專(zhuān)利名稱(chēng)：新的I型17β－羥化類(lèi)固醇脫氫酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為I型17β-羥化類(lèi)固醇脫氫酶(17β-HSD1)抑制化合物的新的3，15取代地雌酮衍生物，它們的鹽，含這些化合物的藥物制劑以及這些化合物的制備方法。此外，本發(fā)明還涉及所述新的3，15取代的雌酮衍生物的治療應(yīng)用，尤其在治療或預(yù)防類(lèi)固醇激素依賴(lài)性疾病或病癥中的應(yīng)用，例如需要抑制17β-HSD1酶和/或需要降低內(nèi)源性17β-雌二醇濃度的類(lèi)固醇激素依賴(lài)性疾病或病癥。另外，本發(fā)明涉及選擇性17β-HSD1抑制劑的一般用途，它另外對(duì)雌激素受體不具有或僅具有單純的拮抗結(jié)合親和力，以治療和預(yù)防良性婦科疾病，尤其是子宮內(nèi)膜異位。
背景技術(shù)：
此處用于闡明發(fā)明背景的出版物及其它資料，尤其是提供了有關(guān)實(shí)踐的其它詳細(xì)情況的實(shí)例，被引用作為參考。
哺乳動(dòng)物的17β-羥化類(lèi)固醇脫氫酶(17β-HSDs)是NAD(H)或NADP(H)依賴(lài)性酶，它除了催化其它反應(yīng)以外，還催化雄性和雌性性激素生物合成的最后一步。這些酶將無(wú)活性的17-酮-類(lèi)固醇轉(zhuǎn)化成它們的活性17β-羥基形式，或?qū)?7β-羥基形式催化氧化成17-酮-類(lèi)固醇。由于17β-羥基形式的雌激素和雄激素都對(duì)其受體具有高度親和力，17β-HSD酶在性類(lèi)固醇激素活化的組織選擇性調(diào)節(jié)中起著必不可少的作用。
目前，已經(jīng)描述了17β-HSD酶家族的10個(gè)人類(lèi)成員(1-5、7、8、10-12型)。人17β-HSD家族成員的一級(jí)結(jié)構(gòu)具有低于30％的相似性。17β-HSDs截然不同地表達(dá)，盡管在某些情況下有重迭結(jié)構(gòu)。不同類(lèi)型的17β-HSDs的底物和輔因子特異性不同。在培養(yǎng)的完整細(xì)胞中，17β-HSDs以單向的方式催化反應(yīng)1、3、5和7型使用NADP(H)作為輔因子催化還原反應(yīng)(活化)，而2、4、8和10型使用NAD(H)作為輔因子催化氧化反應(yīng)(滅活)[參見(jiàn)例如Labrie等人，(2000)Trends Endocrinol Metab，11421-7，以及Adamski & Jakob(2001)Mol Cell Endocrinol，1711-4]。
由于它們?cè)谛灶?lèi)固醇激素活化的組織選擇性調(diào)節(jié)中起著必不可少的作用，17β-HSDs可以參與雌激素敏感的病理學(xué)(例如乳腺癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌等)和雄激素敏感的病理學(xué)(例如前列腺癌、良性前列腺增生、痤瘡、多毛癥等)的發(fā)生和發(fā)展。此外，已經(jīng)顯示很多類(lèi)型的17β-HSD參與特殊人類(lèi)疾病的發(fā)病機(jī)制。例如，已知17β-HSD3參與假兩性畸形的發(fā)展，17β-HSD8在多囊腎病中起作用，17β-HSD4與雙功能酶缺乏的發(fā)生有關(guān)。因此，已經(jīng)建議通過(guò)給予17β-HSDs酶特異性抑制劑，結(jié)合或不結(jié)合給予有效且特異的抗雌激素和抗雄激素，來(lái)治療性類(lèi)固醇敏感性疾病[Labrie F等人，(1997)Steroids，62148-58]。
由于每個(gè)類(lèi)型的17β-HSD在完整的細(xì)胞中都具有選擇性的底物親和力和定向(還原或氧化)活性，還具有特定的組織分布，通過(guò)以特定17β-HSD同功酶作為目標(biāo)可以實(shí)現(xiàn)藥物作用的選擇性。通過(guò)特定17β-HSDs的單獨(dú)調(diào)節(jié)，有可能影響以至控制不同靶組織中雌激素和雄激素的局部濃度和旁分泌濃度。
17β-HSD家族中最有特點(diǎn)的成員是17β-HSD1[EC 1.1.1.62]。該酶可以在不同的功能狀況下(例如有和沒(méi)有配體和/或輔因子)被結(jié)晶。17β-HSD1酶在體外催化雌酮(E1)和雌二醇(E2)之間的還原和氧化。然而，在體內(nèi)生理學(xué)條件下，該酶只催化從雌酮(E1)到雌二醇(E2)的還原反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)17β-HSD1分別在各種激素依賴(lài)性組織如胎盤(pán)、乳腺組織或子宮以及子宮內(nèi)膜組織中表達(dá)。雌二醇本身，尤其相對(duì)于活性顯著較低的雌酮，是一個(gè)非常有效的激素，其通過(guò)與核雌激素受體結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)各種基因的表達(dá)，在靶細(xì)胞的增殖和分化中起著必不可少的作用。生理性和病理性細(xì)胞增殖都可以是雌二醇依賴(lài)的。尤其很多乳腺癌細(xì)胞都被局部增高的雌二醇濃度所刺激。此外，良性病理學(xué)例如子宮內(nèi)膜異位、子宮平滑肌瘤(纖維瘤或肌瘤)、子宮腺肌病(adenomyosis)、月經(jīng)過(guò)多、子宮出血和痛經(jīng)的發(fā)生或過(guò)程依賴(lài)于非常高的雌二醇水平的存在。
子宮內(nèi)膜異位是一種眾所周知的婦科疾病，其影響著10至15％的育齡婦女。它是一種良性疾病，被定義為子宮腔外出現(xiàn)了有生存力的子宮內(nèi)膜腺體和基質(zhì)細(xì)胞。它經(jīng)常出現(xiàn)在骨盆區(qū)。在婦女體內(nèi)發(fā)展的子宮內(nèi)膜異位中，經(jīng)由逆行月經(jīng)(最可能的機(jī)制)進(jìn)入腹膜腔的子宮內(nèi)膜細(xì)胞具有粘附并侵入腹膜內(nèi)層的能力，然后能夠植入并生長(zhǎng)。植入物與子宮內(nèi)的子宮內(nèi)膜以相似的方式響應(yīng)月經(jīng)周期的類(lèi)固醇激素。浸潤(rùn)損害和來(lái)自這些損害的不能離開(kāi)身體的血液引起周?chē)M織的炎癥。子宮內(nèi)膜異位最通常的癥狀是痛經(jīng)、性交疼痛癥和(慢性)腹痛。這些癥狀的出現(xiàn)與損害的程度無(wú)關(guān)。一些患有重度子宮內(nèi)膜異位的婦女沒(méi)有癥狀，而一些患有輕度子宮內(nèi)膜異位的婦女卻可能有嚴(yán)重的疼痛。到目前為止，還沒(méi)有可靠的非侵入性的試驗(yàn)?zāi)苡糜谠\斷子宮內(nèi)膜異位。腹腔鏡檢查已經(jīng)用于診斷該疾病。根據(jù)美國(guó)生育協(xié)會(huì)(AFS)設(shè)定的4期，將子宮內(nèi)膜異位進(jìn)行分類(lèi)。根據(jù)子宮內(nèi)膜異位的位置和程度，I期相應(yīng)于最輕的疾病，而IV期最嚴(yán)重。發(fā)現(xiàn)至多50％的不孕婦女患有子宮內(nèi)膜異位。然而，目前還沒(méi)有證明輕度子宮內(nèi)膜異位與不孕癥之間存在因果關(guān)系。中度至重度子宮內(nèi)膜異位會(huì)引起輸卵管損害和粘連而導(dǎo)致不孕。子宮內(nèi)膜異位的治療目的是疼痛緩解、子宮內(nèi)膜異字節(jié)織消退和生育力恢復(fù)(如果需要的話(huà))。兩種通常的治療是外科手術(shù)或抗炎和/或激素療法或其聯(lián)用。
子宮平滑肌瘤(纖維瘤或肌瘤)，一種良性的細(xì)胞系腫瘤，起源于人子宮的平滑肌細(xì)胞。在至多25％的婦女中有臨床表現(xiàn)，是子宮切除術(shù)獨(dú)立的、最通常的指征。它們引起顯著的發(fā)病率，包括延長(zhǎng)和嚴(yán)重的月經(jīng)出血、骨盆壓迫和疼痛、泌尿困難(urinary problems)、以及極少情況下的生殖障礙。肌瘤的病理生理學(xué)還沒(méi)有確切了解。肌瘤被發(fā)現(xiàn)于粘膜下(子宮內(nèi)膜下)、壁層內(nèi)(子宮肌層內(nèi))和漿膜下(突出于子宮漿膜層外)，但更多時(shí)候是這3種不同類(lèi)型的混合形式。Tamaya等人已經(jīng)研究了平滑肌瘤細(xì)胞中雌激素受體的存在[Tamaya等人，(1985)Acta Obstet Gynecol Scand.64307-9]。研究顯示，平滑肌瘤中的雌激素受體相對(duì)孕酮和雄激素受體水平的比率要高于相應(yīng)的普通子宮肌層中的該比率。長(zhǎng)期以來(lái)，外科手術(shù)都是肌瘤的主要治療方法。此外，已經(jīng)被提議用于治療肌瘤的藥物療法包括各種類(lèi)固醇例如雄性類(lèi)固醇達(dá)那唑(danazol)或甲地炔諾酮(gestrinone)、GnRH激動(dòng)劑和孕激素的給藥，但這種給藥常附帶各種嚴(yán)重的副作用。
上述這些關(guān)于子宮平滑肌瘤和子宮內(nèi)膜異位治療的方法也同樣應(yīng)用于其它良性婦科疾病，尤其是子宮腺肌病、機(jī)能性的月經(jīng)過(guò)多和子宮出血。這些良性婦科疾病都是雌激素敏感的，并用上文描述的關(guān)于子宮平滑肌瘤和子宮內(nèi)膜異位的類(lèi)似方法治療。然而，可利用的藥物治療卻有相同的主要缺陷，即一旦副作用比待治療的癥狀更嚴(yán)重，就不得不中斷治療，而中斷治療后癥狀又會(huì)再出現(xiàn)。
由于上述惡性和良性病理學(xué)都是17β-雌二醇依賴(lài)的，各組織中內(nèi)源性17β-雌二醇濃度的降低將導(dǎo)致所述組織17β-雌二醇細(xì)胞增殖的削弱或降低。因此可以下結(jié)論的是，選擇性17β-HSD1酶抑制劑很適合用于削弱肌瘤、子宮內(nèi)膜異位、子宮腺肌和子宮內(nèi)膜組織中的雌激素、尤其是17β-雌二醇的內(nèi)源性產(chǎn)生。對(duì)17β-HSD1起選擇性抑制劑作用的、優(yōu)先催化還原反應(yīng)的化合物的施用將導(dǎo)致較低的細(xì)胞內(nèi)雌二醇濃度，因?yàn)榇仆€原轉(zhuǎn)化成活性雌二醇的過(guò)程被削弱或抑制了。因此，17β-HSD1的可逆乃至不可逆抑制劑在預(yù)防和/或治療類(lèi)固醇激素、尤其是17β-雌二醇依賴(lài)性疾病或病癥中可能起著重要作用。此外，17β-HSD1的可逆乃至不可逆抑制劑對(duì)雌二醇受體、尤其是α亞型雌激素受體應(yīng)當(dāng)不具有或僅具有單純的拮抗結(jié)合活性，因?yàn)榇萍に厥荏w的激動(dòng)結(jié)合會(huì)導(dǎo)致啟動(dòng)，因而通過(guò)調(diào)節(jié)各種基因，導(dǎo)致靶細(xì)胞的增殖和分化。相反，雌激素受體拮抗劑，也稱(chēng)為抗雌激素，與特定受體蛋白競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合，從而阻止了內(nèi)源性雌激素與其特定結(jié)合部位接近。
目前，文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)了數(shù)種惡性疾病例如乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮癌、子宮內(nèi)膜癌和子宮內(nèi)膜增生可以通過(guò)給予選擇性17β-HSD1抑制劑進(jìn)行治療。此外，選擇性17β-HSD1抑制劑可以用于預(yù)防上述激素依賴(lài)性癌癥，尤其是乳腺癌。國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO 2004/080271公開(kāi)了特定的17β-HSD1抑制劑，也稱(chēng)為化合物A，在預(yù)防或治療由17HSD1酶活化引起的疾病，尤其是乳腺癌中的應(yīng)用。此外，國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO 03/017973公開(kāi)了選擇性雌激素酶調(diào)節(jié)劑(modulator)(SEEM)在制備用于治療或預(yù)防雌性哺乳動(dòng)物的良性婦科疾病的藥物傳遞載體中的應(yīng)用，所述良性婦科疾病選自子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜異位、子宮腺肌病、機(jī)能性月經(jīng)過(guò)多和子宮出血，其中，該方法包括對(duì)遭受良性婦科疾病的雌性以預(yù)防或降低所述良性婦科疾病癥狀的治療有效量進(jìn)行SEEM的陰道內(nèi)給藥，所述SEEM選自芳香酶抑制劑、環(huán)氧酶2(COX-2)抑制劑、17β-HSD1抑制劑及其聯(lián)用。
通過(guò)文獻(xiàn)，類(lèi)固醇、甚至非類(lèi)固醇起源的多個(gè)17β-HSD1酶的可逆或不可逆抑制劑都是已知的。這些抑制劑分子的特征(其主要具有底物或輔因子樣核結(jié)構(gòu))已經(jīng)在文獻(xiàn)中被報(bào)導(dǎo)過(guò)了[綜述于Poirier D.(2003)CurrMed Chem.10453-77]。
例如，Tremblay和Poirier描述了一種雌二醇衍生物16-[氨基甲?；?(溴甲基)-烷基]-雌二醇，并測(cè)試了其對(duì)17β-HSD1酶催化的雌二醇形成的抑制[Tremblay & Poirier(1998)J.Steroid Biochem.Molec.Biol.，66179-191]。Poirier和同事描述了作為17HSD1酶的有效且選擇性抑制劑的雌二醇6β-硫代庚烷-丁基-甲酰胺衍生物[Poirier等，(1998)J.Steroid Biochem.Molec.Biol.，6483-90]。此外，Poirier和同事描述了在15位上具有三種不同長(zhǎng)度(n＝8、10或12)的N-丁基、N-甲基烷基酰胺側(cè)鏈的新穎的17β-雌二醇衍生物，其可以是17β-HSD酶的潛在抑制劑[Poirier等人，(1991)Tetrahedron，47(37)7751-7766]。這些化合物的生物活性只被測(cè)定了其雌激素受體結(jié)合親和力、雌激素及抗雌激素活性[Poirier等人，(1996)Bioorg Med Chem Lett 6(21)2537-2542]。另外，Pelletier和Poirier描述了具有不同溴烷基側(cè)鏈的新的17β-雌二醇衍生物，其可以是17β-HSD酶的潛在抑制劑[Pelletier &Poirier(1996)Bioorg Med Chem，4(10)1617-1628]。Sam和同事描述了在類(lèi)固醇D環(huán)的16α或17α位上具有鹵代烷基側(cè)鏈的數(shù)個(gè)雌二醇衍生物，其具有17β-HSD1抑制特性[Sam等人，(1998)Drug Design and Discovery，15157-180]。此外，某些抗雌激素例如它莫西芬(tamoxifen)具有弱17β-HSD抑制特性的發(fā)現(xiàn)暗示了有可能發(fā)展出同時(shí)也抗雌激素的有效的17β-HSD1抑制劑[綜述于Poirier D.(2003)Curr Med Chem.10453-77]。上述已知的數(shù)個(gè)化合物也具有抗雌激素特性(例如Poirier和同事描述的雌二醇6β-硫代庚烷-丁基-甲酰胺衍生物[Poirier等人，(1998)J.Steroid Biochem.Molec.Biol.，6483-9])。迄今為止，上述化合物一個(gè)都沒(méi)有臨床應(yīng)用。
此外，國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO 2004/085457公開(kāi)了作為有效17β-HSD1抑制劑的、在C3、C6、C16和/或C17位上具有不同取代基的各種雌酮衍生物。
此外，Labaree等人描述了不同的B-、C-和D-環(huán)經(jīng)取代的雌二醇羧酸酯的合成[Labaree等人，(2003)J.Med.Chem.461886-1904]。然而，僅僅分析了這些酯的雌激素潛力。相關(guān)的國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO 2004/085345公開(kāi)了15α取代的雌二醇化合物，其具有-(CH2)m-CO-O-R側(cè)鏈，其中，R是H、C1至C5烷基，其未經(jīng)取代或經(jīng)至少一個(gè)鹵素基團(tuán)取代，例如CH2CH2F或其它基團(tuán)(例如CH2CHF2、CH2CF3或CF3基團(tuán))；m是0-5。該15α雌二醇酯被描述為不具有顯著的全身作用的具有局部活性的雌激素。
因此，需要發(fā)展通過(guò)選擇性抑制17β-HSD1酶、同時(shí)希望基本不抑制17β-HSD蛋白家族的其它成員或其它性類(lèi)固醇降解或啟動(dòng)的催化劑，從而適合于治療和/或預(yù)防類(lèi)固醇激素依賴(lài)性疾病或病癥例如乳腺癌、子宮內(nèi)膜異位和子宮平滑肌瘤的化合物。特別地，發(fā)展選擇性17β-HSD1酶抑制劑是本發(fā)明的目的，其中，該化合物另外對(duì)雌激素受體(α和β亞型)不具有或僅具有單純的拮抗結(jié)合親和力。此外，仍然需要給雌激素依賴(lài)性良性婦科疾病提供新型的治療方法，尤其是絕經(jīng)期前和圍絕經(jīng)期(peri-menopausal)雌性，其中，治療不應(yīng)引起嚴(yán)重的副作用。
發(fā)明概要
因此，本發(fā)明的目的是發(fā)展17β-HSD1酶的新型抑制劑，其具有有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)，適合于治療雌激素依賴(lài)性疾病和病癥。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在15位上具有酰胺、酯、羰基、腙、醇、醚、脲、氨基甲酸酯、“逆”-酰胺、磺酰脲、磺酰胺、氨基磺酸酯、“逆”-磺酰胺、“逆”-氨基甲酸酯、“逆”-酯或磺?；被姿狨ヮ?lèi)型側(cè)鏈的新的3，15取代的雌酮衍生物在治療、尤其是治療或預(yù)防需要抑制17β-HSD酶的類(lèi)固醇激素依賴(lài)性疾病或病癥中是有價(jià)值的。特別地，式(I)化合物是17β-HSD1酶的有效抑制劑，對(duì)于治療和/或預(yù)防惡性類(lèi)固醇依賴(lài)性疾病或病癥例如乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮癌、子宮內(nèi)膜癌和子宮內(nèi)膜增生，以及對(duì)于治療和/或預(yù)防良性類(lèi)固醇依賴(lài)性疾病或病癥例如子宮內(nèi)膜異位、子宮纖維瘤、子宮平滑肌瘤、子宮腺肌病、痛經(jīng)、月經(jīng)過(guò)多、子宮出血、前列腺痛、良性前列腺增生、泌尿功能不全(urinary dysfunction)或下尿道綜合征具有有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)。可以用有效量的本發(fā)明化合物治療和/或預(yù)防的其它雌激素依賴(lài)性疾病是多發(fā)性硬化、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、結(jié)腸癌、組織損傷、皮膚皺紋和白內(nèi)障。
此外，本發(fā)明的目的是通過(guò)給予有效量的選擇性17β-HSD1酶抑制劑，為雌二醇依賴(lài)性良性婦科疾病或病癥例如子宮內(nèi)膜異位、子宮纖維瘤、子宮平滑肌瘤、子宮腺肌病、痛經(jīng)、月經(jīng)過(guò)多、子宮不規(guī)則出血或泌尿功能不全的治療提供一種新的療法。優(yōu)選的選擇性17β-HSD1酶抑制劑對(duì)雌激素受體不具有或僅具有單純的拮抗結(jié)合親和力。特別地，這種雌激素依賴(lài)性良性疾病的新型療法適于絕經(jīng)期前或圍絕經(jīng)期雌性。
因此，本發(fā)明涉及具有結(jié)構(gòu)式I的化合物
或其生理可接受的鹽，其中
(i)X代表
(a)鍵，
(b)-NR3-，或
(c)-O-；
A代表
(a)-CO-，或
(b)在X代表-NR3-的條件下，A代表-SO2-；
Y代表
(a)-NR4-，
(b)-O-，條件是X代表鍵或-NR3-，
(c)鍵，
(d)-NH-SO2-，條件是X代表-NR3-并且A代表-CO-，
(e)-NH-SO2-NR4-，條件是X代表-O-，或
(f)-NH-NR4-，條件是X代表鍵；
或者
(ii)-X-A-Y-一起代表-O-；
并且其中
R1和R3獨(dú)立地選自
(a)-H，
(b)-(C1-C6)烷基，其未經(jīng)取代或經(jīng)鹵素、腈、-OR6、-SR6或-COOR6取代；所述取代基的數(shù)目為至多三個(gè)鹵素，至多兩個(gè)所述鹵素、腈、-OR6、-SR6或-COOR6部分的任意組合，
(c)-苯基，其未經(jīng)取代或經(jīng)鹵素、腈、-OR6、-SR6、-R6或-COOR6取代，所述取代基的數(shù)目為對(duì)于鹵素至多為全鹵，至多兩個(gè)所述鹵素、腈、-OR6、-SR6、-R6或-COOR6部分的任意組合，
(d)-(C1-C4)烷基-苯基，其中，烷基部分未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)鹵素取代；苯基部分未經(jīng)取代或經(jīng)鹵素、腈、-OR6、-SR6、-R6或-COOR6取代，所述苯基部分的取代基數(shù)目為對(duì)于鹵素至多為全鹵，至多兩個(gè)所述鹵素、腈、-OR6、-SR6、-R6或-COOR6部分的任意組合；
R2和R4獨(dú)立地選自
(a)-H，其中，如果X代表鍵、A代表-CO-，并且Y代表-O-或鍵，則R2就不是-H；
(b)未經(jīng)取代或經(jīng)取代的烷基，
(c)未經(jīng)取代或經(jīng)取代的?；瑮l件是Y代表-NH-NR4-，
(d)未經(jīng)取代或經(jīng)取代的芳基，
(e)未經(jīng)取代或經(jīng)取代的雜芳基，和
(f)未經(jīng)取代或經(jīng)取代的環(huán)雜烷基，
或者，在Y代表-NR4-、-NH-NR4-或-NH-SO2-NR4-的條件下，
R2和R4與它們連接的氮原子一起形成4-、5-、6-、7-或8-元雜環(huán)，其任選是飽和的、部分不飽和的或芳香的；其不含或含有至多三個(gè)另外選自N、O或S的雜原子，另外的N原子數(shù)目是0、1、2或3，O和S原子的數(shù)目各為0、1或2；該環(huán)任選是多重稠環(huán)系統(tǒng)的一部分，其中，環(huán)或環(huán)系未經(jīng)取代或經(jīng)取代；
R6代表H、-(C1-C4)烷基或鹵代-(C1-C4)烷基；并且
n代表0、1、2、3、4、5或6，其中，如果X代表-NR3-或-O-，則n就不是0。
因此，本發(fā)明涉及通式I化合物，其中，-X-A-Y-一起代表
(a)-CO-NR4-，
(b)-CO-O-，
(c)-CO-，
(d)-CO-NH-NR4-，
(e)-NR3-CO-NR4-，
(f)-NR3-CO-O-，
(g)-NR3-CO-，
(h)-NR3-CO-NH-SO2-，
(i)-NR3-SO2-NR4-，
(j)-NR3-SO2-O-，
(k)-NR3-SO2-
(l)-O-CO-NR4-，
(m)-O-CO-，
(n)-O-CO-NH-SO2-NR4-，或
(o)-O-。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式I化合物，其是式(II)的光學(xué)純15α對(duì)映異構(gòu)體
或其生理可接受的鹽。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(II)的15α對(duì)映異構(gòu)體，其中，如果X代表-NR3-或-O-，則n代表1、2、3或4，或者如果X代表鍵，則n代表0、1、2或3。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式I化合物，其是式(III)的光學(xué)純15β對(duì)映異構(gòu)體
或其生理可接受的鹽。再具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及式(III)的15β對(duì)映異構(gòu)體，其中，如果X代表鍵，則n代表2、3、4或5，或者如果X代表-NR3-或-O-，則n代表3、4、5或6。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及通式I化合物，其中，如果存在R3，則R1和R3獨(dú)立地選自H，(C1-C4)烷基、優(yōu)選甲基，和苯基(C1-C4)烷基、優(yōu)選芐基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及通式I化合物，其中，如果存在R3，則R1和R3獨(dú)立地選自H和甲基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及通式I化合物，其中，如果X代表-NR3-或-O-并且Y代表-NR2R4-，則R4是-H。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及通式I化合物，其中，
R2和R4獨(dú)立地選自
(a)-H，其中，如果X代表鍵，A代表-CO-，并且Y代表-O-或鍵，則R2不是-H，
(b)-(C1-C12)烷基，其未經(jīng)取代或經(jīng)至多五個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、巰基、腈、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、氨基、酰氨基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、氨磺?；?sulfamoyl)、磺酰胺(sulfonamide)、?；?、羧基、酰氨基的取代基所取代，
芳基，該芳基未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷氧基、羧基-(C1-C6)烷基、巰基、腈、氨磺?；?、磺酰胺、羧基、芳氧基、芳烷氧基、(C1-C6)烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、氨基、酰氨基、?；?、?；被碗s芳基的取代基所取代；或該芳基未經(jīng)取代或經(jīng)連接到相鄰碳原子并結(jié)合形成飽和或部分不飽和的環(huán)狀5、6、7或8元環(huán)系的兩個(gè)基團(tuán)所取代，其不含或含有至多三個(gè)雜原子，例如N、O或S，N原子的數(shù)目為0-3，O和S原子的數(shù)目各為0-2；
雜芳基，該雜芳基未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷氧基、羧基-(C1-C6)烷基、巰基、腈、氨磺?；⒒酋０?、羧基、芳氧基、芳烷氧基、(C1-C6)烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、氨基、酰氨基、?；?、?；被?、芳基-(C1-C4)-烷基和芳基的取代基所取代；
其中，各芳基未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基和鹵代(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；和
環(huán)雜烷基，該環(huán)雜烷基未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自氧、(C1-C8)烷基、芳基、芳基-(C1-C4)-烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、羧基-(C1-C6)烷基、巰基、腈、氨磺?；⒒酋０?、羧基、芳氧基、芳烷氧基、(C1-C6)烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、氨基、酰氨基、酰基和酰氨基的取代基所取代，
其中，各芳基未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、鹵代(C1-C4)-烷基和鹵代(C1-C4)-烷氧基的取代基所取代；
(c)?；?(C＝O)-R’，其中R’代表氫、(C1-C4)烷基、芳基或芳基-(C1-C4)烷基、或雜芳基-(C1-C4)烷基；
該芳基未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)-烷基或鹵代(C1-C4)烷基的取代基所取代；
(d)芳基
該芳基未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷氧基、羧基-(C1-C6)烷基、巰基、腈、硝基、氨磺酰基、磺酰胺、羧基、芳氧基、芳烷氧基、(C1-C6)烷基磺?；⒎蓟酋；?C1-C6)烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、氨基、酰氨基、?；Ⅴ；被碗s芳基的取代基所取代；或
該芳基未經(jīng)取代或經(jīng)連接到相鄰碳原子并結(jié)合形成飽和或部分不飽和的環(huán)狀5、6、7或8元環(huán)系的兩個(gè)基團(tuán)所取代，其不含或含有至多三個(gè)雜原子，例如N、O或S，N原子的數(shù)目為0-3，O和S原子的數(shù)目各為0-2；
(e)雜芳基，
該雜芳基未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷氧基、羧基-(C1-C6)烷基、巰基、腈、氨磺?；?、磺酰胺、芳基次硫酸基(arylsulfoxy)、羧基、芳氧基、芳烷氧基、(C1-C6)烷基磺?；⒎蓟酋；?、(C1-C6)烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、氨基、酰氨基、?；?、?；被?、芳基-(C1-C4)-烷基和芳基的取代基所取代，
其中，各芳基未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基和鹵代(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；或
(f)環(huán)雜烷基，
該環(huán)雜烷基未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自氧、(C1-C14)-烷基、芳基、芳基-(C1-C4)-烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、羧基-(C1-C6)烷基、巰基、腈、氨磺?；⒒酋０?、羧基、芳氧基、芳烷氧基、(C1-C6)烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、氨基、酰氨基、?；王０被娜〈〈?，
其中，各芳基未經(jīng)取代或進(jìn)一步經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、鹵代(C1-C4)-烷基和鹵代(C1-C4)-烷氧基的取代基所取代；
或其中，在Y代表-NR4-、-NH-NR4-或-NH-SO2-NR4-的條件下，
R2和R4與它們連接的氮原子一起形成4-、5-、6-、7-或8-元雜環(huán)，其任選是飽和的或部分不飽和的；其不含或含有至多三個(gè)另外選自N、O或S的雜原子，另外的N原子數(shù)目是0-3，O和S原子的數(shù)目各為0-2；該環(huán)任選是多重稠環(huán)系統(tǒng)的一部分，
其中，環(huán)或環(huán)系未經(jīng)取代或經(jīng)下列基團(tuán)所取代
(i)至多三個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C8)-烷基、鹵素、羥基、羧基、巰基、腈、(C1-C6)-烷氧基、羧基-(C1-C6)烷基、芳氧基、芳烷氧基、氨基、酰氨基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、氨磺?；⒒酋０?、芳基、芳基-(C1-C4)-烷基、雜芳基和環(huán)雜烷基的取代基，
其中，(C1-C8)-烷基未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、(C1-C4)-烷氧基或鹵代(C1-C4)-烷氧基的取代基所取代，
其中(C1-C4)-烷氧基部分的烷基鏈未經(jīng)取代或經(jīng)羥基取代；
其中，芳基未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、鹵代(C1-C4)-烷基、鹵代(C1-C4)-烷氧基和羧基-(C1-C6)烷基的取代基所取代，或其中，芳基部分未經(jīng)取代或經(jīng)連接到相鄰碳原子并結(jié)合形成飽和或部分不飽和的環(huán)狀5、6、7或8元環(huán)系的兩個(gè)基團(tuán)所取代，其不含或含有至多三個(gè)雜原子，例如N、O或S，N原子的數(shù)目為0-3，O和S原子的數(shù)目各為0-2；
其中，雜芳基未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、鹵代(C1-C4)-烷基、鹵代(C1-C4)-烷氧基和羧基-(C1-C6)烷基的取代基所取代；
其中，環(huán)雜烷基未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自氧、(C1-C8)-烷基、芳基、芳基-(C1-C4)-烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、羧基-(C1-C6)烷基和羧基的取代基所取代，
其中，各芳基未經(jīng)取代或進(jìn)一步經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、鹵代(C1-C4)-烷基和鹵代(C1-C4)-烷氧基的取代基所取代；或
(ii)連接到相同碳原子并結(jié)合形成飽和或部分不飽和的環(huán)狀4、5、6、7或8元環(huán)系的兩個(gè)基團(tuán)，其不含或含有至多三個(gè)雜原子，例如N、O或S，N原子的數(shù)目為0-3，O和S原子的數(shù)目各為0-2，
其中，環(huán)系未經(jīng)取代或經(jīng)至多兩個(gè)獨(dú)立地選自氧、(C1-C6)-烷基、芳基和芳基-(C1-C4)-烷基的取代基所取代；
并且其中n代表
(a)1、2、3、4、5或6，條件是X代表-NR3-或-O-，或
(b)0、1、2、3、4或5，條件是X代表鍵。
本發(fā)明的在一個(gè)實(shí)施方案中，在通式I化合物中，殘基R2和R4可以獨(dú)立地代表-H，其中，如果X代表鍵，A代表-CO-并且Y代表-O-或鍵，則R2不是-H。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“未經(jīng)取代或經(jīng)取代的烷基”(其中R2和/或R4可以被獨(dú)立地選擇)指的是
(i)-(C1-C8)烷基，其未經(jīng)取代或經(jīng)獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基所取代
(a)羥基，
(b)腈，
(c)-O-R7’；
(d)-O-苯基，
(e)-O-(C1-C4)烷基-苯基，
(f)烷基氨基，
(g)烷基酰氨基，優(yōu)選氨基甲?；?，
(h)-S-R7’，和
(i)-(C＝O)-OR8’；
所述烷基部分的取代基數(shù)目為至多五個(gè)羥基，一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)，更優(yōu)選至多兩個(gè)所述其它取代基的任意組合；并且其中
R7’代表(C1-C4)烷基，優(yōu)選(C1-C2)烷基，其烷基鏈上未經(jīng)取代或經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)羥基取代；并且
R8’代表氫，(C1-C4)烷基、優(yōu)選甲基，或(C1-C4)烷基-苯基、優(yōu)選芐基；
(ii)-(C1-C4)烷基，其被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基所取代
(a)芳基，其中，芳基優(yōu)選自苯基、萘基、茚滿(mǎn)基、茚基和1，2，3，4-四氫-萘-1-基，更優(yōu)選芳基為苯基或萘基，并且
該芳基未經(jīng)取代或經(jīng)鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷氧基、氨磺?；蛲榛０被〈凰龇蓟糠值娜〈鶖?shù)目為至多五個(gè)，更優(yōu)選至多三個(gè)鹵素，至多三個(gè)、更優(yōu)選至多兩個(gè)所述其它取代基的任意組合；或
該芳基未經(jīng)取代或經(jīng)連接到相鄰碳原子并結(jié)合形成飽和環(huán)狀5或6元環(huán)系的兩個(gè)基團(tuán)所取代，其不含或含有至多三個(gè)雜原子，例如N或O，N原子的數(shù)目為0-3，O原子的數(shù)目為0-2；
(b)雜芳基，其中，雜芳基優(yōu)選自吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、惡唑基、異惡唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃和苯并[b]噻吩，更優(yōu)選的雜芳基是噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、吲哚基或苯并咪唑基，并且
該雜芳基未經(jīng)取代或經(jīng)至多兩個(gè)、優(yōu)選一個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C4)烷氧基、優(yōu)選甲氧基，或(C1-C4)烷基、優(yōu)選甲基的取代基所取代；和
(c)環(huán)雜烷基，其中，環(huán)雜烷基優(yōu)選自吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫-1H-吡咯基、四氫噻吩基、四氫吡啶基、氮雜環(huán)丁烷基、噻唑烷基、惡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、1，3-二氫-苯并咪唑基、azepanyl、diazepanyl、oxazepanyl和thiazepanyl，優(yōu)選的環(huán)雜烷基是哌啶基或嗎啉基；并且
該環(huán)雜烷基未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自氧、羥基、(C1-C4)-烷基、苯基、-(C1-C4)烷基-苯基、優(yōu)選芐基、-(C＝O)-O-(C1-C4)烷基和烷基氨基的基團(tuán)所取代，優(yōu)選環(huán)雜烷基部分未經(jīng)取代；
(iii)-環(huán)(C3-C8)烷基，其未經(jīng)取代或經(jīng)羥基取代；
(iv)-(C1-C4)烷基-環(huán)(C3-C8)烷基，其未經(jīng)取代或經(jīng)羥基取代；
(v)6至10個(gè)碳原子的雙環(huán)體系，優(yōu)選雙環(huán)[2.1.1]己基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、雙環(huán)[3.2.1]辛基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、雙環(huán)[3.2.2]壬基、雙環(huán)[3.3.1]壬基、雙環(huán)[3.3.2]癸基；或
(vi)至多10個(gè)碳原子的稠環(huán)系，優(yōu)選金剛烷基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“未經(jīng)取代或經(jīng)取代的?；?其中，R2和/或R4可以被獨(dú)立選擇，條件是Y代表-NH-NR4-)指的是?；?(C＝O)-R’，其中R’代表氫、(C1-C4)烷基、芳基或芳基-(C1-C4)烷基或雜芳基-(C1-C4)烷基；該芳基或芳基-(C1-C4)烷基的芳基、優(yōu)選苯基部分未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)-烷基或鹵代(C1-C4)烷基的取代基所取代。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“未經(jīng)取代或經(jīng)取代的芳基”(其中，R2和/或R4可以被獨(dú)立選擇)指的是芳基，其優(yōu)選自苯基、萘基、茚滿(mǎn)基、茚基和1，2，3，4-四氫-萘-1-基。本發(fā)明的一個(gè)方面是，芳基未經(jīng)取代或經(jīng)至多五個(gè)、優(yōu)選至多三個(gè)獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基所取代
(i)羥基，
(ii)鹵素，優(yōu)選氟或氯，
(iii)(C1-C6)烷氧基，優(yōu)選(C1-C2)烷氧基
