專利名稱：用于醫(yī)學(xué)成像技術(shù)的造影劑及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及醫(yī)學(xué)和非侵入成像領(lǐng)域。本發(fā)明提供用于細(xì)胞、組織和器官體內(nèi)和體外成像的組合物和方法。特別是，提供用于提高通過(guò)例如正電子發(fā)射體層攝影術(shù)(PET)、計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)(CT)、核磁共振體層攝影術(shù)(MRI)、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層照相術(shù)(SPECT)、磁粒子成像或超聲波(US)對(duì)細(xì)胞和組織成像的組合物和方法。
造影劑廣泛用于非侵入成像，特別是用于診斷癌癥和膿腫。有若干類型的成像方法。在正電子發(fā)射體層攝影術(shù)(PET)中，探測(cè)從衰變的放射性核素發(fā)射的兩條β射線。在單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層照相術(shù)(SPECT)中，探測(cè)從衰變的放射性核素發(fā)射的一條β射線。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，PET能夠提供檢查區(qū)域的更為準(zhǔn)確的測(cè)位，而SPECT則更加簡(jiǎn)單而易于使用，因此就更加常用。核磁共振成像(MRI)是用磁場(chǎng)代替放射來(lái)產(chǎn)生器官、身體部位或整個(gè)身體的詳細(xì)的計(jì)算機(jī)形成的圖像。磁粒子成像-一種新型成像技術(shù)，是由Philips Research，Hamburg發(fā)明的。其基本原理是以傳統(tǒng)的核磁共振成像(MRI)為基礎(chǔ)。計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)(CT)用復(fù)雜的X射線機(jī)器和計(jì)算機(jī)來(lái)形成身體、組織和結(jié)構(gòu)的詳細(xì)圖像。超聲波(US)使用超聲波來(lái)產(chǎn)生這樣的圖像。
這些技術(shù)具有的共同之處在于患者的檢查是非侵入的并且是沒(méi)有疼痛的。因此，它們通常用于預(yù)防性醫(yī)學(xué)檢查以及不同疾病型式的診斷。
對(duì)于所有這些成像技術(shù)，主要考慮的是優(yōu)選在早期以高靈敏性和高特異性使臨床圖像的診斷成為可能。高靈敏性意味著排除假陰性診斷。高特異性意味著疾病型式的可靠判斷，即排除假陽(yáng)性診斷。而且，盡可能高的、優(yōu)選在細(xì)胞或分子水平上的分辨率是所希望的。
造影劑一般是用于增加上述技術(shù)的靈敏性。這些造影劑用于提高辨別所檢查組織或身體的不同區(qū)域的能力。一些造影劑已經(jīng)被描述過(guò)。目前，幾乎只有18F標(biāo)記的2-氟-2-脫氧-葡萄糖(18F-FDG)被用作PET技術(shù)中的放射診斷學(xué)的商用劑。而且，基于Gd3+的金屬絡(luò)合物最近被成功地用于核磁共振成像(MRI)?？赡褪艿腉d3+濃度由此令人吃驚地高(幾百mg/kg體重)。這些分子絡(luò)合物的構(gòu)型特點(diǎn)還在于，在差不多大但無(wú)活性的配體基體(幾百到1000個(gè)原子)中，存在幾個(gè)活性中心(1-5個(gè)原子)。在計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)(CT)領(lǐng)域，目前幾乎沒(méi)有使用任何造影劑。
然而，就所述非侵入成像技術(shù)而論，現(xiàn)有技術(shù)的造影劑未能提供足夠的靈敏性。而且，它們通常分別限制于一種特定的成像技術(shù)。因?yàn)樾枰貌煌某上窦夹g(shù)對(duì)診斷進(jìn)行核實(shí)，所以目前得給藥患者若干種造影劑。而且，由于現(xiàn)有技術(shù)造影劑的低靈敏性，需要以相對(duì)較高的量給藥患者。
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)造影劑的缺陷，提供以高靈敏性進(jìn)行細(xì)胞、組織和器官體內(nèi)和體外成像的組合物和方法。而且，使用不同的成像技術(shù)而同時(shí)只用一種造影劑的可能性是所期望的。
這種目的通過(guò)根據(jù)本發(fā)明獨(dú)立權(quán)利要求的組合物和方法而得以解決，同時(shí)由從屬權(quán)利要求中包含的特征對(duì)有用的實(shí)施方案進(jìn)行描述。
本發(fā)明提供適用于MRI、磁粒子成像、PET、SPECT、CT和/或US技術(shù)的新的造影劑。這些造影劑使得可以使用多種成像技術(shù)例如MRI、CT和PET而同時(shí)用單一的造影劑進(jìn)行診斷。因此，無(wú)需給藥不同的造影劑來(lái)引導(dǎo)不同方法的檢查。而且，由于本發(fā)明所述造影劑中或造影劑上存在大量的活性中心，所以與現(xiàn)有技術(shù)相比，使用本發(fā)明造影劑的成像技術(shù)的靈敏性得以顯著提高。
特別是，由于在被用作造影劑的粒子表面上具有大量的Gd3+離子，所以，與核磁共振體層攝影術(shù)(MRI)中的傳統(tǒng)的基于Gd3+的造影劑相比，靈敏性得到提高。上述情況也適用于正電子發(fā)射體層攝影術(shù)(PET)技術(shù)，在使用的情況下，所述技術(shù)通過(guò)粒子殼表面上的大量的19F離子而得到改進(jìn)。而且，由于納米級(jí)粒子中的大量的重原子，從而提供足夠的X射線吸收，由此使得使用計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)(CT)的成像成為可能。某些所述造影劑的特征在于它們的磁性特征，特別是在于沒(méi)有磁滯效應(yīng)以及零場(chǎng)區(qū)域附近的陡直但連續(xù)的軌跡(course)。后者引起快速的反方向磁化并有助于以較小的外部磁場(chǎng)達(dá)到飽和磁化。當(dāng)使用核磁共振體層攝影術(shù)(MRI)和磁粒子成像時(shí)，這是特別有利的。根據(jù)所使用的組分，可以將99Tc原子聚集在納米級(jí)粒子中，從而提高了單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層照相術(shù)(SPECT)的靈敏性。最后但非最不重要的是，貴金屬的使用賦予所述粒子特異性反射超聲波(US)的能力，與常規(guī)使用的納米級(jí)氣體泡(gas blisters)不相上下。
