專利名稱：醫(yī)藥組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生產(chǎn)醫(yī)藥組合物的方法。
背景技術(shù)：
通過吸入將醫(yī)藥制劑(如，懸浮或溶于載體中的藥物)遞送到肺是治療多種病況的重要方法，所述病況包括常見狀況如支氣管哮喘和慢性阻塞性肺病。甾族化合物、β-2激動(dòng)劑、和抗膽堿能藥物屬于用于這種用途的對(duì)肺給藥的藥物。這種藥物通常以氣霧劑形式給藥。為了保證粒子處于可吸入尺寸(如，直徑為約5到10微米)，可首先將粒子制備為適當(dāng)?shù)某叽?，隨后將其結(jié)合在適合于與推進(jìn)劑一起使用的懸浮液中，從而提供氣霧劑。或者，制劑可以制備為溶液形式，以避免對(duì)制劑中適當(dāng)粒徑的擔(dān)憂。然而，溶液制劑必須以產(chǎn)生可吸入尺寸的粒子或液滴的方式進(jìn)行分配。在制備之后，氣霧劑被容納在裝備有定量給藥閥的適當(dāng)?shù)臍忪F劑罐內(nèi)。在患者的手中，制劑可通過開動(dòng)致動(dòng)器經(jīng)由定量給藥吸入器(“MDI”)進(jìn)行分配，致動(dòng)器將預(yù)定劑量的藥物從閥引導(dǎo)到患者。
期望氣霧劑以可重現(xiàn)的預(yù)定劑量從它們的容器或罐中被分配。由于可以在懸浮液制劑中發(fā)生多種現(xiàn)象如快速形成乳狀液、沉降、或絮凝中的任一種，劑量的重現(xiàn)性可能是有問題的。也可發(fā)生機(jī)械故障，產(chǎn)生與劑量重現(xiàn)性有關(guān)的問題。典型的機(jī)械故障牽涉閥門故障，其可從閥的完全不可操作性到伴隨嘗試使用“粘滯的”閥的部分或偶爾發(fā)生的可操作性變化。為了克服與氣霧劑有關(guān)的問題，這種制劑經(jīng)常包括表面活性劑以幫助穩(wěn)定懸浮液，并從而促進(jìn)更具重現(xiàn)性的劑量給藥。另外，一些表面活性劑還可以起潤(rùn)滑劑的作用，通過提供潤(rùn)滑措施以幫助定量給藥閥的平滑動(dòng)作，用于控制并可能消除機(jī)械故障。有多種材料可在氣霧劑中用作分散助劑。但是，任何特定材料的合意性通常根據(jù)用于具體醫(yī)藥制劑中的具體藥物和推進(jìn)劑(或推進(jìn)劑的類別)的特性而定。
醫(yī)藥懸浮液等的配制中一個(gè)公認(rèn)的困難為在各種氫氟烷(HFA)推進(jìn)劑如HFA-134a和HFA-227中很難溶解足夠量的表面活性劑。已經(jīng)將共溶劑加入到醫(yī)藥制劑中，作為解決和克服這種問題的一個(gè)方法。另一種方法通過使用可溶于HFA推進(jìn)劑并且在氣霧劑中是有效的表面活性劑或分散助劑的具體材料而避免使用共溶劑并且在醫(yī)藥制劑中提供足夠量的表面活性劑。這種材料為某些氟化表面活性劑和某些聚乙氧基表面活性劑。
用于被遞送到肺的醫(yī)藥氣霧劑中的材料優(yōu)選是無毒的(如，“生物相容性”)并且隨時(shí)間容易地被代謝或從身體排泄(如，“可生物降解性”)。生物相容性和可生物降解性聚合物通常包括可用于將藥物遞送到肺以及身體其它區(qū)域的一類材料。例如，選擇的聚合的羥基羧酸的酯或其衍生物(如，乳酸、羥基乙酸、對(duì)二氧雜環(huán)己烷酮等)都是在人體內(nèi)既是生物相容的又是可生物降解性。這些聚酯隨時(shí)間降解成它們的構(gòu)成羥基羧酸，羥基羧酸然后被代謝并且自然地從身體排泄。生物相容性聚合物已經(jīng)被用作溶解和/或穩(wěn)定助劑以及用于藥物的遞送和持續(xù)釋放或受控釋放的介質(zhì)。這種生物相容性聚合物已經(jīng)被用在通過MDI分配到肺中的某些藥物的制劑中。雖然它們的應(yīng)用是有利的，但是生物相容性聚合物的生產(chǎn)也不是沒有問題。例如，某些酰化聚羥基羧酸已被證明可用于通過MDI分配的制劑中。但是，用于生產(chǎn)這種酰化聚羥基羧酸的工藝還產(chǎn)生使聚合物不穩(wěn)定的副產(chǎn)物。
?；哿u基羧酸的生產(chǎn)通過聚羥基羧酸與適當(dāng)?shù)乃狒g的反應(yīng)實(shí)現(xiàn)。然而，該反應(yīng)還產(chǎn)生混合酐(如，聚羥基羧酸的末端酸和另一個(gè)羧酸基團(tuán)之間形成的酸酐)。在過去，混合酐通過加入水被水解掉。但是，水解反應(yīng)很難控制并且已知是引起酯鍵沿著聚合物鏈的長(zhǎng)度水解產(chǎn)生另外的非?；哿u基酸，包括其自己的酸羥基，其傾向于使生物聚合物不穩(wěn)定。這些活性羥基的存在可以引起另外的不希望有的副產(chǎn)物。
期望提供醫(yī)藥組合物如包括穩(wěn)定的生物相容性聚合物制劑的那些醫(yī)藥組合物。還期望提供生產(chǎn)這種醫(yī)藥組合物的方法，其中用于生產(chǎn)醫(yī)藥組合物的方法進(jìn)一步使形成不希望有的反應(yīng)產(chǎn)物的可能性最小化。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供生產(chǎn)醫(yī)藥組合物的方法。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供生產(chǎn)醫(yī)藥組合物的方法，該方法包括(a)提供以下通式的生物相容性聚合物，-[O--R1--C(O)]n-其中“R1”為直鏈、支鏈、或環(huán)狀有機(jī)基團(tuán)，“n”最小為3。
(b)將生物相容性聚合物?；?，提供酰化的生物相容性聚合物和混合酐；(c)使混合酐與親核體反應(yīng)提供具有末端羧酸衍生物的?；纳锵嗳菪跃酆衔铮┒唆人嵫苌锬軌蛟跊]有水存在下化學(xué)轉(zhuǎn)化為酸；(d)將末端羧酸衍生物轉(zhuǎn)化為具有末端羧酸的酰化的生物相容性聚合物；和(e)將酰化的生物相容性聚合物與藥物組合，提供醫(yī)藥組合物。
在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明提供生產(chǎn)醫(yī)藥組合物的方法，該方法包括(a)提供包括低聚乳酸的生物相容性聚合物；(b)將生物相容性聚合物?；?，提供酰基低聚乳酸和混合酐；(c)使混合酐與叔醇在沒有水存在下反應(yīng)提供酯，該酯可以化學(xué)轉(zhuǎn)化為?；乃幔撍岚；途廴樗幔龃荚讦?位具有至少一個(gè)氫；(d)將酯轉(zhuǎn)化為?；途廴樗?；和(e)將?；途廴樗崤c藥物組合，提供醫(yī)藥組合物。