(iv)(C1-C6)烷基，優(yōu)選(C1-C4)烷基
(v)鹵代(C1-C6)烷基，優(yōu)選鹵代(C1-C4)烷基，更優(yōu)選三氟甲基，
(vi)鹵代(C1-C6)烷氧基，優(yōu)選鹵代(C1-C4)烷氧基，更優(yōu)選三氟甲氧基；
(vii)-(C1-C4)烷基-(C＝O)-OR8’
(viii)腈，
(ix)硝基，
(x)氨磺?；?br> (xi)-(C＝O)-R8’，
(xii)-(C＝O)-OR8’，
(xiii)-NH-(C＝O)-R8’，
(xiv)-S-R8’，
(xv)-SO2-R8’，
(xvi)烷基氨基，
(xvii)烷基酰氨基，優(yōu)選氨基甲酰基，
(xviii)苯基，和
(xix)另一個(gè)雜芳基，其未經(jīng)取代或經(jīng)(C1-C4)烷基、優(yōu)選6-甲基-苯并噻唑基取代；
其中
R8’代表氫，(C1-C4)烷基、優(yōu)選甲基，或(C1-C4)烷基-苯基、優(yōu)選芐基；
或該芳基可以未經(jīng)取代或經(jīng)連接到相鄰碳原子并結(jié)合形成飽和或部分不飽和的環(huán)狀5、6、7或8元環(huán)系的兩個(gè)基團(tuán)所取代，其不含或含有至多三個(gè)雜原子，例如N、O或S，N原子的數(shù)目為0-3，O和S原子的數(shù)目各為0-2。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，芳基部分(其中，R2和/或R4可以被獨(dú)立選擇)未經(jīng)取代或經(jīng)鹵素，(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C4)烷基、優(yōu)選鹵代甲基，硝基，腈，-CO-(C1-C4)烷基，-CO-O-(C1-C4)烷基，-NH-CO-(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷基-磺酰基，苯基或雜芳基所取代，所述芳基部分的取代基數(shù)目為對(duì)于鹵素至多為全鹵，至多兩個(gè)所述(C1-C6)烷氧基或鹵代(C1-C4)烷基部分的任意組合。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“未經(jīng)取代或經(jīng)取代的雜芳基”(其中，R2和/或R4可以被獨(dú)立選擇)指的是雜芳基，其優(yōu)選自吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、惡唑基、異惡唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃和苯并[b]噻吩；更優(yōu)選的雜芳基是呋喃基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基或苯并[b]噻吩。雜芳基未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)、優(yōu)選至多兩個(gè)獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基所取代
(i)鹵素，
(ii)(C1-C4)烷基，
(iii)羥基，
(iv)鹵代(C1-C4)烷基，
(v)-(C1-C4)烷氧基，
(vi)-(C1-C4)烷基-(C＝O)-OR8’，
(vii)-O-Ar1’，
(viii)-SO2-Ar1’，
(ix)苯基，
(x)-(C1-C4)烷基-苯基，
(xi)腈，
(xii)烷基氨基，和
(xiii)烷基酰氨基，優(yōu)選氨基甲?；?；
其中
R8’代表氫，(C1-C4)烷基、優(yōu)選甲基，或(C1-C4)烷基-苯基、優(yōu)選芐基；并且
Ar1’代表未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)鹵素取代的苯基。
此外，雜芳基部分(其中，R2和/或R4可以被獨(dú)立選擇)未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)、優(yōu)選兩個(gè)獨(dú)立地選自鹵素，(C1-C4)烷基、優(yōu)選甲基，鹵代(C1-C4)烷基、優(yōu)選鹵代甲基，-(C1-C4)烷基-(C＝O)-O-(C1-C4)烷基，-SO2-苯基，-O-苯基和苯基的取代基所取代。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“未經(jīng)取代或經(jīng)取代的環(huán)雜烷基”(其中，R2和/或R4可以被獨(dú)立選擇)指的是環(huán)雜烷基，其優(yōu)選自吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫-1H-吡咯基、四氫噻吩基、四氫吡啶基、氮雜環(huán)丁烷基、噻唑烷基、惡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、1，3-二氫-苯并咪唑基、azepanyl、diazepanyl、oxazepanyl和thiazepanyl；更優(yōu)選的環(huán)雜烷基是吡咯烷基、嗎啉基、四氫呋喃基、哌啶基或azepanyl，其中，環(huán)雜烷基未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)、優(yōu)選至多兩個(gè)獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基所取代
(i)氧，
(ii)(C1-C4)烷基，
(iii)苯基，
(iv)-(C1-C4)烷基-苯基，
(v)羥基，
(vi)(C1-C4)烷氧基，和
(vii)-(C1-C4)烷基-(C＝O)-OR8’；
其中
R8’代表氫，(C1-C4)烷基、優(yōu)選甲基，或(C1-C4)烷基-苯基、優(yōu)選芐基。
此外，環(huán)雜烷基(其中，R2和/或R4可以被獨(dú)立選擇)未經(jīng)取代或經(jīng)至多一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自氧，(C1-C4)烷基、優(yōu)選甲基，和(C1-C4)烷基-苯基、優(yōu)選芐基的取代基所取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式I化合物，其中，在Y代表-NR4、-NH-NR4-或-NH-SO2-NR4-的條件下，R2和R4與它們連接的氮原子一起形成4-、5-、6-、7-或8-元雜環(huán)，其可以是飽和的或部分不飽和的，其可以含有至多三個(gè)另外選自N、O或S的雜原子，另外的N原子數(shù)目是0-3，O和S原子的數(shù)目各為0-2，該環(huán)可以是多重稠環(huán)系統(tǒng)的一部分。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述環(huán)或環(huán)系選自
還更優(yōu)選的是，所述環(huán)或環(huán)系選自
所述環(huán)或環(huán)系可以未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基所取代
(i)羥基，
(ii)(C1-C4)-烷基，其未經(jīng)取代或經(jīng)至多兩個(gè)羥基和/或(C1-C4)-烷氧基取代，其中，(C1-C4)-烷氧基部分的烷基鏈可以未經(jīng)取代或進(jìn)一步經(jīng)至多兩個(gè)、優(yōu)選一個(gè)羥基取代；
(iii)環(huán)(C3-C8)烷基；
(iv)-(C＝O)-O-(C1-C4)-烷基；
(v)苯基，其未經(jīng)取代或經(jīng)鹵素，(C1-C4)-烷基、優(yōu)選甲基，(C1-C4)-烷氧基或鹵代(C1-C4)-烷基、優(yōu)選鹵代甲基取代，苯基部分的所述取代基的數(shù)目為至多三個(gè)鹵素，一個(gè)或兩個(gè)所述其它取代基的任意組合；
(vi)苯基-(C1-C4)烷基、優(yōu)選芐基，其中苯基未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)鹵素取代，或其中苯基未經(jīng)取代或經(jīng)連接到相鄰碳原子并結(jié)合形成飽和或部分不飽和的環(huán)狀5或6元環(huán)系的兩個(gè)基團(tuán)所取代，其不含或含有至多兩個(gè)O原子；
(vii)烷基酰氨基，優(yōu)選氨基甲?；?；
(viii)雜芳基，其中，雜芳基優(yōu)選自吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吲哚基、喹啉基、苯并咪唑基或苯并[b]噻吩，更優(yōu)選的雜芳基是吡啶基；和
(ix)環(huán)雜烷基，其中，環(huán)雜烷基優(yōu)選自吡咯烷基、1，3-二氫-苯并咪唑基、嗎啉基、四氫呋喃基、哌啶基和azepanyl；更優(yōu)選的環(huán)雜烷基是吡咯烷基或1，3-二氫-苯并咪唑基，該環(huán)雜烷基未經(jīng)取代或經(jīng)氧取代。
或者，所述環(huán)或環(huán)系可以未經(jīng)取代或經(jīng)連接到相同碳原子并結(jié)合形成飽和或部分不飽和的環(huán)狀4，5，6，7或8元環(huán)系的兩個(gè)基團(tuán)所取代，其不含或含有至多三個(gè)雜原子，例如N、O或S，N原子的數(shù)目為0-3，O和S原子的數(shù)目各為0-2，其中，環(huán)系可以未經(jīng)取代或進(jìn)一步經(jīng)至多兩個(gè)獨(dú)立地選自氧和苯基的取代基所取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式I化合物，其中，R4代表
(a)-H，條件是X代表-NR3-，或者X代表鍵且Y代表-NR4-，
(b)烷基，其選自
(i)-(C1-C6)烷基，未經(jīng)取代或經(jīng)獨(dú)立地選自羥基、腈、烷基氨基-O-(C1-C4)烷基的取代基所取代，所述烷基部分的取代基數(shù)目為至多五個(gè)羥基，至多三個(gè)、優(yōu)選至多兩個(gè)所述其它取代基的任意組合；
(ii)-(C1-C4)烷基，優(yōu)選-(C1-C2)烷基，其經(jīng)至多兩個(gè)、優(yōu)選一個(gè)獨(dú)立地選自芳基和雜芳基的取代基所取代，其中，芳基優(yōu)選是苯基或萘基，其中，雜芳基優(yōu)選是吡啶基；
(iii)環(huán)(C3-C8)烷基，優(yōu)選環(huán)(C3-C6)烷基；
(iv)環(huán)(C3-C8)烷基-(C1-C4)烷基-，優(yōu)選環(huán)(C3-C6)烷基-(C1-C2)烷基-；或
(c)環(huán)雜烷基，其中，環(huán)雜烷基優(yōu)選是哌啶基，該環(huán)雜烷基未經(jīng)取代或經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)、優(yōu)選一個(gè)(C1-C4)烷基、優(yōu)選甲基取代。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及下式VI化合物
其中
R1代表H，(C1-C4)烷基、優(yōu)選甲基，或苯基(C1-C4)烷基、優(yōu)選芐基；
并且n代表0、1、2、3、4或5。
在該實(shí)施方案中，R2優(yōu)選代表
(i)-(C1-C4)烷基，
(ii)-(C3-C8)環(huán)烷基
(iii)-(C1-C4)烷基-芳基，其中芳基是苯基或萘基，
該苯基未經(jīng)取代或經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素和(C1-C4)烷氧基的取代基所取代；或
該苯基未經(jīng)取代或經(jīng)連接到相鄰碳原子并結(jié)合形成飽和的環(huán)狀5或6元環(huán)系的兩個(gè)基團(tuán)所取代，其中含有一或兩個(gè)O原子；或
(iv)雜芳基或-(C1-C4)烷基-雜芳基，其中，雜芳基是呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、吲哚基或苯并咪唑基；
該雜芳基未經(jīng)取代或經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基和-(C1-C4)烷基-(C＝O)-O-(C1-C4)烷基的取代基所取代；
并且優(yōu)選R4獨(dú)立地選自H或-(C1-C4)-烷基；或
R2和R4可以與它們連接的氮原子一起形成環(huán)或環(huán)系，其選自嗎啉和硫代嗎啉。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及下式XL化合物
其中
R3如上定義；優(yōu)選R3代表H；
Y代表-NH-，鍵或-O-；
R1代表H，(C1-C4)烷基、優(yōu)選甲基，或苯基(C1-C4)烷基、優(yōu)選芐基；
并且n代表1、2、3、4、5或6，優(yōu)選1、2、3或4。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及下式XVII化合物，
其中
R3如上定義；優(yōu)選R3代表H；
R1代表H，(C1-C4)烷基、優(yōu)選甲基，或苯基(C1-C4)烷基、優(yōu)選芐基；并且
n代表1、2、3或4，優(yōu)選3或4。
在該實(shí)施方案中，R2優(yōu)選代表
(i)-(C1-C4)烷基，
(ii)-(C3-C8)環(huán)烷基，
(iii)-(C1-C4)烷基-(C3-C8)環(huán)烷基，
(iv)芳基，其中，芳基是苯基或萘基，
該苯基未經(jīng)取代或經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、-CO-O(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基所取代；或
該苯基未經(jīng)取代或經(jīng)連接到相鄰碳原子并結(jié)合形成飽和的環(huán)狀5或6元環(huán)系的兩個(gè)基團(tuán)所取代，其中含有一或兩個(gè)O原子；或
(v)-(C1-C4)烷基-苯基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及下式XXIII化合物，
其中
R3如上定義；優(yōu)選R3代表H；
R1代表H，(C1-C4)烷基、優(yōu)選甲基，或苯基(C1-C4)烷基、優(yōu)選芐基；并且
n代表1、2、3或4。
在該實(shí)施方案中，R2優(yōu)選代表
(i)-(C1-C4)烷基，
(ii)-(C3-C8)環(huán)烷基，
(iii)-(C1-C4)烷基-(C3-C8)環(huán)烷基，
(iv)-(C1-C4)烷基，其未經(jīng)取代或經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自-O-(C1-C4)烷基和-O-(C1-C4)烷基-苯基的取代基所取代，
(v)苯基，
該苯基未經(jīng)取代或經(jīng)一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素和(C1-C4)烷氧基的取代基所取代；或
(vi)-(C1-C4)烷基-苯基；或
(vii)金剛烷基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及下式XXIV化合物，
其中
R3如上定義；優(yōu)選R3代表H或-(C1-C4)烷基；
R1代表H，(C1-C4)烷基、優(yōu)選甲基，或苯基(C1-C4)烷基、優(yōu)選芐基；
n代表1、2、3或4。
在該實(shí)施方案中，R2優(yōu)選代表
(i)芳基，其中，芳基選自苯基和萘基，
該芳基未經(jīng)取代或經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、硝基、(C1-C4)烷氧基和-(C1-C4)烷基的取代基所取代；或
(ii)雜芳基，其中，雜芳基是呋喃基、噻吩基或噻唑基或吲哚基，
該雜芳基未經(jīng)取代或經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自-SO2-苯基和(C1-C4)烷基的取代基所取代。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及下式XXVI化合物，
其中
R1代表H，(C1-C4)烷基、優(yōu)選甲基，或苯基(C1-C4)烷基、優(yōu)選芐基；
n代表3、4、5或6。
在該實(shí)施方案中，R2優(yōu)選代表苯基或萘基，
該苯基未經(jīng)取代或經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、硝基、-CO-O(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基和鹵代(C1-C4)烷基的取代基所取代；或
該苯基未經(jīng)取代或經(jīng)連接到相鄰碳原子并結(jié)合形成飽和的環(huán)狀5或6元環(huán)系的兩個(gè)基團(tuán)所取代，其中含有一或兩個(gè)O原子。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及下式XXVIII化合物，
其中
R1代表H，(C1-C4)烷基、優(yōu)選甲基，或苯基(C1-C4)烷基、優(yōu)選芐基；
n代表3、4、5或6。
在該實(shí)施方案中，R2優(yōu)選代表
(i)-(C1-C4)烷基，
(ii)-(C3-C8)環(huán)烷基，
(iii)-(C1-C4)烷基-苯基，
(iv)苯基，或
(v)雜芳基或-(C1-C4)烷基-雜芳基，其中，雜芳基是呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、吲哚基或苯并咪唑基；
并且優(yōu)選R4獨(dú)立地選自H、-(C1-C4)-烷基和-(C1-C4)烷基-苯基；或
R2和R4可以與它們連接的氮原子一起形成環(huán)，其選自嗎啉、硫代嗎啉和哌嗪基，并且其未經(jīng)取代或經(jīng)(C1-C4)-烷基取代。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及下式XXXI化合物，
其中
R1代表H，(C1-C4)烷基、優(yōu)選甲基，或苯基(C1-C4)烷基、優(yōu)選芐基；
n代表1、2、3、4、5或6，優(yōu)選3或4。
本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案涉及下列化合物
No.1.3-羥基-15β-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
No.2.3-甲氧基-15β-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
No.3B.N-芐基-4-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酰胺
No.3A.N-芐基-4-(3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酰胺
No.31.4-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-丁酰胺
No.36.4-(3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-丁酰胺
No.37.N-(2，4-二氟-芐基)-4-(3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酰胺
No.38.N-芐基-4-(3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-甲基-丁酰胺
No.39.N-芐基-4-(3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-丁酰胺
No.40.3-羥基-15α-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
No.105.3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-羧酸(5-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
No.310.N-環(huán)己基-3-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丙酰胺
No.311.N-環(huán)辛基-3-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丙酰胺
No.313.N-環(huán)己基-3-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-甲基-丙酰胺
No.324.N-[2-(4-羥基-苯基)-乙基]-3-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丙酰胺
No.329.3-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺
No.331.5-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-戊酸環(huán)己酰胺
No.332.5-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-戊酸環(huán)辛酰胺
No.333.5-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-戊酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺
No.335.5-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-戊酸(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-酰胺
No.338.5-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-戊酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺
No.339.5-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-戊酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺
No.340.5-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-戊酸苯甲酰胺
No.341.5-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-戊酸2-甲氧基-苯甲酰胺
No.342.5-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-戊酸3-氟-苯甲酰胺
No.343.5-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-戊酸4-氯-苯甲酰胺
No.344.5-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-戊酸芐基-甲酰胺
No.345.5-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-戊酸丁酰胺
No.346.5-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-戊酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺
No.347.5-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-戊酸[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺
No.348.6-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-己酸環(huán)己酰胺
No.350.6-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-己酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺
No.353.6-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-己酸(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-酰胺
No.354.3-甲氧基-15β-(6-嗎啉-4-基-6-氧代-己基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
No.355.3-甲氧基-15β-(6-氧代-6-硫代嗎啉-4-基-己基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
No.356.6-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-己酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺
No.357.6-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-己酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺
No.359.6-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-己酸苯甲酰胺
No.360.6-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-己酸2-甲氧基-苯甲酰胺
No.361.6-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-己酸3-氟-苯甲酰胺
No.363.6-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-己酸[2-(4-羥基-苯基)-乙基]-酰胺
No.364.6-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-己酸芐基-甲酰胺
No.365.6-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-己酸丁酰胺
No.366.6-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-己酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺
No.443.1-[3-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丙基]-3-(3-甲氧基-苯基)-脲
No.446.1-[3-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丙基]-3-(4-甲氧基-苯基)-脲
No.449.1-異丙基-3-[3-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丙基]-脲
No.450.1-環(huán)己基-3-[3-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丙基]-脲
No.452.1-芐基-3-[3-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丙基]-脲
No.464.1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-[3-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丙基]-脲
No.465.1-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-3-[3-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丙基]-脲
No.477.1-芐基-3-[4-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁基]-脲
No.488.1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-[4-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁基]-脲
No.490.4-{3-[4-(3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-丁基]-酰脲}-苯甲酸乙酯
No.491.1-環(huán)己甲基-3-[4-(3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-丁基]-脲
No.661.萘-2-磺酸(3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基甲基)-酰胺
No.662.噻吩-2-磺酸(3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基甲基)-酰胺
No.664.N-(3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基甲基)-苯磺酰胺
No.665.4-氟-N-(3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基甲基)-苯磺酰胺
No.668.N-(3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基甲基)-4-甲氧基-苯磺酰胺
No.677.N-(3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基甲基)-3-甲基-苯磺酰胺
No.681.萘-2-磺酸(3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基甲基)-甲酰胺
No.682.噻吩-2-磺酸(3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基甲基)-甲酰胺
No.684.N-(3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基甲基)-N-甲基-苯磺酰胺
No.685.4-氟-N-(3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基甲基)-N-甲基-苯磺酰胺
No.688.N-(3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基甲基)-4-甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺
No.693.3-氯-N-(3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基甲基)-N-甲基-苯磺酰胺
No.694.N-(3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基甲基)-3，N-二甲基-苯磺酰胺
No.696.4-苯磺?；?噻吩-2-磺酸(3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基甲基)-甲酰胺
No.748.苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-氨基甲酸3-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丙酯
No.823.3-羥基-15β-(3-羥丙基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
或其生理可接受的鹽。
本發(fā)明化合物的藥學(xué)可接受的鹽以及通常使用的這些化合物的前藥和活性代謝物也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
此外，本發(fā)明涉及將本發(fā)明的化合物用作藥物。
本發(fā)明也涉及在至少一種藥學(xué)可接受的載體中含有作為活性劑的一種或多種本發(fā)明化合物、或其鹽或前藥的藥物組合物。
此外，本發(fā)明涉及有效量的本發(fā)明化合物用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物、尤其人的類(lèi)固醇激素依賴(lài)性疾病或病癥的用途。優(yōu)選的類(lèi)固醇激素依賴(lài)性疾病或病癥是雌二醇依賴(lài)性疾病或病癥。
另外，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物在制造用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物、尤其人的類(lèi)固醇激素依賴(lài)性疾病或病癥的藥物中的應(yīng)用。優(yōu)選的類(lèi)固醇激素依賴(lài)性疾病或病癥是雌二醇依賴(lài)性疾病或病癥。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，類(lèi)固醇激素依賴(lài)性疾病或病癥需要抑制17β-HSD酶，優(yōu)選人17β-HSD1酶。
此外，本發(fā)明也涉及患有與17β-HSD1活性相關(guān)病癥的哺乳動(dòng)物例如人的治療方法，包括給予哺乳動(dòng)物一定量的本發(fā)明化合物或其前藥，該用量能有效治療病癥。本發(fā)明化合物聯(lián)合其它用于所列舉的治療病癥的藥物進(jìn)行給藥是所期望的。
待治療的病癥包括但并不限于惡性雌二醇依賴(lài)性疾病或病癥，例如乳腺癌、卵巢癌、子宮癌、子宮內(nèi)膜癌和子宮內(nèi)膜增生。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是，雌二醇依賴(lài)性疾病是乳腺癌，哺乳動(dòng)物是絕經(jīng)后婦女。
此外，待治療的病癥包括但并不限于良性雌二醇依賴(lài)性疾病或病癥，例如子宮內(nèi)膜異位、子宮纖維瘤、子宮平滑肌瘤、子宮腺肌病、痛經(jīng)、月經(jīng)過(guò)多、子宮不規(guī)則出血和泌尿功能不全。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及有效量的本發(fā)明化合物用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的上述良性婦科疾病或病癥之一的用途，其中，哺乳動(dòng)物是人，優(yōu)選婦女，最優(yōu)選絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期婦女。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，類(lèi)固醇激素依賴(lài)性疾病或病癥選自前列腺癌、前列腺痛、良性前列腺增生、泌尿功能不全和下尿道綜合征。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，待治療的類(lèi)固醇激素依賴(lài)性疾病或病癥需要以全身性和/或組織特異性的方式降低內(nèi)源性17β-雌二醇濃度。
因此，可以用有效量的本發(fā)明化合物治療的其它雌激素依賴(lài)性疾病有類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、結(jié)腸癌、組織損傷、皮膚皺紋和白內(nèi)障。
所公開(kāi)的化合物也用作檢測(cè)17β-HSD1活性是否存在的診斷劑(例如診斷試劑盒或用在臨床實(shí)驗(yàn)室中)。
另外，本發(fā)明涉及選擇性17β-HSD1酶抑制劑在治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物，尤其人，優(yōu)選婦女，最優(yōu)選絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期婦女的良性雌二醇依賴(lài)性疾病或病癥中的用途。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，用于治療和/或預(yù)防良性雌二醇依賴(lài)性疾病或病癥的選擇性17β-HSD1酶抑制劑對(duì)雌激素受體不具有或僅具有單純的拮抗結(jié)合親和力。
本發(fā)明也涉及治療患有良性雌二醇依賴(lài)性病癥的哺乳動(dòng)物例如人的方法，包括給予哺乳動(dòng)物一定量的選擇性17β-HSD1酶抑制劑，其中，所述抑制劑另外對(duì)雌激素受體優(yōu)選不具有或僅具有單純的拮抗結(jié)合親和力，該用量能有效治療病癥。對(duì)雌激素受體不另外具有或僅具有單純的拮抗結(jié)合親和力的本發(fā)明的選擇性17β-HSD1酶抑制劑聯(lián)合其它用于所列舉病癥治療的藥物一起給藥是所期望的。
用選擇性17β-HSD1酶抑制劑治療的良性雌二醇依賴(lài)性病癥包括但并不限于子宮內(nèi)膜異位、子宮纖維瘤、子宮平滑肌瘤、子宮腺肌病、痛經(jīng)、月經(jīng)過(guò)多、子宮不規(guī)則出血和泌尿功能不全。
本發(fā)明也涉及選擇性17β-HSD1酶抑制劑在制造用于治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物的良性雌二醇依賴(lài)性疾病或病癥的藥物組合物中的應(yīng)用。良性雌二醇依賴(lài)性疾病或病癥優(yōu)選子宮內(nèi)膜異位、子宮纖維瘤、子宮平滑肌瘤、子宮腺肌病、痛經(jīng)、月經(jīng)過(guò)多、子宮不規(guī)則出血或泌尿功能不全。此外，17β-HSD1酶抑制劑優(yōu)選對(duì)雌激素受體不另外具有或僅具有單純的拮抗結(jié)合親和力。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及有效量的選擇性17β-HSD1酶抑制劑在制造用于治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物的良性雌二醇依賴(lài)性疾病或病癥的藥物組合物中的應(yīng)用，其中，哺乳動(dòng)物是人，優(yōu)選婦女，最優(yōu)選絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期婦女。
另外，本發(fā)明涉及對(duì)雌激素受體不顯示或僅顯示出單純的拮抗結(jié)合親和力的選擇性17β-HSD1酶抑制劑用于預(yù)防絕經(jīng)后婦女乳腺癌的用途，還涉及所述選擇性抑制劑在制造用于預(yù)防絕經(jīng)后婦女乳腺癌的藥物中的應(yīng)用。
發(fā)明詳述
定義
下列術(shù)語(yǔ)用于描述在本發(fā)明中有用的化學(xué)合成物的各要素。術(shù)語(yǔ)定義如下
如同此處所用的，術(shù)語(yǔ)“含有”和“包括”是廣義的、非限制性的含義。
術(shù)語(yǔ)“化合物”在此應(yīng)當(dāng)被理解為涵蓋了所述化合物的任何及所有異構(gòu)體(例如對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、非對(duì)映體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體(rotomers)、互變異構(gòu)體)或異構(gòu)體的任何混合物、前藥和任何藥學(xué)可接受的鹽。
化合物、鹽等等的復(fù)數(shù)形式也指代單一的化合物、鹽等等。
術(shù)語(yǔ)“經(jīng)取代”指的是特定基團(tuán)或部分具有一個(gè)或多個(gè)取代基。其中，任何基團(tuán)均可以含有多個(gè)取代基，并提供了各種可能的取代基，取代基獨(dú)立地選擇，不必要相同。術(shù)語(yǔ)“未經(jīng)取代”指的是特定基團(tuán)不含取代基。術(shù)語(yǔ)“未經(jīng)取代或經(jīng)取代”指的是特定基團(tuán)未經(jīng)取代或經(jīng)一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
任何不對(duì)稱(chēng)碳原子都可具有(R)-、(S)-或(R，S)-構(gòu)型，優(yōu)選(R)-或(S)-構(gòu)型，無(wú)論哪一個(gè)最有活性。雙鍵或環(huán)上的取代基可以是順式-(＝Z-)或反式(＝E-)的形式。