另外，可以將抗體固定在納米級(jí)粒子的表面上。用這樣的方法，可以建立特定的抗體-抗原反應(yīng)，在感染的組織(例如癌細(xì)胞、冠狀動(dòng)脈斑)中產(chǎn)生造影劑的特異性吸附/濃縮。因此，造影劑和成像方法對(duì)于各自情形是高度特異性的。而且，醫(yī)學(xué)成像可以在細(xì)胞或者甚至分子水平上進(jìn)行。
一般說(shuō)來(lái)，本發(fā)明提供了用于醫(yī)學(xué)成像技術(shù)的造影劑，所述造影劑包括由至少一個(gè)核構(gòu)成的粒子，所述核包括選自下列的至少一種元素的至少一種氧化物、混合氧化物或氫氧化物Mg、Ca、Sr、Ba、Y、Lu、Ti、Zr、Hf、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Mo、W、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Cd、Si和Bi。就醫(yī)學(xué)成像技術(shù)而論，這些粒子提供增強(qiáng)的靈敏性，所述醫(yī)學(xué)成像技術(shù)例如核磁共振體層攝影術(shù)(MRI)、磁粒子成像、正電子發(fā)射體層攝影術(shù)(PET)、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層照相術(shù)(SPECT)、計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)(CT)和超聲波(US)。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，造影劑的核包括MO、M(OH)2、M2O3或M(OH)3，并且M＝Ca、Sr、Ba、Y、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu或Bi或它們的混合物。一方面，這些材料可以作為殼的載體，對(duì)于一定的成像技術(shù)所述殼是活性的。這些材料對(duì)于這種目的的應(yīng)用是有利的，因?yàn)榭梢杂孟旅嫠龇椒▽?duì)粒子尺寸進(jìn)行精確而簡(jiǎn)單的調(diào)整。雖然納米粒子的制備常常受制于尺寸的精確性或產(chǎn)量，但優(yōu)選實(shí)施方案的金屬氧化物能夠以高產(chǎn)率產(chǎn)生均勻的納米粒子。
另一方面，按照優(yōu)選實(shí)施方案的包括氧化物和氫氧化物的核，其本身可以用作核磁共振體層攝影術(shù)(MRI)和/或計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)(CT)的造影劑。
優(yōu)選地，造影劑的核包括Gd2O3、Gd(OH)3、(Gd，M)2O3、(Gd，M)(OH)3，并且M＝Y(jié)、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu或Bi或它們的混合物。這種造影劑尤其適用于核磁共振體層攝影術(shù)(MRI)測(cè)量。與傳統(tǒng)的基于Gd3+的造影劑相對(duì)比，氧化物核含有許多Gd3+和潛在的另外的金屬粒子，其多出1000-100000倍但具有相差不大的體積。因此，MRI的靈敏性能夠得到顯著提高。而且，由于大量的重原子包含于其中，所述核的X射線吸收較高。這種大量的重原子(幾千到100000個(gè)原子)吸收X射線，足以產(chǎn)生與計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)(CT)形成對(duì)照的反差。因此，由根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方案的材料組成的粒子可以作為用于一種以上成像技術(shù)例如MRI和CT的造影劑。這是特別有利的，因?yàn)樵诓皇褂貌煌脑煊皠┑那闆r下，通過(guò)檢查身體或組織，可以獲得不同技術(shù)的不同結(jié)果。這是特別有用的，因?yàn)樵隗w內(nèi)使用不同的活性化合物，由于可能的免疫反應(yīng)和副作用而通常是危險(xiǎn)的。所使用的不同造影劑的數(shù)目越少以及它們的量越少，那些不希望有的副作用或免疫反應(yīng)出現(xiàn)的可能性就越小。
優(yōu)選地，造影劑的核包括Gd2O3、Gd(OH)3、(Gd，Bi)2O3或(Gd，Bi)(OH)3或它們的混合物。這些材料是特別有利的，因?yàn)榱Ｗ颖砻嫔系腉d3+離子的數(shù)目(幾百個(gè)到10000個(gè)原子)顯著增加了這種核用于MRI測(cè)量的靈敏性。特別是，Gd離子的存在有利地影響上述效應(yīng)。
按照本發(fā)明另一優(yōu)選實(shí)施方案，核包括M′M″O4(M′＝Gd、Bi、Fe；M″＝P、Nb、Ta)或M′2M″2O7(M′＝Gd、Bi、Fe；M″＝Si、Ti、Zr、Hf)或M′2M″O5(M′＝Gd、Bi、Fe；M″＝Si、Ti、Zr、Hf)或M′4(M″O4)3(M′＝Gd、Bi、Fe；M″＝Si、Ti、Zr、Hf)或M′2(M″O4)3(M′＝Gd、Bi、Fe；M″＝Mo、W)或M′2M″O6(M′＝Gd、Bi、Fe；M″＝Mo、W)或者它們的混合物。
一方面，這些混合的氧化物提供了制備特定尺寸和形狀的納米粒子的良好加工特性。另一方面，由于核含有Gd3+，所以這些氧化物適合于用作MRI測(cè)量的造影劑。與傳統(tǒng)的基于Gd3+的MRI造影劑相對(duì)比，氧化物核的表面含有多個(gè)Gd3+粒子，其多出1000-100000倍但具有相差不大的體積。因此，MRI的靈敏性得到顯著提高。而且，X-射線吸收足夠高，可以產(chǎn)生與計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)(CT)形成對(duì)照的反差。因此，基于單一造影劑的MRI和CT的組合，可以核實(shí)基于兩種獨(dú)立方法的比強(qiáng)度的醫(yī)學(xué)診斷。
優(yōu)選地，優(yōu)選實(shí)施方案的核含有98Mo。這種同位素可以作為格構(gòu)材料或者用其摻雜的格構(gòu)。這是特別有利的，因?yàn)橥ㄟ^(guò)常規(guī)的反應(yīng)器技術(shù)，可以將98Mo轉(zhuǎn)化為99Tc。結(jié)果，核對(duì)于單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層照相術(shù)(SPECT)也是靈敏的。與傳統(tǒng)的基于99Tc的用于SPECT的造影劑相對(duì)比，氧化物核能夠含有多個(gè)99Tc原子，其多出100-10000倍但具有相差不大的體積。因此，較之現(xiàn)有技術(shù)水平的造影劑，SPECT的靈敏性也得到提高。因此，所述優(yōu)選實(shí)施方案的納米粒子可以作為用于三種成像技術(shù)，即MRI、CT和SPECT的造影劑?；趩我辉煊皠┑腗RI、CT和SPECT的組合，可以核實(shí)基于三個(gè)獨(dú)立方法的比強(qiáng)度的醫(yī)學(xué)診斷。這是特別有利的，因?yàn)閮?yōu)選實(shí)施方案的造影劑的多功能可用性克服了使用多種造影劑的缺點(diǎn)。