在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明提供生產(chǎn)醫(yī)藥組合物的方法，該方法包括(a)提供包括低聚乳酸的生物相容性聚合物；(b)將生物相容性聚合物乙?；?，提供乙酰基低聚乳酸、乙酰基低聚乳酸與乙酸的混合酐；(c)使混合酐與叔醇反應(yīng)提供酯，該酯可以在沒有水存在下化學(xué)轉(zhuǎn)化為酸，該酸包括乙?；途廴樗幔?d)將酯轉(zhuǎn)化為乙?；途廴樗?；和(e)將乙?；途廴樗崤c藥物組合，提供醫(yī)藥組合物。
用于說明本發(fā)明實(shí)施方案的某些術(shù)語應(yīng)該理解為具有以下含義除非另外說明，術(shù)語“聚合物”和“聚合的”意指廣泛地包括均聚物和具有通過聚合反應(yīng)(如，縮聚或開環(huán)聚合)形成的至少三個(gè)或多個(gè)單體結(jié)構(gòu)單元的鏈的嵌段/無規(guī)共聚物。術(shù)語“低聚物”和“低聚的”用于描述具有較低分子量的聚合物的子集。
“生物相容性聚合物”一般是指在被置于體內(nèi)時(shí)可被耐受、不引起顯著的有害反應(yīng)(如，毒性或抗原應(yīng)答)的聚合物。
“可生物降解性聚合物”是指在生物條件下降解的聚合物。
“生物半衰期”是指材料質(zhì)量的一半在體內(nèi)從原位置消失所需的時(shí)間。
“混合酐”是指通過本文中所述類型的?；纳锵嗳菪跃酆衔锱c羧酸之間的反應(yīng)形成的酸酐。
“多分散性”是指特定聚合物的重均分子量與數(shù)均分子量的比。
本領(lǐng)域技術(shù)人員在考慮本公開的其余部分，包括各個(gè)附圖、優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)說明(包括不同的實(shí)施例)和權(quán)利要求后，應(yīng)該更完全地理解本發(fā)明的特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)。


參考

本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，其中圖1為nmr峰的積分面積比的圖，所述nmr峰的積分面積比為實(shí)施例1中所述試樣的某些組分的摩爾分?jǐn)?shù)隨時(shí)問變化的量度；和圖2為nmr峰的積分面積比的圖，所述nmr峰的積分面積比為實(shí)施例2中所述試樣的某些組分的摩爾分?jǐn)?shù)隨時(shí)間變化的量度。
優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)說明本發(fā)明提供生產(chǎn)組合物的方法，該組合物包括化合物(或分散助劑)和一種或多種藥物。用于本發(fā)明的化合物包括至少一種聚合物鏈或低聚物鏈，其可為直鏈、支鏈、或環(huán)狀的。該化合物可任選地包括以下的一種或多種離子基團(tuán)；包含一個(gè)或多個(gè)能夠氫鍵結(jié)合的氫原子的基團(tuán)；或不含能夠氫鍵結(jié)合的氫原子的基團(tuán)。
聚合物鏈包括的單元衍生自醇酸、氨基酸、或巰基酸中的任一種。聚合物鏈可為均聚物鏈(即，衍生自單一的這種酸的那些)或共聚物鏈(如，包含衍生自任何兩種或多種這種酸的隨機(jī)分布單元或單元鏈段的鏈)。作為用于本文中的術(shù)語，如果鏈具有與已經(jīng)得自特定前體的那些一致的化學(xué)結(jié)構(gòu)，則其可被稱為“衍生自”特定前體而不必然地為從前體該制備的。
前體醇酸可為任何醇酸，如羥基羧酸、或相應(yīng)的內(nèi)酯或環(huán)狀碳酸酯(如果有的話)。醇酸優(yōu)選是人體內(nèi)源性的。適當(dāng)?shù)牧u基羧酸包括直鏈(如，C2-C6)羥基烷基羧酸如羥基乙酸、羥基丙酸(如，2-或3-羥基丙酸)、羥基丁酸(如，2-、3-、或4-羥基丁酸)、羥基戊酸(2-、3-、4-、或5-羥基戊酸)、羥基己酸(如，2-、3-、4-、5-、或6-羥基己酸)；支鏈C3-C6羥基烷基羧酸(如，2-羥基二甲基乳酸)；蘋果酸單酯；等等。適當(dāng)?shù)膬?nèi)酯包括丙交酯、1，4-二氧雜環(huán)己烷酮、戊內(nèi)酯、和己內(nèi)酯。適當(dāng)?shù)沫h(huán)狀碳酸酯包括丙撐碳酸酯。衍生自羥基羧酸的單元可表示為通式-(-O-R1-C(O)-)-其中R1表示用于將雜原子末端(在這種情況下為--O--)連接于羰基末端(--C(O)--)的有機(jī)部分。
優(yōu)選R1為直鏈、支鏈、或環(huán)狀亞烷基或亞烯基，優(yōu)選包含一個(gè)到約六個(gè)碳原子。當(dāng)R1為亞烷基或亞烯基時(shí)，其還可以包含雜原子官能團(tuán)如羰基、氧基、硫代、或鏈(catenary)氮，優(yōu)選其中取代基不含氫供體氫鍵結(jié)合官能團(tuán)的被完全取代的鏈氮。優(yōu)選R1包含一個(gè)到約四個(gè)鏈原子。R1還可以為亞芳基(如，1，4-亞苯基)或被不含能夠氫鍵結(jié)合的氫原子的官能團(tuán)如低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代的亞芳基。當(dāng)用于烷基、烯基、烷氧基、亞烯基、或亞烷基時(shí)，術(shù)語“低級(jí)”是指這種基團(tuán)具有一個(gè)到約四個(gè)碳原子。R1還可以為這種亞芳基、亞烯基、和亞烷基的組合，如1，4-亞二甲苯基。
前體氨基酸可為具有氨基優(yōu)選仲氨基的任何化合物，至少一個(gè)碳原子被從酸基如羧酸基團(tuán)除去。示例性的氨基酸包括仲氨基酸(有時(shí)稱為“亞氨基酸”)如肌氨酸和脯氨酸。如同上述討論到的醇酸一樣，優(yōu)選氨基羧酸為人體內(nèi)源性的。
衍生自氨基酸的單元可以表示為通式 其中R1如上定義的，R′為氫或不同于氫的基團(tuán)，優(yōu)選不含氫供體氫鍵結(jié)合官能團(tuán)的基團(tuán)?？梢越Y(jié)合于亞胺型氮的示例性的適合基團(tuán)包括烷基、烷氧基烷基、鹵代烷基、苯基烷基、烯基、鹵代烯基、苯基、烷基苯基、烷氧基苯基、鹵代苯基、和本領(lǐng)域技術(shù)人員容易選擇的其它基團(tuán)。在某些實(shí)施方案中，這些官能團(tuán)中的烷基、烷氧基、或烯基部分可以包含一個(gè)到約十八個(gè)碳原子，在其它實(shí)施方案中，包括一個(gè)到約六個(gè)碳原子。最通常，它們?yōu)榈图?jí)烷基、烷氧基、或烯基。
前體巰基酸可為包括硫醇基和酸基如羧酸基團(tuán)的任何化合物。示例性的巰基酸包括2-巰基丙酸、3-巰基丙酸、和巰基乙酸。衍生自巰基羧酸的單元可以表示為通式 其中R1如上定義。
