專利名稱：磺酰胺化合物在治療糖尿病和/或肥胖中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(I)磺酰胺化合物作為乙酰CoA(乙酰輔酶A)二酰甘油?；D(zhuǎn)移酶和乙酰CoA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶的抑制劑的新應(yīng)用，及其在治療II型糖尿病、胰島素抗性、葡萄糖耐量異常和肥胖中的應(yīng)用。
甘油三酯合成中的關(guān)鍵酶是酰基CoA二酰甘油?；D(zhuǎn)移酶(DGAT)，它是在細(xì)胞的微粒體級(jí)分中發(fā)現(xiàn)的。DGAT在甘油磷酸酯途徑中催化最終的反應(yīng)，該途徑被視為細(xì)胞中甘油三酯合成的主要途徑。還據(jù)信該酶催化單酰甘油途徑，該途徑主要是在小腸的腸細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的。在這兩條途徑中，DGAT促進(jìn)二酰甘油與脂肪?；鵆oA的結(jié)合，導(dǎo)致形成甘油三酯。雖然不清楚DGAT對(duì)于甘油三酯合成是否是限速的，但是其催化途徑中導(dǎo)致生成這種類型分子的唯一步驟[Lehner & Kuksis(1996)三酰甘油的生物合成.Prog.Lipid Res.35169-201]。
在1998，從序列數(shù)據(jù)庫檢索中鑒定了DGAT基因，因?yàn)槠漕愃朴谝阴oA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)基因[Cases等人(1998)編碼酰基CoA二酰甘油?；D(zhuǎn)移酶—三酰甘油合成中的一種關(guān)鍵酶的基因的鑒定.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9513018-13023]。已經(jīng)在包括很多哺乳動(dòng)物組織中發(fā)現(xiàn)了DGAT活性，包括大鼠脂肪細(xì)胞、分化的3T3-L1脂肪細(xì)胞、小腸和哺乳動(dòng)物腺體的腸細(xì)胞。DGAT在其中甘油三酯作為脂肪的貯備而用于氧化代謝的骨骼肌和心肌中有活性。
因?yàn)橐郧叭狈Ψ肿犹结?，所以?duì)DGAT調(diào)控了解的很少。已知在脂肪細(xì)胞分化期間，DGAT顯著上調(diào)。因?yàn)镈GAT在甘油脂質(zhì)合成途徑中起重要分支點(diǎn)的作用，所以其活性還可以根據(jù)細(xì)胞的代謝狀態(tài)被調(diào)節(jié)。已經(jīng)報(bào)道了幾項(xiàng)研究，表明激素影響DGAT活性，并且該酶可以被酪氨酸激酶進(jìn)行翻譯后調(diào)節(jié)。
在基因剔除小鼠中進(jìn)行的研究表明，DGAT活性調(diào)節(jié)劑在II型糖尿病和肥胖的治療中有價(jià)值。DGAT剔除(Dgat-/-)小鼠是存活的，并且能夠合成甘油三酯，這是由正常禁食血清甘油三酯和正常脂肪組織組成表明的。Dgat-/-小鼠的脂肪組織比基準(zhǔn)狀態(tài)的野生型小鼠少，并且抵抗飲食誘導(dǎo)的肥胖。這并不是因?yàn)檫@些動(dòng)物攝取的熱量少。然而，當(dāng)采用常規(guī)食物和高脂肪食物時(shí)，在Dgat-/-小鼠中的代謝速度比在野生型小鼠中高～20％[Smith等人(2000)在缺乏DGAT行小鼠中抗肥胖以及多個(gè)甘油三酯合成機(jī)制.Nature Genetics 2587-90]。在Dgat-/-小鼠中，身體活動(dòng)的增加是其能量消耗增加的部分原因。Dgat-/-小鼠還表現(xiàn)出增高的胰島素敏感性以及20％的葡萄糖處理速度增加。在Dgat-/-小鼠中，Leptin水平降低了50％，同時(shí)脂肪質(zhì)量降低了50％。
當(dāng)把Dgat-/-小鼠與ob/ob小鼠雜交時(shí)，這些小鼠表現(xiàn)出ob/ob表型[Chen等人(2002)在?；鵆oA二酰甘油?；D(zhuǎn)移酶的小鼠中增加的胰島素和leptin敏感性，J.Clin.Invest.1091049-1055]。當(dāng)把Dgat-/-小鼠與Agouti小鼠雜交時(shí)，與野生型agouti或ob/ob/Dgat-/-小鼠相比，發(fā)現(xiàn)了體重降低和正常的葡萄糖水平，并且胰島素水平降低了70％。食物攝取量是相同的，但是活動(dòng)增加了。棕色和白色脂肪組織中的表達(dá)改變與leptin途徑的激活一致。在ob/ob小鼠中不存在這些改變。
將得自Dgat-/-小鼠小鼠的脂肪組織移植到野生型小鼠內(nèi)，在這些小鼠中賦予了抗飲食誘導(dǎo)的肥胖的抗性以及改善了葡萄糖代謝[Chen等人(2003)在移植了缺乏?；鵆oA二酰甘油?；D(zhuǎn)移酶的白色脂肪組織的小鼠中的肥胖抗性和提高的葡萄糖代謝，J.Clin.Invest.1111715-1722]。
最近，在真菌Mortierella rammaniana中分離出來了與以前所鑒定的DGAT基因沒有序列同源性的DGAT酶。已經(jīng)鑒定出了關(guān)于該真菌DGAT的哺乳動(dòng)物基因家族。已經(jīng)克隆和表征了該家族的一個(gè)成員DGAT2[Cases等人(2001)DGAT2，第二種哺乳動(dòng)物二酰甘油?；D(zhuǎn)移酶和相關(guān)家族成員的克隆.J.Biol.Chem.27638870-38876.]。DGAT2與DGAT1沒有序列同源性，但是與單酰甘油酰基轉(zhuǎn)移酶(MGAT)家族具有某些同源性[Yen等人(2002)編碼MGAT1，一種單酰甘油?；D(zhuǎn)移酶的基因的鑒定.Proc.Natl.Acad.Sci.USA998512-8517]。這兩種DGAT對(duì)MgCl2表現(xiàn)出不同的敏感性。DGAT2在昆蟲細(xì)胞中的過度表達(dá)導(dǎo)致從油?；鵆oA和二酰甘油合成的甘油三酯大大增加。DGAT1和2具有類似的甘油三酯合成最大容量以及脂肪?；鵆oA特異性。在脂肪和其它組織中，各種DGAT對(duì)甘油三酯的相對(duì)貢獻(xiàn)有待確定，雖然Dgat-/-組織(DGAT1-/-)中的殘余活性較低，甚至當(dāng)使用低MgCl2濃度時(shí)也是如此。最近有證據(jù)表明，在肝細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的明顯DGAT活性與DGAT2有關(guān)。