式I化合物含有至少一個(gè)手性碳原子，即類(lèi)固醇結(jié)構(gòu)的15位上具有側(cè)鏈的碳原子。因此，該化合物可以以?xún)煞N光學(xué)活性的立體異構(gòu)形式或以外消旋體存在。本發(fā)明既包括外消旋混合物，又包括式I的同分異構(gòu)單一化合物。C15位上的取代基位置用α或β表征。本發(fā)明的C15α衍生物用下式(II)化合物表示
反之，本發(fā)明的C15β衍生物用下式(III)化合物表示
本發(fā)明的化合物分子上可含有其它不對(duì)稱(chēng)中心，這取決于各種取代基的性質(zhì)。例如，由于連接特定化合物的兩個(gè)芳香環(huán)的中央鍵周?chē)芟扌D(zhuǎn)，也可存在不對(duì)稱(chēng)。由不對(duì)稱(chēng)中心性質(zhì)或由上述受限旋轉(zhuǎn)導(dǎo)致的所有異構(gòu)體(包括對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體)的分離、純化或部分純化異構(gòu)體或其外消旋體混合物都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”指的是氟(F，氟-)、溴(Br，溴-)、氯(Cl，氯)和碘(J，碘-)原子；
術(shù)語(yǔ)“二鹵素”、“三鹵素”和“全鹵”分別指的是兩個(gè)、三個(gè)和四個(gè)取代基，每一個(gè)獨(dú)立地選自氟、溴、氯和碘原子；
術(shù)語(yǔ)“羥基”指的是-OH基團(tuán)；
術(shù)語(yǔ)“氧代”指的是＝O基團(tuán)；
術(shù)語(yǔ)“氨基甲?；敝傅氖?CO-NH2基團(tuán)；
術(shù)語(yǔ)“硫代”指的是＝S基團(tuán)；
術(shù)語(yǔ)“巰基”指的是-SH基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“硫基(sulfanyl)”指的是-S-基團(tuán)；
術(shù)語(yǔ)“次硫酸基(sulfoxy)”或“磺?；敝傅氖?SO2-基團(tuán)；
術(shù)語(yǔ)“氨磺?；敝傅氖?SO2-NH2基團(tuán)；
術(shù)語(yǔ)“硝基”指的是-NO2基團(tuán)；
術(shù)語(yǔ)“腈”或“氰基”指的是-CN基團(tuán)。
對(duì)于本發(fā)明目的而言，各種含烴部分的碳含量用該部分中標(biāo)明最小和最大碳原子數(shù)的下標(biāo)來(lái)表示，即下標(biāo)Ci-Cj定義了碳原子數(shù)是從“i”至“j”的整數(shù)(包括端值)。因此，C1-C4-烷基指的是1-4個(gè)碳原子的烷基(包括端值)或甲基、乙基、丙基、丁基及其異構(gòu)形式。
術(shù)語(yǔ)“烷基”表示烴基，它可以是直鏈的、環(huán)狀的或具有一個(gè)或多個(gè)支鏈的，其中，烷基含有1至12個(gè)碳原子。在一個(gè)實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“烷基”表示1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈(一個(gè)或多個(gè)支鏈)烷基鏈，用術(shù)語(yǔ)(C1-C8)烷基表示，優(yōu)選1至6個(gè)碳原子，用術(shù)語(yǔ)(C1-C6)烷基表示。進(jìn)一步舉例說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)(C1-C8)烷基指的是這些基團(tuán)，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、2-或3-甲基戊基、正己基、異己基、庚基、辛基等。所述烷基或(C1-C8)烷基可以是部分不飽和的，形成了這些基團(tuán)，例如乙烯基、丙烯基(烯丙基)、丁烯基、戊烯基、戊炔基、己烯基、辛二烯基等。術(shù)語(yǔ)“烷基”還包括環(huán)烷基，優(yōu)選環(huán)(C3-C8)烷基，這指的是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基及其異構(gòu)形式，如甲基環(huán)丙基、2-或3-甲基環(huán)丁基、2-或3-甲基環(huán)戊基等。環(huán)烷基也可以是部分不飽和的，形成了這些基團(tuán)，例如環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)辛二烯基等。此外，術(shù)語(yǔ)“烷基”包括含有4至12個(gè)碳原子的環(huán)烷基-烷基，優(yōu)選“-(C1-C4)烷基-環(huán)(C3-C8)烷基”，這指的是經(jīng)上述環(huán)(C3-C8)烷基取代的上述1至4個(gè)碳原子的烷基，形成了這些基團(tuán)，例如環(huán)丙甲基、環(huán)己甲基、環(huán)戊乙基或環(huán)己烯基乙基。術(shù)語(yǔ)“烷基”還包括6至10個(gè)碳原子的雙環(huán)系統(tǒng)，優(yōu)選雙環(huán)[2.1.1]己基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、雙環(huán)[3.2.1]辛基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、雙環(huán)[3.2.2]壬基、雙環(huán)[3.3.1]壬基、雙環(huán)[3.3.2]癸基等，優(yōu)選雙環(huán)[2.2.1]庚基，以及至多10個(gè)碳原子的稠環(huán)系，例如金剛烷基等。
烷基可以未經(jīng)取代或經(jīng)至多五個(gè)、優(yōu)選至多三個(gè)獨(dú)立地選自如此處所定義的鹵素、羥基、未經(jīng)取代或經(jīng)取代的芳基、未經(jīng)取代或經(jīng)取代的雜芳基、未經(jīng)取代或經(jīng)取代的環(huán)雜烷基、巰基、硝基、腈、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、氨基、酰氨基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、氨磺酰基、磺酰胺、酰基、羧基和酰基氨基的取代基取代。這些基團(tuán)可以連接到烷基部分的任何碳原子上。取代的烷基優(yōu)選經(jīng)鹵素、腈、羥基、C1-C4-烷氧基(其中，烷基鏈可以未經(jīng)取代或進(jìn)一步經(jīng)至多三個(gè)羥基取代)、苯氧基、芐氧基、C1-C4-烷硫基、烷基氨基、羧基-(C＝O)-OR’和烷基酰氨基(優(yōu)選氨基甲?；?取代，所述烷基部分的取代基數(shù)目為至多五個(gè)羥基，至多三個(gè)、優(yōu)選至多兩個(gè)所述其它取代基的任意組合；以及經(jīng)此處定義的未經(jīng)取代或經(jīng)取代的芳基、未經(jīng)取代或經(jīng)取代的雜芳基、未經(jīng)取代或經(jīng)取代的環(huán)雜烷基取代。環(huán)烷基優(yōu)選經(jīng)羥基取代。
經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自芳基的取代基取代的烷基優(yōu)選指的是“芳基-(C1-C4)-烷基”或二芳基-(C1-C4)-烷基，其中，芳基是苯基、萘基、茚滿(mǎn)基、茚基或1，2，3，4-四氫-萘-1-基，優(yōu)選的芳基是苯基或萘基，形成了這些基團(tuán)例如芐基、二苯甲基、苯乙基、苯丙基、二苯丙基、苯丁基、萘甲基或萘乙基。烷基鏈可以如上定義進(jìn)一步經(jīng)取代，例如烷基鏈可含有另外的羥基。此外，烷基鏈可以是部分不飽和的，如乙烯基。芳基部分可以未經(jīng)取代或如此處定義地經(jīng)取代，優(yōu)選的芳基部分經(jīng)選自鹵素、羥基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、鹵代(C1-C4)-烷基、鹵代(C1-C4)-烷氧基、烷基酰氨基，優(yōu)選氨基甲?；桶被酋；娜〈〈?；所述取代基的數(shù)目為至多五個(gè)鹵素，至多三個(gè)所述其它取代基的任意組合。此外，所述芳基可以未經(jīng)取代或經(jīng)兩個(gè)連接到相鄰碳原子并結(jié)合成飽和環(huán)狀5元或6元環(huán)系的基團(tuán)所取代，其不含或含有至多三個(gè)雜原子，例如N或O，N原子的數(shù)目為0-3，O原子的數(shù)目各為0-2，例如經(jīng)[1，3]-間二氧雜環(huán)戊烯基所取代。
經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自雜芳基的取代基取代的烷基優(yōu)選指的是“雜芳基-(C1-C4)-烷基”，其中，雜芳基是吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、惡唑基、異惡唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃、苯并[b]噻吩，優(yōu)選的雜芳基是呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、吡啶基、噻吩基或咪唑基，形成基團(tuán)例如苯并咪唑基甲基、吡啶基甲基、噻吩基甲基、呋喃基甲基、吲哚基乙基、噻吩基乙基、吡啶基乙基或咪唑基丙基。雜芳基部分可以未經(jīng)取代或如此處定義經(jīng)取代；優(yōu)選的雜芳基部分經(jīng)選自(C1-C4)-烷氧基、優(yōu)選甲氧基，(C1-C4)-烷基、優(yōu)選甲基，或鹵代(C1-C4)-烷基的取代基取代，所述取代基的數(shù)目為至多兩個(gè)所述取代基的任意組合。
經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自環(huán)雜烷基的取代基取代的烷基優(yōu)選指的是“環(huán)雜烷基-(C1-C4)-烷基”，其中，環(huán)雜烷基是吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、azepanyl、diazepanyl、oxazepanyl或thiazepanyl，優(yōu)選的環(huán)雜烷基是哌啶基、吡咯烷基或嗎啉基，形成基團(tuán)例如嗎啉基乙基、嗎啉基丙基、哌啶基乙基或吡咯烷基乙基。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”指的是基團(tuán)-OR，其中，R可以是如此處定義的烷基(其中，烷基鏈可以未經(jīng)取代或如此處定義進(jìn)一步經(jīng)取代，優(yōu)選經(jīng)至多三個(gè)羥基或至多五個(gè)鹵素殘基取代)、羰基或?；?。優(yōu)選地，術(shù)語(yǔ)“烷氧基”指的是-O-(C1-C6)烷基(或(C1-C6)烷氧基)，(C1-C6)烷基如上定義，未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)羥基取代。
術(shù)語(yǔ)“芳氧基”指的是基團(tuán)-OAr，其中，Ar代表如此處定義的芳基，芳基上未經(jīng)取代或經(jīng)至多五個(gè)獨(dú)立地選擇的取代基所取代，尤其是羥基、鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、鹵代(C1-C4)-烷基或鹵代(C1-C4)-烷氧基；所述取代基的數(shù)目為至多五個(gè)鹵素，至多三個(gè)所述其它取代基的任意組合。優(yōu)選地，芳氧基指的是苯氧基，其未經(jīng)取代或經(jīng)如上述定義的取代基取代。
術(shù)語(yǔ)“芳烷氧基”指的是基團(tuán)-O-(C1-C4)烷基-Ar，其中，Ar代表芳基，芳基上未經(jīng)取代或經(jīng)至多五個(gè)獨(dú)立地選擇的取代基所取代，尤其是羥基、鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、鹵代(C1-C4)-烷基或鹵代(C1-C4)-烷氧基；所述取代基的數(shù)目為至多五個(gè)鹵素，至多三個(gè)所述其它取代基的任意組合。優(yōu)選地，芳烷氧基指的是芐基氧，其未經(jīng)取代或經(jīng)如上述定義的取代基取代。
術(shù)語(yǔ)“酰基”指的是基團(tuán)-(C＝O)-R，其中，R可以是氫、烷基(烷基鏈上未經(jīng)取代或經(jīng)至多五個(gè)獨(dú)立選擇的、如此處定義的取代基所取代，尤其是羥基、鹵素或(C1-C4)-烷氧基)、芳基或芳基-(C1-C4)-烷基(芳基上都未經(jīng)取代或都經(jīng)獨(dú)立選擇的、如此處定義的取代基所取代，尤其是羥基、鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、鹵代(C1-C4)-烷基或鹵代(C1-C4)-烷氧基；所述取代基的數(shù)目為至多五個(gè)鹵素，至多三個(gè)所述其它取代基的任意組合)、雜芳基或雜芳基-(C1-C4)-烷基(雜芳基上都未經(jīng)取代或都經(jīng)獨(dú)立選擇的、如此處定義的取代基所取代)，如此處定義。優(yōu)選地，術(shù)語(yǔ)“?；敝傅氖腔鶊F(tuán)-(C＝O)-R’，其中，R’代表氫，(C1-C4)烷基，苯基或苯基-(C1-C4)烷基、優(yōu)選芐基，或雜芳基-(C1-C4)烷基、優(yōu)選吲哚基-甲基；其中，苯基部分可以未經(jīng)取代或經(jīng)獨(dú)立選擇的取代基所取代，尤其是羥基、鹵素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)-烷基或鹵代(C1-C4)烷基，所述取代基的數(shù)目為至多五個(gè)鹵素，至多三個(gè)所述其它取代基的任意組合。
術(shù)語(yǔ)“羰基”代表術(shù)語(yǔ)“?；钡膬?yōu)選，指的是-CHO基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“烷基?；贝硇g(shù)語(yǔ)“酰基”的優(yōu)選，指的是-(C＝O)-烷基基團(tuán)，優(yōu)選-(C＝O)-(C1-C4)烷基。
術(shù)語(yǔ)“羧基”指的是-(C＝O)-OR基團(tuán)，其中，R可以是氫、烷基(烷基鏈未經(jīng)取代或經(jīng)至多五個(gè)獨(dú)立選擇的、如此處定義的取代基所取代，尤其是羥基、鹵素或(C1-C4)-烷氧基)、芳基或芳基-(C1-C4)-烷基(芳基上都未經(jīng)取代或都經(jīng)獨(dú)立選擇的、如此處定義的取代基所取代，尤其是羥基、鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、鹵代(C1-C4)-烷基或鹵代(C1-C4)-烷氧基，所述取代基的數(shù)目為至多五個(gè)鹵素，至多三個(gè)所述其它取代基的任意組合)、雜芳基或雜芳基-(C1-C4)-烷基(雜芳基上都未經(jīng)取代或都經(jīng)獨(dú)立選擇的、如此處定義的取代基所取代)，如此處定義。優(yōu)選地，術(shù)語(yǔ)“羧基”指的是-(C＝O)-OR’基團(tuán)，其中，R’代表氫、(C1-C4)烷基、苯基或苯基-(C1-C4)烷基，優(yōu)選芐基；其中，苯基部分可以未經(jīng)取代或經(jīng)獨(dú)立選自羥基、鹵素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)-烷基、鹵代(C1-C4)烷基和鹵代(C1-C4)烷氧基的取代基所取代，所述取代基的數(shù)目為至多五個(gè)鹵素，至多三個(gè)所述其它取代基的任意組合。
術(shù)語(yǔ)“羧基-(C1-C6)烷基”和“羧基-(C1-C4)烷基”分別指的是-(C1-C6)烷基-(C＝O)-OR和-(C1-C4)烷基-(C＝O)-OR基團(tuán)，其分別指的是1至6個(gè)和1至4個(gè)碳原子的烷基，如上述定義，經(jīng)如上定義的-(C＝O)-OR基團(tuán)取代。優(yōu)選地，羧基指的是-(C＝O)-OR’，其中，R’代表氫、(C1-C4)烷基、苯基或(C1-C4)烷基-苯基，優(yōu)選芐基。這種羧基-(C1-C6)烷基的優(yōu)選實(shí)例包括乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸芐酯、丙酸乙酯、丁酸甲酯和3-甲基-丁酸甲酯。
術(shù)語(yǔ)“氨基”指的是-NRR’基團(tuán)，其中R和R’可以獨(dú)立地是氫、烷基(烷基鏈未經(jīng)取代或經(jīng)至多五個(gè)獨(dú)立選擇的、如此處定義的取代基所取代，尤其是羥基、鹵素或(C1-C4)-烷氧基)、芳基或芳基-(C1-C4)-烷基(芳基上都未經(jīng)取代或都經(jīng)至多五個(gè)獨(dú)立選擇的、如此處定義的取代基所取代，尤其是羥基、鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、鹵代(C1-C4)-烷基或鹵代(C1-C4)-烷氧基，所述取代基的數(shù)目為至多五個(gè)鹵素，至多三個(gè)所述其它取代基的任意組合)、雜芳基或雜芳基-(C1-C4)-烷基(雜芳基上都未經(jīng)取代或都經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立選擇的、如此處定義的取代基所取代)，如此處定義。
術(shù)語(yǔ)“烷基氨基”代表術(shù)語(yǔ)“氨基”的優(yōu)選，指的是-NRR’基團(tuán)，其中，R和R’可以獨(dú)立地為氫或(C1-C4)烷基。
術(shù)語(yǔ)“烷硫基”或“烷基硫基(alkylsulfanyl)”指的是-SR基團(tuán)，其中，R代表烷基，該烷基鏈未經(jīng)取代或經(jīng)至多五個(gè)如此處定義的取代基所取代，優(yōu)選羥基、(C1-C4)-烷氧基或鹵素；優(yōu)選R代表如上定義的(C1-C6)烷基，尤其是(C1-C4)烷基。
術(shù)語(yǔ)“芳硫基”或“芳基硫基”指的是-S-Ar基團(tuán)，其中，Ar代表芳基，該芳基未經(jīng)取代或經(jīng)獨(dú)立選擇的、如此處定義的取代基所取代，優(yōu)選羥基、鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、鹵代(C1-C4)-烷基或鹵代(C1-C4)-烷氧基，所述取代基的數(shù)目為至多五個(gè)鹵素，至多三個(gè)所述其它取代基的任意組合。優(yōu)選地，芳硫基指的是苯基硫基，其如上定義，未經(jīng)取代或經(jīng)取代。
術(shù)語(yǔ)“芳烷硫基”或“芳基烷基硫基”指的是-S-(C1-C4)烷基-Ar基團(tuán)，其中，Ar代表芳基，該芳基未經(jīng)取代或經(jīng)獨(dú)立選擇的、如此處定義的取代基所取代，優(yōu)選羥基、鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、鹵代(C1-C4)-烷基或鹵代(C1-C4)-烷氧基，所述取代基的數(shù)目為至多五個(gè)鹵素，至多三個(gè)所述其它取代基的任意組合。優(yōu)選地，芳烷硫基指的是芐基硫基，其如上定義，未經(jīng)取代或經(jīng)取代。
術(shù)語(yǔ)“烷基磺?；敝傅氖?SO2-R基團(tuán)，其中，R代表烷基，該烷基鏈未經(jīng)取代或經(jīng)至多五個(gè)獨(dú)立選擇的、如此處定義的取代基所取代，優(yōu)選羥基、(C1-C4)-烷氧基或鹵素；優(yōu)選地，R代表(C1-C6)烷基，尤其是如上定義的(C1-C4)烷基。
術(shù)語(yǔ)“芳基磺?；敝傅氖?SO2-Ar基團(tuán)，其中，Ar代表芳基，該芳基未經(jīng)取代或經(jīng)獨(dú)立選擇的、如此處定義的取代基所取代，優(yōu)選羥基、鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、鹵代(C1-C4)-烷基或鹵代(C1-C4)-烷氧基，所述取代基的數(shù)目為至多五個(gè)鹵素，至多三個(gè)所述其它取代基的任意組合。優(yōu)選地，芳基磺?；傅氖潜交酋；?，其如上定義，未經(jīng)取代或經(jīng)取代。
術(shù)語(yǔ)“芳基烷基磺酰基”指的是-SO2-(C1-C4)烷基-Ar基團(tuán)，其中，Ar代表芳基，該芳基未經(jīng)取代或經(jīng)獨(dú)立選擇的、如此處定義的取代基所取代，優(yōu)選羥基、鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、鹵代(C1-C4)-烷基或鹵代(C1-C4)-烷氧基，所述取代基的數(shù)目為至多五個(gè)鹵素，至多三個(gè)所述其它取代基的任意組合。優(yōu)選地，芳基烷基磺?；傅氖瞧S基磺?；?，其如上定義，未經(jīng)取代或經(jīng)取代。
術(shù)語(yǔ)“酰氨基”指的是-(C＝O)-NRR’基團(tuán)，其中，R和R’可以獨(dú)立地為氫、烷基(烷基鏈未經(jīng)取代或經(jīng)至多五個(gè)獨(dú)立選擇的、如此處定義的取代基所取代，尤其是羥基、鹵素或(C1-C4)-烷氧基)、芳基或芳基-(C1-C4)-烷基(芳基上都未經(jīng)取代或都經(jīng)獨(dú)立選擇的、如此處定義的取代基所取代，尤其是羥基、鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、鹵代(C1-C4)-烷基或鹵代(C1-C4)-烷氧基，所述取代基的數(shù)目為至多五個(gè)鹵素，至多三個(gè)所述其它取代基的任意組合)、雜芳基或雜芳基-(C1-C4)-烷基(雜芳基上都未經(jīng)取代或都經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立選擇的、如此處定義的取代基所取代)，如此處定義。
術(shù)語(yǔ)“烷基酰氨基”代表術(shù)語(yǔ)“酰氨基”的優(yōu)選基團(tuán)，指的是-(C＝O)-NRR’基團(tuán)，其中，R和R’可以獨(dú)立地選自氫或(C1-C4)烷基。
術(shù)語(yǔ)“酰氨基”指的是-NR-CO-R’基團(tuán)，其中，R和R’可以獨(dú)立地為氫、烷基(烷基鏈未經(jīng)取代或經(jīng)至多五個(gè)獨(dú)立選擇的、如此處定義的取代基所取代，尤其是羥基、鹵素或(C1-C4)-烷氧基)、芳基或芳基-(C1-C4)-烷基(芳基上都未經(jīng)取代或都經(jīng)獨(dú)立選擇的、如此處定義的取代基所取代，尤其是羥基、鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、鹵代(C1-C4)-烷基或鹵代(C1-C4)-烷氧基，所述取代基的數(shù)目為至多五個(gè)鹵素，至多三個(gè)所述其它取代基的任意組合)、雜芳基或雜芳基-(C1-C4)-烷基(雜芳基上都未經(jīng)取代或都經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立選擇的、如此處定義的取代基所取代)，如此處定義。優(yōu)選地，酰氨基指的是-NH-CO-(C1-C4)-烷基。
術(shù)語(yǔ)“羰基氨基”代表術(shù)語(yǔ)“酰氨基”的優(yōu)選基團(tuán)，指的是基團(tuán)-NR-CO-CH2-R’，其中，R和R’可以獨(dú)立地選自氫或(C1-C4)烷基。
術(shù)語(yǔ)“磺酰胺”指的是基團(tuán)-SO2-NRR’其中，R和R’可以獨(dú)立地選自氫或(C1-C4)烷基。
鹵代烷基、鹵代烷氧基和鹵代烷硫基是取代基，其中，烷基部分(優(yōu)選(C1-C6)烷基、更優(yōu)選(C1-C4)烷基、最優(yōu)選甲基)經(jīng)鹵素或者部分或全部取代，通常經(jīng)氯和/或氟取代。這些取代基的優(yōu)選實(shí)例是三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二氯甲基、五氟乙基、二氯丙基、氟甲基和二氟甲基。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)雜烷基”指的是含有至少一個(gè)雜原子例如N、O或S的四元或八元雜環(huán)，N原子的數(shù)目為0-3，O和S原子的數(shù)目各為0-1，該環(huán)系可以是飽和的、部分不飽和的或氫化芳香的，該環(huán)可以是多重稠環(huán)系的一部分，其中，某些環(huán)可以是芳香的。這樣的環(huán)雜烷基的實(shí)例包括吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡啶基、氮雜環(huán)丁烷基、噻唑烷基、惡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、azepanyl、diazepanyl、oxazepanyl、thiazepanyl、二氫-1H-吡咯基、3，6-二氫-2H-吡啶基、1，3-二氫-苯并咪唑基等。這樣的環(huán)雜烷基的優(yōu)選實(shí)例是吡咯烷基、嗎啉基、四氫呋喃基、哌啶基或azepanyl。
環(huán)雜烷基可以未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自如此處定義的氧、烷基、芳基或芳基-(C1-C4)-烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷氧基、羧基-(C1-C6)烷基、巰基、腈、氨磺?；?、磺酰胺、羧基、芳氧基或芳烷氧基、(C1-C6)烷硫基、芳硫基或芳烷硫基、氨基、酰氨基、?；王０被娜〈〈渲?，芳基未經(jīng)取代或經(jīng)獨(dú)立選擇的、如此處定義的取代基所取代，優(yōu)選羥基、鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、鹵代(C1-C4)-烷基或鹵代(C1-C4)-烷氧基，所述取代基的數(shù)目為至多五個(gè)鹵素，至多三個(gè)所述其它取代基的任意組合。環(huán)雜烷基的取代基可以與環(huán)雜烷基部分的任何碳原子相連接。取代的環(huán)雜烷基優(yōu)選經(jīng)氧，(C1-C4)烷基、優(yōu)選甲基，苯基和/或苯基-(C1-C4)烷基、優(yōu)選芐基取代。
術(shù)語(yǔ)“芳基”或“Ar”指的是含有6至14個(gè)、優(yōu)選6至10個(gè)碳原子的芳香碳環(huán)基團(tuán)，其具有至少一個(gè)芳香環(huán)或多重稠環(huán)，其中，至少一個(gè)環(huán)是芳香的。優(yōu)選的芳基是苯基、萘基、茚滿(mǎn)基、茚基或1，2，3，4-四氫-萘-1-基。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”指的是含有一個(gè)4至8元環(huán)的芳香碳環(huán)基團(tuán)或含有6至14個(gè)、優(yōu)選6至10個(gè)環(huán)原子的多重稠環(huán)，在至少一個(gè)環(huán)中含有至少一個(gè)雜原子，例如N、O或S，N原子的數(shù)目為0-3，O和S原子的數(shù)目各為0-1，在該基團(tuán)中至少一個(gè)雜環(huán)是芳香的。這樣的基團(tuán)的實(shí)例包括吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、惡唑基、異惡唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、1，3-二氫-苯并咪唑基、苯并呋喃、苯并[b]噻吩等。優(yōu)選的雜芳基是喹啉基、呋喃基、苯并咪唑基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、苯并[b]噻吩、吡啶基、咪唑基、吡唑基或噻唑基。
芳基和雜芳基可以未經(jīng)取代或經(jīng)獨(dú)立選自如此處定義的鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷氧基、羧基-(C1-C6)烷基、氧、巰基、硝基、腈、氨磺?；⒒酋０?、羧基、芳氧基或芳烷氧基、(C1-C6)烷硫基、芳硫基或芳烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺?；被?、酰氨基、?；王０被娜〈〈?。所述取代基的數(shù)目為至多五個(gè)鹵素，至多三個(gè)所述其它取代基的任意組合；其中，芳氧基、芳烷氧基、芳硫基或芳烷硫基的芳基部分可以未經(jīng)取代或進(jìn)一步經(jīng)獨(dú)立選擇的、如此處定義的取代基所取代，優(yōu)選羥基、鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、鹵代(C1-C4)-烷基或鹵代(C1-C4)-烷氧基，所述取代基的數(shù)目為至多五個(gè)鹵素，至多三個(gè)所述其它取代基的任意組合。雜芳基可以未經(jīng)取代或進(jìn)一步經(jīng)芳基取代，該芳基部分可以未經(jīng)取代或優(yōu)選經(jīng)羥基、鹵素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基或鹵代(C1-C6)烷氧基取代基所取代，所述取代基的數(shù)目為至多五個(gè)鹵素，至多三個(gè)所述其它取代基的任意組合。芳基可以未經(jīng)取代或進(jìn)一步經(jīng)雜芳基或又一個(gè)芳基取代。
取代的芳基優(yōu)選經(jīng)(C1-C4)烷基、鹵素、鹵代(C1-C4)烷基、優(yōu)選鹵代甲基、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷氧基、羥基、烷基?；Ⅳ然?、硝基、腈、酰氨基、(C1-C4)烷基磺?；⒎蓟酋；桶被酋；〈〈?，所述取代基的數(shù)目為至多五個(gè)鹵素，至多三個(gè)、優(yōu)選至多兩個(gè)所述其它取代基的任意組合。優(yōu)選的取代芳基是取代苯基。
芳基可以進(jìn)一步經(jīng)連接到相鄰碳原子并結(jié)合形成飽和或部分不飽和的環(huán)狀5、6、7或8元環(huán)系的兩個(gè)基團(tuán)所取代，其不含或含有至多三個(gè)雜原子，例如N、O或S，N原子的數(shù)目為0-3，O和S原子的數(shù)目各為0-2。優(yōu)選地，連接到相鄰碳原子的這兩個(gè)基團(tuán)結(jié)合形成飽和的環(huán)狀5或6元環(huán)系，其不含或含有至多三個(gè)雜原子，例如N或O，N原子的數(shù)目為0-3，O原子的數(shù)目為0-2。該環(huán)系可以未經(jīng)取代或進(jìn)一步經(jīng)氧所取代。該取代芳基的優(yōu)選實(shí)例是苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯和1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮。
經(jīng)取代的雜芳基優(yōu)選經(jīng)至多三個(gè)、優(yōu)選至多兩個(gè)選自鹵素，(C1-C4)-烷氧基，(C1-C4)-烷基、優(yōu)選甲基，鹵代(C1-C4)-烷基、優(yōu)選鹵代甲基，鹵代(C1-C4)-烷氧基，苯氧基(未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)、優(yōu)選一個(gè)鹵素取代)，芐氧基，苯磺?；?，苯基或含有羧基-(C＝O)-OR’的羧基-(C1-C4)-烷基的取代基所取代，其中R’代表氫，(C1-C4)烷基、優(yōu)選甲基，或(C1-C4)烷基-苯基、優(yōu)選芐基。
聲明如下當(dāng)兩個(gè)側(cè)鏈連接在同一個(gè)N上，它們可以連同它們所連接的N原子一起結(jié)合形成4-、5-、6-、7-或8元雜環(huán)，其可以是飽和的、部分不飽和的或芳香的，其可以不含有或含有至多三個(gè)選自N、O或S的其它雜原子，N原子的數(shù)目為0-3，O和S原子的數(shù)目各為0-2；該環(huán)可以是多重稠環(huán)系的一部分，其中，某些環(huán)可以是芳香的。這樣的雜環(huán)系的優(yōu)選實(shí)例(包括各個(gè)側(cè)鏈所連接的N)有
上述雜環(huán)系可以未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)取代基取代，其可以連接到雜環(huán)系的任何碳或氮原子上。經(jīng)取代的雜環(huán)系的優(yōu)選實(shí)例有
雜環(huán)系的任選至多三個(gè)獨(dú)立選擇的取代基可以選自如此處定義的未經(jīng)取代或經(jīng)取代的烷基、鹵素、羥基、氧、巰基、硝基、腈、(C1-C6)-烷氧基、芳基、雜芳基、未經(jīng)取代或經(jīng)取代的環(huán)雜烷基、芳氧基、芳烷氧基、氨基、酰氨基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、氨磺酰基、磺酰胺、?；Ⅳ然王０被?，其中，所有的芳基或雜芳基部分可以未經(jīng)取代或經(jīng)至多五個(gè)、優(yōu)選至多三個(gè)獨(dú)立選擇的、如此處定義的取代基所取代。優(yōu)選地，雜環(huán)系未經(jīng)取代或經(jīng)獨(dú)立選自下列基團(tuán)的取代基所取代羥基，氧，羧基，羧基-(C1-C6)烷基，酰氨基；未經(jīng)取代或經(jīng)取代的環(huán)雜烷基；芳基或芳基-(C1-C4)-烷基(芳基都未經(jīng)取代或都經(jīng)獨(dú)立選自羥基、鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、鹵代(C1-C4)-烷基或鹵代(C1-C4)-烷氧基的取代基所取代，所述取代基的數(shù)目為至多五個(gè)鹵素，至多三個(gè)所述其它取代基的任意組合，或其中，芳基部分可以未經(jīng)取代或經(jīng)連接到相鄰碳原子并結(jié)合形成飽和或部分不飽和的環(huán)狀5、6、7或8元環(huán)系的兩個(gè)基團(tuán)所取代，其不含或含有至多三個(gè)雜原子，例如N、O或S，N原子的數(shù)目為0-3，O和S原子的數(shù)目各為0-2)，雜芳基，和(C1-C8)-烷基(未經(jīng)取代或經(jīng)至多五個(gè)獨(dú)立選自羥基、鹵素、(C1-C4)-烷氧基或鹵代(C1-C4)-烷氧基的取代基所取代，其中，(C1-C4)-烷氧基部分的烷基鏈可以未經(jīng)取代或進(jìn)一步經(jīng)至多三個(gè)羥基取代)，所述取代基的數(shù)目為至多三個(gè)、優(yōu)選至多兩個(gè)所述取代基的任意組合。更優(yōu)選地，雜環(huán)系未經(jīng)取代或經(jīng)獨(dú)立選自下列基團(tuán)取代基所取代羥基，氧，烷基酰氨基、優(yōu)選氨基甲?；?C1-C4)-烷基；環(huán)(C3-C8)烷基；羧基-(C＝O)-OR’，其中，R’代表氫或(C1-C4)烷基；(C1-C4)-烷基，其未經(jīng)取代或經(jīng)至多兩個(gè)羥基和/或(C1-C4)-烷氧基取代(其中，(C1-C4)-烷氧基部分的烷基鏈可以未經(jīng)取代或進(jìn)一步經(jīng)至多兩個(gè)、優(yōu)選一個(gè)羥基所取代)；未經(jīng)取代或經(jīng)鹵素、(C1-C4)-烷基、優(yōu)選甲基、(C1-C4)-烷氧基或鹵代(C1-C4)-烷基、優(yōu)選鹵代甲基取代的苯基，苯基部分的所述取代基的數(shù)目為至多五個(gè)鹵素，至多三個(gè)所述其它取代基的任意組合；苯基-(C1-C4)烷基、優(yōu)選芐基，其苯基未經(jīng)取代或經(jīng)獨(dú)立選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基或鹵代(C1-C4)-烷基、優(yōu)選鹵素的取代基所取代，所述取代基的數(shù)目為至多五個(gè)鹵素，至多三個(gè)所述其它取代基的任意組合，或其苯基未經(jīng)取代或經(jīng)連接到相鄰碳原子并結(jié)合形成飽和或部分不飽和的環(huán)狀5或6元環(huán)系的兩個(gè)基團(tuán)所取代，其不含或含有至多兩個(gè)O原子；雜芳基、優(yōu)選吡啶基，雜芳基-(C1-C4)烷基或環(huán)雜烷基、優(yōu)選吡咯烷基或1，3-二氫-苯并咪唑基，該環(huán)雜烷基未經(jīng)取代或經(jīng)氧取代。
此外，上述雜環(huán)系可以經(jīng)連接到相同碳原子并結(jié)合形成飽和或部分不飽和的環(huán)狀4、5、6、7或8元環(huán)系的兩個(gè)基團(tuán)所取代，其不含或含有至多三個(gè)雜原子，例如N、O或S，N原子的數(shù)目為0-3，O和S原子的數(shù)目各為0-2。該環(huán)系可以未經(jīng)取代或進(jìn)一步經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立選自氧，(C1-C6)-烷基，芳基、優(yōu)選苯基，和芳基-(C1-C4)-烷基、優(yōu)選芐基的取代基所取代。該經(jīng)取代的雜環(huán)系的優(yōu)選實(shí)例是1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷、1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷、1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮、1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷和1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“前藥”代表本發(fā)明化合物的衍生物，其是藥物的前體，對(duì)患者給藥后，在體內(nèi)通過(guò)化學(xué)或生理學(xué)過(guò)程將藥物釋放出來(lái)。特別地，前藥是本發(fā)明化合物的衍生物，其中，官能團(tuán)攜帶有其它取代基，其在體內(nèi)的生理?xiàng)l件下可以被裂解，從而釋放出化合物的活性成分(例如前藥在生理pH下或通過(guò)酶的作用被轉(zhuǎn)化成所需要的藥物形式)。
術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)可接受的鹽”指的是對(duì)服用本發(fā)明化合物的患者而言，藥理學(xué)可接受的并且基本無(wú)毒的鹽形式。式I化合物藥學(xué)可接受的鹽包括由適宜的無(wú)毒的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸或無(wú)機(jī)堿形成的常規(guī)和化學(xué)計(jì)量的酸加成鹽或堿加成鹽。例如，含有堿性氮原子的式I化合物的酸加成鹽優(yōu)選與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸形成。適宜的無(wú)機(jī)酸例如有鹵素的酸如氫氯酸、硫酸或磷酸。適宜的有機(jī)酸例如有羧酸、膦酸、或磺酸，例如有乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、羥基丁酸、蘋(píng)果酸、馬來(lái)酸(malenic acid)、丙二酸、水楊酸、富馬酸、丁二酸、己二酸、酒石酸、檸檬酸、戊二酸、2-或3-甘油磷酸及本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其它礦物酸和羧酸。將游離堿形式與足量的用于生產(chǎn)鹽的所需酸相接觸，以傳統(tǒng)方式制備鹽。含有酸取代基的化合物也可以與無(wú)機(jī)或有機(jī)堿成鹽。用于成鹽的適宜的堿的實(shí)例包括但并不限于無(wú)機(jī)堿如堿金屬或堿土金屬(例如鈉、鉀、鋰、鈣或鎂)氫氧化物，以及衍生自氫氧化銨(例如氫氧化季銨，如羥化四甲銨)的那些鹽。還預(yù)期的是與藥學(xué)可接受的胺，例如氨、烷胺、羥烷胺、N-甲基葡糖胺、芐胺、哌啶和吡咯烷等形成的鹽。某些化合物本來(lái)就是酸性的，例如含有羧基或酚羥基的那些化合物?？梢酝ㄟ^(guò)將酸性化合物與任何上述堿一起加熱，按照本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方法制備苯酚鹽。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“合成物(composition)”或“組合物(composition)”包括含有特定量的特定成分的產(chǎn)品，以及直接或間接由特定量的特定成分組合產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“有效量”指的是一定量的化合物或組合物，其足以顯著并有效地減輕待治療的癥狀和/或病癥(例如提供積極的臨床響應(yīng))。用在藥物組合物中的活性成分的有效量會(huì)根據(jù)待治療的具體病癥、病癥的嚴(yán)重程度、治療的持續(xù)時(shí)間、協(xié)同療法的性質(zhì)、所采用的具體活性成分、所利用的具體藥學(xué)可接受的賦形劑/載體等因素，在主治醫(yī)生的知識(shí)和專(zhuān)業(yè)技能范圍內(nèi)變化。