適當(dāng)考慮影響分散助劑功能或包括以下的吸入適用性選擇用于包括在上述分散助劑化合物的鏈中的單元在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)代謝容易性、溶解度、結(jié)晶度、結(jié)構(gòu)均一性、分子量、支化度、鏈的極性部分和非極性部分的相對(duì)量、用于與分散助劑結(jié)合的具體推進(jìn)劑、和包括在制劑中的具體藥物。例如，具有過量芳烴含量的某些均聚物鏈可能是過度結(jié)晶性的，并且不適合與HFA推進(jìn)劑使用。使用“少量”(如，10到40摩爾％)的“共聚單體”或使用手性單體的對(duì)映異構(gòu)混合物可用于使材料更為無定形的。同樣地，過度的氫鍵結(jié)合可以妨礙分散助劑功能，但是其可以通過選擇適當(dāng)?shù)逆溄M分容易地避免。
如本文中使用的，術(shù)語“鏈長(zhǎng)”表示鏈中單體單元的平均數(shù)。通常，鏈包含大量上述單元。鏈長(zhǎng)通常小于100，在一些實(shí)施方案中為約3到約70，在其它實(shí)施方案中為約3到約40，在其它實(shí)施方案中為約3到約14。具體的鏈長(zhǎng)根據(jù)某些上述因素而定。在一些應(yīng)用中可能期望相對(duì)短的鏈長(zhǎng)(如，六個(gè)到十二個(gè)單元)，因?yàn)榭善谕鼈儽染哂懈箧滈L(zhǎng)的材料更容易被代謝。例如基于乳酸的分散助劑可以包括約四或更大的鏈長(zhǎng)，特別是如果與HFA-227使用；約六或更大的鏈長(zhǎng)更通常與HFA-134a使用。
雖然聚合物包含鏈長(zhǎng)分布，某些鏈長(zhǎng)組分可以從該分布中被除去，如鏈長(zhǎng)小于三的組分。短鏈長(zhǎng)的組分的除去提高給定分散助劑組合物的平均鏈長(zhǎng)“n”。另外，過度的結(jié)晶度可能在一些分散助劑中成為問題，并且可得益于除去較高分子量的級(jí)分。
化合物包含至少一個(gè)如上所述的鏈。在某些實(shí)施方案中，化合物包含兩個(gè)或多個(gè)這種鏈，其布置為如以下與二價(jià)和多價(jià)封端基團(tuán)有關(guān)的描述。鏈可以在一端或兩端被不含能夠氫鍵結(jié)合的氫原子的單價(jià)的、二價(jià)的、或多價(jià)的有機(jī)部分(封端基團(tuán)的每個(gè)化合價(jià)獨(dú)立地結(jié)合于鏈)封端。這種基團(tuán)為公知的，并且可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地選擇，這種基團(tuán)的具體結(jié)構(gòu)可通過與合成權(quán)宜性有關(guān)的因素決定(如以下關(guān)于分散助劑的制備的討論)，諸如例如鏈的羰基末端或雜原子末端是否被具體基團(tuán)封端。用于將鏈的雜原子末端封端的示例性的單價(jià)有機(jī)部分包括有機(jī)羰基基團(tuán)，如下式的那些，R2-C(O)-其中R2為直鏈、支鏈、或環(huán)狀烷基(其任選包含雜原子官能團(tuán)如羰基、氧基、硫代、或鏈氮，并且可能包含一個(gè)到約十八個(gè)碳原子，通常包含一個(gè)到約六個(gè)碳原子)；苯基；或被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素基團(tuán)取代的苯基。式--R2的基團(tuán)也是適當(dāng)?shù)?。其它適當(dāng)?shù)膯蝺r(jià)有機(jī)部分，特別是用于將鏈的羰基末端封端的，包括式--OR2、--SR2、或--N(R2)2的那些，其中R2如上定義。
在包括兩個(gè)或多個(gè)鏈的實(shí)施方案中，將鏈封端的基團(tuán)(封端基團(tuán))彼此可以相同或不同。另外，在這種實(shí)施方案中，封端基團(tuán)無需端接化合物，而可以是橋接兩個(gè)或多個(gè)鏈的二價(jià)或多價(jià)基團(tuán)。示例性的橋聯(lián)基團(tuán)(其為封端基團(tuán)的亞屬)包括任選包含雜原子官能團(tuán)如羰基、氧基、硫代、或鏈氮的直鏈、支鏈、或環(huán)狀亞烷基。衍生自二元醇如聚乙二醇[即，式-(-OCH2CH2-)n-O或-(-OCH2CH2-)n-的基團(tuán)，其中n為大于1的整數(shù)]、聚丙二醇[即，式-(OCH(CH3)CH2-)n-O或-(OCH(CH3)CH2-)n，其中n為大于1的整數(shù)]的基團(tuán)是適當(dāng)?shù)?。衍生自多元醇的基團(tuán)如1，2，3-三氧基丙烷(衍生自甘油)、和多價(jià)基團(tuán)如式--CH2CHCH2--的那些等也是適合的。用于將雜原子末端橋接起來的橋聯(lián)基團(tuán)包括式[--C(O)--R″--C(O)--]的那些，其中R″為直鏈、支鏈、或環(huán)狀亞烷基或亞烯基(其任選包含雜原子官能團(tuán)如羰基、鏈氮、氧基、或硫代，并且優(yōu)選包含一個(gè)到約十八個(gè)碳原子)；亞苯基；或被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素基團(tuán)取代的亞苯基。
鏈也可在一個(gè)末端或兩個(gè)末端結(jié)合于包含離子基團(tuán)的部分或結(jié)合于包含具有能夠氫鍵結(jié)合的氫原子的基團(tuán)的部分。適當(dāng)?shù)碾x子基團(tuán)包括例如季銨基團(tuán)、磺酸鹽、羧酸鹽、等等。氫當(dāng)結(jié)合于鏈的雜原子末端時(shí)能夠氫鍵結(jié)合。包含能夠氫鍵結(jié)合的氫原子的其它適當(dāng)?shù)幕鶊F(tuán)包括酸官能團(tuán)、酰胺、氨基甲酸酯；和基團(tuán)如氨基、羥基、硫醇、氨基烷基、烷基氨基、羥基烷基、羥基烷基烷基、糖殘基、等等。任何具體基團(tuán)用于與具體鏈有關(guān)的應(yīng)用中的適用性根據(jù)各自基團(tuán)和鏈的結(jié)構(gòu)而定。例如，在衍生自聚羥基羧酸的鏈中，伯氨基或仲氨基通常被質(zhì)子化以避免在鏈內(nèi)被氨基親核取代。
