77(m，3H)7.87(d，J＝8.29Hz，2H)8.07(s，1H)8.39(d，J＝7.54Hz，1H)8.91-9.05(m，2H)；LC/MS(ES，M+H＝516).
使用適當(dāng)?shù)钠鹗荚?，按?shí)施例213的類似方法合成下面的實(shí)施例214-243。除有說明外，MS表示M+H。






實(shí)施例244N-(5-苯基-3-{[(3S)-哌啶-3-基氨基]羰基}-2-噻吩基)肼羧酰胺(hydrazinecarhoxamide)向(3S)-3-{[(2-氨基-5-苯基-3-噻吩基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯[按實(shí)施例15所述制得](200mg，0.5mmol)的THF(1.0mL)溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(240mg，1.5mmol)。室溫?cái)嚢杷脺啙崛芤?小時(shí)，然后加入NH2NH2的THF溶液(200μL，在1ml THF中)，并且在室溫下攪拌所形成的黑色溶液10小時(shí)。將混合物分配到EtOAc和H2O之間，有機(jī)層用H2O、鹽水洗滌，之后干燥(MgSO4)。蒸發(fā)得到黃色殘留物(3S)-3-[({2-[(肼基羰基)氨基]-5-苯基-3-噻吩基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯。殘留物用4.0N HCl的二烷溶液(2mL)處理，并將形成的渾濁混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，接著通過Gilson(5％MeCN-H2O→98％MeCN-H2O)純化，得到所要產(chǎn)物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.49-1.74(m，3H)1.84-1.97(m，2H)2.74-3.07(m，2H)3.29(dd，J＝34.76，11.77Hz，2H)4.04-4.30(m，1H)7.27(t，J＝7.25Hz，1H)7.41(t，J＝7.63Hz，2H)7.55(d，J＝7.16Hz，2H)7.80(s，1H)8.12(s，1H)8.66(s，2H)；LC/MS(ES，M+H＝360).
使用適當(dāng)?shù)钠鹗荚习搭愃品椒ㄖ苽鋵?shí)施例245-247，但其中用羥胺替代肼。除有說明外，MS代表M+H。


實(shí)施例2485-苯基-3-脲基-噻吩-2-磺酸(S)-哌啶-3-基酰胺(3S)-3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺?；鵠氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯.在50mL圓底燒瓶?jī)?nèi)放入5-氯噻吩-2-磺酰氯(1g，4.6062mmol)、(3S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.1070g，5.5274mmol)和20mL二氯甲烷。然后在攪拌下加入二異丙基乙胺。攪拌1小時(shí)。水洗反應(yīng)混合物，然后以MgSO4干燥。過濾，濃縮濾液至干；1.75g，995，4.60mmol。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.69(m，2H)，1.80(m，2H)，3.20(m，1H)，3.31(m，1H)，3.41(m，2H)，3.56(m，1H)，4.94(d，1H)，6.94(d，1H)，7.45(d，1H).
(3S)-3-{[(3-氨基-5-氯-2-噻吩基)磺?；鵠氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯.在干燥條件和氮?dú)鈿夥障拢?5mL燒瓶中加入(3S)-3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺?；鵠氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g，2.7330mmol)和10mL THF。冷卻到-75℃，緩慢滴加n-BuLi(2.5M，2.19mL，5.4660mmol)。緩慢升溫至-20℃。于-20℃緩緩加入2，4，6-三異丙基苯磺酰基疊氮(在5mL無水THF中的溶液形式)。使反應(yīng)混合物升溫到室溫。加入10mL水。分離有機(jī)層與水層。水層用二氯甲烷萃取，然后合并有機(jī)萃取液。向該溶液中加入溴化十六烷基三正丁基(.1387g，.2733mmol)，然后緩慢滴加在5mL水中的硼氫化鈉(.1199g，3.1703mmol)。室溫?cái)嚢柽^夜。利用正相MPLC分離；0-50％B(A＝己烷，B＝EtOAc)，.2822g，25.4％，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.04(m，2H)，1.38(m，1H)，1.53(m，1H)，1.86(s，1H)，2.45(m，1H)，2.71(m，1H)，3.42(d，1H)，3.60(m，1H)，5.89(s，2H)，6.42(s，1H)，7.55(d，1H).
(3S)-3-[({3-[(氨基羰基)氨基]-5-氯-2-噻吩基}磺?；?氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯.向氮?dú)鉀_洗過的25mL干燥燒瓶?jī)?nèi)加入(3S)-3-{[(3-氨基-5-氯-2-噻吩基)磺?；鵠氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(427.8mg，1.08mmol)和10mL無水THF。于攪拌下，經(jīng)注射器逐滴加入三氯乙?；惽杷狨?0.385mL，3.24mmol，3eq.)。攪拌該反應(yīng)混合物15分鐘，然后真空除去溶劑。在高真空下除去過量的試劑，得到(3S)-3-({[5-氯-3-({[(三氯乙酰基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]磺?；鶀氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。將殘留物溶于5mL甲醇中，然后加入2M的氨甲醇溶液(1.62mL，3.24mmol，3eq.)。攪拌30分鐘。真空除去溶劑。利用MPLC(使用正相柱，50-1005B(A＝己烷，B＝乙酸乙酯))純化。在～90％B時(shí)洗脫出產(chǎn)物。得到248.2mg產(chǎn)物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.22(m，2H)，1.39(m，2H)，1.45(s，9H)，1.71(m，1H)，1.83(m，1H)，2.82(m，2H)3.19(m，1H)，3.73(d，1H)，6.83(s，1H)，8.42(s，2H)，8.53(s，1H).
(3S)-3-[({3-[(氨基羰基)氨基]-5-苯基-2-噻吩基}磺?；?氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯.向配有磁力攪拌棒、氮?dú)鉀_洗過的25mL圓底燒瓶?jī)?nèi)放入(3S)-3-[({3-[(氨基羰基)氨基]-5-氯-2-噻吩基}磺?；?氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.1156g，0.2634mmol)、苯硼酸(.0642g，.5267mmol，2eq.)、碳酸銫(.0304g，.7901mmol，3eq.)、以及四(三苯膦)合鈀(O)。加入1mL水和3mL二烷。80℃加熱2小時(shí)。使反應(yīng)自然冷卻。移去水層。濃縮有機(jī)層，在使用正相柱的MPLC上純化。以60-70％B(A＝己烷，B＝乙酸乙酯)的溶劑梯度洗脫。分離得到20mg。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.35(s，9H)，1.46(m，2H)，1.62(m，1H)，1.73(m，1H)，3.10(m，2H)，3.26(m，1H)，3.38(m，1H)，3.72(s，1H)，7.30(m，3H)，7.53(d，2H)，8.09(s，1H)，8.33(s，1H).