給藥形式
本發(fā)明的方法主要用于治療哺乳動(dòng)物、尤其人及其它靈長(zhǎng)類(lèi)的類(lèi)固醇激素依賴(lài)性疾病或病癥，尤其是雌二醇依賴(lài)性疾病或病癥，其中，類(lèi)固醇激素依賴(lài)性疾病或病癥優(yōu)選需要抑制17β-HSD酶、尤其需要抑制17β-HSD1酶。
組合物可以以單元?jiǎng)┝恐苿┑男问娇诜?、皮膚、胃腸外、注射、經(jīng)肺或鼻、舌下、直腸或陰道內(nèi)給藥。術(shù)語(yǔ)“注射給藥”包括靜脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、肌內(nèi)(例如通過(guò)貯庫(kù)注射，活性化合物由貯庫(kù)緩慢釋放入血，并從血液運(yùn)輸?shù)桨薪M織)、腹膜內(nèi)、皮內(nèi)、皮下和鞘內(nèi)注射，以及輸注技術(shù)的應(yīng)用。皮膚給藥可以包括局部施用或經(jīng)皮給藥。一種或多種化合物可以聯(lián)合一種或多種無(wú)毒的藥學(xué)可接受的輔劑例如賦形劑、佐劑(例如緩沖液)、載體、惰性固體稀釋劑、混懸劑、防腐劑、填充劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、食品添加劑、生物利用度提高劑、包衣材料、?；瘎┖捅澜鈩⒄澈蟿┑?，而且，如果需要的話(huà)，可以聯(lián)合其它活性成分。
藥物組合物可以被制成例如速釋、緩釋、脈沖式釋放、兩步或多步釋放、貯庫(kù)或其它類(lèi)型的釋放制劑。
本發(fā)明藥物組合物的制造可以用本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行，將在下面作更詳細(xì)的介紹。根據(jù)所期望的給藥模式以及所用活性化合物的具體性質(zhì)，例如溶解度、生物利用度等，可以使用通常已知的和使用的藥學(xué)可接受的輔劑以及其它適宜的稀釋劑、調(diào)味劑、甜味劑、著色劑等。適宜的輔劑和其它成分例如是被推薦用于制藥、化妝品及相關(guān)領(lǐng)域的，其優(yōu)選是歐洲藥典中所列的，“GRAS”目錄(“通常認(rèn)為是安全的”(GRAS)的FDA食品添加劑目錄)中經(jīng)FDA批準(zhǔn)或引用的。
通式(I)化合物或含有一種或多種所述化合物的藥物組合物的一種施用方式是口服施用，例如片劑，丸劑，糖衣丸，硬和軟明膠膠囊，顆粒劑，小丸，水的、脂質(zhì)的、油的或其它溶液，乳劑例如水包油乳劑，脂質(zhì)體，水或油混懸液，糖漿，酏劑(elixiers)，固體乳劑，固體分散體或可分散粉末。對(duì)于口服給藥的藥物組合物的制備，如上定義的適合于本發(fā)明目的的化合物可以與通常已知的且常用的輔劑和賦形劑混合，例如阿拉伯膠、滑石粉、淀粉、糖(例如甘露糖、甲基纖維素、乳糖)、明膠、表面活性劑、硬脂酸鎂、水或非水溶劑、石蠟衍生物、交聯(lián)劑、分散劑、乳化劑、潤(rùn)滑劑、防腐劑、調(diào)味劑(如香精油)、增溶劑(如苯甲酸芐酯或芐醇)或生物利用度提高劑(如GelucireTM)。藥物組合物中的活性成分也可以分散在微粒(例如納米顆粒)組合物中。
對(duì)于胃腸外給藥而言，活性成分可以溶解或分散于生理學(xué)可接受的稀釋劑中，例如水、緩沖液、含或不含增溶劑的油、表面活性劑、分散劑或乳化劑?？梢允褂玫挠屠缬?不限于)橄欖油、花生油、棉子油、豆油、蓖麻油和芝麻油。更一般地說(shuō)，用于胃腸外給藥的活性劑可以是水的、脂質(zhì)的、油的或其它類(lèi)型的溶液或混懸液的形式，乃至以脂質(zhì)體或毫微混懸液的形式給藥。
通過(guò)本領(lǐng)域公知的、特別設(shè)計(jì)用于活性劑的經(jīng)皮傳遞、存在或不存在特殊滲透促進(jìn)劑的合適貼劑可以實(shí)現(xiàn)經(jīng)皮給藥。此外，乳劑、軟膏、糊劑、膏霜或凝膠也可以用于經(jīng)皮給藥。
給藥的其它適宜方式是通過(guò)含有貯庫(kù)以控制活性劑延遲釋放的陰道內(nèi)裝置(例如陰道環(huán))或子宮內(nèi)系統(tǒng)(IUS)。對(duì)于藥物的直腸或陰道給藥而言，化合物也可以栓劑的形式給藥?？梢酝ㄟ^(guò)將藥物與適宜的、在常溫下是固體但在直腸或陰道溫度下是液體、因此會(huì)在直腸或陰道內(nèi)熔化以釋放藥物的無(wú)刺激性賦形劑混合制備這些組合物。
給藥的其它方式是通過(guò)植入含有惰性載體材料，例如生物可降解聚合物或合成硅樹(shù)脂如硅橡膠的貯庫(kù)植入劑。該植入劑被設(shè)計(jì)成以控釋的方式延遲(例如3至5年)釋放活性劑。
本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，給藥的具體方式取決于多種因素，在進(jìn)行治療時(shí)，所有的這些因素都要例行公事地給予考慮。然而也可以理解的是，本發(fā)明藥劑對(duì)于任何特定患者的確切劑量取決于多種因素，包括但并不限于所采用的特定化合物的活性、進(jìn)行制劑的特定組合物、給藥方式、給藥時(shí)間、給藥途徑及具體部位、患者、待治療的疾病，還有患者的年齡、患者的體重、患者的全身健康狀況、患者的性別、患者的飲食、排泄速度、藥物聯(lián)用、進(jìn)行治療的病癥的嚴(yán)重程度。本領(lǐng)域技術(shù)人員還知道，最佳治療方案，即治療方式以及給定了天數(shù)的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的每日劑量數(shù)，可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員用常規(guī)的治療試驗(yàn)來(lái)確定。特定病癥的最佳劑量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員用常規(guī)的劑量確定試驗(yàn)、考慮到給定化合物的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)確定。對(duì)于口服給藥而言，通常采用的示范日劑量為大約0.01μg/kg至大約100mg/kg總體重，其中，治療方案可以以適宜的時(shí)間間隔進(jìn)行重復(fù)。前藥的給藥可以是與全部活性化合物的重量水平相化學(xué)等價(jià)的重量水平來(lái)給藥。胃腸外給藥的日劑量通常是大約0.01μg/kg至大約100mg/kg總體重。直腸療法的日劑量通常是大約0.01μg/kg至大約200mg/kg總體重。陰道療法的日劑量通常是大約0.01μg/kg至大約100mg/kg總體重。局部療法的日劑量通常是大約0.1μg至大約100mg，每天分一至四次給藥。經(jīng)皮濃度通常是需要維持0.01μg/kg至100mg/kg總體重的日劑量的濃度。
縮略語(yǔ)及首字母縮略詞
如此處所用的，下列術(shù)語(yǔ)具有指定含義。
ACN乙腈
Bn 芐基
BOC叔丁氧羰基
conc. 濃縮的
EtOAc 乙酸乙酯
d 天
DCM二氯甲烷CH2Cl2
DHP3，4-二氫-[2H]-吡喃
Dibal 二異丁基氫化鋁
DMFN，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亞砜
DIPEA N，N-二異丙基乙基胺
E1 雌酮
E2 雌二醇
EDCI HCl 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽
ER 雌激素受體
h 小時(shí)
HMPA 六甲基磷酰胺
HOBT 1-羥基苯并三唑水合物
HSD羥化類(lèi)固醇脫氫酶
NAD(P)[H] 煙酰胺-腺嘌呤-二核苷酸(磷酸鹽)[還原態(tài)的NAD(P)]
NMR核磁共振
MeOH 甲醇
min分鐘
PG 保護(hù)基
pTosOH對(duì)甲苯磺酸
RT室溫
TBME 丁基甲基醚
THF 氫呋喃
THP 氫吡喃
TLC 薄層色譜
TMSCl 三甲基甲硅烷基氯
一般制備方法
可以使用已知的化學(xué)反應(yīng)和方法制備本發(fā)明化合物。然而，提供了下列一般制備方法以幫助讀者合成17β-HSD1抑制劑，同時(shí)在下面的實(shí)驗(yàn)部分提供了詳細(xì)的數(shù)據(jù)來(lái)闡述操作實(shí)例。
這些方法的所有可變基團(tuán)如果在下文沒(méi)有被特別定義，則都如一般描述中的闡述。
應(yīng)當(dāng)承認(rèn)的是，含有各個(gè)主張了權(quán)利要求的任選官能團(tuán)的本發(fā)明化合物可能不能用以下所列舉的各種方法制備。在各種方法的范圍之內(nèi)，任選取代基可能出現(xiàn)在試劑上或中間體上，它可以作為保護(hù)基或非參與基團(tuán)。在提供了本發(fā)明化合物的合成計(jì)劃過(guò)程中，利用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，可以引入和/或去除這些基團(tuán)。
流程圖
某些式I化合物，其中，X代表鍵，A代表CO，Y代表NH或NR4，并且n代表0至5的整數(shù)，可以用流程圖Ia中所示的反應(yīng)制備
游離酸(IV)與SOCl2、COCl2、PCl5或PBr3等反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)化成反應(yīng)活性的酰鹵(V)，尤其是酰氯。酰胺衍生物(VI)可以通過(guò)堿催化的加成-消除反應(yīng)制備，其中，在堿例如DIPEA存在下，鹵素殘基被適宜的胺R2NH2或R2NHR4取代?；蛘?，尤其適合于n＞2的衍生物，通過(guò)與適宜的胺親核取代，可以直接從游離酸制備酰胺衍生物。或者，如流程圖Ib中所示，通過(guò)與適宜的胺親核取代，可以直接從游離酸制備酰胺衍生物。
某些式I化合物，其中X代表鍵，A代表CO，Y代表O，并且n代表0至5的整數(shù)，可以通過(guò)流程圖II中所示的反應(yīng)制備
酯衍生物(VII)可以從游離酸(IV)通過(guò)與適宜的醇R2-OH酯化制備。
某些式I化合物，其中X代表鍵，A代表CO，Y代表鍵，并且n代表0至5的整數(shù)，可以通過(guò)流程圖III中所示的反應(yīng)制備
通過(guò)Dess-Martin氧化反應(yīng)，醇(XXXI)可以轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的醛(XXXIII)。隨即，與格氏試劑或其它有機(jī)金屬試劑通過(guò)親核加成-消除反應(yīng)，醛可以被適宜的R2殘基取代，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的二級(jí)醇(XXI)，其此后可以被再次氧化成需要的酮(VIII)。
某些式I化合物，其中，X代表鍵，A代表CO，Y代表NH-NR4或NH-NH，并且n代表0至5的整數(shù)，可以通過(guò)流程圖IVa中所示的反應(yīng)制備
游離酸(IV)通過(guò)與SOCl2、COCl2、PCl5或PBr3等反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)化成反應(yīng)活性的酰鹵(V)，尤其是酰氯。酰肼衍生物(XLI)可以通過(guò)堿催化的加成-消除反應(yīng)制備，其中，在堿例如DIPEA的存在下，鹵素殘基被適宜的肼H2N-NHR2或H2N-NR2R4取代?；蛘?，尤其適合于n＞2的衍生物，如流程圖IVb中所示，通過(guò)與適宜的肼親核取代，使用例如聚合物鍵合的碳二亞胺、HOBT和DCM，可以直接由游離酸制備酰肼衍生物
某些式I化合物，其中，X代表NH，A代表CO，Y代表NH，并且n代表1至6的整數(shù)，可以用流程圖Va中所示的反應(yīng)制備
可以通過(guò)胺構(gòu)建塊(XV)與適當(dāng)取代的異氰酸酯(R2-N＝C＝O)反應(yīng)制備通式(XVII)的脲衍生物。加成之后，酮縮醇官能團(tuán)被轉(zhuǎn)化成酮官能團(tuán)?；蛘?，胺可以先與碳二咪唑(carbodiimidazol)或三光氣(triphosghen)反應(yīng)，以形成反應(yīng)活性的氨基甲?；衔铮缓笃淇梢耘c適宜的胺R2R4-NH進(jìn)一步反應(yīng)。另一個(gè)合成方案如流程圖Vb所示可以使用未經(jīng)保護(hù)的胺(XXIX)作為起始原料用于與適當(dāng)取代的異氰酸酯(R2-N＝C＝O)的反應(yīng)。
某些式I化合物，其中，X代表NR3，A代表SO2，Y代表NH，并且n代表1至6的整數(shù)，可以通過(guò)流程圖VI所示的反應(yīng)制備
第一步，通過(guò)與適宜的經(jīng)保護(hù)的異氰酸氯磺酰酯反應(yīng)，胺構(gòu)建塊(XV)可以轉(zhuǎn)化成經(jīng)保護(hù)的、例如經(jīng)Boc保護(hù)的磺酰胺化合物。第二步，經(jīng)保護(hù)的磺酰胺化合物與適宜的溴試劑(R2-Br)反應(yīng)，以提供仍然經(jīng)保護(hù)的、取代的式(XVIII)磺酰胺衍生物。去保護(hù)之后，得到需要的N-取代的式(XIX)磺酰胺衍生物。
某些式I化合物，其中，X代表NR3，A代表CO，Y代表O，并且n代表1至6的整數(shù)，可以通過(guò)流程圖VII所示的反應(yīng)制備
可以通過(guò)將胺構(gòu)建塊(XV)與適宜的氯甲酸酯(R2-O-CO-Cl)反應(yīng)制備通式(XX)的氨基甲酸酯衍生物。加成-消除反應(yīng)后，在第二步中，酮縮醇官能團(tuán)被轉(zhuǎn)化成酮官能團(tuán)。
某些式I化合物，其中，X代表NR3，A代表SO2，Y代表O，并且n代表1至6的整數(shù)，可以通過(guò)流程圖VIII所示的反應(yīng)制備
可以通過(guò)將胺構(gòu)建塊(XV)與適宜的氯磺酸酯(R2-O-SO2-Cl)反應(yīng)制備通式(XXII)的氨基磺酸酯衍生物。加成-消除反應(yīng)之后，在第二步中，酮縮醇官能團(tuán)被轉(zhuǎn)化成酮官能團(tuán)。
某些式I化合物，其中，X代表NR3，A代表CO，Y代表鍵，并且n代表1至6的整數(shù)，可以通過(guò)流程圖IXa所示的反應(yīng)制備
可以通過(guò)將胺構(gòu)建塊(XV)與適宜的酰鹵例如酰氯(R2-CO-Cl)反應(yīng)制備通式(XXIII)的“逆”-酰胺衍生物。加成-消除反應(yīng)之后，在第二步中，酮縮醇官能團(tuán)被轉(zhuǎn)化成酮官能團(tuán)。或者，與適當(dāng)酰鹵例如酰氯(R2-CO-Cl)的反應(yīng)可以使用雌酮(XXIX)的氨基-鹽酸鹽作為起始原料，如下列流程圖IXb所示來(lái)進(jìn)行
某些式I化合物，其中，X代表NR3，A代表SO2，Y代表鍵，并且n代表1至6的整數(shù)，可以用如流程圖Xa所示的反應(yīng)進(jìn)行制備
可以通過(guò)將胺構(gòu)建塊(XV)與適宜的磺酰鹵例如磺酰氯(R2-SO2-Cl)反應(yīng)制備通式(XXIV)的磺酰胺衍生物。加成-消除反應(yīng)之后，在第二步中，酮縮醇官能團(tuán)被轉(zhuǎn)化成酮官能團(tuán)?；蛘撸c適當(dāng)磺酰鹵例如磺酰氯(R2-SO2-Cl)的反應(yīng)可以使用雌酮的氨基-鹽酸鹽(XXIX)作為起始原料，如下列流程圖Xb所示來(lái)進(jìn)行
某些式I化合物，其中，X代表NR3，A代表CO，Y代表NH-SO2，并且n代表1至6的整數(shù)，可以用如流程圖XI所示的反應(yīng)進(jìn)行制備
可以通過(guò)將胺構(gòu)建塊(XV)與適當(dāng)取代的異氰酸磺酰酯(R2-SO2-N＝C＝O)反應(yīng)制備通式(XXV)的磺酰脲衍生物。加成-消除反應(yīng)之后，在第二步中，酮縮醇官能團(tuán)被轉(zhuǎn)化成酮官能團(tuán)。
某些式I化合物，其中，X代表O，A代表CO，Y代表NR4，并且n代表1至6的整數(shù)，可以用如流程圖XII所示的反應(yīng)進(jìn)行制備
通過(guò)將雌酮醇構(gòu)建塊(XXXI)與適當(dāng)取代的異氰酸酯(R2-N＝C＝O)反應(yīng)，隨后純化，可以制備通式(XXVI)的“逆”-氨基甲酸酯衍生物。
某些式I化合物，其中，X代表O，A代表CO，Y代表鍵，并且n代表1至6的整數(shù)，可以用如流程圖XIII所示的反應(yīng)進(jìn)行制備
通過(guò)將雌酮醇構(gòu)建塊(XXXI)與適宜的羧酸R2-COOH酯化，隨后純化，可以制備通式(XXVII)的“逆”-酯衍生物。
某些式I化合物，其中，X代表O，A代表CO，Y代表NH-SO2-NR4，并且n代表1至6的整數(shù)，可以用如流程圖XIV所示的反應(yīng)進(jìn)行制備
用兩步合成法可以制備通式(XXVIII)的磺酰基氨基甲酸酯衍生物第一步，通過(guò)與異氰酸氯磺酰酯反應(yīng)，將雌酮醇構(gòu)建塊(XXXI)轉(zhuǎn)化成氯磺?；被姿狨ブ虚g體。隨即，中間體與適宜的一級(jí)或二級(jí)胺HNR2R4反應(yīng)，以得到需要的磺?；被姿狨パ苌?。
某些式I化合物，其中，X-A-Y代表O，并且R2不是H，可以用如流程圖XV所示的反應(yīng)制備
將適宜的格氏試劑BrMg-(CH2)n-O-R2(其中n＝3-6)與通式X的15，16-不飽和雌酮衍生物反應(yīng)可以制備通式(XXX)的醚衍生物。或者，將相應(yīng)的通式(XXXI)的醇衍生化制備醚衍生物。
通式(XXXI)的某些式I化合物(其中，X-A-Y代表O，R2代表H，并且n代表1至6的整數(shù))的合成在“中間體”章節(jié)中描述。
化合物式及中間體的編號(hào)方式
一般結(jié)構(gòu)式通常用羅馬形式的數(shù)字表示，如果需要的話(huà)，后面跟隨α或β，表示雌酮母核的C15原子的立體化學(xué)。如果C15位上連接的亞甲基數(shù)目一定(即“n”值)，羅馬數(shù)字后面會(huì)跟隨一個(gè)連字符和一個(gè)表示亞甲基個(gè)數(shù)的數(shù)字。最后，字母a、b或c連在數(shù)字“n”后面，表示雌酮母核的C3位上O原子的取代基R1的種類(lèi)(a＝氫，b＝甲基，c＝芐基)。
例如，化合物IV是一般的酸構(gòu)建塊
因此，化合物IVβ-3a代表了C15具有β立體化學(xué)、三個(gè)亞甲基，C3位上是羥基的IV衍生物，即
如果給出的合成實(shí)施例的具體結(jié)構(gòu)落在通式內(nèi)，則通式名稱(chēng)后面就會(huì)跟隨該實(shí)施例的特定編碼，即式(XXXIIIα-1a)-652的第652個(gè)實(shí)施例
該實(shí)施例652是通式XXXIIIα-1a的具體化合物，其中，R2是4-氟-苯基殘基。
中間體
I.式X的15，16-不飽和雌酮
R1＝芐基保護(hù)基的式X烯酮中間體可以根據(jù)Labaree描述的方法制備，并描述于下列流程

圖1中[Labaree等人，(2003)J.Med.Chem.461886-1904]。
流程圖1
式(IXa)的起始化合物——酮縮醇例如可以根據(jù)Nambara的方法制備[Nambara等人，(1976)Steroids 27111-122]。該式的甲基衍生物(IXb，R1＝CH3)是用MeJ和丙酮制備的，而該式的芐基衍生物(IXc，R1＝芐基)則是用芐基溴化物、DIPEA和丙酮制備的。R1位上有其它取代基、尤其是任選經(jīng)C1-C4-烷基取代的烯酮中間體可以用適當(dāng)任選取代的C1-C4-烷基溴或C1-C4-烷基碘相應(yīng)地制備。最后，酮縮醇衍生物被水解以得到適宜的烯酮衍生物X(Xb表示R1＝CH3，Xc表示R1＝芐基)?；蛘?，式X的烯酮中間體可以根據(jù)Poirier等人描述的方法制備[Poirier等，(1991)Tetrahedron，47(37)7751-7766]。
II.式XIII-0的雌酮-15α-基-甲醛的酮縮醇衍生物
R1＝CH3(XIIIb)或R1＝芐基(XIIIc)的式XIII-0的經(jīng)保護(hù)的醛中間體可以根據(jù)下列流程圖2中描述的方法制備
流程圖2
在D環(huán)上進(jìn)行氰化物Michael加成，將式(X)的15，16-不飽和雌酮轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的氰基雌酮(XI)。經(jīng)2D-NMR證實(shí)，腈以β構(gòu)型引入。在下列步驟中完成該立體構(gòu)型中心的差向異構(gòu)(epimerization)。首先，酮官能團(tuán)被保護(hù)成乙縮醛(XII)，隨即將Dibal-H加成到腈上，并隨后水解亞胺產(chǎn)物，而將腈轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的醛(XIII-0)。在這個(gè)階段，差向異構(gòu)發(fā)生了大約90％(2D-NMR)。隨后用碳酸氫鹽水溶液洗滌混合物，得到d.e≤98％的α-異構(gòu)體。
詳細(xì)的合成
氰基雌酮XIb3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-腈
氰基雌酮XIc3-芐氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-腈
在室溫下將KCN(17.0g，261mmol)(也可以使用NaCN)加到DMF(200mL)中。加入H2O(100-200mL；最小量)，直到獲得近乎澄清的溶液。將不飽和雌酮Xb或Xc(25mmol)溶解在DMF(400mL)中，并在8-10小時(shí)內(nèi)盡可能慢地將其逐滴加到KCN溶液中，維持澄清溶液。完成添加后，通宵攪拌反應(yīng)混合物。將水(1-2L)緩慢加到攪拌著的反應(yīng)混合物中。過(guò)濾分離產(chǎn)物，用H2O研制兩次。將白色固體溶解在DCM中，去除殘留的水，用Na2SO4干燥有機(jī)層。蒸發(fā)至干燥，得到白色泡沫狀的氰基雌酮XIb，產(chǎn)率為54％-90％(以0.21mol為標(biāo)度)。氰基雌酮XIc需要用柱色譜進(jìn)行另外的純化(DCM/TBME，梯度0-20％)當(dāng)以20mmol為標(biāo)度時(shí)，產(chǎn)率51％，是白色的泡沫。
酮縮醇XIIb3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-腈的酮縮醇
酮縮醇XIIc3-芐氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-腈的酮縮醇
通宵攪拌氰基雌酮XIb或XIc(89.2mmol)、乙二醇(11.7mL，178mmol)和p-TSA(0.5g，cat.)的二甘醇二甲醚(500mL)混懸液。多數(shù)情況下得到澄清溶液。在70℃水浴上真空濃縮反應(yīng)混合物，直到開(kāi)始沉淀。冷卻至RT后，過(guò)濾收集產(chǎn)物。蒸發(fā)母液至干燥，用二甘醇二甲醚再結(jié)晶剩余物。XIIb的產(chǎn)率28.6g(100％)，白色薄片。以4.4mmol為標(biāo)度，也以100％產(chǎn)率獲得化合物XIIc。
醛XIII-0b3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-甲醛的酮縮醇
醛XIII-0c3-芐氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-甲醛的酮縮醇
于-80℃將酮縮醇XIIb或XIIc(3.7mmol)的無(wú)水THF(50mL)溶液逐滴加到Dibal-H(20mL，25％的甲苯溶液，30mmol)的THF溶液中。完成添加后，攪拌反應(yīng)20分鐘，并逐漸冷卻至RT通宵。于-10-0℃逐滴加入30％AcOH的H2O溶液(100-300mL)使反應(yīng)淬滅，直至不再產(chǎn)生氣體，獲得澄清溶液。加入EtOAc(200mL)，分離各層。用EtOAc(3×200mL)萃取水層。用NaHCO3(aq)洗滌經(jīng)經(jīng)合并的有機(jī)層，直至沒(méi)有氣體產(chǎn)生，并用Na2SO4干燥。通過(guò)柱色譜(DCM除去雜質(zhì)，TBME/DCM(1∶1)收集產(chǎn)物)得到產(chǎn)率62％的XIII-0c(1.0g)，產(chǎn)率85％的XIII-0b(0.14mol閃柱CH2Cl2)。
III.式IV化合物(酸構(gòu)建塊)雌酮-15-基-C0-C5-烷基-羧酸
酸構(gòu)建塊IV-0(n＝0)
IV-0b(n＝0且R1＝CH3)3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基-羧酸
IV-0c(n＝0且R1＝Bn)3-芐氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基-羧酸
式IV-0b酸構(gòu)建塊合成的特殊步驟在下列流程圖3中描述。
流程圖3
式XIII-0的17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基-甲醛的酮縮醇衍生物被氧化成相應(yīng)的羧酸，并被轉(zhuǎn)化成式IV-0未經(jīng)保護(hù)的15α-取代的雌酮衍生物。
詳細(xì)的合成
IV-0b(n＝0且R1＝CH3)3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基-羧酸
以45℃＜T＜55℃的速率將溶解在H2O(80mL)中的KMnO4(7.5g，47.6mmol)逐滴加到醛XIII-0b(10.0g，28mmol)的丙酮(400mL)溶液中。完成添加后，于50℃攪拌混合物1小時(shí)，冷卻至RT，用NaHSO3(aq)處理(逐滴)直至紫色消失。通過(guò)Celite過(guò)濾反應(yīng)混合物，隨后加入H2O(400mL)和AcOH(20mL)。蒸發(fā)獲得的乳液，直至在燒瓶底部得到粘稠的油。傾瀉去除澄清的上清液。將油真空干燥，得到微黃色的泡沫(10.0g，100％)。將泡沫溶解在CH2Cl2(100-200mL)中，用HCl(100mL，30％的H2O溶液)攪拌一個(gè)周末。用CH2Cl2(2×200mL)萃取水層。用4N NaOH(3×200mL)萃取經(jīng)合并的有機(jī)層。水層被酸化至約pH1并用CH2Cl2萃取。用Na2SO4干燥有機(jī)層，并濃縮至約20mL，轉(zhuǎn)移到硅膠柱(CH2Cl2)上。用CH2Cl2/AcOH 99∶1洗提得到化合物IV-0b(4.6g，50％，純度90％)。用CH2Cl2/庚烷(3x)再結(jié)晶進(jìn)行最終純化，在常壓下、回流溫度下蒸發(fā)CH2Cl2，直至產(chǎn)生結(jié)晶。
酸構(gòu)建塊IV-1(n＝1)
IV-1b(n＝1且R1＝CH3)3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基-乙酸
IV-1c(n＝1且R1＝Bn)3-芐氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基-乙酸
可以通過(guò)兩種不同的途徑合成酸構(gòu)建塊IV-1。酸構(gòu)建塊IV-1的第一種合成途徑的特殊步驟在下列流程圖4中描述。相同類(lèi)型的方法可以用于n＝2和R1位上具有其它側(cè)鏈的化合物中。
流程圖4
通過(guò)與MeOCH2LiP(Ph)3進(jìn)行Wittig反應(yīng)，式XIII-0的17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基-甲醛的酮縮醇衍生物被轉(zhuǎn)化成式XXXIV的甲基烯醇醚。用HCl(aq)水解生成未經(jīng)保護(hù)的乙醛衍生物XXXIII-1。乙醛衍生物然后被進(jìn)一步氧化成相應(yīng)的羧酸IV-1。
詳細(xì)的合成
XXXIVb3-甲氧基-15α-(2-甲氧基-乙烯基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
于-78℃將n-BuLi(16.8mL，2.5M，己烷溶液，42mmol)逐滴加到(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(14.4g，42mmol)的THF(120mL)混懸液中。反應(yīng)逐漸升溫至RT時(shí)，橙色的混懸液變成了深紅色(intense red)的澄清溶液。3小時(shí)之后，反應(yīng)混合物被冷卻至-78℃，加入醛XIII-0b(10.0g，28mmol)的THF(100mL)溶液。反應(yīng)混合物被升溫至RT通宵并蒸發(fā)至干燥。將剩余物混懸在NaOH(1N，200mL)中。用CH2Cl2萃取，隨后通過(guò)閃柱色譜(CH2Cl2/庚烷，1∶1)以去除主要雜質(zhì)(OP(Ph)3)，得到白色泡沫狀的XXXIVb的粗混合物(8.9g)。
XXXIII-1b3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基-乙醛
將HCl(aq)(6N，200mL)加到含有溶解在CH2Cl2(200mL)中的XXXIVb(8.9g)的混合物中，通宵攪拌該反應(yīng)混合物。干燥有機(jī)層(Na2SO4)，蒸發(fā)至干燥后過(guò)柱色譜(CH2Cl2/庚烷，1∶1逐漸增加極性至CH2Cl2/TBME，8∶3)。分離醛XXXIII-1b作為主產(chǎn)物(2.89g，30％)。
IV-1b(n＝1和R1＝CH3)3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基-乙酸
用類(lèi)似于IV-0b的方法(參見(jiàn)上面)氧化XXXIII-1b(2.3g，6.7mmol)，得到化合物IV-1b(2.1g，91％，幾乎95％純)。用柱色譜(CH2Cl2/AcOH，(95∶5))進(jìn)一步純化產(chǎn)物，隨后從CH2Cl2/庚烷(3x)中結(jié)晶。
酸構(gòu)建塊IV-1(n＝1)的另一合成途徑
IV-1b(n＝1且R1＝CH3)3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基-乙酸
或者，根據(jù)下列合成流程圖5，化合物IV-1b可以直接從式X的烯酮衍生物制備
流程圖5
Michael加成丙二酸二甲酯-陰離子至烯酮衍生物上生成二酯XXXVIb，通過(guò)堿性的酯水解和在回流乙酸中脫羧，其被轉(zhuǎn)化成式IV-b的酸構(gòu)建塊。
詳細(xì)的合成
XXXVIb雌酮-甲醛二甲酯
于0℃，將丙二酸二甲酯(18.7g，142mmol)的THF(200mL)溶液逐滴加到NaH(7.42g，170mmol)的THF(200mL)混懸液中，制備丙二酸二甲酯陰離子。于0℃保持反應(yīng)混合物1小時(shí)。反應(yīng)混合物變成了灰色固體物質(zhì)，逐滴加入烯酮Xb(10g，35.5mmol，240mL THF的溶液)并在RT下攪拌一個(gè)周末，灰色固體物質(zhì)消失。逐滴加入H2O使反應(yīng)淬滅。隨后加入H2O(400mL)，真空蒸發(fā)去除大部分THF。過(guò)濾分離產(chǎn)物，用庚烷研制。將固體溶解在EtOAc(200-300mL)中，并用Na2SO4干燥。蒸發(fā)至干燥得到XXXVIb(11.0g，84％)無(wú)色的油，其在置放中凝固。
IV-1b(n＝1且R1＝CH3)3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基-乙酸
將二酯XXXVIb(11.0g，29.8mmol)溶解在THF中并加入濃NaOH(aq)(50mL)，通宵攪拌，將其水解。真空蒸發(fā)去除有機(jī)相，剩余物用HCl(30％)酸化至約pH1。用CH2Cl2(2×200mL)萃取產(chǎn)物。用Na2SO4干燥經(jīng)合并的有機(jī)層，并蒸發(fā)至干燥。剩余物是化合物的混合物(部分脫羧)。將剩余物溶解在AcOH(200mL)中，通宵回流使得完全脫羧。蒸發(fā)至干燥，通過(guò)柱色譜(CH2Cl2/AcOH，(95∶5))得到白色的固體物質(zhì)IV-1b(4.92g，52％)。用柱色譜(CH2Cl2/AcOH，(95∶5))進(jìn)一步純化產(chǎn)物，隨后用CH2Cl2/庚烷(3x)結(jié)晶。
酸構(gòu)建塊IVβ-2、IVβ-3、IVβ-4、IVβ-5、IVβ-6(n＝2、3、4、5、6)IVβ-3b(n＝3且R1＝CH3)4-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酸
式IVβ-3b的酸構(gòu)建塊合成的單獨(dú)步驟描述于下列流程圖6中。使用適宜的BrMg-C5-C7-烷氧基-THP作為格氏試劑，相同類(lèi)型的方法可以用于n＝4、5或6以及R1位上具有其它烷基側(cè)鏈的化合物。此外，該反應(yīng)流程圖也以式XXXIβ-4b的中間體的形式給出了雌酮-醇構(gòu)建塊。
流程圖6
流程圖6續(xù)
將HBr溶液加到回流的THF中制備4-溴-丁醇-THP醚。將合成的溴化物溶解在CH2Cl2中，于0℃加入p-TosOH和DHP，得到經(jīng)保護(hù)的醇。其經(jīng)SiO2過(guò)濾，經(jīng)柱色譜進(jìn)一步純化，2步的產(chǎn)率為9.3％。將經(jīng)保護(hù)的醇溶解在THF中并加到經(jīng)活化的鎂中，將合成的格氏試劑加到CuI2的HMPA溶液中。于-40±5℃加入溶解在無(wú)水THF和TMSCl中的式Xb的15，16-不飽和雌酮衍生物。隨即在水解甲硅烷基醚(silyl ether)之后，用p-TosOH/MeOH使合成的化合物XXX-4b-THP去保護(hù)，得到醇衍生物XXXI-4b，其未經(jīng)純化就通過(guò)Jones氧化轉(zhuǎn)化成游離酸IV-3b。用柱色譜純化油，得到式IV-3b的游離酸，三步的產(chǎn)率為30％。
詳細(xì)的合成
4-溴-丁醇
經(jīng)過(guò)2.25小時(shí)，將HBr溶液(48％HBr的水溶液，1280ml，11.22mol)逐滴加到回流的無(wú)水THF(810ml，9.99mol)中。完成添加后，樣品的1H-NMR分析顯示反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物冷卻至RT，轉(zhuǎn)移到一個(gè)10升的反應(yīng)燒瓶中，一邊機(jī)械攪拌，一邊用NaHCO3溶液小心地中和。分離各層，用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器去除溶劑。生成的黃色的油不經(jīng)純化，用于下一步驟。
2-(4-溴-丁氧基)-四氫-吡喃
將粗產(chǎn)物4-溴-丁醇溶解在DCM(500ml)中，經(jīng)Na2SO4干燥，加入pTosOH(500mg)。于0℃逐滴加入二氫吡喃(1181m1)，加成期間溫度保持在8℃以下。反應(yīng)置于RT下過(guò)夜，用飽和NaHCO3溶液(2×300ml)和鹽水(9.3l)洗滌。用TBME(300ml)洗滌水層，經(jīng)無(wú)水K2CO3干燥經(jīng)合并的有機(jī)層。過(guò)濾該混合物，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器去除溶劑。得到593g(2步的產(chǎn)率＝25％)。用SiO2(含1％MeOH的DCM)兩次過(guò)濾所得到的4-溴-丁醇-THP醚。最后，用柱色譜(20lSiO2，含1％MeOH的DCM)純化化合物。得到220.6g2-(4-溴-丁氧基)-四氫-吡喃(2步的產(chǎn)率＝9.3％)的TLC-純的淡黃色的油。
3-甲氧基-15β-[4-(四氫-吡喃-2-基氧)-丁基]-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXX-4b-THP)
在火焰干燥的3頸燒瓶中，于N2下，用碎玻璃通宵攪拌鎂(29.6g，2.0mol)。通過(guò)加入一些碘化物和加入幾滴純2-(4-溴-丁氧基)-四氫-吡喃，鎂被極大地啟動(dòng)。格氏反應(yīng)開(kāi)始后，逐滴加入2-(4-溴-丁氧基)-四氫-吡喃(121g，510mmol)的500ml無(wú)水THF溶液，保持輕度回流。反應(yīng)混合物完成添加后，攪拌0.5小時(shí)。溶液被轉(zhuǎn)移至含有碘化銅(I)(9g，47mmol)和HMPA(100ml)的火焰干燥的3頸燒瓶中。合成的反應(yīng)混合物被冷卻至-40±5℃后，逐滴加入溶于無(wú)水THF(500ml)的式Xb的15，16-不飽和雌酮(24g，85mmol)和TMSCl(21ml，196mmol)。完成添加后，混合物置于RT 3天。
將10％NH4Cl(溶于冰水混合物中，1l)加到反應(yīng)混合物中。分離各層，用EtOAc(2×500ml)萃取水層。用鹽水(500ml)洗滌經(jīng)合并的有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器去除溶劑。得到103.6g黃色的油，其中含HMPA。然后在N2下用K2CO3(12.1g，87mmol)的甲醇溶液(2.751)攪拌油，以水解甲硅烷基醚。水解后進(jìn)行TLC(EtOAc/庚烷1/9)，其40分鐘后顯示反應(yīng)完成。加入0.75l水，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器去除大部分甲醇。加入500mlEtOAc，分離各層，用EtOAc(2×500ml)萃取水層。合并有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器去除溶劑。得到82.5g黃色的油，其中含有產(chǎn)物XXX-4b-THP、HMPA和甲硅烷基剩余物。
15β-(4-羥基-丁基)-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXIβ-4b)
將粗化合物物XXX-4b-THP(82.5g黃色的油)溶解在MeOH(2，5L)中，加入p-TosOH(6g，32mmol)。反應(yīng)后進(jìn)行TLC(甲苯/丙酮3/1)和1H-NMR。1小時(shí)后，反應(yīng)完成。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器去除大部分甲醇，之后加入1l水。用DCM(3×400ml)萃取所得到的混合物。合并有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器去除溶劑。得到46.8g，其經(jīng)柱色譜(400g SiO2甲苯/丙酮3/1)純化得到31.9g XXXIβ-4b的不純的黃色的油。
4-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酸(IVβ-3b)
于0℃逐滴將140ml Jones試劑(是由700ml水、300ml H2SO4和100g CrO3制備的)加到醇XXXIβ-4b(31.9g 89mmol)的冷卻的丙酮(1l)溶液中。每一滴都會(huì)形成橙色，但形成后就立即消失。顏色最終變成了綠色。完成添加后，進(jìn)行TLC(EtOAc/庚烷1/1)，10分鐘后完成。再攪拌反應(yīng)30分鐘，然后用500ml飽和的冷N(xiāo)aS2O3溶液和500ml水使反應(yīng)淬滅。用EtOAc(3×400ml)萃取所得到的混合物。合并有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器去除溶劑。過(guò)柱色譜(SiO2；甲苯/丙酮3/1)純化所得到的油。得到9.2g(共3步，30％)純度為93％的式(IVβ-3b)化合物的黃色固體。
IVβ-2b(n＝2且R1＝CH3)3-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丙酸
當(dāng)n＝2時(shí)，根據(jù)羧酸IVβ-3b的制備方法，通過(guò)氧化式XXXIβ-3b的醇衍生物，可以制備相應(yīng)的羧酸IVβ-2b(參見(jiàn)下面醇衍生物制備章節(jié)中的XXXIβ-3b的合成)。
LC-MS(ES-)rt 5.25min，m/z(rel.Intens)355[(M-H)-，100％]D20＝+79.6(c＝0.304，MeOH)
1H NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)1.05(s，3H)，1.42-1.58(m，4H)，1.63-1.81(m，3H)，1.90-2.05(m，2H)，2.09-2.14(m，1H)，2.28-2.51(m，7H)，2.85-3.01(m，2H)，3.78(s，3H)，6.65(d，1H)，6.71(dd，1H)，7.19(d，1H)。
13C NMR(100.6MHz，CDCl3)δ(ppm)17.8，25.5，26.0，26.7，29.5，33.6，33.9，34.0，36.0，42.0，44.6，47.1，52.7，55.3，111.5，114.0，126.0，132.2，137.7，157.8，178.5，220.4.