適當(dāng)?shù)乃峁倌軋F(tuán)包括羧酸。包含酸官能團(tuán)的其它適當(dāng)?shù)牟糠职é?氨基酸殘基或其酯。在一個(gè)這種實(shí)施方案中，α-氨基酸的氨基結(jié)合于鏈的羰基末端。在這種實(shí)施方案中，優(yōu)選的α-氨基酸殘基包括下式的那些 其中R3為氫，R4為直鏈、支鏈、或環(huán)狀亞烷基，其包含一個(gè)鏈碳原子和總共1到約12個(gè)碳原子，任選地被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、羧基、巰基、羥基、苯基、羥苯基、吲哚基、胍基、脲基(即--NHC(O)NH2)、咪唑基、或酰胺基(即，--C(O)NH2)取代；或者其中R3和R4合起來形成任選被羥基取代的直鏈丁烷-1，1，4-三基。在其中氨基酸殘基包含親核基團(tuán)如羥基或巰基的實(shí)施方案中，氨基可被例如乙酰基封閉，并且鏈的羰基末端可通過氨基酸的親核性--S--或--O--原子結(jié)合于氨基酸殘基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，α-氨基酸殘基結(jié)合于鏈的雜原子末端(如，結(jié)合于--O--、--S--、或--NR′--基團(tuán))并且為下式， 其中R4如上定義，R5為氫或封端基團(tuán)，如上述定義的有機(jī)羰基(如，乙?；?。
適合于包括在本文中的氨基酸殘基為衍生自內(nèi)源性氨基酸或其酯如甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、胱氨酸、蛋氨酸、門冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、賴氨酸、羥基賴氨酸、精氨酸、瓜氨酸、組氨酸、脯氨酸、和羥脯氨酸的那些。?；撬?α，β-氨基磺酸)也是適當(dāng)?shù)摹?br> 如同上述的封端基團(tuán)一樣，包含離子基團(tuán)或氫鍵結(jié)合基團(tuán)的部分無須端接化合物；相反地，其可為將鏈橋接在一起的二價(jià)或多價(jià)基團(tuán)。這種類型的示例性基團(tuán)包括亞烷基二亞胺基和聚氧化烯二亞胺基。
分散助劑可以有效穩(wěn)定懸浮氣霧劑的量溶于包括氫氟烴如HFA-134a(1，1，1，2-四氟乙烷)或HFA-227(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)的推進(jìn)劑組合物中。構(gòu)成這種有效量的量根據(jù)某些因素而定，如具體的分散助劑(如，衍生出鏈的醇酸、鏈長(zhǎng)、末端基團(tuán)和封端基團(tuán)的有無)、具體的推進(jìn)劑、制劑中具體的藥物、和藥物的物理形式(如，藥物的粒徑)。這種有效量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過適當(dāng)考慮上述因素而容易地確定。
分散助劑的一些方案包括含衍生自乳酸、羥基乙酸、丙撐碳酸酯、聚羥基丁酸酯、或?qū)Χ蹼s環(huán)己烷酮的單元的聚合物鏈。在其中乳酸單元為鏈的唯一組分的實(shí)施方案中，鏈可以包括至少約3個(gè)單元，通常為約3個(gè)單元到約40個(gè)單元。較低的鏈長(zhǎng)(如，六個(gè)到十二個(gè))為更典型的，因?yàn)榭梢云谕撴湵染哂懈箧滈L(zhǎng)的材料更容易地被代謝。同時(shí)，在這種實(shí)施方案中，鏈可在一端如上所述被封端，例如通過有機(jī)羰基(通常為乙?；?封端。
另一個(gè)實(shí)施方案包括衍生自羥基乙酸的單元(即，式--OCH2C(O)--)和衍生自乳酸的單元。在這種實(shí)施方案中，鏈可以包含總共3到約40個(gè)單元。還在該實(shí)施方案中，鏈可在一端如上所述被封端，例如通過有機(jī)羰基或乙?；舛?。
本發(fā)明的醫(yī)藥氣霧劑可以包括如上所述的分散助劑?？墒褂脝我坏姆稚⒅鷦T如例如基本上單分散的材料。此外，可使用一種或多種分散助劑的組合，例如通過將包括相同構(gòu)成單體但是具有不同鏈長(zhǎng)的兩種分散助劑組合、或?qū)煌瑯?gòu)成單體或封端基團(tuán)的兩種或多種分散助劑組合。單一的分散助劑也可具有包括相同構(gòu)成單體的不同鏈長(zhǎng)的分布，即，單一分散助劑可為多分散的。
氣霧劑通常包括與不含分散助劑的相同制劑相比有效穩(wěn)定制劑的量的本文所述的分散助劑。以這種方式，制劑被穩(wěn)定化，使得藥物在攪拌之后不會(huì)迅速地沉降、形成乳狀液、或絮凝而阻止藥物可重現(xiàn)的劑量給藥。如果制劑在攪拌后的約二或三秒保持基本上均一的藥物濃度，則可以實(shí)現(xiàn)可重現(xiàn)的劑量給藥。
分散助劑的構(gòu)成有效量的具體量根據(jù)具體的分散助劑、具體的推進(jìn)劑、并根據(jù)制劑中使用的具體藥物而定，并且這種量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員不經(jīng)不適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)而容易地確定。通常，分散助劑基于100重量份推進(jìn)劑可以為約0.001到約1重量份的量存在于醫(yī)藥制劑中，在某些實(shí)施方案中為約0.01到約0.25重量份。
本發(fā)明的制劑包含治療有效量的藥物，使得藥物可以作為氣霧劑給藥(如，局部或通過口或鼻吸入)并且用最多一個(gè)劑量提供期望的治療效果，也可能需要幾個(gè)劑量。本發(fā)明的氣霧劑可用常規(guī)的閥如定量給藥閥進(jìn)行分配。藥物的構(gòu)成治療有效量的量根據(jù)藥物的性質(zhì)、其效價(jià)、制劑的給藥途徑、和制劑給藥用機(jī)械系統(tǒng)而定。具體藥物的治療有效量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過適當(dāng)考慮這些因素進(jìn)行選擇。通常，藥物的治療有效量基于100重量份的推進(jìn)劑為約0.02重量份到約2重量份。
藥物可經(jīng)過微粉化，特別是在設(shè)計(jì)用于吸入到肺中的本發(fā)明的制劑中。在微粉化制劑中，粒子的治療有效分?jǐn)?shù)(如，至少約90％)通常具有小于約10微米的直徑。期望較小尺寸的粒子以保證粒子可以被吸入到呼吸道和/或肺中。用于本發(fā)明的醫(yī)藥制劑中的適當(dāng)?shù)乃幬锇ㄟm合于通過吸入給藥的任何藥物。治療類別包括抗過敏藥、鎮(zhèn)痛藥、支氣管擴(kuò)張藥、抗組胺藥、鎮(zhèn)咳藥、心絞痛制劑、抗生素、抗炎藥、肽、蛋白質(zhì)、和甾族化合物類。具體的藥物包括沙丁胺醇、阿托品、倍氯米松、布地奈德、cromolyn、腎上腺素、麻黃堿、芬太尼、氟尼縮松、福莫特羅、異丙托溴銨、異丙腎上腺素、吡布特羅(如，乙酸吡布特羅)、氫化潑尼松、沙美特羅、及其可藥用鹽和溶劑化物。