5-苯基-3-脲基-噻吩-2-磺酸(S)-哌啶-3-基酰胺.在1mL 4NHCl/MeOH中攪拌(3S)-3-[({3-[(氨基羰基)氨基]-5-苯基-2-噻吩基}磺?；?氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(20mg)2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘留物置于高真空中，從而得到標(biāo)題化合物，15mg，HCl鹽。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.53(m，2H)，1.79(d，2H)，2.78(q，2H)，3.13(t，2H)，3.69(m，2H)，6.79(s，2H)，7.46(m，3H)，7.67(d，2H)，8.19(s，1H)，8.49(s，1H)，8.64(s，1H)，8.77(s，2H).LCMS(ES，M+H＝381).
使用3-氟苯硼酸替代苯硼酸，按類似方法制備實(shí)施例249。除有說明外，MS代表M+H。

實(shí)施例2505-哌啶-1-基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺(3S)-3-[({2-[(氨基羰基)氨基]-5-哌啶-1-基-3-噻吩基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯.向25mL燒瓶?jī)?nèi)加入(3S)-3-[({2-[(氨基羰基)氨基]-5-溴-3-噻吩基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯[如實(shí)施例15所述制得](0.5g，1.12mmol)和5mL DMF。然后加入.1mL哌啶，在室溫下攪拌反應(yīng)過夜。隨后向反應(yīng)混合物中加入水用以沉淀粗產(chǎn)物，并且過濾該產(chǎn)物。將所得固體通過正相MPLC純化；梯度30-70％B(A＝己烷，B＝EtOAc)，.2433g.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.50(m，2H)，1.63(m，6H)，1.88(m，2H)，2.86(q，2H)，3.00(t，4H)，3.15(d，1H)，3.26(d，1H，)4.17(m，1H)，4.36(s，7H)，6.57(s，1H)，6.79(s，1H)，7.97(d，1H)，9.02(m，1H)，9.16(m，1H)，10.64(s，1H).LCMS(ES，M＝H＝452).
5-哌啶-1-基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺.將(3S)-3-[[({2-[(氨基羰基)氨基]-5-哌啶-1-基-3-噻吩基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(243.3mg，0.5388mmol)溶于3mL甲醇中。加入4N HCl的二烷溶液(2mL)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)物。將產(chǎn)物在高真空下放置數(shù)小時(shí)；240.2mg，0.6192mmol.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.50(m，2H)，1.63(m，6H)，1.88(m，2H)，2.86(q，2H)，3.00(t，4H)，3.15(d，1H)，3.26(d，1H，)4.17(m，1H)，4.36(s，7H)，6.57(s，1H)，6.79(s，1H)，7.97(d，1H)，9.02(m，1H)，9.16(m，1H)，10.64(s，1H).LCMS(ES，M+H＝352).
實(shí)施例2512-苯基-5-脲基-噻唑-4-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺3-次氮基丙氨酸乙酯.在10分鐘內(nèi)，向(2E)-氰基(羥基亞氨基)乙酸乙酯(10g)在H2O(30mL)和飽和NaHCO3水溶液(60mL)中的攪拌溶液內(nèi)分批加入氫硫化鈉(35g)。室溫?cái)嚢杷命S色渾濁溶液30分鐘，然后加入NaCl，在室溫下進(jìn)一步攪拌所形成的漿液15分鐘?；旌衔镉肅H2Cl2稀釋，水相用CH2Cl2(4x)萃取。干燥(MgSO4)有機(jī)萃取液，蒸發(fā)得到黃色油狀標(biāo)題化合物(25％收率)，該油體直接用于下一步驟。
N-苯甲?；?3-次氮基丙氨酸乙酯.0℃，向3-次氮基丙氨酸乙酯(1.14g)的CH2Cl2(18mL)攪拌溶液中加入BzCl(1.2mL)和Et3N(2.3mL)。室溫?cái)嚢杷贸壬珳啙崛芤?小時(shí)，隨后加EtOAc稀釋，繼用H2O、鹽水洗滌并且干燥(MgSO4)。蒸發(fā)得到深棕色油體，經(jīng)Gilson(5％-95％MeCN-H2O)純化，得到淺黃色固體標(biāo)題化合物(55％收率)。LC/MS(ES，M+H＝233)。
5-氨基-2-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯.向N-苯甲?；?3-次氮基丙氨酸乙酯(1.0g)的無水甲苯(20mL)攪拌溶液中加入Lawesson試劑(1.8g)，加熱回流所得混合物24小時(shí)?；旌衔镉肊tOAc稀釋，有機(jī)萃取液用H2O、鹽水洗滌，繼而干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑，得到棕色油體。經(jīng)Gilson(5％-95％MeCN-H2O)純化，得到黃色固體標(biāo)題化合物(35％收率)。LC/MS(ES，M+H＝249)。
2-苯基-5-({[(三氯乙?；?氨基]羰基}氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯.在5分鐘內(nèi)，向5-氨基-2-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(50mg)的無水THF(1mL)攪拌溶液中緩慢加入三氯乙?；惽杷狨?24μL)。加畢后，有沉淀形成并且進(jìn)一步攪拌反應(yīng)物1小時(shí)。過濾得到所要產(chǎn)物(99％收率)，為黃色固體。該產(chǎn)物直接用于下一步驟，不需要進(jìn)行任何進(jìn)一步的純化。LC/MS(ES，M+H＝436)。
(3S)-3-[({5-[(氨基羰基)氨基]-2-苯基-1，3-噻唑-4-基}羰基)氨基]氮雜庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯.通過套管，向2-苯基-5-({[(三氯乙?；?氨基]羰基}氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(40mg)的無水THF(20mL)溶液中加入[Me3Al與(3S)-3-氨基氮雜庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯]的THF溶液(該溶液按下所述預(yù)先形成于0℃，向(3S)-3-氨基氮雜庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯的5mLTHF溶液中小心加入Me3Al(2.0M，在己烷中，500μL)，隨后在室溫下攪拌10分鐘)。室溫下攪拌所得黃色溶液10小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物到0℃，緩慢加入10％Rochelle鹽水溶液以終止反應(yīng)。將混合物分配到EtOAc與H2O之間，水層用EtOAc(3x)萃取，合并的有機(jī)萃取液用H2O、鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)。蒸發(fā)得到淺黃色固體。經(jīng)Gilson(5％-95％H2O/MeCN)純化，得到黃色固體標(biāo)題化合物(50％收率)。LC/MS(E S，M+H＝460)。
2-苯基-5-脲基-噻唑-4-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺.將(3S)-3-[({5-[(氨基羰基)氨基]-2-苯基-1，3-噻唑-4-基}羰基)氨基]氮雜庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯(30mg)在4.0N HCl/1，4-二烷(3mL)中的溶液于室溫?cái)嚢?0分鐘。然后用無水甲醇稀釋所得渾濁溶液，真空除去溶劑。將殘留物溶于H2O，置于凍干器內(nèi)，從而得到白色固體標(biāo)題化合物(定量收率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.85-2.04(m，6H)2.84-3.21(m，3H)3.72-3.98(m，1H)4.10-4.58(m，1H)7.26-7.50(m，3H)7.81-7.95(m，2H)8.23(d，J＝8.85Hz，1H)；LC/MS(ES，M+H＝361).