優(yōu)選地，以0.01mol-％-50mol-％Mo的量，給核摻雜98Mo。所述量對(duì)于上述應(yīng)用是特別有用的，并確保分別提供需要量的98Mo和99Tc。
在本文中，特別優(yōu)選的是，核包括一種選自下列的組分GdPO4:Mo(1.0mol-％)、Gd2Si2O7:Mo(5.0mol-％)或Gd2(WO4)3:Mo(10mol-％)。對(duì)于可能的成像技術(shù)MRI、CT和SPECT來(lái)說(shuō)，這些組分具有特異性特征。對(duì)于所述具體實(shí)施方案的造影劑來(lái)說(shuō)，可以特別有利的方式，對(duì)有關(guān)可能的成像技術(shù)的靈敏性的共同作用加以利用。
在本發(fā)明另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，核包括至少一種選自下列的物質(zhì)元素Fe、γ-Fe2O3、Fe3O4、具有尖晶石、石榴子石或磁性鉛酸鹽結(jié)構(gòu)或任何其它六角形鐵酸鹽結(jié)構(gòu)的鐵酸鹽材料。與傳統(tǒng)的基于Gd3+的MRI造影劑相對(duì)比，在相差不大的體積級(jí)上，鐵氧化物核含有多個(gè)磁性中心，其多出1000-100000倍。因此，MRI的靈敏性能夠得到顯著提高。而且，如優(yōu)選的實(shí)施方案中所述，造影劑能夠滿足磁粒子成像的醫(yī)學(xué)成像技術(shù)的特別要求。造影劑由以其磁性特征為特點(diǎn)的磁性氧化鐵核構(gòu)成。特別是，沒(méi)有磁滯效應(yīng)是有益的。而且，核在零場(chǎng)周圍提供陡直但連續(xù)的磁化過(guò)程。這導(dǎo)致快速的再磁化作用并以低外部磁場(chǎng)達(dá)到磁化飽和。而且，所述本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的核是非凝聚的，并僅具有一個(gè)磁性域。
優(yōu)選地，尖晶石結(jié)構(gòu)是由MFe2O4形成，并且M＝Mn、Co、Ni、Cu、Zn或Cd，石榴子石結(jié)構(gòu)是由M3Fe5O12形成，并且M＝Y(jié)、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb或Lu，磁性鉛酸鹽結(jié)構(gòu)是由MFe12O19形成，并且M＝Ca、Sr、Ba或Zn，六角形鐵酸鹽結(jié)構(gòu)是由Ba2M2Fe12O22形成，并且M＝Mn、Fe、Co、Ni、Zn或Mg。這些組合物之一的核以優(yōu)選的方式提供上述優(yōu)點(diǎn)。
如果將所述優(yōu)選實(shí)施方案的核另外摻雜有Mn、Co、Ni、Cu、Zn或F，是更有益的。摻雜的量的范圍優(yōu)選在0.01-5.00mol-％之間。所述摻雜支持核用作MRI而特別是磁粒子成像造影劑。
按照本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案，造影劑在粒子核周圍還含有至少一個(gè)任選的殼。通過(guò)引入殼，可以達(dá)到不同的有利效果。首先，附加材料能夠在所述殼中加工，這對(duì)于一種或多種成像技術(shù)是特別有效的，由此導(dǎo)致用一種以上的成像技術(shù)進(jìn)行檢查的可能性。此外，可以通過(guò)選擇殼材料來(lái)建立高相容性，所述殼材料防止被檢查的身體與造影劑粒子發(fā)生免疫反應(yīng)。而且，可以使形成的殼含有生物活性化合物例如抗體，由此保證造影劑在被檢查組織中的有利分布。
所述至少一個(gè)任選的殼還可以作為不同成像技術(shù)的載體。優(yōu)選地，至少一個(gè)任選的殼含有放射性同位素。這就使本發(fā)明的粒子可以用作正電子發(fā)射體層攝影術(shù)(PET)或單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層照相術(shù)(SPECT)測(cè)定的造影劑。因此，將19F用作放射性同位素是特別有利的。這導(dǎo)致PET測(cè)量的高度靈敏性。
現(xiàn)有技術(shù)水平的造影劑主要用18F標(biāo)記的2-氟-2-脫氧葡萄糖(18F-FDG)作為放射診斷學(xué)的商購(gòu)劑。其中，這些分子絡(luò)合物的裝配的特征，是在配體(幾百個(gè)到10000個(gè)原子)的差不多大但無(wú)活性的基體中存在幾個(gè)活性中心(1-5個(gè)原子)。雖然正電子的檢測(cè)在原則上是可能的，但是如果檢測(cè)期限保持很短的話，高靈敏度以及分別產(chǎn)生正電子的放射性衰減可能不會(huì)被檢測(cè)到，由此降低PET測(cè)定的靈敏度。
包含于至少一個(gè)任選的殼中的提出的放射性同位素19F，通過(guò)提供PET測(cè)量的提高的靈敏度而克服了現(xiàn)有技術(shù)的這種問(wèn)題，因?yàn)榛钚?9F離子的數(shù)目比傳統(tǒng)的PET造影劑多100-10000倍。因此，從選擇的體積要素探測(cè)正電子的可能性顯著提高，即使一個(gè)或其它的正電子由于寬入射角而被探測(cè)器護(hù)罩吸收。
通過(guò)提供與上述核材料組合的、對(duì)PET和SPECT成像技術(shù)有效的、含有19F的殼，根據(jù)在核和/或任何另外的殼中加工的材料，除了PET和SPECT以外，還可以進(jìn)行另外的成像技術(shù)例如核磁共振成像(MRI)、磁粒子成像、計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)(CT)或超聲波(US)。這導(dǎo)致由應(yīng)用不同成像技術(shù)但使用單一造影劑的可能性所帶來(lái)的上述優(yōu)點(diǎn)。
因此，放射性同位素以0.001-50mol-％的量存在是特別有利的。這可以確保足夠量的活性中心存在于納米粒子中。
含有放射性同位素的至少一個(gè)任選的殼優(yōu)選具有1-50nm，特別優(yōu)選1-10nm的厚度。這樣的厚度使附著特性是可行的。而且，所述厚度的殼能夠承載所需數(shù)目的活性19F離子。
在本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方案中，核還包含至少一個(gè)由貴金屬、優(yōu)選Au、Pt、Ir、Os、Ag、Pd、Rh或Ru而更優(yōu)選Au構(gòu)成的殼。這就容許使用超聲波(US)的反差形成，由此使優(yōu)選實(shí)施方案的粒子能夠用作超聲波測(cè)定的造影劑。所述粒子由此提供與常規(guī)使用的氣體微泡相差不大的用于超聲波(US)的反射能力。
優(yōu)選地，將所述至少一個(gè)任選的貴金屬的殼施加到由Fe、γ-Fe2O3、Fe3O4或上述鐵酸鹽材料組成的殼上。這就使得在一種造影劑的基礎(chǔ)上將MRI與US合并起來(lái)成為可能，得以在兩種獨(dú)立方法的比強(qiáng)度基礎(chǔ)上驗(yàn)證醫(yī)學(xué)診斷。