?；?CoA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)催化從游離膽固醇和脂肪?；?CoA合成膽固醇酯，由此參與細(xì)胞游離固醇濃度的調(diào)節(jié)。ACAT反應(yīng)的膽固醇酯產(chǎn)物儲(chǔ)存在胞質(zhì)液滴中，所述液滴可以保護(hù)細(xì)胞不受游離膽固醇毒性的影響。在巨噬細(xì)胞中，這些液滴的聚集導(dǎo)致導(dǎo)致形成“泡沫”細(xì)胞，這是早期動(dòng)脈粥樣硬化損害的標(biāo)志[Brown &Goldstein(1983)Annu.Rev.Biochem.52223-261.]。在肝細(xì)胞和腸細(xì)胞中，膽固醇酯可摻入到含有載脂蛋白B的脂蛋白內(nèi)，以從細(xì)胞中分泌，因此ACAT酶在腸膽固醇吸收以及脂蛋白的肝臟合成與分泌中起關(guān)鍵調(diào)控作用。
在1993，Chang及其合作者成功地克隆出了人ACAT基因，現(xiàn)在稱為ACAT1[Chang等人(1993)人酰基-輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶cDNA在突變體中國倉鼠卵巢細(xì)胞中的分子克隆和功能表達(dá).J.Biol.Chem.26820747-20755]。ACAT1的克隆導(dǎo)致鑒定出了第二種ACAT基因，ACAT2[Anderson等人(1998)在非人類靈長目動(dòng)物中對(duì)肝臟和腸有特異性的酰基-CoA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶形式的鑒定.J.Biol.Chem.27326747-26754；Cases等人(1998)ACAT-2，第二種哺乳動(dòng)物?；?CoA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶.其克隆、表達(dá)和表征.J.Biol.Chem.27326755-26764；Oelkers等人(1998)編碼酰基-輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶相關(guān)酶的兩個(gè)人基因的表征.J.Biol.Chem.27326765-26771]。ACAT1具有很多疏水性區(qū)域，這與其是膜內(nèi)在蛋白相一致。7個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域當(dāng)中的大部分具有在它們之間高度保守的序列。因?yàn)檫@些區(qū)域在DGAT酶中不是保守的，所以已假定這些區(qū)域結(jié)合膜中的膽固醇。
ACAT1 mRNA在哺乳動(dòng)物組織中泛在地表達(dá)。ACAT1的表達(dá)水平在腎上腺、巨噬細(xì)胞和皮脂腺中最高；并且在人的肝臟以及腸上皮細(xì)胞中也檢測(cè)到了ACAT1的表達(dá)。在人動(dòng)脈粥樣硬化損害中也檢測(cè)到了ACAT1表達(dá)。
ACAT1似乎主要通過翻譯后機(jī)制來調(diào)節(jié)，并且通過膽固醇或羥固醇(oxysterol)的結(jié)合而別構(gòu)激活。
ACAT2 cDNA編碼與人ACAT1具有大于40％同一性的蛋白。ACAT2還是具有多個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域的疏水性蛋白。ACAT活性主要是在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中發(fā)現(xiàn)的。ACAT2的活性位點(diǎn)位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的腔側(cè)，而ACAT1的活性位點(diǎn)朝向胞質(zhì)溶膠。ACAT2序列含有很多在ACAT1中發(fā)現(xiàn)的相同基元。
ACAT2主要在肝臟和小腸中表達(dá)。在人、非人類靈長目動(dòng)物和小鼠中，ACAT2似乎是小腸中的主要ACAT。ACAT2還似乎是在成年非人類靈長目動(dòng)物和小鼠的肝臟中表達(dá)的主要ACAT。
國家專利申請(qǐng)公開WO 94/26702描述了一組磺酰胺化合物，所述化合物用作ACAT抑制劑，可用于治療高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化。我們已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)，這些化合物還是DGAT的抑制劑，因此可用于治療II型糖尿病和肥胖。
因此，根據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)方面，提供了式(I)化合物或其可藥用鹽、前藥或溶劑化物在制備用于治療II型糖尿病和/或肥胖的藥物中的應(yīng)用 式(I)其中X和Y獨(dú)立地選自氧、硫和(-CRaRb-)n；其中n是1-4的整數(shù)，且Ra和Rb分別獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、羥基、C1-6鏈烷酰氧基、C3-12環(huán)烷基和任選取代的苯基，或者Ra和Rb一起形成C5-12螺環(huán)烷基或羰基；條件是X和Y當(dāng)中至少有一個(gè)是(-CRaRb-)n，進(jìn)一步的條件是，當(dāng)X和Y都是(-CRaRb-)n，并且Ra和Rb是氫，且n是1時(shí)，則R1和R3都是芳基；