實(shí)施例2522-甲基-5-脲基-噻唑-4-羧酸氮雜庚環(huán)-3-基酰胺5-氨基-2-甲基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯.向N-乙?；?3-次氮基丙氨酸乙酯(1.0eq)的無水甲苯(40mL)攪拌溶液中加入Lawesson試劑(0.5eq)，加熱回流所得混合物24小時(shí)?；旌衔镉肊tOAc稀釋，然后將有機(jī)萃取液用H2O、鹽水洗滌，繼而干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑，得到棕色油體。經(jīng)Gilson(5％-95％MeCN-H2O)純化，得到黃色固體標(biāo)題化合物(50％收率)。LC/MS(ES，M+H＝187)。
2-甲基-5-({[(三氯乙?；?氨基]羰基}氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯.在5分鐘內(nèi)，向5-氨基-2-甲基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(1當(dāng)量)的無水THF(10mL)攪拌溶液中緩慢加入三氯乙?；惽杷狨?1eq)。加畢后，有沉淀形成，并且進(jìn)一步攪拌反應(yīng)物1小時(shí)。過濾得到所要產(chǎn)物(99％收率)，為黃色固體。該產(chǎn)物直接用于下一步驟，不需要進(jìn)行任何進(jìn)一步的純化。LC/MS(ES，M+H＝374)。
(3S)-3-[({5-[(氨基羰基)氨基]-2-甲基-1，3-噻唑-4-基}羰基)氨基]氮雜庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯.通過套管，向2-甲基-5-({[(三氯乙?；?氨基]羰基}氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(1eq)的無水THF(20mL)溶液中加入[Me3Al與(3S)-3-氨基氮雜庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯]的THF溶液(該溶液按下所述預(yù)形成于0℃，向(3S)-3-氨基氮雜庚環(huán)-1-羧酸酯(4eq)的25mLTHF溶液中小心加入Me3Al(2.0M，在己烷中，4eq)，隨后在室溫下攪拌10分鐘)。室溫?cái)嚢杷命S色溶液10小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物到0℃，緩慢加入10％Rochelle鹽水溶液以終止反應(yīng)。將混合物分配到EtOAc與H2O之間，水層用EtOAc(3x)萃取，合并的有機(jī)萃取液用H2O、鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)。蒸發(fā)得到淺黃色固體。經(jīng)Gilson(5％-95％H2O/MeCN)純化，得到黃色固體標(biāo)題化合物(50％收率)。LC/MS(ES，M+H＝398)。
2-甲基-5-脲基-噻唑-4-羧酸氮雜庚環(huán)-3-基酰胺.將(3S)-3-[({5-[(氨基羰基)氨基]-2-甲基-1，3-噻唑-4-基}羰基)氨基]氮雜庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯(1eq)在4.0N HCl/1，4-二烷(20mL)中的溶液于室溫?cái)嚢?0分鐘。然后用無水甲醇稀釋所得渾濁溶液，真空除去溶劑。將殘留物溶于H2O，置于凍干器內(nèi)，從而得到白色固體標(biāo)題化合物(定量收率)。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δppm 0.80-2.00(m，6H)2.48(s，3H)2.78-3.16(m，3H)3.70-4.20(m，2H).LC/MS(ES，M+H＝298).
使用適當(dāng)?shù)钠鹗荚?，按照?shí)施例252的類似方法制備實(shí)施例253。除有說明外，MS代表M+H。

實(shí)施例2542-苯基-5-脲基-唑-4-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺5-氨基-2-苯基-1，3-唑-4-羧酸乙酯.向N-苯甲?；?3-次氮基丙氨酸乙酯(1.0g)的無水二烷(20mL)攪拌溶液中加入HCl的二烷溶液(4.0M，20mL)，加熱回流所得混合物10小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，得到白色固體所要產(chǎn)物。LC/MS(ES，M+H＝233)。
2-苯基-5-({[(三氯乙酰基)氨基]羰基}氨基)-1，3-唑-4-羧酸乙酯.在5分鐘內(nèi)，向5-氨基-2-苯基-1，3-唑-4-羧酸乙酯(300mg，1.29mmol)的無水THF(2.6mL)攪拌溶液中緩慢加入三氯乙?；惽杷狨?153μL，1.29mmol)。加畢后，有沉淀形成，并且進(jìn)一步攪拌反應(yīng)物1小時(shí)。過濾得到所要產(chǎn)物(99％收率)，為黃色固體。該產(chǎn)物直接用于下一步驟，不需要進(jìn)行任何進(jìn)一步的純化。LC/MS(ES，M+H＝421)。
(3S)-3-[({5-[(氨基羰基)氨基]-2-苯基-1，3-唑-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯.通過套管，向2-苯基-5-({[(三氯乙?；?氨基]羰基}氨基)-1，3-唑-4-羧酸乙酯(320mg，1.2mmol)的無水THF(10mL)溶液中加入[Me3Al與(3S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯]的THF溶液(該溶液按下所述預(yù)形成于0℃，向(3S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.29g，6.45mmol)的20mL THF溶液中小心加入Me3Al(2.0M，在己烷中，6.2mL，12.3mmol)，隨后在室溫下攪拌10分鐘)。室溫?cái)嚢杷命S色溶液10小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)混合物到0℃，緩慢加入10％Rochelle鹽水溶液來終止反應(yīng)。將混合物分配到EtOAc與H2O之間，水層用EtOAc(3x)萃取，合并的有機(jī)萃取液用H2O、鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)。蒸發(fā)得到淺黃色固體。經(jīng)Gilson(5％-95％H2O/MeCN)純化，得到黃色固體標(biāo)題化合物(50％收率)。LC/MS(ES，M+H＝460)。
2-苯基-5-脲基-唑-4-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺.將(3S)-3-[({5-[(氨基羰基)氨基]-2-苯基-1，3-唑-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(20mg)在4.0N HCl/1，4-二烷(3mL)中的溶液于室溫?cái)嚢?0分鐘。然后用無水甲醇稀釋所得渾濁溶液，真空除去溶劑。將殘留物溶于H2O，置于凍干器內(nèi)，從而得到白色固體標(biāo)題化合物(定量收率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)1.50-1.70(m，2H)1.80-2.03(m，2H)3.04-3.40(m，5H)7.10-7.65(m，5H).LC/MS(ES，M+H＝329).