酸構(gòu)建塊IVβ-3c4-(3-芐氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酸
式IVβ-3c的酸構(gòu)建塊合成的單獨(dú)步驟按照流程圖7中描述的方法進(jìn)行。此外，該反應(yīng)流程圖也以式XXXIβ-4c的中間體的形式生成了雌酮-醇構(gòu)建塊。使用適宜的BrMg-C5-C7-烷氧基-THP作為格氏試劑，相同類(lèi)型的方法可以用于n＝4、5或6和R1位上具有其它烷基芳基取代基的化合物。
流程圖7
將HBr溶液加到回流的THF中制備4-溴-丁醇-THP醚。將合成的溴化物溶解在CH2Cl2中，于0℃加入p-TosOH和DHP，生成經(jīng)保護(hù)的醇。其經(jīng)SiO2過(guò)濾，經(jīng)柱色譜進(jìn)一步純化，2步的產(chǎn)率為9.3％。將經(jīng)保護(hù)的醇溶解在THF中并加到經(jīng)活化的鎂中，將合成的格氏試劑加到CuI2的HMPA溶液中。于-40±5℃加入溶解在無(wú)水THF和TMSCl中的式Xc的15，16-不飽和雌酮衍生物。隨即，用p-TosOH/MeOH使合成的化合物XXX-4c-THP去保護(hù)，生成XXXIβ-4c，2步的產(chǎn)率為47％，其未經(jīng)純化就通過(guò)Jones氧化轉(zhuǎn)化成游離酸IVβ-3c，產(chǎn)率為96％。
詳細(xì)的合成
4-溴-丁醇和2-(4-溴-丁氧基)-四氫-吡喃參考上文
3-芐氧基-15β-[4-(四氫-吡喃-2-基氧)-丁基]-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXX-4c-THP)
在火焰干燥的3頸燒瓶中，于N2下，用碎玻璃通宵攪拌鎂(10g，425mmol)。通過(guò)加入一些碘化物和加入幾滴純2-(4-溴-丁氧基)-四氫-吡喃，鎂被極烈地啟動(dòng)。格氏反應(yīng)開(kāi)始后，逐滴加入2-(4-溴-丁氧基)-四氫-吡喃(25.2g，106mmol)的200ml無(wú)水THF溶液，保持輕度回流。反應(yīng)混合物完成添加后，攪拌0.5小時(shí)。溶液被轉(zhuǎn)移至含有碘化銅(I)(1.8g，9.5mmol)和HMPA(20ml)的火焰干燥的3頸燒瓶中。合成的反應(yīng)混合物被冷卻至-40±5℃后，逐滴加入溶于無(wú)水THF(100ml)的式Xc的15，16-不飽和雌酮衍生物(6g，18mmol)和TMSCl(4.5ml，35mmol)。完成添加后，混合物置于RT 3天。
將10％NH4Cl(溶于冰水混合物中，200ml)加到反應(yīng)混合物中。分離各層，用EtOAc(2×150ml)萃取水層。用鹽水(150ml)洗滌經(jīng)合并的有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器去除溶劑。得到22.7g黃色的油，其中含HMPA。然后在N2下用K2CO3(3g，22mmol)的甲醇溶液(650ml)攪拌油，以水解甲硅烷基醚。水解后進(jìn)行TLC(EtOAc/庚烷1/9)，其60分鐘后顯示反應(yīng)完成。加入200ml水，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器去除大部分甲醇。加入150mlEtOAc，分離各層，用EtOAc(2×150ml)萃取水層。合并有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器去除溶劑。得到15.1g黃色的油，其中含有產(chǎn)物、HMPA和甲硅烷基剩余物。
3-芐氧基-15β-(4-羥基-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXIβ-4c)
將粗產(chǎn)物(XXX-4c-THP)(15.1g黃色的油)溶解在MeOH(500ml)中，加入p-TosOH(1.2g，6.3mmol)。反應(yīng)后進(jìn)行TLC(甲苯/丙酮3/1)和1H-NMR。1.5小時(shí)后反應(yīng)完成。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器去除大部分MeOH，然后加入200ml水。用DCM(3×100ml)萃取所得到的混合物。合并有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器去除溶劑。得到8.2g，用柱色譜(400g SiO2，甲苯/丙酮3/1)將其純化得到3.6g(8.3mmol，2步共47％)XXXIβ-4c的黃色的油。
4-(3-芐氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酸(IVβ-3c)
于0℃逐滴將13.3ml Jones試劑(是由700ml水、300ml H2SO4和100g CrO3制備的)加到醇XXXIβ-4c(3.6g 8.3mmol)的冷卻的丙酮(100ml)溶液中。每一滴都會(huì)形成橙色，但形成后就立即消失。顏色最終變成了綠色。完成添加后，進(jìn)行TLC(EtOAc/庚烷1/1)，10分鐘后完成。然后用100ml飽和的冷N(xiāo)aS2O3溶液，期間溫度從6℃上升到18℃，和300ml水以及200ml EtOAc使反應(yīng)淬滅。將所得到的混合物隔夜攪拌，然后分離各層，用EtOAc(2×100ml)萃取水層。合并有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器去除溶劑。得到3.6g IVβ-3c的黃色固體(8.0mmol，產(chǎn)率＝97％)。
C15位上為α立體構(gòu)型的酸構(gòu)建塊
IVα-3a(n＝3且R1＝H)4-(3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-丁酸
式IVα-3a的酸構(gòu)建塊合成的單獨(dú)步驟按照流程圖8中描述的方法進(jìn)行。此外，該反應(yīng)流程圖也以式XLIVα-1c的中間體的形式生成了酮縮醇保護(hù)的雌酮-醇構(gòu)建塊。脫芐基和去保護(hù)生成了雌酮-醇XXXIα-1a。
流程圖8
NaBH4(EtOH，2小時(shí)，RT)使醛XIII-0c還原生成了醇XLIVα-1c，其進(jìn)一步經(jīng)碘、三苯基膦和咪唑處理生成了碘化物XLV。接下來(lái)，柱色譜純化之后，將丙烯酸乙酯與碘XLV偶聯(lián)，生成了化合物XLVI。在H2氣下，使化合物XLVI還原生成化合物XLVII，通過(guò)皂化將其轉(zhuǎn)化成經(jīng)保護(hù)的羧酸構(gòu)建塊XLVIIIα-3a。去保護(hù)得到羧酸IVα-3a。
詳細(xì)的合成
3-芐氧基-15-羥甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮的17-酮縮醇衍生物(XLIVα-1c)
將醛XIII-0c(1.23g，2.84mmol)溶于EtOH(13mL)并冷卻至0℃。加入NaBH4(32.8mg，0.89mmol)，使溫度達(dá)到RT。2小時(shí)后于RT下，仔細(xì)地加入乙酸(0.313mL)和H2O(33mL)。于RT下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，隨后用CH2Cl2(2×25mL)萃取。分離有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，經(jīng)濃縮得到1.2g無(wú)色的油。用柱色譜(洗脫液∶庚烷/乙酸乙酯3∶1，Rf＝0.3)進(jìn)行純化，得到1.09g(88％)醇XLIVα-1c的白色固體。
3-芐氧基-15-碘甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮的酮縮醇衍生物(XLV)
將咪唑(749mg，11.0mmol)、PPh3(1.44g，5.5mmol)和I2(1.33g，5.2mmol)在CH2Cl2(20mL)中攪拌30分鐘?；旌衔锢鋮s至0℃。用10分鐘逐滴加入醇XLIVα-1c(1.09g，2.50mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液。用鋁箔覆蓋反應(yīng)燒瓶，于RT攪拌混合物90分鐘。經(jīng)celite濾除固體，用10％Na2S2O4水溶液洗滌濾液。分離有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮得到一種油，其經(jīng)柱色譜(洗脫液∶庚烷/乙酸乙酯1∶1，Rf＝0.8)純化得到0.944g(69％)碘化物XLV的白色泡沫。
4-(3-芐氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15-基)-丁酸乙酯的酮縮醇衍生物(XLVI)
把NiCl2·6H2O(409mg，1.72mmol)混懸在吡啶(7.3mL)中。隨后加入活性鋅(566mg，8.66mmol)和丙烯酸乙酯(868μL，8.0mmol)，于56℃攪拌混合物20分鐘。加入催化量的碘，切斷熱源。當(dāng)溫度變?yōu)?0℃時(shí)，逐滴加入XLV(944mg，1.73mmol)的吡啶(5.2mL)溶液，并于RT下持續(xù)攪拌90分鐘。濾除固體，濃縮濾液。加入EtOAc(25mL)，用鹽水(3×10mL)洗滌有機(jī)層。分離有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮得到1.18g油，其過(guò)柱色譜(洗脫液∶庚烷/乙酸乙酯5∶1，Rf＝0.4)純化，得到0.449g(50％)乙酯XLVI的無(wú)色的油。
4-(3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15-基)-丁酸乙酯的酮縮醇衍生物(XLVII)
將乙酯XLVI(0.449g，0.86mmol)溶于THF(15mL)。加入一小匙Pd/C的THF(2mL)混懸液，在1巴H2氣壓下于RT攪拌反應(yīng)混合物三天。經(jīng)celite濾除固體，用THF(10mL)洗滌。濃縮有機(jī)層得到0.375mg化合物XLVII的黃色泡沫。用柱色譜(洗脫液∶庚烷/乙酸乙酯5∶1，Rf＝0.2)純化得到0.313g(84％)化合物XLVII的白色固體。
4-(3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15-基)-丁酸的酮縮醇衍生物(XLVIIIα-3a)
將2N KOH(3.52mL)水溶液加到酚X(jué)LVII(0.313g，0.73mmol)加熱的(60℃)MeOH(12mL)溶液中。于60℃攪拌混合物30分鐘。在混合物中加入冰使混合物冷卻。用5N HCl水溶液仔細(xì)調(diào)節(jié)pH至3到4。用TBME(50mL)萃取羧酸XLVIIIα-3a，經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)層，濃縮得到0.266g(91％)羧酸XLVIIIα-3a的白色固體。不需要純化。
4-(3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15-基)-丁酸(IVα-3a)
如果需要的話(huà)，用無(wú)機(jī)酸處理酮縮醇衍生物XLVIIIα-3a，隨后純化可以獲得未經(jīng)保護(hù)的羧酸。
IV.式XXXI化合物(醇衍生物)15-羥基-C1-C6-烷基-雌酮
醇XXXIα-1a15α-羥甲基-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
醇XXXIα-1b15α-羥甲基-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
醇XXXIα-1c3-芐氧基-15α-羥甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
醇衍生物XXXIα-1a(R1＝H)、XXXIα-1b(R1＝CH3)和XXXIα-1c(R1＝芐基)的合成在下列流程圖9中描述
流程圖9
用NaBH4還原醛XIII-0b或XIII-0c，隨后酮縮醇水解得到相應(yīng)的醇XXXIα-1b和XXXIα-1c。用Pd/C在5巴氫氣下將醇XXXIα-1c脫芐基得到XXXIα-1a。
詳細(xì)的合成
醇XXXIα-1b15α-羥甲基-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
醇XXXIα-1c3-芐氧基-15α-羥甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
將NaBH4(500mg，13.2mmol)分成100mg一份，每10分鐘一次加到醛XIII-0b或XIII-0c(2.3mmol)的THF(20mL)溶液中，反應(yīng)持續(xù)通宵。加入MeOH(20mL)使反應(yīng)淬滅。蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干燥(高真空)。將剩余物溶解在CH2Cl2(50mL)中，用HCl(15％，50mL)攪拌72小時(shí)。加入CH2Cl2(50mL)，用Na2SO4干燥有機(jī)層，并蒸發(fā)至干燥。所有產(chǎn)物(HPLC-MS90％純)的產(chǎn)率都是95-98％。用CH2Cl2/MeOH結(jié)晶，空氣中晾干后得到95％+純度的XXXI-1b(230mg)樣品?；衔颴XXIα-1c不進(jìn)一步純化，用于下一步驟。
醇XXXIα-1a15α-羥甲基-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
在5巴H2氣壓下攪拌雌酮XXXIα-1c(0.81g，90％純)和Pd/C(50-100mg，cat)的MeOH(100mL)混懸液30分鐘。經(jīng)celite過(guò)濾去除Pd/C。蒸發(fā)至干燥(0.52g，90％純)，用MeOH使剩余物重結(jié)晶得到XXXIα-1a的白色固體(308mg)。
醇構(gòu)建塊XXXI-3(n＝3)
15β-(3-羥丙基)-3-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXI-3b)
詳細(xì)的合成
于-78℃在氮?dú)庀聦-BuLi(1.5M的戊烷溶液，25mL，37.5mmol)加到2-(3-溴丙氧基)-四氫-2H-吡喃(4.45g，19.95mmol)的無(wú)水THF(50mL)溶液中。攪拌30分鐘之后，加入CuCN(0.89g，9.94mmol)。再攪拌混合物30分鐘，同時(shí)使反應(yīng)混合物達(dá)-40℃。冷卻至-78℃后，用15分鐘逐滴加入式Xb的15，16-不飽和雌酮衍生物(1.50g，5.24mmol)和TMSCl(1.3mL，10mmol)的50mL THF溶液。使混合物達(dá)到0℃(經(jīng)過(guò)4小時(shí))。然后加入飽和的NH4Cl溶液，分離各層，用乙酸乙酯萃取水相。將粗產(chǎn)物溶于甲醇(250mL)，加入K2CO3(0.80g，5.97mmol)。于RT下攪拌2小時(shí)之后，加入水(50mL)，蒸發(fā)掉大部分甲醇。用EtOAc稀釋混合物，分離各層，用EtOAc萃取水層。用Na2SO4干燥經(jīng)合并的有機(jī)層，蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物溶于甲醇(250mL)中，加入p-TosOH(0.80g，4.21mmol)。攪拌反應(yīng)混合物90分鐘。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器去除大部分甲醇。加入水，用DCM(3x)萃取水相。用Na2SO4干燥經(jīng)合并的有機(jī)層，去除溶劑。用柱色譜(SiO2，環(huán)己烷/乙酸乙酯1∶1)純化粗產(chǎn)物得到化合物XXXI-3b(0.81g，45％)的無(wú)色固體。
LC-MS(ES+)rt 5.75min，m/z(rel.Intens)343[(M+H)+，40％]，360[(M+NH4+，100％)]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)1.03(s，3H)，1.44-1.76(m，9H)，1.88-1.92(m，1H)，2.03-2.07(m，1H)，2.27-2.48(m，5H)，2.91-2.95(m，2H)，3.65-3.69(m，2H)，3.78(s，3H)，6.65(d，1H)，6.71(dd，1H)，7.19(d，1H)。
13C NMR(100.6MHz，CDCl3)δ(ppm)17.8，25.5，26.8，27.2，29.5，32.8，34.0，34.2，36.1，42.7，44.6，47.1，52.9，55.2，62.6，76.7，77.0，77.4，111.5，113.9，126.0，132.4，137.7，157.7，221.0。D20＝+79.6(c＝0.314，MeOH)
醇構(gòu)建塊XXXI-3c和XXXI-3a(n＝3，R1＝芐基，n＝3，R1＝H)
3-芐氧基-15β-(3-羥丙基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXI-3c)
3-羥基-15β-(3-羥丙基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXI-3a)
式XXXI-3c和XXXI-3a的醇構(gòu)建塊合成在下列流程圖10中描述。
流程圖10
詳細(xì)的合成
3-芐氧基-15β-(丙-2-烯基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXV-3c)
在3頸燒瓶中裝入CuI(18.76g；98.5mol)和氯化鋰(4.17g；98.4mol)，用N2(2x)排除空氣。加入THF(無(wú)水，150mL)，于RT下攪拌混合物20分鐘。將所得到的澄清綠色溶液冷卻至-78℃。于-78℃逐滴加入烯丙基溴化鎂(1.0M二乙醚溶液；100mL；100mmol)。完成添加后加入三甲基甲硅烷基氯(9.1mL；71.2mol)，隨后立即逐滴加入15，16-不飽和雌酮Xc(10.08g；28.1mol)的THF溶液(無(wú)水，120mL)。完成添加后，于-78℃攪拌混懸液1小時(shí)。將混合物升溫至RT并攪拌3天。加入飽和NH4Cl溶液(500mL)，分離各層。用EtOAc(2×300mL)萃取水層。用HCl(1M，2×300mL)和氨水(25％，3×300mL)洗滌經(jīng)合并的有機(jī)層。經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)層，蒸發(fā)溶劑。用EtOAc使生成的褐色的油結(jié)晶得到XXXV-3c(5.81g；51％)。
3-芐氧基-15β-(丙-2-烯基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-二惡烷(XXXV-3c-酮縮醇)
將原甲酸三乙酯(25mL；150mmol)和乙二醇(11mL；197mmol)加到XXXV-3c(10g；25.0mmol)中。將p-TosOH(0.40g；2.10mmol)加到上述泥漿中，其被加熱至35℃通宵。然后把反應(yīng)混合物倒入冰(100mL)中，加入吡啶(3mL)。攪拌該混合物5小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋該混合物，分離各層，用乙酸乙酯(100mL)萃取水層。用水(2×100mL)洗滌有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)。用柱色譜(庚烷/EtOAc 9∶1)純化粗產(chǎn)物得到XXXV-3c-酮縮醇(9.94g；90％)。
3-芐氧基-15β-(3-羥丙基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-二惡烷XXXII-3c
將化合物XXXV-3c-酮縮醇(9.94g；22.36mmol)溶于THF(500mL)。加入硼烷二甲硫醚(2M的二乙醚溶液；72mL；144mmol)回流加熱該溶液2小時(shí)。然后在冰水浴中冷卻溶液，逐滴加入NaOH(3M；99mL)。然后加入H2O2(35％；50mL)，于40℃通宵攪拌所得到的兩相體系。加入二甲硫醚除去過(guò)量的過(guò)氧化物。常規(guī)處理(work-up)后得到含有約40％副產(chǎn)物的XXXII-3c(8.22g)。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化，用于下一步驟。
3-芐氧基-15β-(3-羥丙基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮XXX-3c
將粗產(chǎn)物XXXII-3c(8.82g)溶于丙酮(88mL)，加入水(22mL)和p-TosOH(0.36g；1.89mmol)。于RT下攪拌溶液3天。常規(guī)處理后，用柱色譜(庚烷/EtOAc 1∶1，Rf 0.3)純化粗產(chǎn)物得到化合物XXX-3c(2.90g；兩步產(chǎn)率31％)。
3-羥基-15β-(3-羥丙基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮XXX-3a
將化合物XXX-3c(2.90g；6.93mmol)溶于MeOH(250mL)，加入含有Pd/C的MeOH泥漿。在H2氣下、于RT下攪拌混合物通宵。經(jīng)celite過(guò)濾反應(yīng)混合物。蒸發(fā)濾液，將產(chǎn)物溶于EtOAc(50mL)，得到針狀結(jié)晶，將其濾除，用戊烷洗滌，得到化合物XXX-3a(1.63g；72％)。(LC-MS(ES-)rt 5.75min，m/z(rel Intens)327[(M-H)+，100％])。
醇構(gòu)建塊XXXI-4b，XXXI-5b，XXXI-6b(n＝4，5，6)
15β-(4-羥基-C4-C6-烷基)-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
式XXXI-4/5/6b的醇構(gòu)建塊的一般合成在下列流程圖11中描述。
流程圖11
一般方法
在N2下將鎂(3-10eq)加到干燥的三頸燒瓶中，并被碘所啟動(dòng)。逐滴將溶于無(wú)水THF中的溴化合物(2-6.5eq)加到鎂中。于RT下或回流下使反應(yīng)混合物反應(yīng)1-2小時(shí)。將溶液轉(zhuǎn)移至干燥的含有CuI(0.06-0.7eq)和DMPU或HMPA(2-7eq)的無(wú)水THF溶液的并被冷卻至-40℃的干燥三頸燒瓶中。于-40℃攪拌所得到的混合物30分鐘，之后逐滴加入溶于THF中的式X的15，16-不飽和雌酮衍生物(1eq)和TMSCl(2-2.5eq)。完成添加后，使混合物達(dá)到RT。然后加入NH4Cl溶液，分離各層，用乙酸乙酯(3x)萃取水相。經(jīng)Na2SO4干燥合并的有機(jī)相，蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物溶于甲醇，加入K2CO3(1eq)以水解甲硅烷基醚。完全水解后加入水，蒸發(fā)大部分甲醇。用EtOAc稀釋混合物，分離各層，用EtOAc萃取水層。用Na2SO4干燥經(jīng)合并的有機(jī)層，蒸發(fā)溶劑。然后進(jìn)一步常規(guī)處理所得到的通式XXX產(chǎn)物，以得到通式XXXI的醇。
詳細(xì)的合成
XXXI-4b(n＝4且R1＝CH3)15β-(4-羥丁基)-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
該化合物的詳細(xì)合成已經(jīng)在上述式IV-3b的酸構(gòu)建塊的合成部分描述過(guò)了。
XXXI-5b(n＝5且R1＝CH3)15β-(5-羥戊基)-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
根據(jù)流程圖11中所示的一般方法，用鎂(3.80g，156mmol)、2-(5-溴戊氧基)-THP(23.6g，94.00mmol)、CuI(0.54g，2.83mmol)和DMPU(12mL，100mmol)的THF溶液制備銅試劑。逐滴加入式Xb的雌酮衍生物(13.68g，48.5mmol)與TMSCl(13mL，100mmol)的THF溶液的混合物。將反應(yīng)混合物置于RT并攪拌兩天。常規(guī)處理并水解甲硅烷基醚后，將粗產(chǎn)物溶于甲醇(50mL)，加入p-TosOH(11.4g，60mmol)。通宵攪拌反應(yīng)混合物。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器去除大部分甲醇。加入水，用DCM(3x)萃取水相。用Na2SO4干燥經(jīng)合并的有機(jī)層，去除溶劑。用柱色譜(SiO2，環(huán)己烷/乙酸乙酯梯度為10∶1至2∶1)純化粗產(chǎn)物得到XXXI-5b(14.21g，79％)。
LC-MS(ES+)rt 6.31min，m/z(rel.Intens)388[(M+NH4+，100％]D20＝+85.7(c＝0.105，CH2Cl2)
XXXI-6b(n＝6且R1＝CH3)15β-(6-羥己基)-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
根據(jù)流程圖11中所示的一般方法，用鎂(2.19g，91.00mmol)、2-(6-溴己氧基)-THP(20.67g，78.00mmol)、CuI(1.98g，10.40mmol)和DMPU(9.4mL，78mmol)的THF溶液制備銅試劑。逐滴加入式Xb的雌酮衍生物(7.33g，26.00mmol)與TMSCl(5.56g，52.00mmol)的THF溶液的混合物。將反應(yīng)混合物置于RT并攪拌兩天。常規(guī)處理并水解甲硅烷基醚后將粗產(chǎn)物溶于甲醇(200mL)，加入p-TosOH(0.95g，5.00mmol)。攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器去除大部分甲醇。加入水，用DCM(3x)萃取水相。用Na2SO4干燥經(jīng)合并的有機(jī)層，去除溶劑。用柱色譜(SiO2，環(huán)己烷/乙酸乙酯梯度為10∶1至2∶1)純化粗產(chǎn)物得到XXXI-6b(7.50g，75％)。
LC-MS(ES-)rt 6.63min，m/z(rel.Intens)443[(M+OAc)-，100％]
醇構(gòu)建塊XXXI-4c(n＝4，R1＝芐基)和XXXI-4a(n＝4，R1＝H)
3-芐氧基-15β-(4-羥丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXI-4c)
3-羥基-15β-(4-羥丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXI-4a)
該化合物的詳細(xì)合成已經(jīng)在上述式IV-3c的酸構(gòu)建塊的合成部分描述過(guò)了?？梢酝ㄟ^(guò)水解XXXI-4c化合物獲得3-羥基-衍生物。
醇構(gòu)建塊XXXI-5c和XXXI-5a(n＝5，R1＝芐基，n＝3，R1＝H)
3-芐氧基-15β-(5-羥戊基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXI-5c)
3-羥基-15β-(5-羥戊基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXI-5a)
式XXXI-5c和XXXI-5a的醇構(gòu)建塊的合成描述于下列流程圖12中。
流程圖12
詳細(xì)的合成
3-芐氧基-15β-(戊-4-烯基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXV-5c)
通過(guò)加入I2晶體和一滴純溴化物活化鎂粒(Magnesiumturnings)(4.43g；0.182mol)。逐滴加入5-溴-1-戊烯(19.5mL；0.164mol)的THF(無(wú)水，160mL)溶液，同時(shí)保持回流。完成添加后，于RT攪拌混合物1小時(shí)。在三頸燒瓶中裝入CuI(30.47g；0.159mol)和氯化鋰(6.78g；0.159mol)，用N2(2x)排除空氣。加入THF(無(wú)水，240mL)并于RT下攪拌混合物20分鐘。將所得到的澄清綠色溶液冷卻至-78℃。于-78℃至-70℃逐滴加入格氏試劑。完成添加后于-78℃將三甲基甲硅烷基氯(20.4mL；0.159mol)加到褐色的反應(yīng)混合物中，隨后立即逐滴加入15，16-不飽和雌酮Xc(22.94g；0.064mol)的THF(無(wú)水，280mL)溶液。完成添加后于-78℃攪拌混懸液1小時(shí)?；旌衔锷郎刂罵T并攪拌3天。加入飽和NH4Cl溶液(500mL)，分離各層。用EtOAc(2×300mL)萃取水層。用HCl(1M，2×300mL)和氨水(25％，3×300mL)洗滌經(jīng)合并的有機(jī)層。經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)層，蒸發(fā)溶劑。用EtOAc使所得到的褐色的油結(jié)晶，得到XXXV-5c(18g；66％)。
3-芐氧基-15β-(戊-4-烯基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-二惡烷(XXXV-5c-酮縮醇)
將原甲酸三乙酯(42mL；252mmol)和乙二醇(19mL；340mmol)加到化合物XXXV-5c(18g；42.0mmol)中。將pTosOH(0.67g；3.52mmol)加到上述泥漿中，將其加熱至35℃通宵。然后將反應(yīng)混合物倒入冰(100mL)中，加入吡啶(3mL)。攪拌混合物5小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋混合物，分離各層，用乙酸乙酯(100mL)萃取水層。用水(2×100mL)洗滌有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)。用柱色譜(庚烷/EtOAc 9∶1)純化粗產(chǎn)物得到XXXV-5c-酮縮醇(18.85g；95％)。
3-芐氧基-15β-(5-羥戊基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-二惡烷(XXXII-5c)
將化合物XXXV-5c(18.85g；39.88mmol)溶于THF(850mL)。加入硼烷二甲硫醚(2M的二乙醚溶液；128mL；256mmol)，回流加熱溶液2小時(shí)。然后在冰水浴中冷卻溶液，逐滴加入NaOH(3M；176mL)。然后加入H2O2(35％；89mL)，于40℃通宵攪拌所得到的兩相體系。通過(guò)加入二甲硫醚(380mL)破壞過(guò)量的過(guò)氧化物。蒸發(fā)溶劑，加入水(500mL)和乙酸乙酯(500mL)。分離各層，用乙酸乙酯(500mL)萃取水層。經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)層，蒸發(fā)溶劑得到XXXII-5c(15.36g)。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化，用于下一步驟。
3-芐氧基-15β-(5-羥戊基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXI-5c)
將粗化合物XXXII-5c(15.36g)溶于丙酮(135mL)中，加入水(35mL)和p-TosOH(0.62g；3.26mmol)。于RT下攪拌溶液3天。加入飽和NaHCO3溶液(50mL)，蒸發(fā)溶劑。再加入飽和NaHCO3溶液(20mL)，用CH2Cl2(2×100mL)萃取混合物。經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)層，蒸發(fā)溶劑。用柱色譜(庚烷/EtOAc1∶1，Rf 0.3)純化粗產(chǎn)物得到XXXI-5c(8.65g；2步產(chǎn)率49％)。
3-羥基-15β-(5-羥戊基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXI-5a)
將化合物XXXI-5c(8.65g；19.37mmol)溶于MeOH(95mL)中，加入溶于一些MeOH中的Pd/C(2.3g)的泥漿。加入甲酸銨(9.77g；154.9mmol)，于RT下攪拌溶液。1小時(shí)45分鐘后，NMR(用CD3OD做溶劑)顯示完全轉(zhuǎn)化。經(jīng)celite過(guò)濾反應(yīng)混合物，用MeOH(300mL)洗滌。蒸發(fā)濾液，剩下粘稠的物質(zhì)，于RT下于水(100mL)中攪拌。5小時(shí)后化合物變成了固體，倒掉水。加入EtOH(100mL)，蒸發(fā)去除水。兩次從EtOAc(100mL)中蒸發(fā)該油，得到6g白色泡沫，其中含有10％仲醇雜質(zhì)。通過(guò)轉(zhuǎn)變成乙酸酯(用吡啶和乙酸酐)來(lái)去除副產(chǎn)物，用柱色譜(庚烷/EtOAc，2∶1至1∶2)分離。用碳酸鉀的MeOH溶液、通過(guò)加熱裂解酯。常規(guī)處理后得到產(chǎn)物XXXI-5a(2.21g；32％)的無(wú)色泡沫。
LC-MS(ES-)rt 5.23min，m/z(rel Intens)355[(M-H)+，100％]
醇構(gòu)建塊XXXI-6c和XXXI-6a(n＝6，R1＝芐基，n＝3，R1＝H)
3-芐氧基-15β-(6-羥己基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXI-6c)
3-羥基-15β-(6-羥己基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXI-6a)
3-芐氧基-15β-(6-羥己基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXI-6c)
根據(jù)流程圖11中所示的一般方法，用鎂(6.56g，270mmol)、2-(6-溴己氧基)四氫-2H-吡喃(47.2g，180mmol)、CuI(3.18g，17mmol)和HMPA(33mL，190mmol)的THF溶液制備銅試劑。逐滴加入15，16不飽和雌酮衍生物Xc(10.1g，28.00mmol)和TMSCl(8ml，63mmol)的THF溶液混合物。將反應(yīng)混合物置于RT并通宵攪拌。常規(guī)處理并水解甲硅烷基醚后將粗產(chǎn)物溶于甲醇(890mL)，加入p-TosOH(3.30g，17.35mmol)。通宵攪拌反應(yīng)混合物。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器去除大部分甲醇。加入水，用DCM(3x)萃取水相。用Na2SO4干燥經(jīng)合并的有機(jī)層，去除溶劑。用柱色譜(SiO2，庚烷/乙酸乙酯2∶1)純化粗產(chǎn)物得到XXXI-6c(7.99g，62％)。
3-羥基-15β-(6-羥己基)-3-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXI-6a)
將化合物XXXI-6c(7.99g；17.35mmol)溶于MeOH中。加入Pd/C(溶于水；2.3g)，隨后加入甲酸銨(8.58g；136mmol)。于RT下攪拌混合物1.5小時(shí)，之后經(jīng)celite過(guò)濾混合物。蒸發(fā)濾液，將其溶于EtOAc(200mL)和水(150mL)中。分離各層，經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)層，蒸發(fā)溶劑。用柱色譜(SiO2，庚烷/EtOAc 1∶1)純化得到#(2.69g；42％)。
LC-MS(ES-)rt 5.49min，m/z(rel Intens)369[(M-H)+，100％]
V.式XV化合物(經(jīng)保護(hù)的胺構(gòu)建塊)(n＝1-6)；R3優(yōu)選＝H
XV-1(n＝1)
XV-1b15α-氨基甲基-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮的酮縮醇衍生物
XY-1c15α-氨基甲基-3-芐氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮的酮縮醇衍生物
式XY-1的胺構(gòu)建塊合成的單獨(dú)步驟在下面的流程圖13中描述。
流程圖13
將醛XIII-0b(R1＝CH3)或XIII-0c(R1＝芐基)溶于芐胺，將剩下的亞胺的THF溶液還原，得到芐胺XIV-1b(R1＝CH3)和XIV-1c(R1＝芐基)，在5巴H2下使用Pd/C將其脫芐基化生成XV-1b(R1＝CH3)和XV-1a(R1＝H)，將其溶于稀HCl分別得到氯化銨XXIX-1b(R1＝CH3)和XXIX-1a(R1＝H)。由于這些銨鹽似乎不穩(wěn)定，標(biāo)準(zhǔn)的純化方法不適用。對(duì)于這些胺而言，由于游離胺不穩(wěn)定(烯-胺)，已知應(yīng)該把它們制成HCl鹽，即使這些鹽似乎至少是熱敏感的。粗反應(yīng)混合物的純度為約90％(HPLC-MS)。
詳細(xì)的合成
XIV-1b15α-(芐基氨基-甲基)-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮的酮縮醇
XIV-1c15α-(芐基氨基-甲基)-3-芐氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮的酮縮醇
通過(guò)加熱把醛XIIIb或XIIIc(0.93mmol)溶于芐胺(0.4mL，3.9mmol)和MeOH(10mL)中，攪拌混合物30分鐘，蒸發(fā)至干燥。將剩余物溶于無(wú)水THF中，每小時(shí)加入一份50mg的NaBH4，直至加入300mg(4.0mmol)。通宵攪拌混合物在TLC(TBME)上只觀察到了基線點(diǎn)。蒸發(fā)混合物至干燥，用NaHCO3(aq)(200mL)攪拌剩余物直至再也沒(méi)有氣體產(chǎn)生。用CH2Cl2(2×200mL)萃取混懸液，通過(guò)用Na2SO4干燥有機(jī)層并蒸發(fā)至干燥，得到化合物XIVb和XIVc的無(wú)色的油產(chǎn)率92-100％。
XV-1b15α-氨基甲基-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮的酮縮醇衍生物
XV-1a15α-氨基甲基-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮的酮縮醇衍生物
在5巴H2下攪拌芐胺XIVb或XIVc(22mmol)和Pd/C(10％，1.0g，cat)的MeOH(500mL)混懸液48小時(shí)。經(jīng)celite過(guò)濾，蒸發(fā)至干燥得到粗胺XV-1a和XV-1b。用柱色譜(CHCl2/MeOH(7N NH3)；925∶75)純化胺XV-1a得到XV-1a的無(wú)色的油(5.0g，從醛XIIIc開(kāi)始的三步的產(chǎn)率為63％)。隔夜放置，很多產(chǎn)物中的胺XV-1b都分解了。因此，在又一次努力中不將其純化就立即用于下一個(gè)步驟。
XXIX-1b15α-氨基甲基-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮/HCl
XXIX-1a15α-氨基甲基-3-芐氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮/HCl
將胺XV-1b(1.1mmol)的MeOH(10mL)溶液加到HCl(5mL，30％的H2O溶液)中。通宵攪拌反應(yīng)混合物，濃縮直至結(jié)晶開(kāi)始。過(guò)濾得到產(chǎn)物XXIX-1b(130mg，33％)。