R1和R3獨(dú)立地選自(a)苯基或苯氧基，其中所述苯基或苯氧基任選被1-5個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代苯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯氧基、羥基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、羧基、C1-4烷氧基羰基和-(CH2)pNR4R5，其中p是0或1，并且R4和R5獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基；(b)萘-1-基或萘-2-基，其中所述萘基任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代苯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯氧基、羥基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、羧基、C1-4烷氧基羰基和-(CH2)pNR4R5，其中p、R4和R5如上所定義；(c)芳基C1-6烷基；(d)C1-20烷基或C1-20鏈烯基；和(e)金剛烷基或C3-12環(huán)烷基；R2是氫、C1-8烷基或芐基。
優(yōu)選地，只有當(dāng)X是(-CRaRb-)n時(shí)，R1才可以是任選取代的苯氧基，以及只有當(dāng)Y是(-CRaRb-)n時(shí)，R3才可以是任選取代的苯氧基。
根據(jù)本發(fā)明第一個(gè)方面的另一個(gè)特征，提供了在溫血?jiǎng)游镏兄委烮I型糖尿病和/或肥胖的方法，包括施用治療(包括預(yù)防)有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、前藥或溶劑化物。
根據(jù)本發(fā)明第一個(gè)方面的另一個(gè)特征，提供了用于治療II型糖尿病和/或肥胖的藥物組合物，所述組合物包含式(I)化合物或其可藥用鹽、前藥或溶劑化物以及與之混合的可藥用稀釋劑或載體。
根據(jù)本發(fā)明第一個(gè)方面的另一個(gè)特征，提供了式(I)化合物在制備用于抑制乙酰CoA(乙酰輔酶A)二酰甘油酰基轉(zhuǎn)移酶和乙酰CoA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶的藥物中的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明第一個(gè)方面的另一個(gè)特征，提供了在溫血?jiǎng)游镏型ㄟ^抑制乙酰CoA(乙酰輔酶A)二酰甘油酰基轉(zhuǎn)移酶和乙酰CoA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶來進(jìn)行治療的方法，包括施用治療(包括預(yù)防)有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、前藥或溶劑化物。
根據(jù)本發(fā)明第一個(gè)方面的另一個(gè)特征，提供了用于抑制乙酰CoA(乙酰輔酶A)二酰甘油酰基轉(zhuǎn)移酶和乙酰CoA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶的藥物組合物，所述組合物包含式(I)化合物或其可藥用鹽、前藥或溶劑化物以及與之混合的可藥用稀釋劑或載體。
在本說明書中，除非另有說明，否則烷基是具有1-20個(gè)碳原子的可以為直鏈或支鏈的飽和鏈。烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正十一烷基、正十二烷基、正十六烷基、2，2-二甲基十二烷基、2-十四烷基和正十八烷基。
術(shù)語“鏈烯基”是指具有1-20個(gè)碳原子并且具有1-3個(gè)雙鍵的碳鏈。鏈烯基的實(shí)例包括乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-戊烯基、2-辛烯基、5-壬烯基、4-十一碳烯基、5-十七碳烯基、3-十八碳烯基、9-十八碳烯基、2，2-二甲基-11-二十碳烯基、9，12-十八碳二烯基和十六碳烯基。
術(shù)語“芳基”是指苯基或萘基。
術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指含有3-12個(gè)碳原子，優(yōu)選3-8個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)辛基、四氫萘基、金剛烷-1-基和金剛烷-2-基。
術(shù)語“螺環(huán)烷基”是指含有5-12個(gè)碳原子，其中一個(gè)碳原子是兩個(gè)環(huán)所共用的二環(huán)飽和碳環(huán)。螺環(huán)烷基的實(shí)例包括螺環(huán)丙基、螺環(huán)丁基、螺環(huán)戊基和螺環(huán)己基。
術(shù)語“治療”是指治療和預(yù)防。
C1-8烷氧基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、叔丁氧基和戊氧基；C1-6鏈烷?；膶?shí)例包括甲?；?、乙?；?、丙酰基或戊?；?，芳基C1-6烷基的實(shí)例包括芐基、苯乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、4-苯基丁基、2-苯基丁基、3-苯基丁基、二苯甲基、2，2-二苯基乙基和3，3-二苯基丁基。
應(yīng)當(dāng)理解，由于一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱原子，一些本發(fā)明化合物可以以旋光或外消旋形式存在，本發(fā)明在其定義內(nèi)包括具有治療II型糖尿病和/或肥胖的性質(zhì)的任何這樣的旋光或外消旋形式。旋光形式的合成可通過本領(lǐng)域眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)技術(shù)來進(jìn)行，例如由旋光材料合成，或者外消旋形式的拆分。類似地，可使用下文提及的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)技術(shù)來評(píng)價(jià)這些化合物的活性。