實(shí)施例255{2-氟-4-[4-((S)-哌啶-3-基氨基甲?；?-5-脲基-噻吩-2-基]-苯基}-氨基甲酸乙酯(3S)-3-({[2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜戊環(huán)-2-基)-3-噻吩基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯.在反應(yīng)燒瓶?jī)?nèi)放入頻哪醇乙硼烷(pinacol diborone)(1.7g，6.711mmol)、Na2CO3(1.42g，13.422mmol)、NaI(738.2mg，4.921mmol)、CuI(25mg，催化量)、和PdCl2(dppf)(100mg，0.134mmol)，再加入(3S)-3-[({2-[(氨基羰基)氨基]-5-溴-3-噻吩基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯[如實(shí)施例15所述制得](2.0g，4.474mmol)。將這些固體物懸浮在60ml無水MeOH和2ml無水丙酮中，在真空下脫氣，然后用氮?dú)鉀_洗。60℃加熱反應(yīng)30分鐘。LC-MS顯示出～31％硼酸、～13％脫溴化合物、～51％硼化物、和5％的二聚物。然后冷卻反應(yīng)物到室溫，過濾，蒸發(fā)得到3.2g產(chǎn)物，為亮綠色粉末。
(3S)-3-{[(2-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-[(乙氧基羰基)氨基]-3-氟苯基]-3-噻吩基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯.將(3S)-3-({[2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜戊環(huán)-2-基)-3-噻吩基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(800mg，有作用的(effective)＜450mg，0.91mmol)、(4-溴-4-氟苯基)氨基甲酸乙酯(393mg，1.5mmol)、Cs2CO3(1.3g，4.0mmol)、和Pd(PPh3)4(70mg，0.06mmol)分散在二烷(4ml)和水(1ml)中，加到反應(yīng)瓶中。將反應(yīng)瓶在真空下脫氣，然后再充滿氮?dú)猓又訜岬?0℃保持2小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物到室溫，真空濃縮。將殘留物溶于DMSO中，過濾，然后經(jīng)LCPrep色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(79mg)。
{2-氟-4-[4-((S)-哌啶-3-基氨基甲?；?-5-脲基-噻吩-2-基]-苯基}-氨基甲酸乙酯.將(3S)-3-{[(2-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-[(乙氧基羰基)氨基]-3-氟苯基]-3-噻吩基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(79mg，mmol)溶于2ml MeOH中，然后加入2ml 4N HCl/二烷。攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)，真空濃縮，純化得到標(biāo)題化合物(65.0mg，13％(3步))。
1H NMR(d6-DMSO)；10.91(s，1H)，9.37(s，1H)，9.21(s，1H)，9.08(s，1H)，8.31(d，1H)，8.01(s，1H)，7.65(t，1H)，7.38(d，1H)，7.31(d，1H)，7.04(br，2H)，4.21(s，1H)，4.12(q，2H)，3.17(d，2H)，2.95(m，2H)，1.91(d，2H)，1.69(m，2H)，1.24(t，3H).LCMS(ES，M+H＝450).
使用適當(dāng)?shù)钠鹗荚?，按照?shí)施例255的類似方法制備實(shí)施例256-258。除有說明外，MS代表M+H。

實(shí)施例2592-({氨基-[(E)-甲苯-4-磺?；鶃啺被鵠-甲基}-氨基)-5-苯基噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺N-[1-氨基-1-甲硫基-(E)-亞甲基]-4-甲基-苯磺酰胺.在0℃，向N-(雙-甲硫基-亞甲基)-4-甲基-苯磺酰胺(500mg，1.8mmol)的無水乙腈(30mL)溶液中通氨氣2小時(shí)。然后加熱溶液到室溫，所要產(chǎn)物沉淀析出，過濾收集。
2-({氨基-[(E)-甲苯-4-磺酰基亞氨基]-甲基}-氨基)-5-苯基噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺.向(3S)-3-[({2-[(氨基羰基)氨基]-5-苯基-3-噻吩基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯[如實(shí)施例15所述制得](95mg，0.23mmol)的NMP(1.1mL)溶液中加入N-[1-氨基-1-甲硫基-(E)-亞甲基]-4-甲基-苯磺酰胺(57.5mg，0.23mmol)，并且于160℃加熱所得溶液24小時(shí)。將得到的黑色溶液用EtOAc和H2O稀釋。有機(jī)層用H2O、鹽水洗滌，繼而干燥(MgSO4)。蒸發(fā)得到黑色殘留物，經(jīng)Gilson HPLC(MeCN-H2O5％→95％)純化，得到標(biāo)題化合物(7％收率)。
使用N-[1-氨基-1-甲硫基-(E)-亞甲基]-氨腈按類似方法制備實(shí)施例260。除有說明外，MS代表M+H。

實(shí)施例2615-苯基-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺吡嗪-2-卡巴肼.向吡嗪-2-羧酸甲酯(11.1g，80mmol)在140mLEtOH中的攪拌溶液內(nèi)加入水合肼(15.6mL，320mmol)。加熱回流所得溶液2小時(shí)。減壓除去溶劑，繼而在高真空下干燥，得到標(biāo)題酰胺(11.1g，100％)，為白色固體。該產(chǎn)物無需純化直接用于后續(xù)步驟。
1H NMR(d6-DMSO δ10.1，br s，1H；δ9.12，d，1H；δ8.83，d，1H；δ8.70，dd，1H；δ4.64，br s，2H)，LC/MS(APCI，ES，M+H＝139).