將XV-1a溶解在1N HCl(20mL)中，通過(guò)制備型HPLC(1mL反應(yīng)混合物注射20次)分離XXIX-1a，得到XXIX-1a的純樣品(95％+)。于40-45℃真空蒸發(fā)洗脫液導(dǎo)致3-4％降解產(chǎn)物。
化合物XIV-1是仲胺的一個(gè)實(shí)例，它可以用作本發(fā)明化合物進(jìn)一步合成的構(gòu)建塊，其中，R3殘基不是氫。可以用作構(gòu)建塊的式XIV-1的其它仲胺可以在上述合成流程圖13中的第一步中通過(guò)適當(dāng)伯胺的加成來(lái)合成。
可以用作構(gòu)建塊的仲胺的其它實(shí)例是15α-(甲氨基-甲基)-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
XXXVIII-1a15α-(甲氨基-甲基)-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮的酮縮醇
XXXVIII-1b15α-(甲氨基-甲基)-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮的酮縮醇
XXXVIII-1c15α-(甲氨基-甲基)-3-芐氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮的酮縮醇
式XXXVIII-1a的仲胺構(gòu)建塊合成的單獨(dú)步驟在下列流程圖14中描述。
流程圖14
使用Ti(i-OPr)4將醛XIIIc轉(zhuǎn)化成甲基亞胺(methylimine)，隨后還原亞胺得到甲胺XXXVIII-1c。XXXVIII-1c脫芐基得到XXXVIII-1a。將XXXVIII-1a溶于稀HCl，從MeOH/H2O中結(jié)晶得到XXXIX-1a。
式XXXVIII-1b和XXXVIII-1c的仲胺構(gòu)建塊合成的單獨(dú)步驟在下列流程圖15中描述。
流程圖15
使用Ti(i-OPr)4將醛XIIIb(R1＝CH3)和XIIIc(R1＝芐基)轉(zhuǎn)化成甲基亞胺，隨后還原亞胺，分別得到甲胺XXXVIII-1c和XXXVIII-1b。將XXXVIII-1c或XXXVIII-1b溶于稀HCl，從MeOH/H2O中結(jié)晶得到XXXIX-1b(R1＝CH3)和XXXIX-1c(R1＝芐基)。
詳細(xì)的合成
XXXVIII-1b15α-(甲氨基-甲基)-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮的酮縮醇
XXXVIII-1c15α-(甲氨基-甲基)-3-芐氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮的酮縮醇
將NH2Me(9.26mL，2.0M的MeOH溶液，18.52mmol)加到醛XIIIb或XIIIc(1.85mmol)的Ti(i-OPr)4(0.84mL，2.78mmol)混懸液中。攪拌2.5小時(shí)，混懸液變成了澄清溶液。反應(yīng)后進(jìn)行TLC(TBME/CH2Cl2，1∶1)。反應(yīng)完成時(shí)，加入NaBH4(500mg，13.2mmol)，反應(yīng)繼續(xù)通宵進(jìn)行。加入NaHCO3(aq)(200mL)，蒸發(fā)混合物至干燥。使用超聲、用CHCl3(100mL)萃取剩余物。重復(fù)萃取直至獲得至少75％的產(chǎn)量。
XXXVIII-1a15α-(甲氨基-甲基)-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮的酮縮醇
在5巴H2下，用Pd/C(10％，1.0g，催化量)的MeOH(500mL)溶液使XXXVIII-1c脫芐48小時(shí)得到粗胺XXXVIII-a。
XXXVIII-1a15α-(甲氨基-甲基)-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
XXXVIII-1b15α-(甲氨基-甲基)-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
將胺XXXVIII-1b或XXXVIII-1a(1.1mmol)的MeOH(10mL)溶液加到HCl(5mL，30％于水中)中。通宵攪拌反應(yīng)混合物，蒸發(fā)至干燥。如果是XXXIX-1a，剩余物(約90％純)從MeOH中分級(jí)重結(jié)晶得到純物質(zhì)(110mg)的樣品。如果是XXXIX-1b，用柱色譜(CH3Cl/NEt3/MeOH，17∶2∶1)分離樣品(100mg)。
胺構(gòu)建塊XVα-3(n＝3)
XVα-3a15α-氨基丙基-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮的酮縮醇衍生物
XVα-3b15α-氨基丙基-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮的酮縮醇衍生物
式XVα-3的胺構(gòu)建塊合成的單獨(dú)步驟在下列流程圖16中描述。
流程圖16
通過(guò)Wittig反應(yīng)，將經(jīng)保護(hù)的式(XIIIα-0)的醛衍生物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的氨基丙烯基(也請(qǐng)參見(jiàn)流程圖4)。隨后將氨基丙烯基(XXXVII-3)還原成式XVα-3的15-氨基丙基衍生物。通過(guò)酸水解，酮縮醇保護(hù)基被轉(zhuǎn)化成17-氧基團(tuán)。
使用通式Hal(Ph)3P-(CH2)n＝3-5-R*的不同的Wittig試劑，可以采用相同類(lèi)型的方法以獲得具有較長(zhǎng)側(cè)鏈(即n＝4、5或6)的胺構(gòu)建塊，其中，R*例如代表-N＝P(Ph)3、-N3或-NH-CO-O-CH3。
胺構(gòu)建塊XVα-4(n＝4)
XVα-4a15α-氨基丁基-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮的酮縮醇衍生物
XVα-4b15α-氨基丁基-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮的酮縮醇衍生物
此外，使用HalPh3P-CH2-CH2-CH2-N3作為Wittig試劑，根據(jù)流程圖16合成胺構(gòu)建塊XVα-4b。(LC-MS(ES+)rt 4.57min，m/z(rel.Intens)386[(M+H)+，100％])
XVβ-4(n＝4)
XVβ-1b15β-氨基丁基-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮的酮縮醇衍生物
XVβ-1c15β-氨基丁基-3-芐氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮的酮縮醇衍生物
類(lèi)固醇母核的C15原子為β構(gòu)型的式XVβ-4的胺構(gòu)建塊合成的單獨(dú)步驟描述于下列流程圖17中。
流程圖17
第一步，式XXXIβ-4的丁醇衍生物的17氧官能團(tuán)(參見(jiàn)上述的XXXIβ-4的合成)被轉(zhuǎn)化成酮縮醇基團(tuán)(式XXXIIβ-4化合物)。然后，醇官能團(tuán)被選擇性地還原成醛，得到式XIIIβ-3化合物。通過(guò)芐胺的添加，隨后還原(還原性胺化)，式XIIIβ-3的經(jīng)保護(hù)的醛衍生物被轉(zhuǎn)化成仲胺。仲胺進(jìn)一步還原生成需要的、仍然經(jīng)保護(hù)的式XVβ-4的胺構(gòu)建塊。通過(guò)酸水解，酮縮醇保護(hù)基可以被轉(zhuǎn)化成17-氧基團(tuán)。
相同類(lèi)型的方法可以用于n＝5或6以及R1位上具有其它取代基的化合物。
此外，化合物XIVβ-4是仲胺的一個(gè)實(shí)例，其可以用作本發(fā)明化合物進(jìn)一步合成的構(gòu)建塊，其中，R3殘基不是氫?？梢杂米鳂?gòu)建塊的其它仲胺可以在上述合成流程圖17所示的第一步中通過(guò)適當(dāng)伯胺的添加來(lái)合成。
胺構(gòu)建塊(n＝1-6)；通式XXIX的R3優(yōu)選＝H
或者，通式XXIX的胺構(gòu)建塊的合成也可以按照下列一般流程圖18，從啟動(dòng)的醇官能團(tuán)開(kāi)始，進(jìn)而發(fā)生取代反應(yīng)來(lái)進(jìn)行，不需要雌酮-C17酮官能團(tuán)的任何保護(hù)。
流程圖18
實(shí)施例XXIXβ-4b15β-氨基丁基-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
詳細(xì)的合成
XLIIβ-4b甲磺酸4-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15-基)-丁酯(XLII的n＝4，R1＝CH3并且C15是β構(gòu)型)
在逐滴加入1eq TEA和1eq甲磺酰氯之前，在干燥條件下將溶于50mlTHF的4g(11，22mMol)醇(XXXIβ-4b)冷卻至0℃。于0℃攪拌3小時(shí)之后，再加入0.25eq TEA和甲磺酰氯；2小時(shí)后重復(fù)這一操作，以使反應(yīng)進(jìn)行完全。進(jìn)行常規(guī)處理，第二天早晨，將反應(yīng)混合物倒在冰/水上。用EE萃取水兩次，此后將其合并，用1摩爾NaHCO3溶液洗滌。蒸發(fā)后得到含有化合物XLIIβ-4b(LC MSMH+435，rt 6.50min，還含有一些溶劑剩余物)的5.19g油，其不經(jīng)任何純化就進(jìn)一步使用。
XLIIIβ-4b15-(4-迭氮-丁基)-3-甲氧基-13-甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XLIII的n＝4，R1＝CH3并且C15是β構(gòu)型)
將前面步驟獲得的5.19g XLIIβ-4b(大約11mmol)和0.91g NaN3溶于150ml乙醇，保持回流10小時(shí)。第二天早晨，減壓蒸餾去掉大部分乙醇。隨即，剩余物在水和EE之間分配。用EE萃取水層兩次。合并有機(jī)層，經(jīng)NaSO4干燥，蒸發(fā)得到4.4g油狀的XLIIIβ-4b(LC-MSMH+＝382，rt 7.32min，還含有一些溶劑剩余物)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化就可以使用。
XXIXβ-4b15β-氨基丁基-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
將3.3g迭氮化物(XLIIIβ-4b)溶于300ml乙醇。加入20ml 18％HClaq和50mg Pd/C 5％。將混懸液放在攪拌單元中，用3巴氫氣pesurize了6小時(shí)的。過(guò)濾后蒸發(fā)濾液，在真空干燥箱中、60℃下干燥剩余固體4小時(shí)，得到3.2g胺鹽酸鹽XXIXβ-4b。(LC-MSMH+356；rt4.84min)
實(shí)驗(yàn)
本發(fā)明化合物的制備實(shí)施例在下列詳細(xì)合成方法中提供。在下列化合物列表中，每一化合物的合成都引用這些典型制備步驟。
在單一化合物的合成以及組合合成中，除非特別說(shuō)明，所有的反應(yīng)都被磁力攪拌或用軌道攪拌器攪拌。靈敏的液體和溶液經(jīng)注射器或套管轉(zhuǎn)移，通過(guò)橡膠間隔導(dǎo)入反應(yīng)器皿，在這些情況下，反應(yīng)在干燥氬氣或干燥氮?dú)獾恼龎合逻M(jìn)行。使用商品級(jí)的試劑和溶劑而不經(jīng)進(jìn)一步純化。
除非另外說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“減壓濃縮”指的是在大約15mm Hg下使用Buchi或Heidolph旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(“Rotavapor”)或真空離心分離機(jī)(“GeneVac”)。所有的溫度都未經(jīng)調(diào)整地用攝氏度(℃)表示。除非特別說(shuō)明，所有的份數(shù)和百分比都是體積比。
薄層色譜(TLC)用的是Merck預(yù)覆蓋的玻璃背板的硅膠或鋁紙60AF-254 250μm板。板的顯影受一個(gè)或多個(gè)下列技術(shù)影響(a)紫外線照射(254nm或266nm)，(b)暴露于碘蒸氣，(c)用Schlittler’s試劑溶液對(duì)板進(jìn)行噴霧，隨后加熱，(d)用茴香醛溶液對(duì)板進(jìn)行噴霧，隨后加熱，和/或(e)用Rauxz試劑溶液對(duì)板進(jìn)行噴霧，隨后加熱。用230-630目ICN、SiliTech 60A硅膠進(jìn)行柱色譜(閃柱色譜)。
用Reichert Thermovar熔點(diǎn)儀或Mettler DSC822自動(dòng)熔點(diǎn)儀測(cè)量熔點(diǎn)(mp)，不經(jīng)修正。
使用Perkin Elmer分光光度計(jì)獲得傅立葉轉(zhuǎn)換紅外光譜。
用Bruker ARX(400MHz)或Bruker ADVANCE(500MHz)質(zhì)譜儀、用Me4Si(δ0.00)或剩余的質(zhì)子化溶劑(CHCl3δ7.26；CHD2OD δ3.30；DMSO-d5δ2.50)作為標(biāo)準(zhǔn)來(lái)測(cè)量質(zhì)子(1H)核磁共振(NMR)譜。用Bruker ARX(100MHz)質(zhì)譜儀、用Me4Si(δ0.00)或溶劑(CDCl3δ77.05；CD3OD δ49.0；DMSO-d6δ39.45)作為標(biāo)準(zhǔn)來(lái)測(cè)量碳(13C)NMR譜。
使用下列方法和儀器獲得HPLC電子噴霧質(zhì)譜(HPLC ES-MS)通過(guò)與四極質(zhì)譜儀偶聯(lián)的反相高壓液相色譜(RP-HPLC)分離樣品。在1000μl/min的流速下使用XterraMS C18柱(直徑4.6mm，長(zhǎng)度50mm，粒徑大小2.5μm)或Phenomenex Luna C18(2)30*4.6mm柱來(lái)進(jìn)行HPLC。對(duì)于大多數(shù)樣品而言，在10分鐘內(nèi)，梯度從0％洗脫液B至95％洗脫液B變化，其中，洗脫液A由水、10mM pH5的乙酸銨+5％乙腈組成，洗脫液B由乙腈組成。使用兩種不同的裝置1.與Waters ZQ MS、Waters 2996二極管數(shù)組監(jiān)測(cè)器(DAD)和蒸發(fā)光散射監(jiān)測(cè)器(ELSD，EL-ELS1000，PolymerLabs)偶聯(lián)的Waters Alliance 2795。電離電子噴霧陽(yáng)極和陰極模式ES+/-?；?.與API100MS(Applied Biosystems Sciex)、調(diào)節(jié)至225nm的可變波長(zhǎng)監(jiān)測(cè)器Waters 2487和ELSD(Sedex75)、ES+偶聯(lián)的LC200泵(PE)。在兩種裝置形式中，光譜的掃描范圍是m/z 100至800或100至900。
用裝配有DB-5MS柱(0.25直徑，長(zhǎng)度30m)的Agilent 6890氣相色譜和Agilent 5973MSD四極監(jiān)測(cè)器(在70eV下的電子沖擊(EI)電離；源溫度為230℃)進(jìn)行氣相色譜-質(zhì)譜(GC-MS)分析。
用檢測(cè)C、H和N的VarioEL元素分析儀(Elementar Analysensysteme)進(jìn)行元素分析。N-乙酰苯胺用于調(diào)節(jié)和校準(zhǔn)。
化合物的NMR波譜、LRMS、元素分析和HRMS與指定的結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例
為了更全面地闡述本發(fā)明的性質(zhì)及其實(shí)施方式，提供下列實(shí)施例，但它們不應(yīng)作為任何限制。
實(shí)施例1、2、3A、3B和4B
No.1 3-羥基-15β-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(VIβ-3a)-1
No.2 3-甲氧基-15β-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(VIβ-3b)-2
No.3A. N-芐基-4-(3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酰胺(VIβ-3a)-3A
No.3.B.N-芐基-4-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酰胺(VIβ-3b)-3B
No.4.B.4-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-甲基-丁酰胺(VIβ-3b)-4B
實(shí)施例1、2、3.A.、3.B.和4.B.合成的單獨(dú)步驟在下列流程圖19中描述。
流程圖19
由式IVβ-3b的游離酸構(gòu)建塊開(kāi)始，用乙二酰氯制備相應(yīng)的酰氯。酰氯與一般結(jié)構(gòu)R2R4NH的胺反應(yīng)(在合成化合物No.1和2時(shí)，它代表嗎啉；在合成化合物No.3A和3B時(shí)，它代表芐胺；在合成化合物No.4B時(shí)，它代表甲胺)，在第一個(gè)合成步驟之后生成通式(VIβ-3b)的酰胺化合物No.2(其中-NR2R4＝嗎啉)、3B(其中-NR2R4＝-NH-芐基)和4B(其中-NR2R4＝-NH-CH3)。用柱色譜純化化合物3B，隨后用Et2O研制，分離得到8％的產(chǎn)率。用Et2O和一些MeOH研制，純化化合物4B，分離得到48％的產(chǎn)率。用柱色譜純化化合物2，得到33％的產(chǎn)率。
用BBr3成功使化合物No.2和No.3B的3-羥基官能團(tuán)脫甲基，生成了通式(VIβ-3a)的酰胺，其代表化合物No.1和No.3A，產(chǎn)率分別為21和48％。通過(guò)柱色譜后，得到了化合物No.1的α和β異構(gòu)體的混合物。用柱色譜完成了化合物No.3A的純化。
詳細(xì)的合成
實(shí)施例No.2
式(VIβ-3b)-2的3-甲氧基-15β-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
將酸構(gòu)建塊IVβ-3b(1.1g，2.7mmol)溶于DCM(20ml)中，加入1滴DMF。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，逐滴加入乙二酰氯(0.25ml，2.7mmol)。于0℃攪拌混合物1小時(shí)，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器去除溶劑。將酰氯溶于DCM(20ml)中，逐滴加入嗎啉(0.31ml，3.51mmol)。通宵攪拌反應(yīng)混合物。加入水(20ml)和DCM(30ml)。分離各層之后，用DCM(2×25ml)萃取水層。用水(20ml)和鹽水(60ml)洗滌經(jīng)合并的有機(jī)層。經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)層，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器去除溶劑。生成了1.3g黃色的油，將其溶于TBME和Et2O/EtOH，一些褐色固體沉淀出來(lái)。輕輕倒出液相，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器去除溶劑。生成了865mg黃/白色的固體。HPLC分析顯示，化合物經(jīng)計(jì)算是80％純。用柱色譜(50g SiO2，EtOAc/庚烷1/2)純化固體。生成了670mg HPLC檢測(cè)純度為86％的化合物。用柱色譜(25g SiO2，EtOAc/庚烷2/1)再次純化最終得到414mg(0.94mmol，33％)需要的化合物No.2的白色固體，HPLC純度為96％[MS m/z 439.1]。
實(shí)施例No.1
式(VIβ-3a)-1的3-羥基-15β-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
將甲氧基化合物(VIβ-3b)-2(898mg，2.0mmol)溶于DCM(20ml)，冷卻至0℃。逐滴加入BBr3溶液(12.3ml，1M的CH2Cl2溶液)，同時(shí)將溫度保持在0℃。顏色由無(wú)色變?yōu)辄S/橙色至橙/紅色至粉紅色。反應(yīng)后進(jìn)行TLC(SiO2，EtOAc)，1 3/4小時(shí)之后反應(yīng)完成。加入40ml水，隨后加入30ml飽和NaHCO3溶液，再加入200ml水。分離各層，用DCM萃取水層。用Na2SO4干燥經(jīng)合并的有機(jī)層，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器去除溶劑。生成915mg黃色的油狀固體。用柱色譜(50g SiO2，甲苯/丙酮3/1)純化產(chǎn)物，得到183mg(0.43mmol，21％)需要的化合物No.1的黃色固體，純度95％[MS m/z 425.2]。
實(shí)施例No.3B
式(VIβ-3b)-3B的N-芐基-4-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酰胺
將酸構(gòu)建塊IVβ-3b(1.2g，3.3mmol)溶于DCM(20ml)，加入1滴DMF。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，逐滴加入乙二酰氯(0.28ml，3.3mmol)。于0℃攪拌混合物1小時(shí)，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器去除溶劑。將酰氯溶于20mlDCM，逐滴加入芐胺(0.48ml，4.34mmol)。黃/橙色溶液變成了黃/白色渾濁液。于RT下繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，隨后加入20ml水和25ml DCM。用DCM(2×20ml)萃取水層，用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌經(jīng)合并的有機(jī)層。經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)層，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器去除溶劑。生成1.3g黃色的油(HPLC分析是56％純)，然后用柱色譜(53g SiO2，TBME/庚烷2/1)將其純化。純化得到668mg白色固體(HPLC分析是44％、87％純)。將400mg用于脫甲基作用，以制備(VIβ-3a)-3A；將268mg用Et2O研制，生成124mg HPLC分析為94％純的白色固體(0.27mmol，8％)[MS m/z459.1]。
實(shí)施例No.3A
式(VIβ-3a)-3A的N-芐基-4-(3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酰胺
于0℃，將5.2ml 1M BBr3的DCM溶液逐滴加到甲氧基化合物(VIβ-3a)-3B(400mg，0.87mmol)的DCM(100ml)溶液中，以溫度保持在O℃的速度加入。顏色由無(wú)色變?yōu)槌壬?。完成添加后，用TLC(EtOAc/庚烷2/1)監(jiān)測(cè)反應(yīng)。1.5小時(shí)后，反應(yīng)完成。然后加入水(40ml)、飽和NaHCO3溶液和更多的水(150ml)。分離各層，用DCM(2×100ml)萃取水層。合并有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器去除溶劑。生成310mg紅/紫色產(chǎn)物，其用柱色譜(15g SiO2，甲苯/丙酮3/1)純化得到173mg純度82％的黃色泡沫。再次用柱色譜(11g SiO2，甲苯/丙酮3/1)純化產(chǎn)物。這次純化生成了160mg黃色固體(0.36mmol，41％)，HPLC檢測(cè)純度93％[MS m/z 445.1]。
實(shí)施例No.4B
式(VIβ-3b)-4B的4-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-甲基-丁酰胺
將酸構(gòu)建塊IVβ-3b(846mg，2.3mmol)溶于DCM(20ml)，加入1滴DMF。反應(yīng)混合物冷卻至0℃，逐滴加入乙二酰氯(0.20ml，2.3mmol)。于0℃攪拌1小時(shí)，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器去除溶劑。將酰氯溶于DCM(20ml)，逐滴加入5.7ml 2M甲胺的THF溶液。攪拌反應(yīng)混合物0.5小時(shí)。加入水(20ml)和DCM(25ml)。分離各層，用DCM(2×25ml)萃取水層。用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌經(jīng)合并的有機(jī)層。經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)層，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器去除溶劑。生成了593mg固體，用Et2O和一些MeOH攪拌。分離白色固體，過(guò)濾并干燥。生成424mg據(jù)HPLC檢測(cè)純度為95％的物質(zhì)(1.1mmol，48％)[MS m/z 383.2]。
實(shí)施例4A和4C
No.4A.4-(3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-甲基-丁酰胺(VIβ-3a)
No.4.C.4-(3-芐氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-甲基-丁酰胺(VIβ-3a)
實(shí)施例No.4A(化合物(VIβ-3a)-4A)和No.4C(化合物(VIβ-3c)-4C)合成的單獨(dú)步驟在下列流程圖20(根據(jù)一般流程圖Ib)中描述。
流程圖20
由式IVβ-3c的酸構(gòu)建塊開(kāi)始，用乙二酰氯制備相應(yīng)的酰氯，并將其轉(zhuǎn)化成酰胺(VI-β3c)-4C(y＝26％)。最后，該酰胺脫芐基，生成化合物(VIβ-3a)-4A(y＝13％)的白色固體，純度83％(α和β異構(gòu)體的混合物)。
詳細(xì)的合成
No.4C4-(3-芐氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-甲基-丁酰胺(VIβ-3c)-4C
將酸構(gòu)建塊IVβ-3c(1.9g，4.4mmol)溶于DCM(40ml)，加入1滴DMF。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，逐滴加入乙二酰氯(0.38ml，4.4mmol)。于0℃攪拌1小時(shí)后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器去除溶劑。將酰氯溶于DCM(20ml)，逐滴加入13.1ml 2M甲胺的THF溶液。通宵攪拌反應(yīng)混合物。將水(40ml)和DCM(50ml)加到淡黃色的混合物中。分離各層之后，用DCM(2×40ml)萃取水層。用水(40ml)和鹽水(40ml)洗滌經(jīng)合并的有機(jī)層。經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)層，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器去除溶劑。生成1.4g固體，用柱色譜(42g SiO2，甲苯/丙酮3/1)純化。生成509mg(11.2mmol，26％)化合物(VIβ-3c)-4C的黃/白色固體，HPLC檢測(cè)純度為91％。
No.4A4-(3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-甲基-丁酰胺(VIβ-3a)-4A
將化合物(VIβ-3c)-4C(509mg，11.2mmol)溶于MeOH(75ml)，通入N2數(shù)分鐘。加入Pd/C(500mg)，將H2氣球置于燒瓶上。通宵攪拌混合物。然后經(jīng)celite過(guò)濾混合物，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器去除MeOH，直至結(jié)晶開(kāi)始。濾除白色沉淀并將其干燥。純化生成了54mg(0.146mmole)化合物(VIβ-3a)-4A(13％)的α和β異構(gòu)體混合物，HPLC檢測(cè)純度為83％[MS m/z369.1]。
實(shí)施例5至35
使用下列流程圖21中所示的反應(yīng)(根據(jù)一般流程圖Ib)，平行制備各種式I化合物(實(shí)施例5至35)，其中，X代表鍵，A代表CO，Y代表NR4，n是3，R1代表CH3，C15在β位上被取代
流程圖21
將0.13mmol式(IVβ-3b)的酸構(gòu)建塊混合物、0.19mmol各種胺(R2-NH2或R2-NH-R4)、0.19mmol羥基苯并三唑、0.19mmol N-甲基嗎啉和0.19mmol EDCI溶于DCM，并于RT下攪拌24小時(shí)。蒸發(fā)DCM，用EtOAc替換。用水洗滌有機(jī)層兩次。如果需要，用閃柱色譜純化物質(zhì)。此后用LC-MS分析物質(zhì)。
根據(jù)這種方法制備下組化合物(表1)
表1式VIβ-3b化合物，其中，R4是H，R2可變，具有普通命名N-“R2”-4-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15-基)-丁酰胺
實(shí)施例36至38
此外，使用實(shí)施例No.4A合成時(shí)所描述的方法使酸構(gòu)建塊(IVβ3c)脫芐基，但用THF作為溶劑，隨后將獲得的酸構(gòu)建塊(IVβ3a)與相應(yīng)的胺根據(jù)流程圖21中描述的方法反應(yīng)，以次制備通式(VIβ-3a)的下列化合物No.36-38。
No.364-(3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-丁酰胺(VIβ-3a)-36
C13 NMR(溶劑dDMSO)16.6，17.15，25.33，26.09，28.84，29.63，33.47，33.54，35.15，35.6，39.24，39.45，41.97，43.85，46.28，51.76，112.22，112.58，114.83，115.71，118.28，120.27，121.26，122.09，125.58，126.8，130.15，135.64，136.99，154.94，171.76，219.82ppm。
No.37N-(2，4-二氟-芐基)-4-(3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酰胺(VIβ-3a)-37
LC-MSMH+482；rt 5.50min；碎片M-17464；M-17464；M-287194；M-324157；M-354127
No.38N-芐基-4-(3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-甲基-丁酰胺(VIβ-3a)-38
Mp160-162℃
LC-MSMH+560，Rt 5，77min
C13-NMR221.23，173.42/172.95(酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，154.13，137.92，137.28/136.53(酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，131.88，128.99，128.62，128.02，127.72/127.43(酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，126.20，126.00，115.34，112.80，53.48/50.97(酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，52.84，47.15，44.51，42.76/42.72(酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，35.99，34.89/34.38(酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，34.33/34.27(酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，33.89，33.36/332.83(酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，30.85，29.29，26.70，25.53，25.41/25.17(酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，17.72/17.68(酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)
實(shí)施例39N-芐基-4-(3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-丁酰胺(VIα-3a)-39
由下列流程圖22中描述的酮縮醇保護(hù)的酸構(gòu)建塊XLVIIIα-3a開(kāi)始，在兩步合成中制備化合物(VIα-3a)-39。在第一步中，用EDCi、HOBt作為偶聯(lián)試劑，使酸構(gòu)建塊XLVIIIα-3a與芐胺反應(yīng)，隨后純化。酮去保護(hù)生成需要的化合物(VIα-3a)。
流程圖22
詳細(xì)的合成
N-芐基-4-(3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-丁酰胺的酮縮醇(XLIXα-3a)
將芐胺(85mg，796mmol)、N-甲基嗎啉(218μL，1.98mmol)、HOBt(107mg，793mmol)和EDCi(152mg，796mmol)加到羧酸XLVIIIα-3a(0.266g，0.664mmol)的THF(12.4mL)溶液中。于RT下攪拌反應(yīng)混合物32小時(shí)，濃縮并用CH2Cl2(50mL)常規(guī)處理，用1N aq.HCl洗滌。經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)層并濃縮生成0.353g粗苯甲酰胺XLIXα-3a。用柱色譜(洗脫液∶庚烷/乙酸乙酯1∶1，Rf＝0.4)純化，得到0.220g(67％)苯甲酰胺XLIXα-3a的近乎白色的油。
N-芐基-4-(3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-丁酰胺(VIα-3a)-39
將4N aq.HCl(2.8mL)加到苯甲酰胺XLIXα-3a(0.220g，0.44mmol)的THF(11mL)溶液中。1小時(shí)后，于RT下加入CH2Cl2(25mL)和H2O(25mL)。經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)層，濃縮生成0.178g白色泡沫。用柱色譜(洗脫液∶乙酸乙酯，Rf＝0.8)進(jìn)行純化得到0.170g白色固體。在Et2O(50mL)中攪拌30分鐘進(jìn)一步純化。濾除固體，用Et2O(20mL)洗滌，干燥得到120mg(60％)純(VIα-3a)-39的白色固體(基于LC-MS的純度95+％)。
C13NMR(溶劑CDCl3)219.6；172.5；153.7；138.2；137.6；131.8；128.8(*2)；127.9(*2)；127.7；127.0；115.0；113.1；54.8；50.4；44.2；43.8；43.1；39.7；36.8；36.3；36.1；31.6；29.8；27.8；26.5；24.4；15.7ppm
實(shí)施例40
3-羥基-15α-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(VIα-3a)-40
此外，根據(jù)流程圖22中描述的方法，由式(XLVIIIα-3a)的酸構(gòu)建塊和適宜的胺(嗎啉)開(kāi)始，隨后根據(jù)化合物No.39合成所描述的方法進(jìn)行酮縮醇裂解，制備下列代表化合物No.1的α立體異構(gòu)體的通式(VIα-3a)的化合物No.40。
C13 NMR(溶劑CDCl3)219.7；171.7；154.2；137.5；131.3；126.82；115.1；113.14；66.9；66.8；54.7；50.4；46.1；44.1；43.1；42.1；39.6；36.3；36.1；33.2；31.6；29.8；27.75；26.5；23.8；15.7ppm
實(shí)施例41至309-酰胺
使用下列反應(yīng)流程圖23和24中所示的反應(yīng)(根據(jù)一般流程圖Ia)，平行制備各種式I化合物(實(shí)施例41至309)，其中，X代表鍵，A代表CO，Y代表NR4，R1代表CH3，n是0(流程圖23)或1(流程圖24)，C15在α位上被取代
流程圖23
流程圖24
酰氯V-0b和V-1b的制備
將1.714g化合物IV-0b(5.219mmol)溶于85ml甲苯，加入55.2ml0.189M SOCl2溶液(10.438mmol SOCl2)(它是將5.613g SOCl2溶于甲苯，直至獲得25ml溶液制備的)，并于RT下攪拌17小時(shí)。由于反應(yīng)還沒(méi)有完成，再次加入55.2ml 0.189M的SOCl2溶液(10.438mmol SOCl2)，并于RT下攪拌24小時(shí)。LC-MS分析顯示，96％離析物轉(zhuǎn)化成了酰氯V-0b(用吡咯烷檢測(cè))。
將1.670g化合物IV-1b(4.877mmol)溶于85ml甲苯，加入51.6ml0.189M SOCl2溶液(9.754mmol SOCl2)(它是將5.613g SOCl2溶于甲苯直至獲得25ml溶液制備的)，并于RT下攪拌17小時(shí)。LC_MS分析顯示99％離析物轉(zhuǎn)化成了酰氯V-1b(用吡咯烷檢測(cè))。
用蒸發(fā)器在40℃下蒸發(fā)這兩種溶液。將油狀剩余物以0.25M的濃度溶解在THF中。
酰胺VI-0b和VI-1b的制備
將DIPEA溶于THF得到0.25M的溶液。以0.25M濃度制備不同酰胺R2NH2和R2NHR4的THF儲(chǔ)備液(B)。在24孔盤(pán)中進(jìn)行反應(yīng)。在每個(gè)孔中，將100μl的各個(gè)酰氯V-0b或V-1b與100μl胺溶液(B)和100μl DIPEA溶液混合。在24孔板中，反應(yīng)混合物在30℃下振蕩反應(yīng)17小時(shí)，在15℃下再振蕩反應(yīng)48小時(shí)。使用GeneVac在40℃下蒸發(fā)溶液180分鐘，最終壓力為5毫巴。在每一油狀剩余物中加入1000μl 5％NaHCO3溶液。用1.5mlEtOAc萃取溶液兩次，用500μl水洗滌所得到的萃取物兩次。將經(jīng)洗滌的EtOAc溶液轉(zhuǎn)移到收集瓶中，然后在GeneVac中、與上面相同的條件下蒸發(fā)。用ESI-MS分析獲得的產(chǎn)物。
用該方法制備下列各組化合物(表2至4是n＝0，表5至7是n＝1)
表2式VI-0b化合物，其中，R4是H，R2可變，具有普通命名3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15-羧酸“R2”-酰胺
表3式VI-0b化合物，其中，R2和R4與它們相連的氮原子一起形成一個(gè)可變的環(huán)或環(huán)系，具有普通命名15-[“(-NR2R4)”-羰基]-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