本發(fā)明還涉及具有治療II型糖尿病和/或肥胖的性質(zhì)的本發(fā)明的不同特征的化合物的任何和所有互變異構(gòu)體形式。
還應(yīng)當(dāng)理解，一些本發(fā)明化合物可以以溶劑化例如水合以及未溶劑化形式存在。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括具有治療II型糖尿病和/或肥胖的性質(zhì)的所有這樣的溶劑化形式。
優(yōu)選的式(I)化合物是其中適用任一個(gè)下列定義的那些(i)R1和R3選自下列任一個(gè)(a)R1是苯基或在2，6-位上二取代的苯基，且R3是苯基或是在2，6-位上二取代的苯基；(b)每個(gè)R1和R3是在2，6-位上二取代的苯基，(c)R1是在2，6-位上二取代的苯基，且R3是在2，4，6-位上三取代的苯基；(d)R1是2，6-二(1-甲基乙基)苯基，且R3是2，6-二(1-甲基乙基)苯基或2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基，(e)R1和R3當(dāng)中有一個(gè)是以下基團(tuán) 其中t是0-4；w是0-4，條件是t和m之和不大于5；R6和R7獨(dú)立地選自氫和C1-6烷基，或者當(dāng)R6是氫時(shí)，R7可選自定義R8的基團(tuán)；且R8是任選被1-3個(gè)選自下列的取代基取代的苯基C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯氧基、羥基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、羧基、C1-4烷氧基羰基和-(CH2)pNR4R5，其中p、R4和R5如上所定義。
(ii)R1和R3當(dāng)中有一個(gè)是苯基，更優(yōu)選地，其中R1和R3當(dāng)中有一個(gè)是取代的苯基，還更優(yōu)選地，R1和R3當(dāng)中有一個(gè)是在2，6-位上二取代的苯基。
(iii)R1和R3都是在2，6-位上二取代的苯基。
(iv)R1是在2，6-位上二取代的苯基，且R3是在2，4，6-位上三取代的苯基。
(v)R1是2，6-二(1-甲基乙基)苯基，且R3是2，6-二(1-甲基乙基)苯基或2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)特征，提供了下列優(yōu)選組的化合物或其可藥用鹽、前藥或溶劑化物的應(yīng)用(I)X選自氧、硫和(-CRaRb-)n；Y選自氧、硫和(-CRaRb-)n，條件是X或Y當(dāng)中至少有一個(gè)是(-CRaRb-)n，其中n是1-4的整數(shù)，且Ra和Rb獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、任選取代的苯基、鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6鏈烷酰氧基和C3-12環(huán)烷基，或者Ra和Rb一起形成羰基或C3-10螺環(huán)烷基；R1選自任選取代的苯基、C1-10烷基和C3-10環(huán)烷基；R2是氫；R3選自任選取代的苯基、C1-10烷基、C3-8環(huán)烷基、任選取代的苯氧基；條件是只有當(dāng)X是(-CRaRb-)n時(shí)，R1才可以是任選取代的苯氧基，以及只有當(dāng)Y是(-CRaRb-)n時(shí)，R3才可以是任選取代的苯氧基，并且進(jìn)一步條件是，R1和R3當(dāng)中至少有一個(gè)是任選取代的苯基或苯氧基。
(II)X是氧；Y是(-CRaRb-)n，其中n是1-2的整數(shù)；R1是任選取代的苯基；R2是氫；R3選自任選取代的苯基、任選取代的苯氧基、C1-10烷基和C3-10環(huán)烷基；且Ra和Rb獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、任選取代的苯基、鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6鏈烷酰氧基、C3-12環(huán)烷基，或者Ra和Rb一起形成羰基或C5-12螺環(huán)烷基。
(III)X是氧；Y是(-CRaRb-)n，其中n是1-4的整數(shù)，并且Ra和Rb分別獨(dú)立地為氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、環(huán)烷基、任選取代的苯基，或者Ra和Rb一起形成螺環(huán)烷基或羰基；R1和R3獨(dú)立地選自(a)苯基或苯氧基，其中所述苯基或苯氧基任選被1-5個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代苯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯氧基、羥基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、羧基、C1-4烷氧基羰基和-(CH2)pNR4R5，其中p是0或1，并且R4和R5獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基；(b)萘-1-基或萘-2-基，其中所述萘基任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代苯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯氧基、羥基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、羧基、C1-4烷氧基羰基和-(CH2)pNR4R5，其中p、R4和R5如上所定義；(c)芳基C1-6烷基；(d)C1-20烷基或C1-20鏈烯基；和(e)金剛烷基或C3-12環(huán)烷基；R2是氫、C1-8烷基或芐基。