吡嗪-2-羰基疊氮.將吡嗪-2-卡巴肼(11.1g，80mmol)溶于140mL水中，加入6N HCl(13.3mL，80mmol)，之后冷卻到0℃。在15-30分鐘內(nèi)，利用加料漏斗向攪拌著的該反應(yīng)混合物中緩慢加入亞硝酸鈉(8.3g，120mmol)在80mL水中的溶液。加畢之后，溫?zé)岱磻?yīng)到室溫，再攪拌5小時(shí)。溶液通過小心加入固體NaHCO3加以中和，然后以CHCl3(3x)萃取。合并的有機(jī)萃取液用Na2SO4干燥，過濾，濃縮并且在高真空下干燥過夜，從而得到2.5g(21％)標(biāo)題?；B氮。該產(chǎn)物不需純化直接用于后續(xù)步驟。
1H NMR(d6-DMSO δ9.30，d，1H；δ9.03，d，1H；δ8.90，dd，1H).
(3S)-3-{[(5-苯基-2-{[(吡嗪-2-基氨基)羰基]氨基}-3-噻吩基)羰基]氨基}氮雜庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯.回流(3S)-3-{[(2-氨基-5-苯基-3-噻吩基)羰基]氨基}氮雜庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯[如實(shí)施例1制得](0.71g，1.7mol)和吡嗪-2-羰基疊氮(0.5g，3.4mmol)在20mL無水DME中的溶液2小時(shí)。減壓除去溶劑，粗產(chǎn)物使用ISCO MPLC(40-60％EtOAc/己烷)純化，得到0.45g(50％)標(biāo)題化合物，為亮黃色固體。
1H NMR(d6-DMSO δ12.6，br s，0.5H；δ12.5，br s，0.5H；δ10.94，s，0.5H；δ10.92，s，0.5H；δ8.93，s，0.5H；δ8.90，s，0.5H；δ8.34，d，1H；δ8.30，t，1H；δ8.08，d，0.5H；δ7.94，d，0.5H；δ7.91，s，0.5H；δ7.82，s，0.5H；δ7.60，d，2H；δ7.43，t，2H；δ7.29，t，1H；δ4.27，m，0.5H；δ4.19，m，0.5H；δ3.69，m，1H；δ3.45，m，1H；δ3.20，m，2H；δ1.79，m，3H；δ1.60，m，2H；δ1.43，s，4.5H；δ1.38，s+m，5.5H)，LC/MS(APCI，ES，M+H＝537).
5-苯基-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-氮雜庚環(huán)-3-基酰胺.向(3S)-3-{[(5-苯基-2-{[(吡嗪-2-基氨基)羰基]氨基}-3-噻吩基)羰基]氨基}氮雜庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯(0.45g，0.84mmol)在10mL MeOH的攪拌溶液中加入10mL(40mmol)的4.0N HCl/二烷。室溫?cái)嚢杷萌芤?小時(shí)，然后真空濃縮。殘留物通過在回流著的2-丙醇中研制進(jìn)行部分重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為亮橙色固體(0.30g，75％)。
1H NMR(d6-DMSOδ12.6，br s，1H；δ10.9，s，1H；δ9.49，br s，1H；δ9.20，br s，1H；δ8.88，s，1H；δ8.51，d，1H；δ8.36，dd，1H；δ8.30，d，1H；δ8.07，s，1H；δ7.62，d，2H；δ7.43，t，2H；δ7.29，t，1H；δ4.42，m，1H；δ3.33，m，1H；δ3.23，m，2H；δ3.10，m，1H；δ2.02，m，1H；δ1.86，m，4H；δ1.62，m，1H；)，LC/MS(APCI，ES，M+H＝437).
實(shí)施例2625-苯基-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺(3S)-3-{[(2-氨基-5-苯基-3-噻吩基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯.向2-氨基-5-苯基噻吩-3-羧酸[如實(shí)施例1制得](6.2g，28.3mmol)在40mL無水DMF中的攪拌溶液內(nèi)加入(S)-3-氨基-氮雜庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯(6.2g，28.3mmol)和BOP(18.8g，42.4mmol)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物過夜。所得溶液用水和EtOAc稀釋。分出有機(jī)層并放在一邊。剩余的水層用EtOAc(2x)萃取，然后匯集合并的有機(jī)萃取液，并用鹽水洗滌。將得到的EtOAc溶液用Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮得到棕色固體。經(jīng)快速Biotage MPLC(SiO2，33％EtOAc/己烷)純化，得到5.0g(44％)灰白色固體。
1H NMR(d6-DMSOδ7.64，s，1H；δ7.49，br s，2H；δ7.47，d，1H；δ7.40，t，2H；δ7.35，t，2H；δ7.17，t，1H；δ3.74，m，2H；δ2.79，m，2H；δ1.88，m，1H；δ1.74，m，1H；δ1.44，m，3H；δ1.39，s，9H)，LC/MS(APCI，ES，M+H＝402).
(3S)-3-{[(5-苯基-2-{[(吡嗪-2-基氨基)羰基]氨基}-3-噻吩基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯.回流(3S)-3-{[(2-氨基-5-苯基-3-噻吩基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.0g，5mol)和吡嗪-2-羰基疊氮(1.5g，10mmol)在20mL無水DME中的溶液2小時(shí)。減壓除去溶劑，粗產(chǎn)物使用ISCOMPLC(40-60％EtOAc/己烷)純化，得到2.0g(77％)標(biāo)題化合物，為亮黃色固體。
1H NMR(d6-DMSO δ12.5，br s，1H；δ10.95，s，1H；δ8.93，s，1H；δ8.36，m，1H；δ8.31，d，1H；δ8.01，brs，1H；δ7.90，s，1H；δ7.61，d，2H；δ7.44，t，2H；δ7.29，t，1H；δ3.74，m，2H；δ2.83，m，2H；δ1.93，m，1H；δ1.77，m，1H；δ1.57，m，1H；δ1.47，m，2H；δ1.39，s，9H)，LC/MS(APCI，ES，M+H＝523).
5-苯基-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺.向(3S)-3-{[(5-苯基-2-{[(吡嗪-2-基氨基)羰基]氨基}-3-噻吩基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.0g，3.8mmol)在20mL MeOH的攪拌溶液中加入20mL(80mmol)的4.0N HCl/二烷。室溫?cái)嚢杷萌芤?小時(shí)，然后真空濃縮。殘留物通過在回流著的2-丙醇中研制進(jìn)行部分重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為略微帶色固體(1.6g，92％)。
1HNMR(d6-DMSO δ12.58，br s，1H；δ10.96，s，1H；δ9.35，br s，1H；δ9.12，br s，1H；δ8.89，s，1H；δ8.52，d，1H；δ8.34，m，1H；δ8.31，m，1H；δ8.15，s，1H；δ7.64，d，2H；δ7.43，t，2H；δ7.29，t，1H；δ4.31，m，1H；δ3.33，m，1H；δ3.15，m，1H；δ2.96，m，2H；δ1.95，m，2H；δ1.71，m，2H)，LC/MS(APCI，ES，M+H＝423).