表4式VI-0b化合物，其中，R2和R4獨(dú)立可變，具有普通命名3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15-羧酸“R2”-“R4”-酰胺
表5式VI-1b化合物，其中，R4是H，R2可變，具有普通命名2-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15-基)-N-(R2)-乙酰胺
表6式VI-1b化合物，其中，R2和R4與它們相連的氮原子一起形成一個(gè)可變的環(huán)或環(huán)系，具有普通命名15-[2-(“-NR2R4”)-2-氧代-乙基]-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
表7式VI-1b化合物，其中，R2和R4獨(dú)立可變，具有普通命名2-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15-基)-N-“R2”-N-“R4”-乙酰胺
實(shí)施例310至368-酰胺
此外，使用流程圖21中所示的反應(yīng)，用下列構(gòu)建塊(IV-2b、IV-4b和IV-5b)作為起始原料，制備式I化合物(實(shí)施例310至368)，其中，X代表鍵，A代表CO，Y代表NR4，R1代表CH3，具有不同長(zhǎng)度(n＝2、n＝4和n＝5)側(cè)鏈的C15在β位上被取代。
用該方法制備下列各組化合物(表8、9和10)。
表8式VI-2b化合物
表9式VI-4b化合物
表10式VI-5b化合物
實(shí)施例329A
3-(3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15-基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺
根據(jù)流程圖20中所示的方法，使用酸構(gòu)建塊IVβ-2c作為起始原料，與適宜的胺反應(yīng)，隨后按照化合物No.4C和4A的合成所描述的方法進(jìn)行脫芐基，合成實(shí)施例329A的式(VI-2a)-329A。
13C NMR(ppm)219.76，170.78，156.18，155.05，137.17，134.61，130.19，125.90，125.75，114.96，112.67，51.73，46.38，44.09，41.47，35.62，34.73，33.75，33.40，28.98，26.13，25.92，25.15，17.34，11.05
實(shí)施例363A
6-(3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15-基)-己酸[2-(4-羥基-苯基)-乙基]-酰胺
根據(jù)流程圖20中所描述的方法，使用酸構(gòu)建塊IVβ-5c作為起始原料，與適當(dāng)胺反應(yīng)，隨后按照化合物No.4C和4A的合成所描述的方法進(jìn)行脫芐基，合成實(shí)施例363A的式(VI-5a)-363A。
13C NMR(ppm)214.67，166.64，147.42，146.66，129.27，122.90，121.75，121.20(*2)，117.39，106.73，106.63(*2)，104.28，44.58，38.96，36.38，34.28，32.65，28.05，27.55，26.21，26.17，25.65，22.56，21.03，20.89，20.67，18.51，17.49，17.24，8.74
實(shí)施例3696-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15-基)-己酸異丙酯
通過(guò)下列流程圖25所示的反應(yīng)(根據(jù)一般流程圖II)，制備一個(gè)式I化合物，其中，X代表鍵，A代表CO，Y代表O，n是5，C15在β位上被取代(VII-5b-369)
流程圖25
6-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15-基)-己酸異丙酯(VII-5b)-369
將0.13mmol式(IV-5b)的游離酸、0.26mmol異丙醇、0.26mmol羥基-苯并三唑、0.26mmol N-甲基嗎啉和0.26mmol EDCI·HCl的混合物溶于DCM，于RT下攪拌4小時(shí)。過(guò)濾后，用1M KHSO4溶液洗滌有機(jī)層兩次。蒸發(fā)后用閃柱色譜(環(huán)己烷/EE 5∶1-＞4∶1)純化物質(zhì)得到29mg白色泡沫(VII-5b)-369(LC-MSMH+441；rt 7,81min)。
C13 NMR(溶劑CDCl3)17.74，21.89，21.89，25.58，26.81，29.53，31.00，33.95，34.39，34.61，36.08，42.88，44.55，47.17，52.95，55.25，67.44，111.47，113.96，125.99，132.47，137.77，157.73，173.24，221.22
實(shí)施例3703-甲氧基-15-(3-氧代-戊基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
通過(guò)下列流程圖26所示的反應(yīng)(根據(jù)一般流程圖III)，制備一個(gè)式I化合物，其中，X代表鍵，A代表CO，Y代表鍵，n是2，C15在β位上(VIII-2b-370)被取代
流程圖26
詳細(xì)的合成
3-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15-基)-丙醛(XXXIII-2b)
將505mg醇(XXX1-3b)(1.47mmol)溶于50ml DCM，冷卻至0℃。然后于0℃加入4.5ml(2.2mmol)Dess Martin試劑，再攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。此后用飽和NaHCO3洗滌有機(jī)層，用1M Na2S2O3溶液洗滌有機(jī)層兩次，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)。物質(zhì)純化后過(guò)閃柱色譜(溶劑環(huán)己烷/EE 3∶1)，得到420mg固體物質(zhì)XXXIII-2b。
15-(3-羥基-戊基)-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXI-2b)-370
將式XXXIII-2b的醛溶解在20ml無(wú)水THF中，并冷卻至0℃。在這一溫度下，將分別溶解的乙基氧化鎂溴化物和四甲基二氨基乙烷緩慢加入。再攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物放在室溫下過(guò)夜。此后加入5ml飽和NH4Cl溶液，用50ml EE萃取混合物數(shù)次。用Na2SO4干燥經(jīng)合并的有機(jī)層之后，蒸發(fā)溶劑，得到160mg固體物質(zhì)(XXI-2b)-370，其不經(jīng)純化，用于下一步驟(LCMSMH+371；rt 6,35min)。
3-甲氧基-15-(3-氧代-戊基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(VIII-2b)-370
將之前所得到的醇(XXI-2b)-370溶解在10ml丙酮中，冷卻至0℃。在那一溫度下加入Jones試劑，直至反應(yīng)混合物變成綠色。在加入2ml異丙醇破壞Jones試劑之前，于RT下攪拌反應(yīng)1小時(shí)。然后用200ml EE和100ml飽和NaCl溶液稀釋反應(yīng)混合物。分離有機(jī)層后用飽和NaCl溶液洗滌兩次，之后經(jīng)Na2SO4干燥，減壓蒸發(fā)至干燥。用閃柱色譜(環(huán)己烷/EE 3∶1)純化所得到的物質(zhì)，生成33mg固體物質(zhì)(VIII-2b)-370。
C13-NMR(溶劑CDCl3)220.4；210.8；157.6；137.7；132.2；125.9；113.8；111.4；55.2；52.7；47.0；44.6；42.0；41.54；36.1；36.0；33.9；33.8；29.5；26.7；25.4；24.7；17.8；7.8pm
實(shí)施例371至418-酰肼
通過(guò)下列流程圖27所示的反應(yīng)(根據(jù)一般流程圖IVb)，制備各種式I化合物，其中，X代表鍵，A代表CO，Y代表NH-NR4或NH-NH，具有不同長(zhǎng)度側(cè)鏈(n＝2、3、4或5)的C15在β位上被取代
流程圖27
把溶于DCM的通式IV的酸(每個(gè)反應(yīng)0.057mmol)用作儲(chǔ)備液，將其加到分別含有肼H2N-NR2R4(0.8eq)、聚合物鍵合的碳二亞胺(3eq)、HOBT(1.7eq)和5ml DCM的混合物中。于RT下攪拌24小時(shí)之后，加入大約40mg聚合物鍵合的三氨基甲基，以去除過(guò)量的酸。又反應(yīng)24小時(shí)之后，過(guò)濾混懸液，減壓蒸發(fā)濾液。用LC-MS分析獲得的通式XLI的產(chǎn)物。
用下列表11、12、13和14中描述的方法制備式XLI-2b、XLI-3b、XLI-4b、XLI-5b的各組化合物。
表11式XLI-2b的化合物
表12式XLI-3b的化合物
表13式XLI-4b化合物
表14式(XLI-5b)化合物
實(shí)施例419至440-脲衍生物
通過(guò)下列流程圖28A和28B所示的反應(yīng)(根據(jù)一般流程圖Va)，制備各種式I化合物，其中，X代表NH或NCH3，A代表CO，Y代表NH，n代表1，C15在α位上被取代
流程圖28A
流程圖28B
詳細(xì)的合成
第1步將0.11mmol異氰酸酯(R2-N＝C＝O)溶解在2ml ACN中。將2ml溶于ACN的式XV-1a或XXXVIII-1a的胺構(gòu)建塊(0.09mmol)加到該溶液中。于RT下攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)。為了去除未反應(yīng)的異氰酸酯或胺，加入聚合物鍵合的異氰酸酯和三胺。于RT下再攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)。過(guò)濾去除固體物質(zhì)。用真空離心機(jī)蒸發(fā)溶劑。不經(jīng)進(jìn)一步純化，該物質(zhì)用在下一步驟中。
第2步將第1步中所得到的物質(zhì)溶于2ml丙酮。加入2mg pTsOH。將反應(yīng)混合物放在密封的試管中，在微波爐中、150℃下保持3分鐘。此后，用真空離心機(jī)去除溶劑。用EtOAc和NaHCO3溶液分離所得到的物質(zhì)。收集有機(jī)層并再次蒸發(fā)。此后用LC-MS分析該物質(zhì)。
用下表15和16中描述的方法制備式XVII-1b的兩組化合物。
表15式XVII-1b化合物，其中R3＝H
表16式XVII-1b化合物，其中R3＝-CH3
實(shí)施例441至489-脲衍生物
通過(guò)下列流程圖29A和29B所示的反應(yīng)(根據(jù)一般流程圖Vb)，制備其它式I化合物，其中，X代表NH，A代表CO，Y代表NH，n代表3或4，C15在β位上被取代
流程圖29A
流程圖29B
詳細(xì)的合成
將0.11mmol異氰酸酯(R2-N＝C＝O)溶解在2ml ACN中。將2ml溶于ACN的式XXIX-3b或XXIX-4b的胺構(gòu)建塊(0.09mmol)加到該溶液中，加入大約40mg聚合物鍵合的二異丙基乙基胺。于RT下攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)。為了去除未反應(yīng)的異氰酸酯或胺，加入聚合物鍵合的異氰酸酯和三胺。于RT下再攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)。過(guò)濾去除固體物質(zhì)。用真空離心機(jī)蒸發(fā)溶劑。用LC-MS分析所得到的物質(zhì)。
用下表17和18中描述的方法制備式XVII-3b和XVII-4b的兩組化合物。
表17式XVII-3b化合物
表18式XVII-4b化合物
實(shí)施例490至492-脲衍生物
使用下列流程圖28C所示的和上面流程圖28A所述的反應(yīng)(根據(jù)一般流程圖Va)，進(jìn)行單獨(dú)合成，制備其它三個(gè)式I化合物，其中，X代表NH，A代表CO，Y代表NH，n代表4，C15在α位上被取代。在表19中描述式XVIIα-4a的單獨(dú)化合物。
流程圖28C
表19式XVIIα-4a化合物
實(shí)施例493至537-磺酰胺
使用下列流程圖30中所示的反應(yīng)(根據(jù)一般流程圖VI)，平行制備各種式I化合物，其中，X代表NH，A代表SO2，Y代表NH并且n代表2，C15在α位上被取代
流程圖30
詳細(xì)的合成
第1步逐滴將叔丁醇(6.5ml＝5.13g＝69.3mmol)的30ml DCM溶液加到6.0ml(9.76g＝68.9mmol)異氰酸氯磺酰酯的40ml DCM冷溶液中。30分鐘后，用DCM將混合物稀釋至100ml，得到0.854摩爾儲(chǔ)備液。(18.29g/100ml；密度1.318g/ml；LC-MS發(fā)現(xiàn)的物質(zhì)M+H216)。于0℃，將2ml該溶液加到式XV-1b的胺構(gòu)建塊(0.5mMol)和溶于DCM的三乙胺(1mMol)中。于RT下通宵攪拌混合物。用DCM/水進(jìn)行液/液萃取，常規(guī)處理反應(yīng)混合物。在硅膠上純化粗產(chǎn)物，用DCM作洗脫液。
第2步將第1步中獲得的0.1mMol Boc-保護(hù)的磺酰胺溶于丙酮。加入0.3mMol K2CO3和0.1mMol溴烷烴(或相應(yīng)的溴試劑)。反應(yīng)在60℃保持24小時(shí)。過(guò)濾并濃縮后，用硅膠柱色譜純化粗混合物。
第3步將第2步中獲得的物質(zhì)溶于2ml丙酮。加入2mg p-TosOH。將反應(yīng)混合物放在密封的試管中，在微波爐中、150℃下保持3分鐘。此后，用真空離心機(jī)去除溶劑。用EtOAc和NaHCO3溶液分離所得到的物質(zhì)。收集有機(jī)層并再次蒸發(fā)。此后用LC-MS分析該物質(zhì)。
用該方法制備式XIX-2b的一組化合物；化合物列在表12中，代表了式XV-2b化合物與溴試劑(R2-Br)的反應(yīng)產(chǎn)物。
表12式XIX-2b化合物，它是通過(guò)與可變的R2-Br化合物反應(yīng)制備的
實(shí)施例538和539-氨基甲酸酯
使用下列流程圖31中所示的反應(yīng)(根據(jù)一般流程圖VII)制備式I的兩個(gè)化合物，其中，X代表NH，A代表CO，Y代表O，n代表1，C15在α位上被取代
流程圖31
詳細(xì)的合成
第1步將0.132mMol氯甲酸酯(R2-O-CO-Cl)溶于2ml DCM中。將2ml溶解在DCM中的式XV-1a的胺構(gòu)建塊(0.112mMol)加到該溶液中。于RT下攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)。為了去除未反應(yīng)的氯甲酸酯或胺，加入聚合物鍵合的異氰酸酯和緩血酸胺。于RT下再攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)。過(guò)濾去除固體物質(zhì)。用真空離心機(jī)蒸發(fā)溶劑。不經(jīng)進(jìn)一步純化，將該物質(zhì)用在下一步驟中。
第2步將第1步中所得到的物質(zhì)溶于2ml丙酮中。加入2mg p-甲苯磺酸。將反應(yīng)混合物放在密封的試管中，在微波爐中、150℃下保持3分鐘。此后，用真空離心機(jī)去除溶劑。用EtOAc和NaHCO3溶液分離所得到的物質(zhì)。收集有機(jī)層并再次蒸發(fā)。此后用LC-MS分析該物質(zhì)。
用表21中描述的方法制備通式XX-1a的兩個(gè)化合物。
表21式XX-1a化合物
實(shí)施例540至543-氨基磺酸酯
使用下列流程圖32中所示的反應(yīng)(根據(jù)一般流程圖VIII)，平行制備各種式I化合物，其中，X代表NH，A代表SO2，Y代表O，n例如代表1，C15在α位上取代
流程圖32
詳細(xì)的合成
第1步在-40℃下，將0.112mmol溶于2ml DCM的胺構(gòu)建塊XV-1b和過(guò)量的聚合物鍵合的嗎啉順序加到0.132mmol氯磺酸酯(R2-O-SO2-Cl)的2ml DCM溶液中。1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物加熱至20℃并保留過(guò)夜。為了去除未反應(yīng)的氯磺酸酯和胺，加入聚合物鍵合的異氰酸酯和緩血酸胺。于RT下再攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)。過(guò)濾去除固體物質(zhì)。用真空離心機(jī)蒸發(fā)溶劑。不經(jīng)進(jìn)一步純化，將該物質(zhì)用在下一步驟中。
第2步將第1步中所得到的物質(zhì)溶于2ml丙酮中。加入2mgp-TosOH。將反應(yīng)混合物放在密封的試管中，在微波爐中、150℃下保持3分鐘。此后，用真空離心機(jī)去除溶劑。用EtOAc和NaHCO3溶液分離所得到的物質(zhì)。收集有機(jī)層并再次蒸發(fā)。此后用LC-MS分析該物質(zhì)。
可以用這種方法制備一組式XXII-1b化合物；這些化合物代表式XV-1b化合物與氯硫酸酯(R2-O-SO2-Cl)的反應(yīng)產(chǎn)物。表14顯示了與相應(yīng)的氯硫酸酯(R2-O-SO2-Cl)的反應(yīng)產(chǎn)物的數(shù)量。
表14式XXII-1b化合物，與(R2-O-SO2-Cl)反應(yīng)制備
實(shí)施例544至570-“逆”-酰胺
使用下列流程圖33中所示的反應(yīng)(根據(jù)一般流程圖IXa)，平行制備各種式I化合物，其中，X代表-NH，A代表CO，Y代表鍵，n代表1，R1代表CH3，R2可變，C15在α位上取代。用該方法制備的這組化合物列在表23中。
流程圖33
詳細(xì)的合成
第1步將0.132mMol適宜的酰氯R2-CO-Cl溶于2ml DCM。將2ml溶于DCM的式XV-1b的胺構(gòu)建塊(0.112mMol)和160mg聚合物鍵合的嗎啉加到該溶液中。于RT下攪拌反應(yīng)混合物48小時(shí)。為了去除未反應(yīng)的酰氯或胺，加入聚合物鍵合的異氰酸酯和緩血酸胺。于RT下再攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)。過(guò)濾去除固體物質(zhì)。用真空離心機(jī)蒸發(fā)溶劑。不經(jīng)進(jìn)一步純化，將該物質(zhì)用在下一步驟中。
第2步將第1步中所得到的物質(zhì)溶于2ml丙酮中。加入2mg p-甲苯磺酸。將反應(yīng)混合物放在密封的試管中，在微波爐中、150℃下保持3分鐘。此后，用真空離心機(jī)去除溶劑。用EtOAc和NaHCO3溶液分離所得到的物質(zhì)。收集有機(jī)層并再次蒸發(fā)。此后用LC-MS分析該物質(zhì)。
表23式XXIII-1b化合物，其中R2可變
實(shí)施例571至593-“逆”-酰胺
使用下列流程圖34中所示以及上面的流程圖33所描述的反應(yīng)(根據(jù)一般流程圖IXa)，平行制備各種式I化合物，其中，X代表-NH，A代表CO，Y代表鍵，n代表4，R1代表H，R2可變，C15在α位上被取代。化合物列在表24中。
流程圖34
表24式XXIIIα-4a化合物，其中，R2可變
實(shí)施例594至651-“逆”-酰胺
使用下列流程圖35A、35B和35C所示的反應(yīng)(根據(jù)一般流程圖IXb)，平行制備各種式I化合物，其中，X代表-NH，A代表CO，Y代表鍵，n代表3或4，R1代表H或CH3，R2可變，C15在α位上或β位上被取代。
流程圖35A
流程圖35B
流程圖35C
詳細(xì)的合成
將0.132mMol適當(dāng)酰氯R2-CO-Cl溶解在2ml DCM中。將2ml溶于DCM中的式XXIXα-3a、XXIXβ-3b或XXIXβ-4b的胺構(gòu)建塊(0.112mMol)和160mg聚合物鍵合的嗎啉加到改溶液中。于RT下攪拌反應(yīng)混合物48小時(shí)。為了去除未反應(yīng)的酰氯或胺，加入聚合物鍵合的異氰酸酯和緩血酸胺。于RT下再攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)。過(guò)濾去除固體物質(zhì)。用真空離心機(jī)蒸發(fā)溶劑。此后用LC-MS分析該物質(zhì)。
分別用下表25、26和27中描述的方法制備通式XXIIIα-3a、XXIIIβ-3b和XXIIIβ-4b的三組化合物。
表25式XXIIIα-3a化合物，其中，R2可變
表26式XXIIIβ-3b化合物，其中，R2可變
表27式XXIIIβ-4b化合物，其中，R2可變
實(shí)施例652至660-“逆”-酰胺
或者，使用下列流程圖36中所示的反應(yīng)(根據(jù)一般流程圖IXb)，但用適宜的游離酸R2-COOH代替酰氯R2-CO-Cl，單獨(dú)制備特定的式I化合物，其中，X代表-NH，A代表CO，Y代表鍵，R2可變。
流程圖36
詳細(xì)的合成
將0.132mmol適宜的酸(R2-COOH)溶解在2ml DCM中。將2ml通式XXIX的胺構(gòu)建塊的DCM儲(chǔ)備液(每瓶0.112mmol)、大約120mg聚合物鍵合的嗎啉、120mg聚合物鍵合的碳二亞胺和125mg聚合物鍵合的HOBT加到該溶液中。于RT下攪拌反應(yīng)混合物2天。為了去除未反應(yīng)的酸和胺，加入大約40mg聚合物鍵合的異氰酸酯和緩血酸胺。又?jǐn)嚢璺磻?yīng)混合物24小時(shí)之后，過(guò)濾去除固體物質(zhì)。減壓去除溶劑，用LC-MS分析樣品。
實(shí)施例6524-氟-N-(3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15-基甲基)-苯甲酰胺
根據(jù)流程圖36，使用XXIXα-1a作為起始原料，合成實(shí)施例652的式(XXXIIIα-1a)-652(MH+422，Rt 5.34min)。
實(shí)施例6533，4-二氯-N-[3-(3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15-基)-丙基]-苯甲酰胺
根據(jù)流程圖36，使用XXIXα-3a作為起始原料，合成實(shí)施例653的式(XXXIIIα-3a)-653(MH+500；Rt 4.17min)。
實(shí)施例6543，4-二氯-N-[4-(3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15-基)-丁基]-苯甲酰胺
根據(jù)流程圖36，使用XXIXα-4a作為起始原料，合成實(shí)施例654的式(XXXIIIα-4a)-654(MH+514；Rt 6.31min)。
實(shí)施例655
2-(4-氟-苯基)-N-[4-(3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15-基)-丁基]-乙酰胺
根據(jù)流程圖36，使用XXIXα-4a作為起始原料，合成實(shí)施例655的式(XXXIIIα-4a)-655(MH+478；Rt 5.72min)。
實(shí)施例6564-氟-N-[4-(3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15-基)-丁基]-苯甲酰胺
根據(jù)流程圖36，使用XXIXα-4a作為起始原料，合成實(shí)施例656的式(XXXIIIα-4a)-656(MH+464；Rt 5.70min)。
實(shí)施例6572，4-二氟-N-[4-(3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15-基)-丁基]-苯甲酰胺
根據(jù)流程圖36，使用XXIXα-4a作為起始原料，合成實(shí)施例657的式(XXXIIIα-4a)-657(MH+482；Rt 5.86min)。
實(shí)施例658N-[5-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15-基)-戊基]-苯甲酰胺
根據(jù)流程圖36，使用XXIXβ-5b作為起始原料，合成實(shí)施例658的式(XXXIIIβ-5b)-658(MH+474；Rt 6.80min)。
實(shí)施例659N-[5-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15-基)-戊基]-乙酰胺
根據(jù)流程圖36，使用XXIXβ-5b作為起始原料，合成實(shí)施例659的式(XXXIIIβ-5b)-659(MH+412；Rt 6.90min)。
實(shí)施例6604-氟N-[5-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15-基)-戊基]-苯甲酰胺
根據(jù)流程圖36，使用XXIXβ-5b作為起始原料，合成實(shí)施例660的式(XXXIIIβ-5b)-660(MH+492；Rt 6.68min)。
實(shí)施例661至697-“逆”-磺酰胺
使用下列流程圖37中所示的反應(yīng)(根據(jù)一般流程圖Xa)，平行制備各種式I化合物，其中，X代表NH或NCH3，A代表SO2，Y代表鍵，n代表1，C15在α位上被取代。用該方法制備式XXIV-1a和XXIV-1a*的兩組化合物，列在下表28和29中。
流程圖37
詳細(xì)的合成
第1步將0.062mMol各個(gè)磺酰氯R2-SO2-Cl溶解在2ml DCM中。將2ml通式XV1-a或XXXVIII-1a的胺構(gòu)建塊的DCM溶液(0.056mMol)和100mg聚合物鍵合的嗎啉加到該溶液中。于RT下攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)。為了去除未反應(yīng)的磺酰氯，加入聚合物鍵合的緩血酸胺。于RT下再次攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)。過(guò)濾去除固體物質(zhì)。用真空離心機(jī)去除溶劑。不經(jīng)進(jìn)一步純化，將該物質(zhì)用在下一步驟中。
第2步將第1步中所得到的物質(zhì)溶解在2ml丙酮丙酮/甲醇/水(1∶10∶0.1)中。加入2mg p-TosOH。將反應(yīng)混合物放在密封的試管中，在微波爐中、150℃下保持3分鐘。此后，用真空離心機(jī)去除溶劑。用EtOAc和NaHCO3溶液分離所得到的物質(zhì)。收集有機(jī)層并再次蒸發(fā)。此后用LC-MS分析該物質(zhì)。
用該方法制備式XXIV-1a和XXIV-1a*的兩組化合物(表28和29)。
表28式XXIV-1a化合物
表29式XXIV-1a*化合物
實(shí)施例698至737-“逆”-磺酰胺
使用下列流程圖38A和38B中所示的反應(yīng)(根據(jù)一般流程圖Xb)，平行制備式I的其它化合物，其中，X代表NH，A代表SO2，Y代表鍵，n代表3或4，C15在β位上被取代
流程圖38A
流程圖38B
詳細(xì)的合成
將0.062mMol各個(gè)磺酰氯R2-SO2-Cl溶解在2ml DCM中。將2ml通式XXIXβ-3b或XXIXβ-4b的胺構(gòu)建塊的DCM溶液(0.056mMol)和100mg聚合物鍵合的嗎啉加到該溶液中。于RT下攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)。為了去除未反應(yīng)的磺酰氯，加入聚合物鍵合的緩血酸胺。又于RT下攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)之后，過(guò)濾去除固體物質(zhì)。減壓去除溶劑后，用LC-MS分析該物質(zhì)。
用該方法制備式XXIVβ-3b和XXIVβ-4b的兩組化合物(表30和31)。
表30式XXIVβ-3b化合物
表31式XXIVβ-4b化合物
實(shí)施例738和739-“逆”-磺酰胺
根據(jù)流程圖38A和38B中所示的反應(yīng)(根據(jù)一般流程圖Xb)，使用各個(gè)胺構(gòu)建塊作為起始原料，單獨(dú)合成另外的兩個(gè)式I化合物，其中，X代表NH或NCH3，A代表SO2，Y代表鍵，n代表3或5，C15在β位上被取代。
實(shí)施例738
N-[3-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15-基)-丙基]-4-甲基-苯磺酰胺
根據(jù)流程圖38A，使用XXIXβ-3b作為起始原料，合成實(shí)施例738的式(XXIVβ-3b)-738(MH+496；Rt 6.85min)。
實(shí)施例739
N-[3-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15-基)-戊基]-4-甲基-苯磺酰胺
根據(jù)流程圖38B，使用XXIXβ-5b作為起始原料，合成實(shí)施例739的式(XXIVβ-5b)-739(MH+524；Rt 6.91min)。
實(shí)施例740至743-磺酰脲衍生物
使用下列流程圖39中所示的反應(yīng)(根據(jù)一般流程圖XI)，平行制備各種式I化合物，其中，X代表NH，A代表CO，Y代表NH-SO2-，n例如代表2，C15在α位上被取代
流程圖39
詳細(xì)的合成
第1步將0.224mMol適宜的異氰酸磺酰酯溶解在2ml THF中。將2ml溶于THF的式XV-b的胺構(gòu)建塊(0.112mMol)加到該溶液中。在60℃下攪拌反應(yīng)混合物5小時(shí)。為了去除未反應(yīng)的異氰酸磺酰酯，加入聚合物鍵合的緩血酸胺。又于RT下攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)。過(guò)濾去除固體物質(zhì)。用真空離心機(jī)蒸發(fā)溶劑。不經(jīng)進(jìn)一步純化，將該物質(zhì)用在下一步驟中。
第2步將第1步中所得到的物質(zhì)溶解在2ml丙酮中。加入2mgp-tosOH。將反應(yīng)混合物放在密封的試管中，在微波爐中、150℃下保持3分鐘。此后，用真空離心機(jī)去除溶劑。用EtOAc和NaHCO3溶液分離所得到的物質(zhì)。收集有機(jī)層并再次蒸發(fā)。此后用LC-MS分析該物質(zhì)。
用該方法可以制備式XXV-2b的一組化合物；化合物代表式XV-2b化合物與異氰酸磺酰酯(R2-SO2-N＝C＝O)的反應(yīng)產(chǎn)物。表17顯示與相應(yīng)異氰酸磺酰酯(R2-SO2-N＝C＝O)的反應(yīng)產(chǎn)物的數(shù)量。
表32式XXV-2b化合物，其與各種異氰酸磺酰酯(R2-SO2-N＝C＝O)化合物反應(yīng)制備
實(shí)施例744至773-“逆”-氨基甲酸酯
使用下列流程圖40中所示的反應(yīng)(根據(jù)一般流程圖XII)，平行制備各種式I化合物，其中，X代表O，A代表CO，Y代表NH，R1代表CH3，n是3、4、5或6，C15在β位上被取代
流程圖40
詳細(xì)的合成
將0.06mmol雌酮-醇XXXI溶解在5ml乙腈中。將0.072mmol各個(gè)異氰酸酯加到該溶液中。于RT下攪拌整個(gè)反應(yīng)混合物24小時(shí)。此后，通過(guò)加入聚合物鍵合的三氨基乙胺(大約20mg)并再攪拌4小時(shí)，清除過(guò)量的異氰酸酯。過(guò)濾混懸液。用0.5ml乙腈洗滌固體剩余物兩次。在真空離心機(jī)中減壓蒸發(fā)濾液。LC-MS的控制顯示還需進(jìn)一步純化，因此，加入聚合物鍵合的異氰酸酯，按上述相同的方法清除剩余的雌酮-醇。萬(wàn)一需要進(jìn)一步純化，可以使用閃柱色譜或使用制備型HPLC。
用該方法制備下組化合物(表33是n＝3，表34是n＝4，表35是n＝5，表36是n＝3)
表33式XXVIβ-3b化合物
表34式XXVIβ-4b化合物
表35式XXVIβ-5b化合物
表36式XXVIβ-6b化合物
實(shí)施例774和775-“逆”-酯
用下列流程圖41所示的反應(yīng)(根據(jù)一般流程圖XIII)，單獨(dú)制備兩個(gè)式I化合物，其中，X代表O，A代表CO，Y代表鍵，R1代表CH3，n是4或5，C15在β位上被取代
流程圖41
詳細(xì)的合成
No.7742，2-二甲基-丙酸4-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15-基)-丁酯
將124.6mg(0.35mmol)雌酮-醇XXXIβ-4b、71.4(0.4mmol)新戊酸、0.7mmol 4-二甲氨基吡啶(DMAP)和0.7mmol EDCI溶于50ml無(wú)水二氯甲烷，并于RT下攪拌20小時(shí)。TLC控制顯示完全轉(zhuǎn)化。進(jìn)行常規(guī)處理，用20ml 1M KHSO4溶液和20ml 1M NaHCO3溶液萃取混合物兩次。蒸發(fā)后，用硅膠60閃柱、環(huán)己烷/乙酸乙酯(比例99/1至90/10)進(jìn)一步純化剩余物。得到184mg油，其在醚中通宵結(jié)晶；過(guò)濾晶體并干燥，得到87mg純物質(zhì)(XXVIIβ-4b)-774。
Mp75-84℃
LC-MSMH+441，Rt 7.85min
No.7752，2-二甲基-丙酸5-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15-基)-戊酯
使用雌酮-醇XXXIβ-5b作為起始原料，據(jù)此制備化合物(XXVIIβ-5b)-775。
LC-MSMH+455，Rt 8.07min
實(shí)施例776至819-磺?；被姿狨?br> 使用下列流程圖42中所示的反應(yīng)(根據(jù)一般流程圖XIV)，平行合成各種式I化合物，其中，X代表O，A代表CO，Y代表NH-SO2-NR4，R1代表CH3，n是3、4、5或6，C15在β位上被取代
流程圖42
詳細(xì)的合成
將溶于1ml DCM的雌酮-醇XXXI(0.055mmol)逐滴加到1.1eq.異氰酸氯磺酰酯(CSI)的0.5ml DCM的冷溶液中。于RT下放置混合物30分鐘。然后加入1.2eq.DIPEA和1.1eq胺，通宵攪拌溶液。如果需要，可以用TLC(硅膠60；洗脫液80甲苯/20醇/1氨)控制反應(yīng)。用1M檸檬酸萃取，常規(guī)處理反應(yīng)混合物。蒸發(fā)后得到固體物質(zhì)，其用閃柱色譜進(jìn)一步純化。該方法用于單個(gè)化合物的合成，也用于文庫(kù)的生產(chǎn)。
用該方法制備下列各組化合物(表37是n＝5(單個(gè)化合物的合成)，表38是n＝3，表39是n＝4，表40是n＝5以及表41是n＝6，所有文庫(kù)的生產(chǎn))
表37式XXVIIIβ-5b化合物，其被單獨(dú)合成
除了產(chǎn)物，通過(guò)閃柱色譜還分離到了具有下列結(jié)構(gòu)的兩種副產(chǎn)物，這很可能是由于反應(yīng)混合物的水污染造成的。
實(shí)施例785
氨基甲酸5-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15-基)-戊酯(XXVIβ-5b)-785
LC-MS rt4.53min，MH+414
實(shí)施例786
氨基磺酸5-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15-基)-戊酯(786)
LC-MS rt4.37min，MH+450
表38式XXVIIIβ-3b化合物，其是通過(guò)文庫(kù)合成制備的
表39式XXVIIIβ-4b化合物，其是通過(guò)文庫(kù)合成制備的
表40式XXVIIIβ-5b化合物，其是通過(guò)文庫(kù)合成制備的
表41式XXVIIIβ-6b化合物，其是通過(guò)文庫(kù)合成制備的
實(shí)施例820至834-醇
在“第IV章，中間體”中描述下列通式XXXI的雌酮-醇衍生物，其也顯示出17β-HSD1抑制性質(zhì)。
實(shí)施例82015α-羥甲基-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXIα-1a)
實(shí)施例82115α-羥甲基-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXIα-1b)
實(shí)施例8223-芐氧基-15α-羥甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXIα-1c)
實(shí)施例8233-羥基-15β-(3-羥丙基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXIβ-3a)
實(shí)施例82415β-(3-羥丙基)-3-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXIβ-3b)
實(shí)施例8253-芐氧基-15β-(3-羥丙基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXIβ-3c)
實(shí)施例8263-羥基-15β-(4-羥丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXIβ-4a)
實(shí)施例82715β-(4-羥丁基)-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXIβ-4b)
實(shí)施例8283-芐氧基-15β-(4-羥丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXIβ-4c)
實(shí)施例8293-羥基-15β-(5-羥戊基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXIβ-5a)
實(shí)施例83015β-(5-羥戊基)-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXIβ-5b)
實(shí)施例8313-芐氧基-15β-(5-羥戊基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXIβ-5c)
實(shí)施例8323-羥基-15β-(6-羥己基)-3-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXIβ-6a)
實(shí)施例83315β-(6-羥己基)-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXIβ-6b)
實(shí)施例8343-芐氧基-15β-(6-羥己基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXIβ-6c)
實(shí)施例835和836-醚衍生物
根據(jù)下列一般流程圖XV，單獨(dú)制備兩種式I化合物，其中，X-A-Y代表O，R1代表CH3，n是3或4，C15在β位上被取代。
實(shí)施例8353-甲氧基-15β-(3-甲氧基丙基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXβ-3b)-835
按下列流程圖43中的描述制備化合物(XXXβ-3b)-835
流程圖43
詳細(xì)的合成
根據(jù)為流程圖11描述的一般方法，由鎂(0.252g，10.50mmol)、1-溴-3甲氧基丙烷(0.813g，5.31mmol)、CuI(0.200mg，1.05mmol)和DMPU(0.53mL，4.40mmol)的THF溶液制備銅試劑。逐滴加入15，16-不飽和雌酮Xb(0.500mg，1.77mmol)和TMSCl(0.56mL，4.38mmol)的THF溶液的混合物。將反應(yīng)混合物置于RT并通宵攪拌。常規(guī)處理并水解后，得到化合物(XXXβ-3b)-835(0.605g，96％)(HPLC檢測(cè)純度＞99％)。