優(yōu)選地，至少一個(gè)任選的貴金屬的殼將核完全覆蓋。在這種情況下，殼優(yōu)選具有1-50nm，而更優(yōu)選1-10nm的厚度。這種設(shè)計(jì)的特征是特別適用于超聲波測(cè)定的反射能力。
按照本發(fā)明另一優(yōu)選的實(shí)施方案，存在至少一個(gè)提供生物相容性的另外的殼。這樣，在將造影劑給予活的機(jī)體后，確保不會(huì)發(fā)生抗所述造影劑的免疫反應(yīng)，從而能夠在體內(nèi)使用。這種殼特別由SiO2、多磷酸鹽(例如多磷酸鈣)、氨基酸(例如天冬氨酸)、有機(jī)聚合物(例如聚乙二醇/PEG、聚乙烯醇/PVA、聚酰胺、聚丙烯酸酯、聚脲)、生物聚合物(例如多糖如葡聚糖、木聚糖、糖原、果膠、纖維素，或多肽例如膠原、球蛋白)、半胱氨酸或具有大量天冬酰胺的肽或磷脂組成。
這種生物相容性殼優(yōu)選將核完全覆蓋，并具有1-50nm，優(yōu)選10-50nm的厚度。由此確保所述殼的附著特性對(duì)核是便利的，因此可以避免任何免疫反應(yīng)。
按照本發(fā)明另外優(yōu)選的實(shí)施方案，存在至少一個(gè)另外的殼，其含有至少一種抗體。通過(guò)將抗體固定在納米級(jí)粒子的表面上，可以建立特異性抗體-抗原反應(yīng)。這就導(dǎo)致造影劑在感染的組織(例如癌細(xì)胞、冠狀動(dòng)脈斑)中的特異性吸附/集中。結(jié)果，造影劑和成像過(guò)程對(duì)各自情況是高度特異性的。而且，醫(yī)學(xué)成像在細(xì)胞或者甚至分子水平上是可能的。根據(jù)所要求的目的，可以使用一種或多種抗體。下面，提供可以用作所述應(yīng)用的抗體的一些實(shí)例。然而，該明細(xì)表并非意味著窮舉，因?yàn)槠渌贵w也是可以應(yīng)用的，特別是僅僅在一定的將來(lái)可用的抗體。
Trastuzumab(探測(cè)乳癌)Rituximab(探測(cè)非霍奇金淋巴瘤)Alemtuzumab(探測(cè)慢性淋巴細(xì)胞白血病)Gemtuzumab(探測(cè)急性髓細(xì)胞源性白血病)Edrecolomab(探測(cè)腸癌)Ibritumomab(探測(cè)非霍奇金淋巴瘤)Cetuximab(探測(cè)腸癌)Tositumomab(探測(cè)非霍奇金淋巴瘤)Epratuzumab(探測(cè)非霍奇金淋巴瘤)Bevacizumab(探測(cè)肺癌和腸癌)抗-CD33(探測(cè)急性髓細(xì)胞源性白血病)Pemtumomab(探測(cè)卵巢癌和胃癌)Mittumomab(探測(cè)肺癌和皮膚癌)抗-MUC1(探測(cè)腺癌)抗-CEA(探測(cè)腺癌)抗-CD61(探測(cè)冠狀動(dòng)脈沉積物/斑)優(yōu)選地，至少一種抗體是腫瘤特異性抗體。這樣可以使用腫瘤預(yù)防和治療用造影劑，包括具體腫瘤的識(shí)別和定位。
含有殼的至少一種抗體還包含一種或多種蛋白，優(yōu)選HIV-tat蛋白。這樣有利于這些造影劑通過(guò)例如細(xì)胞膜。這樣可以有利地實(shí)現(xiàn)檢查，包括細(xì)胞內(nèi)操作和代謝。
按照本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案，造影劑的核具有球形、橢圓形或透鏡形狀。由此，可以提供優(yōu)化的體積對(duì)表面的比率。而且，有利于所述粒子在檢查的組織或身體中的分布。優(yōu)選地，核具有1-500nm，優(yōu)選5-50nm的直徑。這等于存在于人和動(dòng)物機(jī)體中的一些蛋白和生物有機(jī)化合物的尺寸。因此，這些粒子易于包括在代謝過(guò)程中，例如細(xì)胞內(nèi)交換反應(yīng)，由此便于造影劑在關(guān)注區(qū)域的輸送和吸附。
本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明造影劑和可藥用賦形劑的藥物制劑，其中，所述造影劑是按照任何上述實(shí)施方案形成的，并且其中，制劑適合用作成像促進(jìn)劑，并且造影劑以足以提高核磁共振體層攝影術(shù)(MRI)影像、磁粒子成像影像、正電子發(fā)射體層攝影術(shù)(PET)影像、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層照相術(shù)(SPECT)影像、計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)(CT)影像或超聲波(US)影像的量存在。這些藥物可以在任何適宜的制劑中通過(guò)任何方式給藥。
本發(fā)明制劑可以包括可藥用載體，所述載體可以含有生理學(xué)可接受的化合物，所述化合物起例如穩(wěn)定組合物或增加或減少造影劑和/或藥物組合物的吸收的作用。可藥用化合物可以包括例如碳水化合物如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖，抗氧化劑例如抗壞血酸或谷胱甘肽，螯合劑，低分子量蛋白，降低任何共同給藥的物質(zhì)的清除或水解的組合物，或者賦形劑或其它穩(wěn)定劑和/或緩沖劑。也可以將清潔劑用于穩(wěn)定組合物或增加或減少藥物組合物的吸收。其它可藥用化合物包括濕潤(rùn)劑、乳化劑、分散劑或特別用于防止微生物生長(zhǎng)或作用的防腐劑。各種防腐劑是眾所周知的，例如抗壞血酸。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)理解，可藥用載體，包括生理學(xué)可接受的化合物的選擇取決于例如給藥途徑和任何共同給藥的物質(zhì)的特定生理化學(xué)特性。
一方面，給藥的組合物在可藥用載體例如水載體中包含本發(fā)明造影劑。各種各樣的載體都能夠予以使用，例如緩沖的鹽水等。這些溶液是無(wú)菌的并且通常沒(méi)有不合需要的物質(zhì)。組合物可以按照需要含有可藥用輔助物質(zhì)以接近生理學(xué)條件，例如pH調(diào)節(jié)劑和緩沖劑，毒性調(diào)節(jié)劑等，例如乙酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉等。這些制劑中的活性劑的濃度可以有很大的變化，并且主要基于流體體積、粘度、體重等按照特定的給藥方式和選擇的成像形式加以選擇。