按照實(shí)施例262的類似方法，使用適當(dāng)起始原料合成實(shí)施例263。除有說明外，MS代表M+H。

權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中X選自NH、S和O；Y選自CH或N；R1選自氰基，異氰基，C1-6烷基，-NR11R12，C1-6烷氧基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳基和雜環(huán)基，條件是R1不能是噻吩基；其中R1可任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R9取代；并且，如果其中所述R1包含-NH-部分，則該部分的氮可任選被選自R10的基團(tuán)取代；R2和R3各自獨(dú)立地選自-C(＝O)NR6R7，-SO2NR16R17，-NHC(＝O)NHR4，和-NHC(＝NR8)NH2；R4選自H，OH，-NR11R12，芐基，C1-6烷氧基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳基，雜環(huán)基，巰基，CHO，-CO芳基，-CO(C1-6烷基)，-CONR30R31，-CO2(C1-6烷基)，-CO2芳基，-CO2NR30R31，-S烷基，-SO(C1-6烷基)，-SO2(C1-6烷基)，-S芳基，-SO芳基，-SO2芳基，-SO2NR30R31，和-(C1-6烷基)SO2NR30R31，其中R4可任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R15取代；并且，如果其中所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則該氮可任選被選自R14的基團(tuán)取代；R6和R7各自獨(dú)立地選自H，OH，OCH3，C1-6烷氧基，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，(C1-3烷基)NR11R12，-CH2CH2OH，環(huán)烷基，以及包含至少一個(gè)氮原子的5，6，或7-元雜環(huán)基，條件是R6和R7不能同時(shí)為H；或者，R6和R7與它們所連接的N一起形成雜環(huán)；其中R6和R7各自獨(dú)立地任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R18取代；并且，如果其中所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則該部分中的N可任選被選自R19的取代基取代；R8選自氰基，異氰基，-SO2(C1-6烷基)，-SO2-芳基；-SO2環(huán)烷基，-SO2環(huán)烯基，-SO2雜環(huán)基，和CF3；其中R8可任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R23取代；R9，R15，R18，R23，R24和R33各自獨(dú)立地選自鹵素，硝基，-NR30R31，氰基，異氰基，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，羥基，氧代(＝O)，-O(C1-6烷基)，-O芳基，-OCO烷基，-NHCHO，-N(C1-6烷基)CHO，-NHCONR30R31，-N(C1-6烷基)CONR30R31，-NHCO烷基，-NHCO2(C1-6烷基)；-NHCO2H，-N(C1-6烷基)CO(C1-6烷基)，-NHSO2(C1-6烷基)，羧基，-脒基，-CHO，-CONR30R31，-CO(C1-6烷基)，-CO雜環(huán)基，-CO環(huán)烷基，-CO2H，-CO2(C1-6烷基)，-CO2(芳基)，-CO2(NR30R31)，巰基，-S(C1-6烷基)，-SO(C1-6烷基)，-SO2(C1-6烷基)，-SO2NR30R31；其中R9，R15，R18，R23，R24和R33各自獨(dú)立地在碳上被一個(gè)或多個(gè)R20任選取代，并且在含有NH或NH2的任何部分中的氮上任選被R21取代；R10，R14，R19，R25和R34各自獨(dú)立地選自鹵素，硝基，-NR30R31，氰基，異氰基，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，羥基，氧代(＝O)，-O(C1-6烷基)，-O芳基，-OCO烷基，-NHCHO，-N(C1-6烷基)CHO，-NHCONR30R31，-N(C1-6烷基)CONR30R31，-NHCO烷基，-NHCO2(C1-6烷基)；-NHCO2H，-N(C1-6烷基)CO(C1-6烷基)，-NHSO2(C1-6烷基)，羧基，-脒基，-CHO，-CONR30R31，-CO(C1-6烷基)，-CO雜環(huán)基，-CO環(huán)烷基，-CO2H，-CO2(C1-6烷基)，-CO2(芳基)，-CO2(NR30R31)，巰基，-S(C1-6烷基)，-SO(C1-6烷基)，-SO2(C1-6烷基)，-SO2NR30R31；其中R10，R14，R19，R25和R34各自獨(dú)立地在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)R22取代，并且在含有NH或NH2的任何部分中的氮上任選被R23取代；R11和R12獨(dú)立地選自H，C1-6烷基，環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基；或者，R11和R12與它們所連接的氮一起形成雜環(huán)；其中R11和R12各自獨(dú)立地在碳上被一個(gè)或多個(gè)R33任選取代；并且，如果其中所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則該部分中的氮可任選被選自R34的基團(tuán)取代；R16和R17各自獨(dú)立地選自H，OH，OCH3，C1-6烷氧基，NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，(C1-3烷基)NR11R12，-CH2CH2OH，環(huán)烷基，芳基，或含有至少一個(gè)氮原子的5，6或7-元雜環(huán)，條件是R16和R17不能同時(shí)為H；或者，R16和R17與它們所連接的氮一起形成任選取代的雜環(huán)；其中R16和R17各自獨(dú)立地在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R24任選取代；并且，如果其中所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該部分中的氮可任選地被選自R25的基團(tuán)取代；R20，R22和R32各自獨(dú)立地選自鹵素，硝基，-NR30R31，氰基，異氰基，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，羥基，氧代(＝O)，-O(C1-6烷基)，-O芳基，-OCO烷基，-NHCHO，-N(C1-6烷基)CHO，-NHCONR30R31，-N(C1-6烷基)CONR30R31，-NHCO烷基，-NHCO2(C1-6烷基)；-NHCO2H，-N(C1-6烷基)CO(C1-6烷基)，-NHSO2(C1-6烷基)，羧基，-脒基，-CHO，-CONR30R31，-CO(C1-6烷基)，-CO雜環(huán)基，-CO環(huán)烷基，-CO2H，-CO2(C1-6烷基)，-CO2(芳基)，-CO2(NR30R31)，巰基，-S(C1-6烷基)，-SO(C1-6烷基)，-SO2(C1-6烷基)，-SO2NR30R31；其中R20，R22和R32各自獨(dú)立地在碳上被一個(gè)或多個(gè)R26任選取代，并且在含有NH或NH2的任何部分中的氮上任選被R27取代；R21，R23和R35各自獨(dú)立地選自鹵素，硝基，-NR30R31，氰基，異氰基，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，羥基，氧代(＝O)，-O(C1-6烷基)，-O芳基，-OCO烷基，-NHCHO，-N(C1-6烷基)CHO，-NHCONR30R31，-N(C1-6烷基)CONR30R31，-NHCO烷基，-NHCO2(C1-6烷基)；-NHCO2H，-N(C1-6烷基)CO(C1-6烷基)，-NHSO2(C1-6烷基)，羧基，-脒基，-CHO，-CONR30R31，-CO(C1-6烷基)，-CO雜環(huán)基，-CO環(huán)烷基，-CO2H，-CO2(C1-6烷基)，-CO2(芳基)，-CO2(NR30R31)，巰基，-S(C1-6烷基)，-SO(C1-6烷基)，-SO2(C1-6烷基)，-SO2NR30R31；其中R21，R23和R35各自獨(dú)立地在碳上被一個(gè)或多個(gè)R28任選取代，并且在含有NH的任何部分中的氮上任選被R29取代；R26和R28各自獨(dú)立地選自鹵素，硝基，-NR30R31，氰基，異氰基，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，羥基，氧代(＝O)，-O(C1-6烷基)，-O芳基，-OCO烷基，-NHCHO，-N(C1-6烷基)CHO，-NHCONR30R31，-N(C1-6烷基)CONR30R31，-NHCO烷基，-NHCO2(C1-6烷基)；-NHCO2H，-N(C1-6烷基)CO(C1-6烷基)，-NHSO2(C1-6烷基)，羧基，-脒基，-CHO，-CONR30R31，-CO(C1-6烷基)，-CO雜環(huán)基，-CO環(huán)烷基，-CO2H，-CO2(C1-6烷基)，-CO2(芳基)，-CO2(NR30R31)，巰基，-S(C1-6烷基)，-SO(C1-6烷基)，-