用于包括在本發(fā)明的氣霧劑中的適當(dāng)?shù)耐七M(jìn)劑包括常規(guī)的氯氟烴(CFC)推進(jìn)劑，如推進(jìn)劑11、12、和114的混合物。非CFC推進(jìn)劑，特別是1，1，1，2-四氟乙烷(推進(jìn)劑134a)、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(推進(jìn)劑227)、或其混合物也是適當(dāng)?shù)?。推進(jìn)劑通常以足夠從氣霧劑罐推動(dòng)多個(gè)劑量的藥物的量存在。另外的組分如常規(guī)的潤(rùn)滑劑或表面活性劑、共溶劑(如，乙醇)等也可以存在于本發(fā)明的氣霧劑，其量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定。
用于本發(fā)明的醫(yī)藥制劑中的分散助劑可如以下反應(yīng)圖解中所述制備。反應(yīng)圖解說明衍生自醇酸的化合物。其它化合物如衍生自氨基酸的化合物和衍生自巰基酸的化合物可由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用在所述反應(yīng)的變體中公知的官能團(tuán)保護(hù)方法和操作制備。另外，許多不同于反應(yīng)圖解中說明的那些的衍生自酸的化合物可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員制備或得到。
步驟(i)通常涉及將醇酸(如，羥基羧酸)縮合以提供生物相容性聚羥基酸?？s合在常規(guī)的反應(yīng)條件下進(jìn)行，例如通過將醇酸、任選在非質(zhì)子溶劑中、通常在通過蒸餾足夠除去由反應(yīng)生成的水的溫度下加熱，制備生物相容性聚羥基酸。聚合物鏈長(zhǎng)可以用已知方式通過控制反應(yīng)的時(shí)間和溫度進(jìn)行控制。
在步驟(ii)中，通過將步驟(i)制備的生物相容性聚羥基酸與包含活化?；幕衔锶缢狒缫宜狒磻?yīng)而在氧基末端被封端，提供生物相容性?；哿u基酸。生物相容性?；哿u基酸與醫(yī)藥組合物制劑中使用的某些推進(jìn)劑相容并且經(jīng)?？扇苡谄渲?。?；哿u基酸可不經(jīng)進(jìn)一步加工直接用作分散助劑。然而，在步驟(ii)的過程中經(jīng)常產(chǎn)生混合酐作為不希望有的?；碑a(chǎn)物。雖然混合酐可以在水的存在下水解，但是水的使用可產(chǎn)生另外的非?；衔铮ㄎ捶磻?yīng)的羥基端基(如，聚羥基酸)，并且這些羥基的存在可以使生物相容性?；哿u基酸以及結(jié)合?；哿u基酸的醫(yī)藥制劑不穩(wěn)定。本發(fā)明通過避免加入水以水解混合酐而避免不希望有的羥基官能度的形成和與此相關(guān)的問題。
因此，步驟(iii)涉及混合酐與提供被保護(hù)的羧酸的化合物的反應(yīng)，被保護(hù)的羧酸可以通過非水解過程轉(zhuǎn)化為游離羧酸。在一些實(shí)施方案中，適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基可以包括例如在α-位具有至少一個(gè)氫的叔醇。在這一步驟中，向?；木哿u基酸/混合酐的混合物中加入一種或多種適當(dāng)?shù)拇家孕纬甚；木哿u基酸的酯。該酯的特征在于其可以在沒有水存在下被化學(xué)轉(zhuǎn)化為酸。用于形成前述酯的適當(dāng)?shù)拇及ㄔ讦?位具有至少一個(gè)氫的多種叔醇中的任一種。這種醇的具體例子包括但不限于叔丁醇、叔丁醇的衍生物、以及前述兩種或多種的組合。得到的叔酯可以通過酸催化或熱消除異丁烯或異丁烯衍生物轉(zhuǎn)化為?；哿u基酸。其它親核性醇包括芐醇及其衍生物(如對(duì)硝基芐醇)，其產(chǎn)生的酯可以通過氫化轉(zhuǎn)化為酰基聚羥基酸；2，2，2-三氯乙醇或其衍生物，其產(chǎn)生的酯可以通過與鋅反應(yīng)或電解轉(zhuǎn)化為酰基聚羥基酸；和烯丙醇或其衍生物，其產(chǎn)生的酯可以通過鈀催化的烯丙基轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化為?；哿u基酸。
步驟(iv)提供通過親核性醇與?；木哿u基酸的反應(yīng)將酯基裂解。有多種反應(yīng)可用于這個(gè)步驟(iv)中以在沒有水存在下將酯裂解并且將酯化學(xué)轉(zhuǎn)化為酸，從而提供相對(duì)純的酰化的聚羥基酸。酯轉(zhuǎn)化的適當(dāng)?shù)姆椒ǜ鶕?jù)酯的化學(xué)性質(zhì)而定，包括使用氫氣的催化氫化、酸催化、將酯加熱到回流溫度持續(xù)適當(dāng)?shù)臅r(shí)間或如上所述的其它非水解方法。通過在沒有水存在下提供酰化的聚羥基酸，聚合物的不希望水解的可能性減至最低，并且避免沿著水解的聚合物形成不需要的羥基。以這種方法，容易地得到了穩(wěn)定形式的酰基聚羥基酸，并且其中分散或溶解了聚合物的醫(yī)藥制劑的穩(wěn)定性也得到增強(qiáng)。
示例性的前述工藝涉及使用作為生物相容性聚羥基酸的低聚乳酸(OLA)、用于提供?；倌芏鹊囊宜狒⒑妥鳛橛糜谕瓿刹襟E(iii)的叔醇的叔丁醇。步驟(i)為乳酸縮合反應(yīng)提供OLA。因此，步驟(ii)包括使OLA與乙酸酐反應(yīng)，提供乙?；鵒LA、乙?；鵒LA與乙酸的混合酐。這可以在加入的溶劑(如，乙酸乙酯)的存在下完成，或者反應(yīng)可以方便地“以純方式”進(jìn)行。在步驟(iii)中，混合酐與叔丁醇反應(yīng)，提供乙?；鵒LA的叔丁基酯。酯在步驟(iv)中被轉(zhuǎn)化為羧酸(通過消除異丁烯)，或者通過酸催化或利用加熱(如，在真空下在150℃下加熱6-16小時(shí))。得到的反應(yīng)混合物除了殘留的叔丁醇和乙酸叔丁酯之外還包括乙酰基OLA和異丁烯，異丁烯可通過工藝過程中的揮發(fā)除去，叔丁醇和乙酸叔丁酯可在隨后的純化過程中通過蒸發(fā)除去。前述反應(yīng)順序可以表示如下