可用于本發(fā)明方法中的特別優(yōu)選的化合物是選自下列的化合物氨基磺酸(苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；?2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[金剛烷乙?；鵠-2，6-二[1-甲基乙基)苯基酯氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸?；?-2，6-二-(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷?；?-2，6-二-(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺-鈉鹽，[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯基丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基環(huán)丙基)-羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-苯硫基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-苯硫基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯基丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)戊基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基環(huán)戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯基戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯基丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，
氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯基丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯基丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯基戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(苯基)苯基酯，或其可藥用鹽、前藥或溶劑化物。
在用作治療糖尿病的治療劑時(shí)，式(I)化合物或其可藥用鹽、前藥或溶劑化物以20-700mg/天的劑量水平對(duì)患者給藥。對(duì)于體重約為70kg的正常成人，這相當(dāng)于每天0.3-10mg/kg體重的劑量。然而，所采用的具體劑量可根據(jù)患者的需求、所治療病癥的嚴(yán)重程度以及所采用的化合物的活性而改變。對(duì)于具體情況，最佳劑量的確定在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。
式(I)化合物可以以前藥的形式給藥，前藥在人體或動(dòng)物體內(nèi)降解以生成式(I)化合物。前藥的實(shí)例包括式(I)化合物的可體內(nèi)水解的酯。各種形式的前藥是本領(lǐng)域已知的。關(guān)于這樣的前藥衍生物的實(shí)例，參見
a)Design of Prodrugs，edited by H.Bundgaard，(Elsevier，1985)and Methods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，K.Widder，等人編寫.(Academic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard編寫，Chapter 5“Design and Application ofProdrugs”，by H.Bundgaard p.113-191(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；d)H.Bundgaard，等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和e)N.Kakeya，et al.，Chem Pharm Bull，32，692(1984)。
含有羧基或羥基的式(I)化合物的體內(nèi)可水解酯是例如在人或動(dòng)物體內(nèi)水解以生成母體酸或醇的可藥用酯。對(duì)于羧基，適當(dāng)可藥用酯包括C1-6烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基酯，C1-6鏈烷酰氧基甲基酯，例如新戊酰氧基甲基酯，2-苯并[c]呋喃酮基酯，C3-8環(huán)烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯，例如1-環(huán)己基羰基氧基乙基酯；1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基酯，例如5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基酯；和C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯。
含有羥基的式(I)化合物的體內(nèi)可水解酯包括無機(jī)酯例如磷酸酯(包括磷酰胺環(huán)酯(phosphoramidic cyclic esters))和α-酰氧基烷基醚和有關(guān)化合物，作為酯在體內(nèi)水解的結(jié)果，它們斷裂以產(chǎn)生母體羥基。α-酰氧基烷基醚的實(shí)例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。用于與羥基形成體內(nèi)可水解的酯的基團(tuán)的選擇包括鏈烷?；?、苯甲?；⒈交阴；腿〈谋郊柞；捅交阴；?、烷氧基羰基(以生成碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲?；蚇-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲?；?以生成氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙?；汪然阴；?。