SO2(C1-6烷基)，-SO2NR30R31；R27和R29各自獨(dú)立地選自鹵素，硝基，-NR30R31，氰基，異氰基，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，羥基，氧代(＝O)，-O(C1-6烷基)，-O芳基，-OCO烷基，-NHCHO，-N(C1-6烷基)CHO，-NHCONR30R31，-N(C1-6烷基)CONR30R31，-NHCO烷基，-NHCO2(C1-6烷基)；-NHCO2H，-N(C1-6烷基)CO(C1-6烷基)，-NHSO2(C1-6烷基)，羧基，-脒基，-CHO，-CONR30R31，-CO(C1-6烷基)，-CO雜環(huán)基，-CO環(huán)烷基，-CO2H，-CO2(C1-6烷基)，-CO2(芳基)，-CO2(NR30R31)，巰基，-S(C1-6烷基)，-SO(C1-6烷基)，-SO2(C1-6烷基)，-SO2NR30R31；R30和R31各自獨(dú)立地選自鹵素，硝基，-NH2，氰基，異氰基，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，羥基，氧代(＝O)，-O(C1-6烷基)，-O芳基，-OCO烷基，-NHCHO，-N(C1-6烷基)CHO，-NHCONR11R12，-N(C1-6烷基)CONR11R12，-NHCO烷基，-NHCO2(C1-6烷基)；-NHCO2H，-N(C1-6烷基)CO(C1-6烷基)，-NHSO2(C1-6烷基)，羧基，-脒基，-CHO，-CONR30R31，-CO(C1-6烷基)，-CO雜環(huán)基，-CO環(huán)烷基，-CO2H，-CO2(C1-6烷基)，-CO2(芳基)，-CO2(NR30R31)，巰基，-S(C1-6烷基)，-SO(C1-6烷基)，-SO2(C1-6烷基)，-SO2NR11R12；其中R30和R31各自獨(dú)立地在碳上被一個(gè)或多個(gè)R32任選取代，并且，如果其中所述雜環(huán)基含有NH或NH2的部分，則該部分中的氮可任選被選自R35的基團(tuán)取代；條件是當(dāng)X為S；Y為CH；R2為C(＝O)NR6R7；以及R3為NHC(＝O)NHR4時(shí)；則R1不能是 其中R5選自H，任選取代的碳環(huán)基，或任選取代的C1-6烷基；進(jìn)一步的條件是所述化合物不能是5-甲基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(1-乙基-哌啶-3-基)-酰胺；[3-((S)-3-氨基-氮雜庚環(huán)-1-羰基)-5-乙基-噻吩-2-基]-脲；2-嗎啉-4-基-4-脲基-噻唑-5-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；2-甲基-5-脲基-唑-4-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；5-(4-氯-苯基)-3-{3-[(R)-1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-哌啶-3-基]-脲基}-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；或N-(3-{[(3S)-3-氨基氮雜庚環(huán)-1-基]羰基}-5-吡啶-2-基-2-噻吩基)脲。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1選自環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳基和雜環(huán)基，條件是R1不能是噻吩基；并且，其中R1可任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R9取代；進(jìn)一步地，如果其中所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則該部分的氮可任選被選自R10的基團(tuán)取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R9取代的芳基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2和R3中的一個(gè)是-SO2NR16R17，另一個(gè)是-NHC(＝O)NHR4。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2和R3中的一個(gè)是-C(＝O)NR6R7，另一個(gè)是-NHC(＝O)NHR4。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2和R3中的一個(gè)是-C(＝O)NR6R7，另一個(gè)是-NHC(＝O)NHR4；其中R6是H，且R7是包含至少一個(gè)氮原子的5，6，或7-元雜環(huán)基環(huán)；并且其中所述雜環(huán)基可任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R18取代；進(jìn)一步地，如果其中所述的雜環(huán)基包含-NH-部分，則該部分的氮可任選被選自R19的基團(tuán)取代。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中R6和R7與它們所連接的N一起形成任選取代的雜環(huán)，該雜環(huán)可任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R18取代；并且，如果其中所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則該部分的氮可任選被選自R19的基團(tuán)取代。
8.式(II)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1，R2，和R3如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所定義。
9.根據(jù)權(quán)利要求1，2，5，6和8中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是-C(＝O)NR6R7；R3是-NHC(＝O)NHR4；R6是H；R7是包含至少一個(gè)氮原子的5，6，或7-元雜環(huán)基環(huán)；其中所述雜環(huán)基可任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R18取代；進(jìn)一步地，如果其中所述的雜環(huán)基包含-NH-部分，則該部分的氮可任選被選自R19的基團(tuán)取代；和R1選自環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳基和雜環(huán)基，條件是R1不能是噻吩基；并且，其中R1可任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R9取代；進(jìn)一步地，如果其中所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則該部分的氮可任選被選自R19的基團(tuán)取代。
10.根據(jù)權(quán)利要求1，2，5，6，8和9中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3是-C(＝O)NR6R7；R2是-NHC(＝O)NHR4；R6是H；R7是包含至少一個(gè)氮原子的5，6，或7-元雜環(huán)基環(huán)；其中R7可任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R18取代；并且，如果其中所述的雜環(huán)基包含-NH-部分，則該部分的氮可任選被選自R19的基團(tuán)取代；和R1選自環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳基和雜環(huán)基，條件是R1不能是噻吩基；并且，其中R1可任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R9取代；進(jìn)一步地，如果其中所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則該部分的氮可任選被選自R10的基團(tuán)取代。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其選自5-(3-氟-苯基)-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；5-苯基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；5-(3，5-二氟-苯基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；5-(4-氟-苯基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；5-(4-氯-苯基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；5-(3-氯-苯基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；5-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；5-(4-氰基-苯基)-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；5-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；5-(3，4-二氟-苯基)-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；5-(3-氯-苯基)-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；5-(2，3-二氟-苯基)-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；5-(2，4-二氟-苯基)-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；5-(3，5-二氟-苯基)-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；5-苯基-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；和5-(4-氯-苯基)-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺。