應(yīng)該理解，可因?yàn)槎喾N理由中的任一種對(duì)反應(yīng)圖解進(jìn)行改變，如期望的那樣使工藝更有效、降低組分成本等。在前述工藝的一個(gè)變體中，可對(duì)不同工藝步驟中使用的一些反應(yīng)物組分進(jìn)行改變，其可能另外需要改變反應(yīng)條件等。例如，當(dāng)使用芐醇代替叔丁醇時(shí)，可能期望在步驟(iv)中使用多種已知的加氫催化劑中的任一種通過與氫氣反應(yīng)將酯轉(zhuǎn)化為羧酸。同樣地，上述反應(yīng)圖解可在與所提及的那些條件不同的條件下進(jìn)行，或使用不同于本文中所述的具體組分的組分。不同的醇、不同的縮多酸、和所述組分的簡(jiǎn)單或復(fù)雜的衍生物可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地代入到反應(yīng)圖解中，并且認(rèn)為這種變體包括在本發(fā)明中。
期望將氨基酸殘基結(jié)合到本文中所述的生物相容性聚合物中。為此，通過活化羧酸并與氨基酸反應(yīng)將仍然具有羧酸基團(tuán)的步驟(iv)的酰基封端的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化。羧酸通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法活化(如，轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的?；u)，如與羧基活化劑(如，氯甲酸乙酯、草酰氯、POCl3、SOCl2、等等)反應(yīng)。然后酰基鹵可與氨基酸反應(yīng)，從而將氨基酸結(jié)合到聚合物中。還可以使用其它羧酸活化基團(tuán)(如碳二亞胺、羰基二咪唑、和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它)。
可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法調(diào)節(jié)和優(yōu)化生物相容性聚合物的分子量分布。通常，可通過蒸餾或沉淀將分散助劑分級(jí)，以提供期望的分布。例如，可以通過分子蒸餾容易地除去低分子量物質(zhì)。使用基于乳酸的分散助劑，可在本文中所述的反應(yīng)圖解的步驟(ii)之前通過用水提取除去低分子量物質(zhì)(如，n＝1、2、或3)。
可以通過將以下組分組合并將組分分散制備本發(fā)明的醫(yī)藥制劑(i)足以提供多個(gè)治療有效劑量的量的藥物；(ii)生物相容性聚合物或分散助劑；(iii)足以從氣霧劑罐推動(dòng)多個(gè)劑量的量的推進(jìn)劑和(iv)任何另外的非必要組分。組分可以使用常規(guī)的混合器或均化器通過搖動(dòng)、超聲能等進(jìn)行分散?？梢酝ㄟ^使用閥對(duì)閥轉(zhuǎn)移法、或通過使用常規(guī)的冷填充方法將散裝制劑轉(zhuǎn)移到較小的單獨(dú)氣霧劑小瓶中。不要求懸浮氣霧劑中使用的分散助劑可溶于推進(jìn)劑。將溶解性不充分的那些分散劑以適當(dāng)?shù)牧客坎荚谒幬锪Ｗ由喜⑶胰缓髮⒏矊恿Ｗ咏Y(jié)合到上述制劑中。
可使用裝備由常規(guī)的閥(優(yōu)選定量給藥閥)的氣霧劑罐遞送本發(fā)明的制劑。然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，用于氣霧劑的適當(dāng)?shù)拈y組件的選擇取決于具體的分散助劑和使用的其它助劑(如果有的話)，取決于推進(jìn)劑、和取決于使用的具體的藥物而定。在用于遞送常規(guī)CFC制劑的定量給藥閥中使用的常規(guī)的閥用氯丁橡膠和布納橡膠，與使用含HFA-134a或HFA-227的制劑相比，經(jīng)常具有低于最佳的閥遞送特征并且容易操作。因此，優(yōu)選本發(fā)明的某些制劑通過其中隔膜由丁腈橡膠如DB-218(American Gasket and Rubber，Schiller Park，Illinois)或EPDM橡膠如在共同轉(zhuǎn)讓給Kwon的美國(guó)專利5,836,299中公開的那些橡膠制成的閥組件進(jìn)行分配。還適當(dāng)?shù)氖峭ㄟ^擠出、注射成型或壓縮成型從熱塑性彈性體材料(如在Marecki的美國(guó)專利5,290,539中公開的那些)形成的隔膜。
可使用常規(guī)的氣霧劑罐如，鋁、玻璃、不銹鋼、或聚對(duì)苯二甲酸乙二酯的那些罐用于包含本發(fā)明的醫(yī)藥制劑。
本發(fā)明的醫(yī)藥制劑可經(jīng)由口吸入途徑遞送到呼吸道和/或肺，實(shí)現(xiàn)支氣管擴(kuò)張或用于治療對(duì)吸入治療敏感的狀況，如哮喘、慢性阻塞性肺病。本發(fā)明的制劑也可經(jīng)由鼻吸入途徑遞送，用于治療，如過敏性鼻炎、鼻炎、或糖尿病，或者它們可以經(jīng)由局部(如，口頰)給藥途徑遞送，用于治療，如心絞痛或局部感染。
實(shí)施例提供以下非限制性實(shí)施例用于進(jìn)一步說明本發(fā)明的實(shí)施方案。除非另外說明，所有的份和百分比都以重量計(jì)。
實(shí)施例1通過在真空下在150℃下加熱低聚乳酸直到通過NMR測(cè)量達(dá)到期望的低聚程度制備低聚乳酸。將低聚乳酸冷卻到100℃并加入約一重量當(dāng)量的乙酸酐。將溶液在100℃加熱16小時(shí)。通過蒸餾將過量的乙酸酐和乙酸從乙?；牡途廴樗岢ァ⒁阴；途廴樗?NMR測(cè)定n＝10.4，76克)溶解于約150ml的乙酸乙酯中并分為三個(gè)等分小份。將每個(gè)等分小份用氮?dú)獯祾卟⒓訜嶂粱亓?。取得試樣，在減壓下除去乙酸乙酯并將試樣在高真空下進(jìn)一步干燥約30秒。將殘余物溶解于CDCl3中并通過NMR分析。明顯存在有幾個(gè)乙?；?，將其與參考光譜或標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較進(jìn)行鑒定。
向三個(gè)等分小份的每一個(gè)中加入相對(duì)于OLA為1.1、5和10摩爾當(dāng)量的醇(叔丁醇)。繼續(xù)回流加熱，并在不同的間隔取得試樣。將試樣如上所述濃縮并進(jìn)行NMR分析。將NMR峰積分并計(jì)算δ＝2.7-2.9之間的峰與2.13的峰的面積比，以提供混合酐的摩爾分?jǐn)?shù)的量度(假定末端-OH基團(tuán)被完全乙酰化)。該比值隨時(shí)間變化的圖如圖1所示。
在使用5和10當(dāng)量叔丁醇時(shí)，在22小時(shí)之后通過NMR檢測(cè)不到混合酐。通過NMR觀察到形成OLA的叔丁基酯。