可以按照用于體內(nèi)或體外對(duì)細(xì)胞、組織、器官或全部身體成像的方法應(yīng)用本發(fā)明，包括下列步驟a)提供包含本發(fā)明造影劑和可藥用賦形劑的藥物制劑，其中，所述造影劑是按照任何上述實(shí)施方案形成的，并且其中，制劑適合用作成像促進(jìn)劑，并且造影劑以足以提高核磁共振體層攝影術(shù)(MRI)影像、磁粒子成像影像、正電子發(fā)射體層攝影術(shù)(PET)影像、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層照相術(shù)(SPECT)影像、計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)(CT)影像或超聲波(US)影像的量存在；b)提供成像裝置，其中所述成像裝置是核磁共振體層攝影術(shù)(MRI)裝置、磁粒子成像裝置、正電子發(fā)射體層攝影術(shù)(PET)裝置、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層照相術(shù)(SPECT)裝置、計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)(CT)裝置或超聲波(US)裝置或等同裝置；c)以足以產(chǎn)生細(xì)胞、組織或身體影像的量給藥所述藥物制劑；和d)用成像裝置映射步驟a)的藥物制劑的分布，由此使細(xì)胞、組織或身體成像。
本發(fā)明藥物制劑可以各種不同的單位劑量形式給藥，這取決于成像的特定細(xì)胞或組織或癌、每一患者的一般醫(yī)學(xué)狀況、給藥方法等。關(guān)于劑量的詳細(xì)記載于科學(xué)和專利文獻(xiàn)中。本發(fā)明造影劑和藥物的準(zhǔn)確量和濃度和在給予的劑量中制劑的量或“優(yōu)選劑量”，可以由例如臨床醫(yī)生例行確定?！坝盟幏桨浮比Q于各種因素，例如成像的細(xì)胞或組織或腫瘤是分散的還是局部的、患者健康的一般狀態(tài)、年齡等。用描述例如其它造影劑的供選擇用藥方案的指導(dǎo)方針，通過(guò)例行試驗(yàn)，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠確定本發(fā)明藥物組合物的最佳有效濃度。
本發(fā)明藥物組合物可以通過(guò)任何已知的方法遞送全身遞送(例如靜脈內(nèi))，通過(guò)例如動(dòng)脈內(nèi)、腫瘤內(nèi)、靜脈內(nèi)(iv)、腸胃外、肺(pneural)腔內(nèi)、局部、口服或局部給藥的區(qū)域或局部遞送(例如腫瘤內(nèi)或腫瘤周圍或囊內(nèi)注射，例如膀胱癌成像)、作為皮下zacheral內(nèi)(例如通過(guò)氣霧劑)或透膜(例如voccal、膀胱、陰道、子宮、直腸、鼻、粘膜)、腫瘤內(nèi)(例如經(jīng)皮施用或局部注射)。例如，動(dòng)脈內(nèi)注射能夠被用來(lái)具有“區(qū)域效果”，例如集中于特定的器官(例如腦、肝、脾、肺)。例如肝動(dòng)脈內(nèi)注射或頸動(dòng)脈內(nèi)注射。如果決定將制劑遞送到腦，可以將制劑注射到頸動(dòng)脈或動(dòng)脈的頸動(dòng)脈系統(tǒng)的動(dòng)脈(例如ocipital動(dòng)脈、耳動(dòng)脈、顳動(dòng)脈、大腦動(dòng)脈、上頜骨動(dòng)脈等)。
通過(guò)參考下文所述實(shí)施方案，本發(fā)明的這些和其它方面將會(huì)顯而易見(jiàn)。


圖1是本發(fā)明粒子的剖視圖。所述粒子1包括任選由殼3-5覆蓋的核2。
下面給出一些實(shí)施例，本發(fā)明可以按照這些實(shí)施例來(lái)完成。
實(shí)施例1把0.92g Gd(CH3COO)3×H2O懸浮于50ml二甘醇中。將懸浮液穩(wěn)定地進(jìn)行攪拌，并加熱至140℃。加入0.2ml 1摩爾濃度的苛性鈉。然后，在蒸餾狀態(tài)下在180℃加熱4小時(shí)。冷卻后形成懸浮液，所述懸浮液含有粒子直徑約為20nm的納米級(jí)Gd2O3。通過(guò)離心，繼之以適當(dāng)洗滌(例如將固體重復(fù)再懸浮于乙醇和/或丙酮中，重復(fù)離心)，可以將第一懸浮液中的納米級(jí)粒子分離出來(lái)并轉(zhuǎn)移到水懸浮液(例如等張溶液或磷酸鹽緩沖液)中。所述懸浮液已經(jīng)可以用作MRI和/或CT造影劑。
由以二甘醇為基質(zhì)的第一懸浮液以及第二水懸浮液開(kāi)始，可以對(duì)納米級(jí)的Gd2O3粒子予以進(jìn)一步修飾。加入含有50mg天冬氨酸和100mg原硅酸四乙酯的10ml水溶液。由此，可以將含有天冬氨酸的第一個(gè)SiO2殼構(gòu)建在納米粒子上。第一個(gè)殼的厚度由此達(dá)到大約15nm。最后，可以加入抗體(例如抗CEA)或組氨酸修飾的抗體(例如組氨酸修飾的抗CEA)的2ml 10-4摩爾濃度的水溶液，并且可以通過(guò)酰胺橋聯(lián)將抗體附著到天冬氨酸/SiO2層上以作為第二個(gè)殼。該中間體可以用作MRI和/或CT的特異性造影劑。
用10分鐘向所述懸浮液中加入2.5ml 0.1摩爾濃度的Na19F溶液。再過(guò)10分鐘后，將固體離心并再次重懸浮于水懸浮液(例如等張溶液或磷酸鹽緩沖液)中。在納米級(jí)粒子的表面上達(dá)到約20mol-％氧化物離子與氟化物離子的交換。所得懸浮液可以用作MRI和/或CT和/或PET的特異性造影劑。
實(shí)施例2把1.85g Gd(CH3COO)3×H2O和1.95g Lu(CH3COO)3×H2O懸浮于50ml二甘醇中。將懸浮液穩(wěn)定攪拌并加熱至140℃。加入0.5ml1摩爾濃度的苛性鈉。然后，在蒸餾狀態(tài)下在190℃加熱4小時(shí)。冷卻后，形成懸浮液，所述懸浮液含有粒子直徑為約45nm的納米級(jí)GdLuO3。通過(guò)離心，繼之以適當(dāng)洗滌(例如將固體重復(fù)再懸浮于乙醇和/或丙酮中，重復(fù)離心)，可以將第一懸浮液中的納米級(jí)粒子分離出來(lái)并轉(zhuǎn)移到水懸浮液(例如等張溶液或磷酸鹽緩沖液)中。所述懸浮液已經(jīng)可以用作MRI和/或CT造影劑。
由以二甘醇為基質(zhì)的第一懸浮液以及第二水懸浮液開(kāi)始，可以對(duì)納米級(jí)GdLuO3粒子予以進(jìn)一步修飾。加入含有天冬氨酸修飾的葡聚糖的20ml 10-3摩爾濃度的溶液。由此，可以將含有葡聚糖的第一個(gè)殼構(gòu)建于納米粒子上。第一個(gè)殼的厚度由此達(dá)到大約20nm。最后，可以加入抗體(例如抗CEA)或組氨酸修飾的抗體(例如組氨酸修飾的抗CEA)的3ml 10-4摩爾濃度的水溶液，并且可以通過(guò)酰胺橋聯(lián)將抗體附著到天冬氨酸/葡聚糖層上以作為第二個(gè)殼。該中間體可以用作MRI和/或CT的特異性造影劑。
用10分鐘向所述懸浮液中加入4ml 0.1摩爾濃度的H19F溶液。10分鐘后，將固體離心并再次重懸浮于水懸浮液(例如等張溶液或磷酸鹽緩沖液)中。在納米級(jí)粒子的表面上達(dá)到約20mol-％的氧化物離子與氟化物離子的交換。所得懸浮液可以用于MRI和/或CT和/或PET的特異性造影劑。