本發(fā)明化合物的適當(dāng)可藥用鹽是，例如，具有足夠堿性的本發(fā)明化合物的酸加成鹽，例如，與例如無機(jī)或有機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述酸是例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸。此外，具有足夠酸性的本發(fā)明化合物的適當(dāng)可藥用鹽是堿金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽，堿土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽，銨鹽或與提供生理可接受陽離子的有機(jī)堿形成的鹽，例如與甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥基乙基)胺形成的鹽。
用于本發(fā)明方法中的化合物可按照國際專利申請(qǐng)WO 94/26702中描述的方法制得，該專利申請(qǐng)的內(nèi)容引入本文以供參考。
式(I)化合物的應(yīng)用是作為藥物提供來在患者例如男性和/或女性中治療肥胖和/或糖尿病。式(I)化合物可以作為藥物制劑的一部分來提供，所述藥物制劑還包括可藥用稀釋劑或載體(例如水)。藥物制劑可以呈以下形式片劑、膠囊、粒劑、粉劑、糖漿劑、乳劑(例如脂質(zhì)乳劑)、栓劑、膏劑、霜?jiǎng)?、滴劑、懸浮?例如水或油懸浮液)或溶液(例如水或油溶液)。如果需要的話，制劑可包括一種或多種獨(dú)立地選自下列的另外的物質(zhì)穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、緩沖劑、乳糖、硅酸、硬脂酸鎂、石膏粉、蔗糖、玉米淀粉、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、花生油、橄欖油、椰子油和乙二醇。
本發(fā)明化合物優(yōu)選口服對(duì)患者給藥，但是其它給藥途徑例如胃腸外給藥或直腸給藥也是可能的。對(duì)于靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)給藥，或者可接受0.1mgkg-1-30mgkg-1(優(yōu)選5mgkg-1-20mgkg-1)化合物的日劑量，化合物明天給藥1-4次。靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)劑量可通過快速濃注來給予?；蛘撸o脈內(nèi)劑量可通過在一定時(shí)間內(nèi)的連續(xù)輸注來給予?；蛘?，患者可接受與胃腸外日劑量大約等效的口服日劑量，組合物每天給藥1-4次。合適的藥物制劑是適于在單位劑型中口服給藥的制劑，例如含有10mg-1g(優(yōu)選100mg和1g)本發(fā)明化合物的片劑或膠囊。
可使用緩沖劑、可藥用助溶劑(例如聚乙二醇、丙二醇、甘油或EtOH)或復(fù)合劑例如羥基-丙基β環(huán)糊精來幫助配制。
本發(fā)明所述化合物可以用作單獨(dú)療法施用，或者除了本發(fā)明的主題以外，可以與一種或多種其它物質(zhì)和/或治療聯(lián)合使用。這樣的聯(lián)合治療可以通過各個(gè)治療組分的同時(shí)、順序或分開施用的方式來達(dá)到。同時(shí)治療可以在單一片劑或在分開的片劑中。例如在糖尿病的治療中，藥物療法可以包括下列主要類型的治療1)胰島素和胰島素類似物；2)胰島素促分泌劑，包括磺酰脲類(例如格列本脲，格列吡嗪)，和飲食葡萄糖調(diào)節(jié)劑(例如瑞格列奈、那格列奈)；
3)胰島素敏化劑，包括PPARγ激動(dòng)劑(例如吡格列酮和羅格列酮)；4)抑制肝臟葡萄糖輸出的活性劑(例如二甲雙胍)；5)減少從腸內(nèi)吸收葡萄糖的活性劑(例如阿卡波糖)；6)治療長期高血糖的并發(fā)癥的活性劑；7)抗肥胖劑(例如西布茶明和奧利司他)；8)抗異常脂血癥劑，例如HMG-CoA還原酶抑制劑(例如他汀類(statins)如普伐他汀)；PPARα激動(dòng)劑(貝特類(fibrates)，例如吉非貝齊)；膽酸螯合劑(考來烯胺)；膽固醇吸收抑制劑(植物谷甾醇(stanol)，合成抑制劑)；膽酸吸收抑制劑(IBATi)和煙酸以及類似物(煙酸和緩釋制劑)；9)抗高血壓劑，例如β阻滯劑(例如阿替洛爾，普萘洛爾)；ACE抑制劑(例如賴諾普利)；鈣拮抗劑(例如尼非地平)；血管緊張素受體拮抗劑(例如坎地沙坦)，α拮抗劑和利尿劑(例如呋塞米、芐噻嗪)；10)止血調(diào)節(jié)劑，例如抗血栓形成劑，纖維蛋白溶解的激活劑和抗血小板劑；凝血酶拮抗劑；Xa因子抑制劑；VIIa因子抑制劑)；抗血小板劑(例如阿司匹林、氯吡格雷)；抗凝血?jiǎng)?肝素和低分子量類似物，水蛭素)和華法令；和11)抗炎劑，例如非甾族抗炎藥(例如阿司匹林)和甾族抗炎藥(例如可的松)。
試驗(yàn)ACAT化合物抑制ACAT的能力可使用在Field & Salone(1982)Biochemica et Biophysica，712，557-570中描述的體外試驗(yàn)來測(cè)定。試驗(yàn)評(píng)估受試化合物抑制膽固醇被油酸?；哪芰?，這是通過在含有大鼠肝臟微粒體的組織制備物中測(cè)量由放射標(biāo)記的油酸形成的放射標(biāo)記的膽固醇油酸酯的量來實(shí)現(xiàn)的。
DGAT化合物抑制DGAT的能力可使用在Coleman(1992)Methods inEnzymology 209，98-102中描述的方法來測(cè)定。
實(shí)施例在大鼠和人肝臟微粒體中測(cè)定氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；?2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯抗DGAT1、DGAT2和ACAT的抑制活性。DGAT1和DGAT2可以辨別，因?yàn)镈GAT2在高鎂濃度(50mM或更高的濃度)沒有活性，而DGAT1在高鎂濃度下保持其活性。