12.用于治療或預(yù)防與癌癥相關(guān)的疾病的權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.用于治療或預(yù)防腫瘤性疾病的權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述腫瘤性疾病如子宮頸瘤，頭部和頸部腫瘤，乳腺、卵巢、肺(非小細(xì)胞)、胰腺、結(jié)腸、前列腺或其它組織的癌癥，以及白血病和淋巴瘤，中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤以及其它腫瘤類型如黑素瘤、纖維肉瘤和骨肉瘤。
14.用于治療或預(yù)防包括自身免疫性疾病、炎癥、神經(jīng)性疾病和心血管疾病在內(nèi)的增生性疾病的權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.一種限制人或動(dòng)物細(xì)胞增殖的方法，該方法包括對(duì)所述人或動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16.一種治療患有癌癥的人或動(dòng)物的方法，該方法包括對(duì)所述人或動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
17.一種預(yù)防性治療癌癥的方法，該方法包括對(duì)需要這種治療的人或動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1-11中所述任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
18.一種治療患有例如以下腫瘤性疾病的人或動(dòng)物的方法子宮頸瘤，頭部和頸部腫瘤，乳腺、卵巢、肺(非小細(xì)胞)、胰腺、結(jié)腸、前列腺或其它組織的癌癥，白血病和淋巴瘤，中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤以及其它腫瘤類型如包括纖維肉瘤和骨肉瘤在內(nèi)的黑素瘤，惡性腦瘤，該方法包括對(duì)這類人或動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
19.一種治療患有諸如自身免疫性疾病、炎癥、神經(jīng)性疾病和心血管疾病之類增生性疾病的人或動(dòng)物的方法，該方法包括對(duì)這類人或動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
20.一種治療癌癥的方法，該方法包括對(duì)人施用權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及抗腫瘤劑。
21.一種治療癌癥的方法。該方法包括對(duì)人或動(dòng)物施用權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及DNA損傷劑。
22.一種治療與癌癥相關(guān)的感染的方法，該方法包括對(duì)需要這種治療的人或動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
23.一種預(yù)防性治療與癌癥相關(guān)的感染的方法，該方法包括對(duì)需要這種治療的人或動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
24.一種藥物組合物，它包括權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
25.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的應(yīng)用。
26.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防癌癥的藥物中的應(yīng)用。
27.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防例如以下的腫瘤性疾病的藥物中的應(yīng)用乳腺癌，卵巢癌，肺癌，結(jié)腸癌，前列腺癌或其它組織的癌癥，白血病和淋巴瘤包括CLC和CML，中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，以及其它腫瘤類型如黑素瘤、纖維肉瘤和骨肉瘤。
28.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防包括自身免疫性疾病、炎癥、神經(jīng)性疾病和心血管疾病在內(nèi)的增生性疾病的藥物中的應(yīng)用。
29.一種抑制CHK1激酶的方法，該方法包括對(duì)需要這種抑制的動(dòng)物或人施用治療有效量的權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
30.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于抑制CHK1激酶活性的藥物中的應(yīng)用。
31.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于限制細(xì)胞增殖的藥物中的應(yīng)用。
32.制備權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，該方法包括a.使其中A為噻吩基且L為可置換基團(tuán)的式(III)化合物， 與式(IV)的胺反應(yīng) 生成式(V)化合物 b.使式(V)化合物與硼酸或硼酸酯反應(yīng)，生成式(I)化合物；并且c.任選地i)將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；和/或ii)形成其藥學(xué)上可接受的鹽。
33.制備權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，該方法包括a.使其中A為噻吩基，且R為烴基的式(VII)化合物； 與硼酸或硼酸酯反應(yīng)，生成式(VIII)的化合物 b.使式(VIII)化合物與式(IV)的胺反應(yīng) 生成式(I)化合物；并且c.任選地i)將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；和/或ii)形成其藥學(xué)上可接受的鹽。
34.制備權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，該方法包括a.使其中A為噻吩基且R為烴基的式(IX)化合物 與濃氫氧化物堿反應(yīng)，生成式(X)的化合物 b.使式(X)化合物與式(IV)的胺反應(yīng) 生成式(XI)化合物 c.使式(XI)化合物與選自式(XII)、(XIII)和羰基化試劑或(XIV)的化合物反應(yīng)； d.任選地，i)將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；和/或ii)形成其藥學(xué)上可接受的鹽。
35.式(XV)、(XVI)和(XI)的化合物 其中R1為芳基且R4，R6和R7如式(I)中定義，A為噻吩環(huán)并且R為烴基，條件是式(XI)化合物不能是3-氨基-5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-羧酸[(1R，2R)-2-(2，4-二氟-苯基)-2-羥基-1-甲基-3-[1，2，4]三唑-1-基-丙基]-酰胺。
36.式(XV)、(XVI)、(XI)的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的前體在制備權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的式(I)化合物中的應(yīng)用
全文摘要
本發(fā)明涉及具有結(jié)構(gòu)式(I)的新化合物，它們的藥物組合物及其使用方法。這些新化合物用于治療或預(yù)防癌癥。
文檔編號(hào)A61K31/435GK1922172SQ200480042170
公開日2007年2月28日 申請(qǐng)日期2004年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月5日
發(fā)明者S·阿什維爾, T·格羅, S·約安尼季斯, J·簡(jiǎn)特卡, P·萊恩, 蘇梅, D·托亞德, 余定偉, 于燕 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司