實(shí)施例3把1.48g Gd(CH3COO)3×H2O和0.35g BiCl3懸浮于50ml二甘醇中。將懸浮液穩(wěn)定攪拌并加熱至140℃。加入0.2ml 1摩爾濃度的苛性鈉。然后，在蒸餾條件下于180℃加熱4小時(shí)。冷卻后形成懸浮液，所述懸浮液含有粒子直徑為約30nm的納米級(jí)Gd1,6Bi0,4O3。通過(guò)離心，繼之以適當(dāng)?shù)南礈?例如將固體重復(fù)重懸浮于乙醇和/或丙酮中，重復(fù)離心)，將納米級(jí)粒子從第一懸浮液中分離出來(lái)并轉(zhuǎn)移到水懸浮液(例如等張溶液或磷酸鹽緩沖液)中。用10分鐘加入2.5ml 0.1摩爾濃度的H19F溶液。10分鐘后，將固體再次離心并重懸浮于水懸浮液(例如等張溶液或磷酸鹽緩沖液)中。在納米粒子的表面上達(dá)到約20mol-％的氧化物離子與氟化物離子的交換。所得懸浮液可以用作MRI和/或CT和/或PET的造影劑。
實(shí)施例4把1.48g Gd(CH3COO)3×H2O和12mg MoCl5懸浮于15ml二甘醇中。將懸浮液穩(wěn)定攪拌并加熱至140℃。加入5ml 0.6g(NH4)H2PO4在水中的溶液。然后，在蒸餾條件下于180℃加熱4小時(shí)。冷卻后，形成懸浮液，所述懸浮液含有粒子直徑為約20nm的納米級(jí)GdPO4:Mo(1mol-％)。通過(guò)離心，繼之以適當(dāng)?shù)南礈?例如將固體重復(fù)重懸浮于乙醇和丙酮中，重復(fù)離心)，可以將納米級(jí)粒子從第一懸浮液中分離出來(lái)并轉(zhuǎn)移到水懸浮液(例如等張溶液或磷酸鹽緩沖液)中。通過(guò)在適宜的反應(yīng)器中放射，可以將需要量的98Mo轉(zhuǎn)化為99Tc。所得懸浮液可以用作MRI和/或CT和/或SPECT的造影劑。
實(shí)施例5把0.92g Gd(CH3COO)3×H2O、0.87g BiCl3和38mg MoCl5懸浮液50ml二甘醇中。將懸浮液穩(wěn)定攪拌并加熱至140℃。加入0.63g原硅酸四乙酯。然后，在蒸餾條件下于190℃加熱8小時(shí)。冷卻后，形成懸浮液，所述懸浮液含有粒子直徑為約35nm的納米級(jí)(Gd，Bi)SiO5:Mo(5mol-％)。通過(guò)離心，繼之以適當(dāng)?shù)南礈?例如將固體重復(fù)重懸浮于乙醇和/或丙酮中，重復(fù)離心)，可以將納米級(jí)粒子從第一懸浮液中分離出來(lái)并轉(zhuǎn)移到水懸浮液(例如等張溶液和磷酸鹽緩沖液)中。通過(guò)用適宜的反應(yīng)器放射，可以將需要量的98Mo轉(zhuǎn)化為99Tc。所得懸浮液可以用作MRI和/或CT和/或SPECT的造影劑。
由以二甘醇為基質(zhì)的第一懸浮液以及第二水懸浮液開(kāi)始，將納米級(jí)(Gd，Bi)SiO5:Mo(99Tc)粒子予以進(jìn)一步修飾?？煞謩e用1小時(shí)將含有50mg天冬氨酸和100mg原硅酸四乙酯的10ml水溶液加到懸浮液中。由此，可以將含有天冬氨酸的第一個(gè)SiO2殼構(gòu)建于納米粒子上。第一殼的厚度由此為約15nm。最后，加入抗體(例如抗CEA)或組氨酸修飾的抗體(例如組氨酸修飾的抗CEA)的2ml 10-4摩爾濃度的水溶液，并且該抗體可以通過(guò)酰胺橋聯(lián)結(jié)合到天冬氨酸/SiO2層上。所得懸浮液可以用作MRI和/或CT和/或SPECT的造影劑。
實(shí)施例6把1.85g Gd(CH3COO)3×H2O、2.56g WOC14和0.21g MoOCl4懸浮于50ml二甘醇中。將懸浮液穩(wěn)定攪拌并于190℃加熱4小時(shí)。冷卻后獲得懸浮液，所述懸浮液含有粒子直徑為約30nm的納米級(jí)Gd2(WO4)3:Mo(10mol-％)。通過(guò)離心，繼之以適當(dāng)洗滌(例如將固體重復(fù)重懸浮于乙醇和/或丙酮中，重復(fù)離心)，可以將納米級(jí)粒子從第一懸浮液中分離出來(lái)并轉(zhuǎn)移到水懸浮液(例如等張溶液和磷酸鹽緩沖液)中。
由以二甘醇為基質(zhì)的第一懸浮液以及第二水懸浮液開(kāi)始，可以將納米級(jí)Gd2(WO4)3:Mo粒子予以進(jìn)一步修飾?？梢约尤牒刑於彼嵝揎椀钠暇厶堑?0ml 10-3摩爾濃度的水溶液。由此，可以將第一個(gè)葡聚糖的殼構(gòu)建于納米粒子上，第一個(gè)殼具有的厚度為約20nm。最后，加入抗體(例如抗CEA)或組氨酸修飾的抗體(例如組氨酸修飾的抗CEA)的3ml 10-4摩爾濃度的水溶液，并通過(guò)酰胺橋聯(lián)將抗體結(jié)合到天冬氨酸/葡聚糖層上。
通過(guò)在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)器中放射，可將需要量的98M轉(zhuǎn)化為99Tc。所得懸浮液可以用作MRI和/或CT和/或SPECT的造影劑。
實(shí)施例7把5g Fe(CH3COO)2和125mg Fe(C2O4)×2H2O懸浮于50ml二甘醇中。在還原氣氛(N2∶H2＝95∶5)下將懸浮液穩(wěn)定攪拌并加熱至140℃。加入0.5ml 1摩爾濃度的苛性鈉溶液。然后，在還原氣氛下加熱于180℃加熱2小時(shí)。冷卻后，獲得懸浮液，所述懸浮液含有粒子直徑約15nm的納米級(jí)Fe3O4。冷卻后，通過(guò)離心，繼之以適當(dāng)洗滌(例如將固體重復(fù)重懸浮于乙醇和/或丙酮中，重復(fù)離心)，可以將氧化鐵粒子從其第一懸浮液中分離出來(lái)并轉(zhuǎn)移到水懸浮液(例如等張溶液和磷酸鹽緩沖液)中。所述懸浮液已經(jīng)可以用作MRI和/或磁粒子成像造影劑。
由以二甘醇為基質(zhì)的第一懸浮液以及第二水懸浮液開(kāi)始，可以將納米級(jí)的Fe3O4粒子予以進(jìn)一步修飾。分別用1小時(shí)將含有100mg天冬氨酸和500mg原硅酸四乙酯的10ml水溶液加到懸浮液中。由此可以將含有天冬氨酸的SiO2殼構(gòu)建于納米粒子上。所述殼的厚度由此為約15nm。最后，加入抗體(例如bevacizumab)或組氨酸修飾的抗體(例如組氨酸修飾的bevacizumab)的2ml 10-4摩爾濃度的水溶液，并通過(guò)酰胺橋聯(lián)將抗體結(jié)合到天冬氨酸/SiO2層上。本產(chǎn)物可以用作MRI和/或磁粒子成像的特異性造影劑。
實(shí)施例8把10g Fe(CH3COO)2和250mg Fe(C2O4)×2H2O懸浮于50ml二甘醇中。將懸浮液穩(wěn)定攪拌并加熱至140℃。加入1.0ml 1摩爾濃度的苛性鈉溶液。然后在180℃加熱2小時(shí)。獲得含有粒子直徑約35nm的納米級(jí)γ-Fe2O3的懸浮液。在180℃用1小時(shí)向所述懸浮液中加入420mg NaAuCl4×2H2O在水中的溶液。由此，獲得層厚度約為5nm的具有元素金的氧化鐵表面的均勻覆蓋層。冷卻后，通過(guò)離心，繼之以適當(dāng)洗滌(例如將固體重復(fù)重懸浮于乙醇和/或丙酮中，重復(fù)離心)，可以將金覆蓋的氧化鐵粒子從第一懸浮液中分離出來(lái)并轉(zhuǎn)移到水懸浮液(例如等張溶液和磷酸鹽緩沖液)中。所述懸浮液已經(jīng)可以用作MRI和/或磁粒子成像和/或US的造影劑。