所獲得的結(jié)果以其中50％酶活性被抑制的抑制劑濃度，即IC50表示，并且如下大鼠肝臟微粒體-
人肝臟微粒體-
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽、前藥或溶劑化物在制備用于治療糖尿病和/或肥胖的藥物中的應(yīng)用 其中X和Y獨(dú)立地選自氧、硫和(-CRaRb-)n；其中n是1-4的整數(shù)，且Ra和Rb分別獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、羥基、C1-6鏈烷酰氧基、C3-12環(huán)烷基和任選取代的苯基，或者Ra和Rb一起形成C5-12螺環(huán)烷基或羰基；條件是X和Y當(dāng)中至少有一個(gè)是(-CRaRb-)n，進(jìn)一步的條件是，當(dāng)X和Y都是(-CRaRb-)n，并且Ra和Rb是氫，且n是1時(shí)，則R1和R3都是芳基；R2是氫、C1-8烷基或芐基；R1和R3獨(dú)立地選自(a)苯基或苯氧基，其中所述苯基或苯氧基任選被1-5個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代苯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯氧基、羥基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、羧基、C1-4烷氧基羰基和-(CH2)pNR4R5，其中p是0或1，并且R4和R5獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基；(b)萘-1-基或萘-2-基，其中所述萘基任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代苯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯氧基、羥基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、羧基、C1-4烷氧基羰基和-(CH2)pNR4R5，其中p、R4和R5如上所定義；(c)芳基C1-6烷基；(d)C1-20烷基或C1-20鏈烯基；和(e)金剛烷基或C3-12環(huán)烷基。
2.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中R1是苯基。
3.權(quán)利要求2的應(yīng)用，其中R1是在2，6-位上二取代的苯基。
4.權(quán)利要求1、2或3任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中R3是苯基。
5.權(quán)利要求4的應(yīng)用，其中R3是在2，6-位上二取代的苯基。
6.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中R1是在2，6-位上二取代的苯基，且R3是在2，4，6-位上三取代的苯基。
7.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中R1是2，6-二(1-甲基乙基)苯基，且R3是2，6-二(1-甲基乙基)苯基或2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基。
8.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中R1和R3當(dāng)中有一個(gè)是以下基團(tuán) 其中t是0-4；w是0-4，條件是t和m之和不大于5；R6和R7獨(dú)立地選自氫和C1-6烷基，或者當(dāng)R6是氫時(shí)，R7可選自定義R8的基團(tuán)；且R8是任選被1-3個(gè)選自下列的取代基取代的苯基C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯氧基、羥基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、羧基、C1-4烷氧基羰基或-(CH2)pNR4R5，其中p、R4和R5如上所定義。
9.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中X是氧；Y是(CRaRb)n，其中n是1-4的整數(shù)，且Ra和Rb分別獨(dú)立地為氫、C1-6烷基、任選取代的苯基、鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6鏈烷酰氧基、環(huán)烷基，或者Ra和Rb一起形成羰基或C3-10螺環(huán)烷基；R1選自任選取代的苯基、C1-10烷基或C3-10環(huán)烷基；R2是氫；R3選自任選取代的苯基、C1-10烷基、C3-8環(huán)烷基和任選取代的苯氧基。
10.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中X是氧；Y是(-CRaRb-)n，其中n是1-2的整數(shù)；R1是任選取代的苯基；R2是氫；R3選自任選取代的苯基、任選取代的苯氧基、C1-10烷基和C3-10環(huán)烷基；Ra和Rb獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、任選取代的苯基、鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6鏈烷酰氧基、環(huán)烷基，或者Ra和Rb一起形成羰基或螺環(huán)烷基。