實(shí)施例2如實(shí)施例1所述制備乙?；途廴樗帷⒁阴；途廴樗?通過NMR測(cè)量n＝7.9)溶解于約150ml乙酸乙酯中并分成三個(gè)等分小份。將每個(gè)等分小份用氮?dú)獯祾卟⒓訜嶂粱亓?。從每個(gè)等分小份取得試樣，減壓除去乙酸乙酯溶劑并將試樣在高真空下進(jìn)一步干燥約30秒。如實(shí)施例1所述將殘余物溶解于CDCl3中并進(jìn)行NMR分析。向三個(gè)等分小份中加入芐醇，其量相對(duì)于OLA為1.1、2和5摩爾當(dāng)量。繼續(xù)回流加熱并在不同的時(shí)間點(diǎn)取得試樣，如實(shí)施例1所述濃縮并進(jìn)行NMR分析。將峰積分并計(jì)算δ＝2.7-2.9之間的峰與2.13的峰的面積比。該比值作為混合酐的摩爾分?jǐn)?shù)的量度(假定末端-OH基團(tuán)完全乙?；?。該比值隨時(shí)間變化的圖如圖2所示。
使用5當(dāng)量的芐醇時(shí)，在4小時(shí)之后通過NMR不能檢測(cè)到混合酐。在NMR上觀察到形成了OLA的芐基酯。
實(shí)施例3通過在圓底燒瓶中在150℃下在真空(10-50mm Hg)下加熱直到達(dá)到期望的低聚水平(根據(jù)NMR測(cè)量為n＝20.6)將H2O中的80％的D，L-乳酸(2.0kg，Wilke International，Lenexa，KS)低聚化。將反應(yīng)冷卻到80℃并加入0.8kg的乙酸酐(Aldrich Chemical Company，Milwaukee，WI)。乙?；磻?yīng)在惰性環(huán)境下在環(huán)境壓力下持續(xù)4小時(shí)。在真空下在90℃除去過量的乙酸酐，直到蒸餾停止。然后加入叔丁醇(0.5kg，AldrichChemical Co.，Milwaukee，WI)并將溶液在90℃加熱4小時(shí)。在真空下在120℃除去過量的叔丁醇。產(chǎn)物在真空(5-8mmHg)和150℃加熱下保持4小時(shí)。通過產(chǎn)物的NMR分析證實(shí)叔丁基酯的熱分解。
雖然已經(jīng)通過使說明書可被利用的實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但是應(yīng)該理解，本領(lǐng)域技術(shù)人員目前不可預(yù)見到的對(duì)本發(fā)明的非實(shí)質(zhì)性改變可表示其等價(jià)物。所有這種不可預(yù)見的改變都被考慮在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.生產(chǎn)醫(yī)藥組合物的方法，該方法包括(a)提供以下通式的生物相容性聚合物，-[O--R1--C(O)]n-其中“R1”為直鏈、支鏈、或環(huán)狀有機(jī)基團(tuán)，“n”最小為3，(b)將生物相容性聚合物酰化，提供酰化的生物相容性聚合物和混合酐；(c)使混合酐與親核體反應(yīng)提供具有末端羧酸衍生物的酰化的生物相容性聚合物，末端羧酸衍生物能夠在沒有水存在下化學(xué)轉(zhuǎn)化為酸；(d)將末端羧酸衍生物轉(zhuǎn)化為具有末端羧酸的?；纳锵嗳菪跃酆衔铮缓?e)將酰化的生物相容性聚合物與藥物組合，提供醫(yī)藥組合物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中R1包括一個(gè)到約六個(gè)碳原子的鏈。
3.權(quán)利要求1的方法，其中R1為包括雜原子官能團(tuán)的亞烷基或亞烯基。
4.權(quán)利要求3的方法，其中雜原子官能團(tuán)選自羰基、氧基、硫基、鏈氮、以及前述兩種或多種的組合。
5.權(quán)利要求1的方法，其中R1為羰基。
6.權(quán)利要求1的方法，其中R1為低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基。
7.權(quán)利要求6的方法，其中R1選自烷基、烯基、烷氧基、亞烯基、亞烷基、以及前述兩種或多種的組合，其中R1包括約一個(gè)到約四個(gè)碳原子。
8.權(quán)利要求1的方法，其中提供生物相容性聚合物包括酸的縮合以形成生物相容性聚合物。
9.權(quán)利要求8的方法，其中酸為乳酸，且生物相容性聚合物為低聚乳酸。
10.權(quán)利要求9的方法，其中將生物相容性聚合物?；ㄊ沟途廴樗崤c乙酸酐反應(yīng)提供乙酰基低聚乳酸；且其中使混合酐與親核體反應(yīng)包括使混合酐與選自以下的親核體反應(yīng)芐醇、叔丁醇、芐醇的衍生物、叔丁醇的衍生物、以及前述兩種或多種的組合。
11.權(quán)利要求1的方法，其中親核體為選自以下的醇芐醇、叔丁醇、芐醇的衍生物、叔丁醇的衍生物、以及前述兩種或多種的組合。
12.權(quán)利要求1的方法，其中藥物包括選自以下的物質(zhì)抗過敏藥、鎮(zhèn)痛藥、支氣管擴(kuò)張藥、抗組胺藥、抗病毒藥、鎮(zhèn)咳藥、心絞痛制劑、抗生素、抗炎藥、免疫調(diào)節(jié)劑、5-脂氧酶抑制劑、白三烯拮抗劑、磷脂酶A2抑制劑、磷酸二酯酶IV抑制劑、肽、蛋白質(zhì)、甾族化合物、疫苗制劑、和前述任意兩種或多種的組合。
13.權(quán)利要求1的方法，其中藥物包括選自以下的物質(zhì)腎上腺素、沙丁胺醇、阿托品、二丙酸氯地米松、布地奈德、丙酸布替可特、氯馬斯汀、cromolyn、腎上腺素、麻黃堿、芬太尼、氟尼縮松、氟替卡松、福莫特羅、異丙托溴銨、異丙腎上腺素、利多卡因、嗎啡、奈多羅米、羥乙磺酸噴他脒(pentamidine isoethionate)、吡布特羅、潑尼松、沙美特羅、特布他林、四環(huán)素、4-氨基-α，α，2-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇、2，5-二乙基-10-氧代-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪、1-(1-乙基丙基)-1-羥基-3-苯基脲、以及它們的可藥用鹽和溶劑化物，以及前述任意兩種或多種的組合。
14.權(quán)利要求1的方法，其中藥物包括選自以下的物質(zhì)二丙酸氯地米松、丙酸布替可特、吡布特羅、4-氨基-α，α，2-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇、2，5-二乙基-10-氧代-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪、1-(1-乙基丙基)-1-羥基-3-苯基脲、以及它們的可藥用鹽和溶劑化物，以及前述任意兩種或多種的組合。
15.權(quán)利要求1的方法，其中藥物在溶液中。
16.權(quán)利要求1的方法，其中藥物在懸浮液中。
17.權(quán)利要求16的方法，其中藥物包括直徑小于約10微米的粒子。