由以二甘醇為基質(zhì)的第一懸浮液以及第二水懸浮液開(kāi)始，可以將納米級(jí)的金覆蓋的氧化鐵粒子進(jìn)一步修飾。分別將含有50mg半胱氨酸和100mg原硅酸四乙酯的10ml水溶液加到懸浮液中。由此，可將含有半胱氨酸的第二個(gè)SiO2殼構(gòu)建于金層上。第二層的厚度為約10nm。最后，加入抗體(例如抗CEA)或組氨酸修飾的抗體(例如組氨酸修飾的抗CEA)的2ml 10-4摩爾濃度的水溶液，并通過(guò)酰胺橋聯(lián)將抗體結(jié)合到半胱氨酸/SiO2層上。本產(chǎn)物可以用作MRI和/或磁粒子成像和/或US的特異性造影劑。
實(shí)施例9把20g Fe(CH3COO)2和450mg Fe(C2O4)×2H2O懸浮于50ml二甘醇中。將懸浮液穩(wěn)定攪拌并加熱至140℃。加入2ml 1摩爾濃度的苛性鈉溶液。然后，在180℃加熱3小時(shí)。獲得含有粒子直徑為約50nm的納米級(jí)γ-Fe2O3的懸浮液。冷卻后，通過(guò)離心，繼之以適當(dāng)洗滌(例如將固體重復(fù)重懸浮于乙醇和/或丙酮中，重復(fù)離心)，可以將氧化鐵粒子從第一懸浮液中分離出來(lái)并轉(zhuǎn)移到水懸浮液(例如等張溶液和磷酸鹽緩沖液)中。所述懸浮液已經(jīng)可以用作MRI和/或磁粒子成像的造影劑。
由以二甘醇為基質(zhì)的第一懸浮液以及第二水懸浮液開(kāi)始，可以將納米級(jí)的γ-Fe2O3粒子予以進(jìn)一步修飾?？梢詫⒑衅暇厶堑?0ml10-3摩爾濃度的水溶液加到懸浮液中。由此，可以將葡聚糖殼附著到納米粒子上，所述殼具有的厚度為約20nm。本產(chǎn)物可以用作MRI和/或磁粒子成像的特異性造影劑。
實(shí)施例10把5g Fe(CH3COO)2和25mg Fe(C2O4)×2H2O懸浮于50ml二甘醇中。將懸浮液在還原氣氛(N2∶H2＝95∶5)下穩(wěn)定攪拌并加熱至140℃。加入0.2ml 1摩爾濃度的苛性鈉溶液。然后，在還原氣氛下于180℃加熱2小時(shí)。冷卻后，獲得含有粒子直徑為約20nm的納米級(jí)Fe3O4的懸浮液。在室溫用1小時(shí)將680mg NaAuCl4×2H2O在水中的溶液加到懸浮液中。由此，獲得層厚度為約8nm的具有元素金的氧化鐵表面的均勻覆蓋層。通過(guò)離心，繼之以適當(dāng)洗滌(例如將固體重復(fù)重懸浮于乙醇和/或丙酮中，重復(fù)離心)，可以將金覆蓋的氧化鐵粒子從第一懸浮液中分離出來(lái)并轉(zhuǎn)移到水懸浮液中(例如等張溶液和磷酸鹽緩沖液)。所述懸浮液可以用作MRI和/或磁粒子成像和/或US造影劑。
由以二甘醇為基質(zhì)的第一懸浮液以及第二水懸浮液開(kāi)始，可以將納米級(jí)的金覆蓋的氧化鐵粒子進(jìn)一步修飾?？梢詫⒑邪腚装彼嵝揎椀钠暇厶堑?0ml 10-3摩爾濃度的溶液加到懸浮液中。由此，通過(guò)建立的AuS-橋，可以將葡聚糖的第二個(gè)殼構(gòu)建于金層上，該第二殼具有是厚度為約15nm。最后，加入抗體(例如抗CEA)或組氨酸修飾的抗體(例如組氨酸修飾的抗CEA)的10ml 10-4摩爾濃度的溶液，并通過(guò)酰胺橋聯(lián)將抗體結(jié)合到半胱氨酸-葡聚糖層上。本產(chǎn)物可以用作MRI和/或磁粒子成像和/或US的特異性造影劑。
實(shí)施例11把10g Fe(CH3COO)2和150mg Fe(C2O4)×2H2O懸浮于50ml二甘醇中。將懸浮液穩(wěn)定攪拌并加熱至140℃。加入0.2ml 1摩爾濃度的苛性鈉溶液。然后，在180℃加熱2小時(shí)。獲得含有粒子直徑為約35nm的納米級(jí)γ-Fe2O3的懸浮液。在180℃用1小時(shí)將420mgNaAuCl4×2H2O在水中的溶液加到該懸浮液中。由此，獲得層厚度為約5nm的具有元素金的氧化鐵表面的均勻覆蓋層。冷卻后，通過(guò)離心，繼之以適當(dāng)洗滌(例如將固體重復(fù)再懸浮于乙醇和/或丙酮中，重復(fù)離心)，可以將金覆蓋的氧化鐵粒子從第一懸浮液中分離出來(lái)并轉(zhuǎn)移到水懸浮液(例如等張溶液和磷酸鹽緩沖液)中。然后可以將其用作MRI和/或磁粒子成像和/或US的造影劑。
由以二甘醇為基質(zhì)的第一懸浮液以及第二水懸浮液開(kāi)始，可以將金覆蓋的納米級(jí)氧化鐵粒子進(jìn)一步修飾?？煞謩e將含有50mg半胱氨酸和100mg原硅酸四乙酯的10ml水溶液加到懸浮液中。由此，可以將含有半胱氨酸的第二個(gè)SiO2殼構(gòu)建于金層上。第二層的厚度為約10nm。最后，加入抗體(例如抗CEA)和組氨酸修飾的抗體(例如組氨酸修飾的抗CEA)的2ml 10-4摩爾濃度的水溶液，并通過(guò)酰胺橋聯(lián)將抗體結(jié)合到半胱氨酸/SiO2層上。本產(chǎn)物可以用作MRI和/或磁粒子成像和/或US的特異性造影劑。
本文參考一定的優(yōu)選實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述。然而，由此產(chǎn)生的明顯變化對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的，所以本發(fā)明不應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為限制于此。尤其是，除了實(shí)施例中所描述以外的其它金屬氧化物的組合和制劑也可以用作本發(fā)明的造影劑。而且，按照本發(fā)明可以使用的抗體的給定實(shí)施例并非窮舉的，因?yàn)槠渌贵w也是可以應(yīng)用的，特別是僅在將來(lái)可以使用的抗體。權(quán)利要求書中的任何符號(hào)都不會(huì)限制本發(fā)明的范圍。術(shù)語(yǔ)“包括”理解為不排斥其它要素或步驟，并且術(shù)語(yǔ)“一個(gè)”或“一種”不排斥復(fù)數(shù)形式。
權(quán)利要求
1.用于醫(yī)學(xué)成像技術(shù)的造影劑，所述造影劑包括由至少一個(gè)核(2)構(gòu)成的粒子(1)，所述核(2)包括選自下列的至少一種元素的至少一種氧化物、混合氧化物或氫氧化物Mg、Ca、Sr、Ba、Y、Lu、Ti、Zr、Hf、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Mo、W、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Cd、Si和Bi。
2.權(quán)利要求1的造影劑，其中核(2)包括MO、M(OH)2、M2O3或M(OH)3，并且M＝Ca、Sr、Ba、Y、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu或Bi或它們的混合物。
3.權(quán)利要求1的造影劑，其中核(2)包括Gd2O3、Gd(OH)3、(Gd，M)2O3、(Gd，M)(OH)3，并且M＝Y(jié)、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu或B或它們的混合物。