11.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中X是氧；Y是(-CRaRb-)n，其中n是1-4的整數(shù)，并且Ra和Rb分別獨(dú)立地為氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、環(huán)烷基、任選取代的苯基，或者Ra和Rb一起形成螺環(huán)烷基或羰基；R1和R3獨(dú)立地選自(a)苯基或苯氧基，其中所述苯基或苯氧基任選被1-5個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代苯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯氧基、羥基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、羧基、C1-4烷氧基羰基和-(CH2)pNR4R5，其中p是0或1，并且R4和R5獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基；(b)萘-1-基或萘-2-基，其中所述萘基任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代苯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯氧基、羥基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、羧基、C1-4烷氧基羰基和-(CH2)pNR4R5，其中p、R4和R5如上所定義；(c)芳基C1-6烷基；(d)C1-20烷基或C1-20鏈烯基；和(e)金剛烷基或C3-12環(huán)烷基；R2是氫、C1-8烷基或芐基。
12.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述化合物選自氨基磺酸(苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；?2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[金剛烷乙酰基]-2，6-二[1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸?；?-2，6-二-(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷?；?-2，6-二-(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺-鈉鹽，[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯基丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基環(huán)丙基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-苯硫基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-苯硫基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯基丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)戊基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(11-苯基環(huán)戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯基戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯基丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯基丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯基丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯基戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(苯基)苯基酯.或其可藥用鹽、前藥或溶劑化物。
13.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述化合物是氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；?2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯或其可藥用鹽、前藥或溶劑化物。
14.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述應(yīng)用是在制備用于治療II型糖尿病的藥物中的應(yīng)用。
15.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述應(yīng)用是在制備用于治療肥胖的藥物中的應(yīng)用。
16.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述應(yīng)用是在制備用于治療胰島素抗性的藥物中的應(yīng)用。
17.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述應(yīng)用是在制備用于治療葡萄糖耐量異常的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
式(I)化合物或其可藥用鹽、前藥或溶劑化物作為DGAT抑制劑以及在制備用于治療II型糖尿病和/或肥胖的藥物中的應(yīng)用，其中X和Y獨(dú)立地選自氧、硫和(－CR
文檔編號(hào)A61P3/04GK1901893SQ200480039410
公開日2007年1月24日 申請(qǐng)日期2004年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月29日
發(fā)明者S·L·布德哈伯萊恩, L·K·布克特 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司