18.權(quán)利要求1的方法，其中醫(yī)藥組合物為可作為氣霧劑給藥的形式。
19.生產(chǎn)醫(yī)藥組合物的方法，該方法包括(a)提供包括低聚乳酸的生物相容性聚合物；(b)將生物相容性聚合物?；?，提供?；途廴樗岷突旌萧?；(c)使混合酐與叔醇在沒有水存在下反應(yīng)提供酯，該酯可以化學(xué)轉(zhuǎn)化為?；乃幔；乃岚；途廴樗?，所述醇在α-位具有至少一個(gè)氫；(d)將酯轉(zhuǎn)化為?；途廴樗?；和(e)將酰基低聚乳酸與藥物組合，提供醫(yī)藥組合物。
20.權(quán)利要求19的方法，其中將生物相容性聚合物酰化包括使低聚乳酸與乙酸酐反應(yīng)提供?；途廴樗岷突旌萧?，酰基低聚乳酸包括乙?；途廴樗幔旌萧ㄒ阴；途廴樗岷鸵宜岬幕旌萧?；且其中使混合酐與親核體反應(yīng)包括使混合酐與選自以下的親核體反應(yīng)芐醇、叔丁醇、芐醇的衍生物、叔丁醇的衍生物、以及前述兩種或多種的組合。
21.權(quán)利要求19的方法，其中藥物包括選自以下的物質(zhì)抗過敏藥、鎮(zhèn)痛藥、支氣管擴(kuò)張藥、抗組胺藥、抗病毒藥、鎮(zhèn)咳藥、心絞痛制劑、抗生素、抗炎藥、免疫調(diào)節(jié)劑、5-脂氧酶抑制劑、白三烯拮抗劑、磷脂酶A2抑制劑、磷酸二酯酶IV抑制劑、肽、蛋白質(zhì)、甾族化合物、疫苗制劑、和前述任意兩種或多種的組合。
22.權(quán)利要求19的方法，其中藥物包括選自以下的物質(zhì)腎上腺素、沙丁胺醇、阿托品、二丙酸氯地米松、布地奈德、丙酸布替可特、氯馬斯汀、cromolyn、腎上腺素、麻黃堿、芬太尼、氟尼縮松、氟替卡松、福莫特羅、異丙托溴銨、異丙腎上腺素、利多卡因、嗎啡、奈多羅米、羥乙磺酸噴他脒、吡布特羅、潑尼松、沙美特羅、特布他林、四環(huán)素、4-氨基-α，α，2-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇、2，5-二乙基-10-氧代-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪、1-(1-乙基丙基)-1-羥基-3-苯基脲、以及它們的可藥用鹽和溶劑化物，以及前述任意兩種或多種的組合。
23.權(quán)利要求19的方法，其中藥物包括選自以下的物質(zhì)二丙酸氯地米松、丙酸布替可特、吡布特羅、4-氨基-α，α，2-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇、2，5-二乙基-10-氧代-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪、1-(1-乙基丙基)-1-羥基-3-苯基脲、以及它們的可藥用鹽和溶劑化物，以及前述任意兩種或多種的組合。
24.權(quán)利要求19的方法，其中藥物在溶液中。
25.權(quán)利要求19的方法，其中藥物在懸浮液中。
26.權(quán)利要求25的方法，其中藥物包括直徑小于約10微米的粒子。
27.權(quán)利要求19的方法，其中醫(yī)藥組合物為可作為氣霧劑給藥的形式。
28.生產(chǎn)醫(yī)藥組合物的方法，該方法包括(a)提供包括低聚乳酸的生物相容性聚合物；(b)將生物相容性聚合物乙?；峁┮阴；途廴樗?、乙?；途廴樗崤c乙酸的混合酐；(c)使混合酐與叔醇反應(yīng)提供酯，該酯可以在沒有水存在下化學(xué)轉(zhuǎn)化為酸，該酸包括乙?；途廴樗?；(d)將酯轉(zhuǎn)化為乙?；途廴樗幔缓?e)將乙?；途廴樗崤c藥物組合，提供醫(yī)藥組合物。
29.權(quán)利要求28的方法，其中使混合酐與叔醇反應(yīng)包括使混合酐與選自以下的醇反應(yīng)芐醇、叔丁醇、芐醇的衍生物、叔丁醇的衍生物、以及前述兩種或多種的組合。
30.權(quán)利要求28的方法，其中藥物包括選自以下的物質(zhì)抗過敏藥、鎮(zhèn)痛藥、支氣管擴(kuò)張藥、抗組胺藥、抗病毒藥、鎮(zhèn)咳藥、心絞痛制劑、抗生素、抗炎藥、免疫調(diào)節(jié)劑、5-脂氧酶抑制劑、白三烯拮抗劑、磷脂酶A2抑制劑、磷酸二酯酶IV抑制劑、肽、蛋白質(zhì)、甾族化合物、疫苗制劑、和前述任意兩種或多種的組合。
31.權(quán)利要求28的方法，其中藥物包括選自以下的物質(zhì)腎上腺素、沙丁胺醇、阿托品、二丙酸氯地米松、布地奈德、丙酸布替可特、氯馬斯汀、cromolyn、腎上腺素、麻黃堿、芬太尼、氟尼縮松、氟替卡松、福莫特羅、異丙托溴銨、異丙腎上腺素、利多卡因、嗎啡、奈多羅米、羥乙磺酸噴他脒、吡布特羅、潑尼松、沙美特羅、特布他林、四環(huán)素、4-氨基-α，α，2-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇、2，5-二乙基-10-氧代-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪、1-(1-乙基丙基)-1-羥基-3-苯基脲、以及它們的可藥用鹽和溶劑化物，以及前述任意兩種或多種的組合。
32.權(quán)利要求28的方法，其中藥物包括選自以下的物質(zhì)二丙酸氯地米松、丙酸布替可特、吡布特羅、4-氨基-α，α，2-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇、2，5-二乙基-10-氧代-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪、1-(1-乙基丙基)-1-羥基-3-苯基脲、以及它們的可藥用鹽和溶劑化物，以及前述任意兩種或多種的組合。
33.權(quán)利要求28的方法，其中藥物在溶液中。
34.權(quán)利要求28的方法，其中藥物在懸浮液中。
35.權(quán)利要求34的方法，其中藥物包括直徑小于約10微米的粒子。
36.權(quán)利要求28的方法，其中醫(yī)藥組合物為可作為氣霧劑給藥的形式。
全文摘要
本發(fā)明描述了生產(chǎn)醫(yī)藥組合物的方法。生產(chǎn)本發(fā)明的醫(yī)藥組合物的方法包括(a)提供通式－[O－R
文檔編號(hào)A61K47/48GK1902254SQ200480039577
公開日2007年1月24日 申請(qǐng)日期2004年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月30日
發(fā)明者約翰·T·卡佩基, 詹姆斯·S·斯特費(fèi)利 申請(qǐng)人:3M創(chuàng)新有限公司