4.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的造影劑，其中核(2)包括Gd2O3、Gd(OH)3、(Gd，Bi)2O3或(Gd，Bi)(OH)3或它們的混合物。
5.權(quán)利要求1的造影劑，其中核(2)包括M′M″O4(M′＝Gd、Bi、Fe；M″＝P、Nb、Ta)或M′2M″2O7(M′＝Gd、Bi、Fe；M″＝Si、Ti、Zr、Hf)或M′2M″O5(M′＝Gd、Bi、Fe；M″＝Si、Ti、Zr、Hf)或M′4(M″O4)3(M′＝Gd、Bi、Fe；M″＝Si、Ti、Zr、Hf)或M′2(M″O4)3(M′＝Gd、Bi、Fe；M″＝Mo、W)或M′2M″O6(M′＝Gd、Bi、Fe；M″＝Mo、W)或它們的混合物。
6.權(quán)利要求5的造影劑，其中核(2)含有作為格構(gòu)材料的98Mo和/或格構(gòu)摻雜有98Mo。
7.權(quán)利要求6的造影劑，其中摻雜的量為0.01-50mol-％。
8.權(quán)利要求5-7任一項(xiàng)的造影劑，其中核(2)包括一種選自下列的組分GdPO4:Mo(1.0mol-％)、Gd2Si2O7:Mo(5.0mol-％)或Gd2(WO4)3:Mo(10mol-％)。
9.權(quán)利要求1的造影劑，其中核(2)包括至少一種選自下列的物質(zhì)元素Fe、γ-Fe2O3、Fe3O4、具有尖晶石、石榴子石或磁性鉛酸鹽結(jié)構(gòu)或任何其它六角形鐵酸鹽結(jié)構(gòu)的鐵酸鹽材料。
10.權(quán)利要求9的造影劑，其中尖晶石結(jié)構(gòu)是由MFe2O4形成的，并且M＝Mn、Co、Ni、Cu、Zn或Cd。
11.權(quán)利要求9的造影劑，其中石榴子石結(jié)構(gòu)是由M3Fe5O12形成的，并且M＝Y(jié)、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb或Lu。
12.權(quán)利要求9的造影劑，其中磁性鉛酸鹽結(jié)構(gòu)是由MFe12O19形成的，并且M＝Ca、Sr、Ba或Zn。
13.權(quán)利要求9的造影劑，其中六角形鐵酸鹽結(jié)構(gòu)是由Ba2M2Fe12O22形成的，并且M＝Mn、Fe、Co、Ni、Zn或Mg。
14.權(quán)利要求9-13任何一項(xiàng)的造影劑，其中核(2)還摻雜有Mn、Co、Ni、Cu、Zn或F。
15.權(quán)利要求14的造影劑，其中摻雜的量為0.01-5.00mol-％。
16.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的造影劑，其中粒子(1)在核(2)上還包括至少一個(gè)任選的殼(3-5)。
17.權(quán)利要求16的造影劑，其中至少一個(gè)任選的殼(3-5)含有放射性同位素。
18.權(quán)利要求17的造影劑，其中放射性同位素是19F。
19.權(quán)利要求17-18任一項(xiàng)的造影劑，其中放射性同位素以0.001-50mol-％的量存在。
20.權(quán)利要求17-19任一項(xiàng)的造影劑，其中含有放射性同位素的至少一個(gè)任選的殼(3-5)具有1-50nm，優(yōu)選1-10nm的厚度。
21.權(quán)利要求16的造影劑，其中至少一個(gè)任選的殼(3-5)由貴金屬，優(yōu)選Au、Pt、Ir、Os、Ag、Pd、Rh或Ru，更優(yōu)選Au構(gòu)成。
22.權(quán)利要求21的造影劑，其中貴金屬的至少一個(gè)任選的殼(3-5)將核(2)完全覆蓋。
23.權(quán)利要求21或22的造影劑，其中貴金屬的至少一個(gè)任選的殼(3-5)具有1-50nm，優(yōu)選1-10nm的厚度。
24.權(quán)利要求16的造影劑，其中存在提供生物相容性的至少一個(gè)另外的殼(3-5)。
25.權(quán)利要求24的造影劑，其中至少一個(gè)生物相容性殼(3-5)具有1-50nm，優(yōu)選10-50nm的厚度。
26.權(quán)利要求16的造影劑，其中存在含有至少一種抗體的至少一個(gè)另外的殼(3-5)。
27.權(quán)利要求26的造影劑，其中至少一種抗體是腫瘤特異性抗體。
28.權(quán)利要求26的造影劑，其中含有至少一種抗體的殼(3-5)還含有一種或多種蛋白，優(yōu)選HIV-tat蛋白。
29.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的造影劑，其中核(2)具有球形、橢圓形或透鏡形的形狀。
30.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的造影劑，其中核(2)具有1-500nm，優(yōu)選5-50nm的直徑。
31.包括造影劑和可藥用賦形劑的藥物制劑，其中造影劑是按照上述權(quán)利要求任一項(xiàng)形成的；其中所述制劑適合于作為成像促進(jìn)劑給藥，并且造影劑以足以提高核磁共振體層攝影術(shù)(MRI)影像、磁粒子成像影像、正電子發(fā)射體層攝影術(shù)(PET)影像、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層照相術(shù)(SPECT)影像、計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)(CT)影像或超聲波(US)影像的量存在。
32.權(quán)利要求31的藥物制劑，其中可藥用賦形劑是緩沖鹽水。
全文摘要
本文描述的是用于醫(yī)學(xué)成像技術(shù)的造影劑，所述造影劑包括由至少一個(gè)核構(gòu)成的粒子，所述核包括至少一種特定元素的氧化物、混合氧化物或氫氧化物。所述粒子任選包括含有或由貴金屬、放射性同位素、生物相容性劑和/或抗體構(gòu)成的殼。所應(yīng)用的成像技術(shù)特別包括核磁共振體層攝影術(shù)(MRI)、磁粒子成像、正電子發(fā)射體層攝影術(shù)(PET)、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層照相術(shù)(SPECT)、計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)(CT)和超聲波(US)。
文檔編號(hào)A61K49/06GK1882364SQ200480033780
公開(kāi)日2006年12月20日 申請(qǐng)日期2004年11月9日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月17日
發(fā)明者C·費(fèi)爾德曼, H·布雷斯, J·奧皮察, J·梅里希 申請(qǐng)人:皇家飛利浦電子股份有限公司