LC-MS(ES+)rt 6.8min，m/z(rel.Intens)374[(M+NH4+，100％)
實(shí)施例8363-甲氧基-15β-(4-苯氧丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXβ-4b)-836
按下列流程圖44中的描述制備化合物(XXXβ-4b)-836
流程圖44
詳細(xì)的合成
根據(jù)為流程圖11描述的一般方法，由鎂(0.212g，8.72mmol)、3-苯氧基丁基溴(0.917g，4.00mmol)、CuI(0.133mg，0.70mmol)和DMPU(0.45mL，3.73mmol)的THF溶液制備銅試劑。逐滴加入15，16-不飽和雌酮Xb(0.282mg，1.00mmol)和TMSCl(0.32mL，2.5mmol)的THF溶液的混合物。將反應(yīng)混合物置于RT并通宵攪拌。常規(guī)處理并水解甲硅烷基醚后，用柱色譜(SiO2，環(huán)己烷/乙酸乙酯10∶1)純化粗產(chǎn)物，得到(XXXβ-4b)-836(0.240g，55％)。
LC-MS(ES+)rt 7.77min，m/z(rel Intens)450[(M+NH4)+，100％]
生物學(xué)試驗(yàn)材料及方法
1.抑制I型17β-羥化類(lèi)固醇脫氫酶
17β-HSD1純化用″Bac至Bac表達(dá)系統(tǒng)″(Invitrogen)生產(chǎn)重組桿狀病毒。用″Cellfectin試劑″(Invitrogen)將重組bacmid轉(zhuǎn)染到Sf9昆蟲(chóng)細(xì)胞。60小時(shí)之后收獲細(xì)胞；按Puranen等人1994的描述分離微粒體成分。冷凍保存等分試樣，直至測(cè)定酶活性。
試驗(yàn)-抑制重組人I型17β-羥化類(lèi)固醇脫氫酶于RT下、在含30nM3H-雌酮和1mM NADPH的20mM KH2PO4 pH7.4中溫育重組蛋白(0.1μg/ml)30分鐘，所含的潛在抑制劑的濃度為1μM或0.1μM。制備抑制劑儲(chǔ)備液的DMSO溶液。將所有樣品的DMSO的最終濃度調(diào)節(jié)至1％。加入10％三氯乙酸(最終濃度)終止酶反應(yīng)。在微量滴定板中以4000rpm離心分離樣品10分鐘。將上清液加到裝有Waters Sentry預(yù)柱的反相HPLC的Waters Symmetry C18柱上。于RT下、用流速為1ml/min的48∶52的乙腈∶水作為洗脫溶劑，過(guò)恒溶劑HPLC。用Packard流動(dòng)閃爍分析器檢測(cè)洗脫液的放射性。測(cè)定每個(gè)樣品中的雌酮和雌二醇的總放射性，根據(jù)下列公式計(jì)算雌酮轉(zhuǎn)化成雌二醇的百分?jǐn)?shù)
如下計(jì)算抑制百分?jǐn)?shù)％抑制＝100-％轉(zhuǎn)化
測(cè)定實(shí)施例化合物的“％抑制”值，結(jié)果總結(jié)在表42中。
表42抑制I型17β-HSD酶
2.雌激素受體結(jié)合試驗(yàn)
根據(jù)Koffmann等人描述的體外ER結(jié)合試驗(yàn)，測(cè)定本發(fā)明化合物對(duì)雌激素受體α和雌激素受體β的結(jié)合親和力[Koffmann等人，(1991)J.Steroid.Biochem.Mol.Biol.38135]?；蛘?，根據(jù)國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)PCT/US/17799(公開(kāi)號(hào)為WO 00/07996)，進(jìn)行雌激素受體結(jié)合試驗(yàn)。
3.雌激素受體反式啟動(dòng)(Transactivation)試驗(yàn)
對(duì)雌激素受體顯示出結(jié)合親和力的本發(fā)明化合物還可以根據(jù)它們各自的雌激素潛力或抗雌激素潛力(對(duì)ERα或ERβ的激動(dòng)結(jié)合或拮抗結(jié)合)來(lái)進(jìn)一步測(cè)定?？梢园凑阵w外試驗(yàn)系統(tǒng)，使用美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?0/289079(公開(kāi)號(hào)為US 2003/0170292)中描述的實(shí)施例的MMTV-ERE-LUC報(bào)告系統(tǒng)來(lái)進(jìn)行雌激素受體激動(dòng)劑活性的測(cè)定
為了測(cè)定雌激素受體激動(dòng)劑活性，在24孔微量滴定板中培養(yǎng)Hela細(xì)胞，然后使用脂轉(zhuǎn)染胺試劑(Lipofectamine)，與兩個(gè)質(zhì)粒瞬變共轉(zhuǎn)染。第一個(gè)質(zhì)粒包含DNA編碼的人雌激素受體(ER-α或ER-β)，第二個(gè)質(zhì)粒包含雌激素驅(qū)動(dòng)的報(bào)告系統(tǒng)，其含有熒光素酶報(bào)告基因(LUC)，它的轉(zhuǎn)錄是在含有卵黃蛋白原雌激素回應(yīng)成分(ERE)的4個(gè)拷貝的、克隆到小鼠乳腺腫瘤病毒(MMTV)啟動(dòng)子的逆流調(diào)節(jié)成分的調(diào)控之下進(jìn)行的(報(bào)告系統(tǒng)的全名是″MMTV-ERE-LUC″)。在37℃下、5％二氧化碳培養(yǎng)器中，細(xì)胞暴露于RPMI 1640培養(yǎng)基中的本發(fā)明化合物下42-48小時(shí)，培養(yǎng)基添加了10％碳處理的胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺、0.1mM非必需氨基酸和1mM丙酮酸鈉。同時(shí)，暴露于雌二醇(1nM)的細(xì)胞作為陽(yáng)性對(duì)照。暴露于溶解本發(fā)明化合物的溶劑(即乙醇或甲醇)中的同樣的樣品孔作為陰性對(duì)照。經(jīng)過(guò)42-48小時(shí)溫育期后，用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)沖洗細(xì)胞，加入溶解緩沖液(Promega公司)，收集細(xì)胞溶解產(chǎn)物，以使用光度計(jì)來(lái)測(cè)量熒光素酶活性。用與陰性對(duì)照細(xì)胞中觀察到的熒光素酶活性相比所增加的倍數(shù)來(lái)表示本發(fā)明化合物的雌激素活性。
或者，可以根據(jù)國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)PCT/US/17799(公開(kāi)號(hào)為WO 00/07996)進(jìn)行雌激素受體反式啟動(dòng)活性以及反式啟動(dòng)活性的抑制效力的測(cè)定。
引用的文獻(xiàn)
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●WO 03/017973-A METHOD OF TREATING BENIGN GYNAECOLOGICALDISORDERS AND A DRUG DELIVERY VEHICLE FOR USE IN SUCH A METHOD
●WO 2004/080271-METHOD FOR PROGNOSTICATING THE PROGRESS OFBREAST CANCER AND COMPOUNDS USEFUL FOR PREVENTION OR TREATMENTTHEREOF
●WO 2004/085345-15α-SUBSTITUTED ESTRADIOL CARBOXYLIC ACIDESTERS AS LOCALLY ACTIVE ESTROGENS
●WO 2004/085457-Compound
權(quán)利要求
1.通式I化合物和其所有立體異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽和前藥，
其中
(i)X代表
(a)鍵，
(b)-NR3-，或
(c)-O-；
A代表
(a)-CO-，或
(b)在X代表-NR3-的條件下，A代表-SO2-；
Y代表
(a)-NR4-，
(b)-O-，條件是X代表鍵或-NR3-，
(c)鍵，
(d)-NH-SO2-，條件是X代表-NR3-并且A代表-CO-，
(e)-NH-SO2-NR4-，條件是X代表-O-，或
(f)-NH-NR4-，條件是X代表鍵；
或者
(ii)-X-A-Y-一起代表-O-；
并且其中
R1和R3獨(dú)立地選自
(a)-H，
(b)-(C1-C6)烷基，其未經(jīng)取代或經(jīng)鹵素、腈、-OR6、-SR6或-COOR6取代；所述取代基的數(shù)目為至多三個(gè)鹵素，至多兩個(gè)所述鹵素、腈、-OR6、-SR6或-COOR6部分的任意組合，
(c)-苯基，其未經(jīng)取代或經(jīng)鹵素、腈、-OR6、-SR6、-R6或-COOR6取代，所述取代基的數(shù)目為對(duì)于鹵素至多為全鹵，至多兩個(gè)所述鹵素、腈、-OR6、-SR6、-R6或-COOR6部分的任意組合，
(d)-(C1-C4)烷基-苯基，其中，烷基部分未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)鹵素取代；苯基部分未經(jīng)取代或經(jīng)鹵素、腈、-OR6、-SR6、-R6或-COOR6取代，所述苯基部分的取代基數(shù)目為對(duì)于鹵素至多為全鹵，至多兩個(gè)所述鹵素、腈、-OR6、-SR6、-R6或-COOR6部分的任意組合，
R2和R4獨(dú)立地選自
(a)-H，其中，如果X代表鍵、A代表-CO-，并且Y代表-O-或鍵，則R2就不是-H；
(b)未經(jīng)取代或經(jīng)取代的烷基，
(c)未經(jīng)取代或經(jīng)取代的酰基，條件是Y代表-NH-NR4-，
(d)未經(jīng)取代或經(jīng)取代的芳基，
(e)未經(jīng)取代或經(jīng)取代的雜芳基，和
(f)未經(jīng)取代或經(jīng)取代的環(huán)雜烷基，
或者，在Y代表-NR4-、-NH-NR4-或-NH-SO2-NR4-的條件下，
R2和R4與它們連接的氮原子一起形成4-、5-、6-、7-或8-元雜環(huán)，其任選是飽和的、部分不飽和的或芳香的；其不含或含有至多三個(gè)另外選自N、O或S的雜原子，另外的N原子數(shù)目是0、1、2或3，O和S原子的數(shù)目各為0、1或2；該環(huán)任選是多重稠環(huán)系統(tǒng)的一部分，其中，環(huán)或環(huán)系未經(jīng)取代或經(jīng)取代；
R6代表H、-(C1-C4)烷基或鹵代-(C1-C4)烷基；并且
n代表0、1、2、3、4、5或6，其中，如果X代表-NR3-或-O-，則n就不是0。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中
R2和R4獨(dú)立地選自
(a)-H，其中，如果X代表鍵，A代表-CO-，并且Y代表-O-或鍵，則R2就不是-H，
(b)-(C1-C12)烷基，其未經(jīng)取代或經(jīng)至多五個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、巰基、腈、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、氨基、酰氨基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、氨磺?；⒒酋０?、酰基、羧基、酰氨基的取代基所取代，
芳基，該芳基未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷氧基、羧基-(C1-C6)烷基、巰基、腈、氨磺?；⒒酋０?、羧基、芳氧基、芳烷氧基、(C1-C6)烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、氨基、酰氨基、?；Ⅴ；被碗s芳基的取代基所取代；或該芳基未經(jīng)取代或經(jīng)連接到相鄰碳原子并結(jié)合形成飽和或部分不飽和的環(huán)狀5、6、7或8元環(huán)系的兩個(gè)基團(tuán)所取代，其不含或含有至多三個(gè)雜原子，例如N、O或S，N原子的數(shù)目為0-3，O和S原子的數(shù)目各為0-2；
雜芳基，該雜芳基未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷氧基、羧基-(C1-C6)烷基、巰基、腈、氨磺?；⒒酋０?、羧基、芳氧基、芳烷氧基、(C1-C6)烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、氨基、酰氨基、?；?、?；被?、芳基-(C1-C4)-烷基和芳基的取代基所取代；
其中，各芳基未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基和鹵代(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；和
環(huán)雜烷基，該環(huán)雜烷基未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自氧、(C1-C8)-烷基、芳基、芳基-(C1-C4)-烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、羧基-(C1-C6)烷基、巰基、腈、氨磺?；?、磺酰胺、羧基、芳氧基、芳烷氧基、(C1-C6)烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、氨基、酰氨基、酰基和酰氨基的取代基所取代，
其中，各芳基未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、鹵代(C1-C4)-烷基和鹵代(C1-C4)-烷氧基)的取代基所取代；
(c)?；?(C＝O)-R’，其中R’代表氫、(C1-C4)烷基、芳基或芳基-(C1-C4)烷基、或雜芳基-(C1-C4)烷基；
該芳基或芳基-(C1-C4)烷基的芳基部分未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)-烷基或鹵代(C1-C4)烷基的取代基所取代；
(d)芳基
該芳基未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷氧基、羧基-(C1-C6)烷基、巰基、腈、硝基、氨磺?；⒒酋０?、羧基、芳氧基、芳烷氧基、(C1-C6)烷基磺?；?、芳基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、氨基、酰氨基、酰基、?；被碗s芳基的取代基所取代；或
該芳基未經(jīng)取代或經(jīng)連接到相鄰碳原子并結(jié)合形成飽和或部分不飽和的環(huán)狀5、6、7或8元環(huán)系的兩個(gè)基團(tuán)所取代，其不含或含有至多三個(gè)雜原子，例如N、O或S，N原子的數(shù)目為0-3，O和S原子的數(shù)目各為0-2；
(e)雜芳基，
該雜芳基未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷氧基、羧基-(C1-C6)烷基、巰基、腈、氨磺?；?、磺酰胺、芳基次硫酸基、羧基、芳氧基、芳烷氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、芳基磺?；?、(C1-C6)烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、氨基、酰氨基、酰基、酰基氨基、芳基-(C1-C4)-烷基和芳基的取代基所取代，
其中，各芳基未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基和鹵代(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；或
(f)環(huán)雜烷基，
該環(huán)雜烷基未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自氧、(C1-C14)-烷基、芳基、芳基-(C1-C4)-烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、羧基-(C1-C6)烷基、巰基、腈、氨磺?；⒒酋０?、羧基、芳氧基、芳烷氧基、(C1-C6)烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、氨基、酰氨基、?；王０被娜〈〈?，
其中，各芳基未經(jīng)取代或進(jìn)一步經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、鹵代(C1-C4)-烷基和鹵代(C1-C4)-烷氧基的取代基所取代；
或其中，在Y代表-NR4-、-NH-NR4-或-NH-SO2-NR4-的條件下，
R2和R4與它們連接的氮原子一起形成4-、5-、6-、7-或8-元雜環(huán)，其任選是飽和的或部分不飽和的；其不含或含有至多三個(gè)另外選自N、O或S的雜原子，另外的N原子數(shù)目是0-3，O和S原子的數(shù)目各為0-2；該環(huán)任選是多重稠環(huán)系統(tǒng)的一部分，
其中，環(huán)或環(huán)系未經(jīng)取代或經(jīng)下列基團(tuán)所取代
(i)至多三個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C8)-烷基、鹵素、羥基、羧基、巰基、腈、(C1-C6)-烷氧基、羧基-(C1-C6)烷基、芳氧基、芳烷氧基、氨基、酰氨基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、氨磺?；⒒酋０?、芳基、芳基-(C1-C4)-烷基、雜芳基和環(huán)雜烷基的取代基，
其中，(C1-C8)-烷基未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、(C1-C4)-烷氧基或鹵代(C1-C4)-烷氧基的取代基所取代，
其中(C1-C4)-烷氧基部分的烷基鏈未經(jīng)取代或經(jīng)羥基取代；
其中，芳基未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、鹵代(C1-C4)-烷基、鹵代(C1-C4)-烷氧基和羧基-(C1-C6)烷基的取代基所取代，或其中，芳基部分未經(jīng)取代或經(jīng)連接到相鄰碳原子并結(jié)合形成飽和或部分不飽和的環(huán)狀5、6、7或8元環(huán)系的兩個(gè)基團(tuán)所取代，其不含或含有至多三個(gè)雜原子，例如N、O或S，N原子的數(shù)目為0-3，O和S原子的數(shù)目各為0-2；
其中，雜芳基未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、鹵代(C1-C4)-烷基、鹵代(C1-C4)-烷氧基和羧基-(C1-C6)烷基的取代基所取代；
其中，環(huán)雜烷基未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自氧、(C1-C8)-烷基、芳基、芳基-(C1-C4)-烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、羧基-(C1-C6)烷基和羧基的取代基所取代，
其中，各芳基未經(jīng)取代或進(jìn)一步經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、鹵代(C1-C4)-烷基和鹵代(C1-C4)-烷氧基的取代基所取代；或
(ii)連接到相同碳原子并結(jié)合形成飽和或部分不飽和的環(huán)狀4、5、6、7或8元環(huán)系的兩個(gè)基團(tuán)，其不含或含有至多三個(gè)雜原子，例如N、O或S，N原子的數(shù)目為0-3，O和S原子的數(shù)目各為0-2，
其中，環(huán)系未經(jīng)取代或經(jīng)至多兩個(gè)獨(dú)立地選自氧、(C1-C6)-烷基、芳基和芳基-(C1-C4)-烷基的取代基所取代；
并且其中n代表
(a)1、2、3、4、5或6，條件是X代表-NR3-或-O-，或
(b)0、1、2、3、4或5，條件是X代表鍵。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中
R2和R4獨(dú)立地選自
(a)-H，其中，如果X代表鍵，A代表-CO-，并且Y代表-O-或鍵，則R2不是-H，
(b)-(C1-C12)烷基，其未經(jīng)取代或經(jīng)至多五個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、腈、-O-R7、-O-Ar1、-O-(C1-C4)烷基-Ar1、烷基氨基、烷基酰氨基、-S-R7、-S-Ar1、-S-(C1-C4)烷基-Ar1、-(C＝O)-OR8、芳基、雜芳基和環(huán)雜烷基的取代基所取代，
其中，芳基未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷基-(C＝O)-OR8、腈、氨磺酰基、-(C＝O)-OR8、-O-Ar1、-O-(C1-C4)烷基-Ar1、(C1-C6)烷硫基、-S-Ar1、-S-(C1-C4)烷基-Ar1、烷基氨基和烷基酰氨基的取代基所取代；或其中，芳基未經(jīng)取代或經(jīng)連接到相鄰碳原子并結(jié)合形成飽和的環(huán)狀5或6元環(huán)系的兩個(gè)基團(tuán)所取代，其不含或含有至多三個(gè)雜原子，例如N或O，N原子的數(shù)目為0-3，O原子的數(shù)目為0-2；
其中，雜芳基未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷基-(C＝O)-OR8、腈、氨磺?；?(C＝O)-OR8、-O-Ar1、-O-(C1-C4)烷基-Ar1、(C1-C6)烷硫基、-S-Ar1、-S-(C1-C4)烷基-Ar1、烷基氨基、烷基酰氨基、-(C1-C4)烷基-Ar1和Ar1的取代基所取代；和
其中，環(huán)雜烷基未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自氧、(C1-C8)-烷基、Ar1、-(C1-C4)烷基-Ar1、羥基、(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷基-(C＝O)-OR8、腈、-(C＝O)-OR8、-O-Ar1、-O-(C1-C4)烷基-Ar1、(C1-C6)烷硫基、-S-Ar1、-S-(C1-C4)烷基-Ar1、烷基氨基和烷基酰氨基的取代基所取代；
(c)芳基，
該芳基未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷基-(C＝O)-OR8、硝基、腈、氨磺?；?(C＝O)-OR8、-(C＝O)-R8、-O-Ar1、-O-(C1-C4)烷基-Ar1、(C1-C6)烷硫基、-S-Ar1、-S-(C1-C4)烷基-Ar1、(C1-C6)烷基磺?；?、-SO2-Ar1、烷基氨基、烷基酰胺、-NH-CO-R8、Ar1和雜芳基的取代基所取代；或者
該芳基未經(jīng)取代或經(jīng)連接到相鄰碳原子并結(jié)合形成飽和環(huán)狀5或6元環(huán)系的兩個(gè)基團(tuán)所取代，其不含或含有至多三個(gè)雜原子，例如N或O，N原子的數(shù)目為0-3，O原子的數(shù)目為0-2；
(d)雜芳基，
該雜芳基未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷基-(C＝O)-OR8、腈、氨磺?；?、-(C＝O)-OR8、-O-Ar1、-O-(C1-C4)烷基-Ar1、(C1-C6)烷硫基、-S-Ar1、-S-(C1-C4)烷基-Ar1、(C1-C6)烷基磺?；?SO2-Ar1、烷基氨基、烷基酰氨基、-(C1-C4)烷基-Ar1和Ar1的取代基所取代；或者
(e)環(huán)雜烷基，
該環(huán)雜烷基未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自氧、(C1-C8)-烷基、Ar1、-(C1-C4)烷基-Ar1、羥基、(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷基-(C＝O)-OR8、腈、-(C＝O)-OR8、-O-Ar1、-O-(C1-C4)烷基-Ar1、(C1-C6)烷硫基、-S-Ar1、-S-(C1-C4)烷基-Ar1、烷基氨基和烷基酰氨基的取代基所取代；
其中
R7代表烷基鏈未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)羥基取代的(C1-C6)烷基，或鹵代(C1-C6)烷基，
R8代表氫、(C1-C4)烷基、苯基或(C1-C4)烷基-苯基，其中，苯基部分未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)-烷基、鹵代(C1-C4)烷基和鹵代(C1-C4)烷氧基的取代基所取代；并且
Ar1代表苯基或萘基，其未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、鹵代(C1-C4)-烷基或鹵代(C1-C4)-烷氧基的取代基所取代；
或其中，在Y代表-NR4-、-NH-NR4-或-NH-SO2-NR4-的條件下，
R2和R4與它們連接的氮原子-起形成的環(huán)或環(huán)系選自
其中，環(huán)或環(huán)系未經(jīng)取代或經(jīng)下列取代基取代
(i)至多三個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C8)-烷基、氧、羥基、(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷基-(C＝O)-OR8’、腈、-(C＝O)-OR8’、-O-Ar2、-O-(C1-C4)烷基-Ar2、(C1-C6)烷硫基、烷基氨基、烷基酰氨基、芳基、芳基-(C1-C4)烷基、雜芳基和環(huán)雜烷基的取代基，
其中，芳基和芳基-(C1-C4)烷基的芳基部分未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、鹵代(C1-C4)-烷基、鹵代(C1-C4)-烷氧基和羧基-(C1-C4)烷基的取代基所取代，或其中，芳基部分未經(jīng)取代或經(jīng)連接到相鄰碳原子并結(jié)合形成飽和或部分不飽和的環(huán)狀5、6、7或8元環(huán)系的兩個(gè)基團(tuán)所取代，其不含或含有至多三個(gè)雜原子，例如N、O或S，N原子的數(shù)目為0-3，O和S原子的數(shù)目各為0-2；和
其中，(C1-C8)-烷基未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、鹵代(C1-C4)-烷氧基或(C1-C4)-烷氧基的取代基所取代，
其中，(C1-C4)-烷氧基部分的烷基鏈未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)羥基取代；
其中，雜芳基未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、鹵代(C1-C4)-烷基、鹵代(C1-C4)-烷氧基和羧基-(C1-C6)烷基的取代基所取代；并且
其中，環(huán)雜烷基未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自氧、(C1-C8)-烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、-(C＝O)-OR9和-(C1-C6)烷基-(C＝O)-OR9的取代基所取代；或
(ii)連接到相同碳原子并結(jié)合形成飽和或部分不飽和的環(huán)狀4、5、6、7或8元環(huán)系的兩個(gè)基團(tuán)，其不含或含有至多三個(gè)雜原子，例如N、O或S，N原子的數(shù)目為0-3，O和S原子的數(shù)目各為0-2，
其中，環(huán)系未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自氧、(C1-C6)-烷基、芳基和芳基-(C1-C4)-烷基的取代基所取代
其中
Ar2代表苯基或萘基，其未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、鹵代(C1-C4)-烷基或鹵代(C1-C4)-烷氧基的取代基所取代，
R9代表氫、(C1-C4)烷基、苯基或(C1-C4)烷基-苯基；其中，苯基未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)-烷基、鹵代(C1-C4)烷基和鹵代(C1-C4)烷氧基的取代基所取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中
R2和R4可以獨(dú)立地選自
(a)-H，其中，如果X代表鍵，A代表-CO-，并且Y代表-O-或鍵，則R2就不是-H，
(b)選自下列的烷基
(i)-(C1-C8)烷基，其未經(jīng)取代或經(jīng)獨(dú)立地選自羥基、腈、-O-R7’、-O-苯基、-O-(C1-C4)烷基-苯基、烷基氨基、烷基酰氨基、-S-R7’和-(C＝O)-OR8’的取代基所取代，所述烷基部分的取代基數(shù)目為至多五個(gè)羥基，一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)所述其它取代基的任意組合；
(ii)-(C1-C4)烷基，其未經(jīng)取代或經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自芳基、雜芳基和環(huán)雜烷基的取代基所取代，
該芳基未經(jīng)取代或經(jīng)鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷氧基、氨磺?；蛲榛０被娜〈〈龇蓟糠值娜〈鶖?shù)目為至多三個(gè)鹵素，一個(gè)或兩個(gè)所述其它取代基的任意組合；或該芳基未經(jīng)取代或經(jīng)連接到相鄰碳原子并結(jié)合形成飽和環(huán)狀5或6元環(huán)系的兩個(gè)基團(tuán)所取代，其不含或含有至多三個(gè)雜原子，例如N或O，N原子的數(shù)目為0-3，O原子的數(shù)目為0-2；
該雜芳基未經(jīng)取代或經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基的取代基所取代；
(iii)-環(huán)(C3-C8)烷基，其未經(jīng)取代或經(jīng)羥基取代；
(iv)-(C1-C4)烷基-環(huán)(C3-C8)烷基，其未經(jīng)取代或經(jīng)羥基取代；
(v)6至10個(gè)碳原子的雙環(huán)系，選自雙環(huán)[2.1.1]己基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、雙環(huán)[3.2.1]辛基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、雙環(huán)[3.2.2]壬基、雙環(huán)[3.3.1]壬基和雙環(huán)[3.3.2]癸基；和
(vi)金剛烷基；
(c)芳基，
該芳基未經(jīng)取代或經(jīng)鹵素、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C6)烷氧基、硝基、腈、-CO-(C1-C4)烷基、-CO-O-(C1-C4)烷基、-NH-CO-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-磺?；?、苯基或雜芳基取代，所述芳基部分的取代基數(shù)目為至多三個(gè)鹵素，一個(gè)或兩個(gè)所述其它部分的任意組合；或該芳基未經(jīng)取代或經(jīng)連接到相鄰碳原子并結(jié)合形成飽和環(huán)狀5或6元環(huán)系的兩個(gè)基團(tuán)所取代，其不含或含有至多三個(gè)雜原子，例如N或O，N原子的數(shù)目為0-3，O原子的數(shù)目為0-2
(d)雜芳基，
該雜芳基未經(jīng)取代或經(jīng)至多兩個(gè)獨(dú)立選自鹵素、(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-(C＝O)-OR8’、-O-Ar1’，、-SO2-Ar1’和苯基的取代基所取代；或
(e)環(huán)雜烷基，
該環(huán)雜烷基未經(jīng)取代或經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自氧、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷基-苯基的取代基所取代；
其中
R7’代表(C1-C4)烷基，其烷基鏈未經(jīng)取代或經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)羥基取代，
R8’代表氫、(C1-C4)烷基或(C1-C2)烷基-苯基；并且
Ar1’代表苯基，其未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)鹵素原子取代；
或其中，在Y代表-NR4-、-NH-NR4-或-NH-SO2-NR4-的條件下，
R2和R4與它們連接的氮原子一起形成的環(huán)或環(huán)系選自
其中，環(huán)或環(huán)系未經(jīng)取代或經(jīng)下列取代基取代
(i)至多三個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)取代基
(a)羥基，
(b)氧，
(c)(C1-C4)-烷基，其未經(jīng)取代或經(jīng)至多兩個(gè)羥基和/或(C1-C4)-烷氧基取代，其中，(C1-C4)-烷氧基部分的烷基鏈可以未經(jīng)取代或進(jìn)一步經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)羥基取代；
(d)環(huán)(C3-C8)烷基；
(e)-(C＝O)-O-(C1-C4)-烷基；
(f)苯基，其未經(jīng)取代或經(jīng)鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基或鹵代(C1-C4)-烷基取代，苯基部分的所述取代基的數(shù)目為至多三個(gè)鹵素，一個(gè)或兩個(gè)所述其它取代基的任意組合；
(g)苯基-(C1-C4)烷基，苯基未經(jīng)取代或經(jīng)至多三個(gè)鹵素取代，或苯基未經(jīng)取代或經(jīng)連接到相鄰碳原子并結(jié)合形成飽和或部分不飽和的環(huán)狀5或6元環(huán)系的兩個(gè)基團(tuán)所取代，其不含或含有至多兩個(gè)O原子；
(h)烷基酰氨基；
(i)雜芳基，其中，雜芳基選自吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吲哚基、喹啉基、苯并咪唑基或苯并[b]噻吩；和
(j)環(huán)雜烷基，其中，環(huán)雜烷基選自吡咯烷基、1，3-二氫-苯并咪唑基、嗎啉基、四氫呋喃基、哌啶基或azepanyl，
該環(huán)雜烷基未經(jīng)取代或經(jīng)氧取代；或
(ii)連接到相同碳原子并結(jié)合形成飽和或部分不飽和的環(huán)狀5、6或7元環(huán)系的兩個(gè)基團(tuán)，其不含或含有至多三個(gè)雜原子，例如N或O，N原子的數(shù)目為0-3，O原子的數(shù)目為0-2，
其中，環(huán)系可以未經(jīng)取代或進(jìn)一步經(jīng)至多兩個(gè)獨(dú)立選自氧和苯基的取代基所取代。
5.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的通式I化合物，其是式(II)的光學(xué)純對(duì)映異構(gòu)體
或其生理可接受的鹽。
6.根據(jù)任一前述權(quán)利要求1至5的通式I化合物，其是式(III)的光學(xué)純對(duì)映異構(gòu)體
或其生理可接受的鹽。
7.根據(jù)任一權(quán)利要求1至6的化合物，其中，R1代表H、(C1-C4)烷基或苯基(C1-C4)烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中，R1代表H、甲基或芐基。
9.根據(jù)任一權(quán)利要求1至8的化合物，其中，如果存在R3，則其代表H、(C1-C4)烷基或苯基(C1-C4)烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中，R3代表H、甲基或芐基。
11.根據(jù)任一權(quán)利要求1至10的化合物，其中，如果存在R4，則其代表
(a)-H，
(b)選自下列的烷基
(i)-(C1-C6)烷基，其未經(jīng)取代或經(jīng)獨(dú)立選自羥基、腈、烷基氨基、(C1-C4)-烷氧基的取代基所取代，所述烷基部分的取代基數(shù)目為至多五個(gè)羥基，至多兩個(gè)所述其它取代基的任意組合；
(ii)芳基-(C1-C4)烷基或雜芳基-(C1-C4)烷基，其中，芳基是苯基或萘基，雜芳基是吡啶基；
(iii)環(huán)(C3-C6)烷基；
(iv)環(huán)(C3-C6)烷基-(C1-C2)烷基-；或
(c)哌啶基，其未經(jīng)取代或經(jīng)(C1-C4)烷基取代。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中，如果X代表-NR3-或-O-，并且Y代表-NR2R4-，則R4是-H。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中
X代表鍵；
A代表-CO-，
Y代表
(a)-NR4-，
(b)-O-，
(c)鍵，或
(d)-NH-NR4-；
并且n代表0、1、2、3、4或5。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中，Y代表-NR4，并且n代表0、1、2、3、4或5。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中，R2代表
(i)-(C1-C4)烷基，
(ii)-(C3-C8)環(huán)烷基
(iii)-(C1-C4)烷基-芳基，其中，芳基是苯基或萘基，
該苯基未經(jīng)取代或經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自羥基、鹵素和(C1-C4)烷氧基的取代基所取代；或
該苯基未經(jīng)取代或經(jīng)連接到相鄰碳原子并結(jié)合形成飽和環(huán)狀5或6元環(huán)系的兩個(gè)基團(tuán)所取代，其含有1或2個(gè)O原子；或
(iv)雜芳基或-(C1-C4)烷基-雜芳基，其中，雜芳基是呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、吲哚基或苯并咪唑基；
該雜芳基未經(jīng)取代或經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自(C1-C4)烷基和-(C1-C4)烷基-(C＝O)-O-(C1-C4)烷基的取代基所取代；
并且R4獨(dú)立地選自H或-(C1-C4)-烷基；或
R2和R4與它們連接的氮原子一起形成環(huán)或環(huán)系，其選自嗎啉、硫代嗎啉和哌嗪基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中
X代表-NH-；
A代表-CO-；
Y代表
(a)-NH-，
(b)-O-，或
(c)鍵，
并且n代表1、2、3、4、5或6。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中
X代表-NH-，
Y代表-NH-或鍵，并且
n代表1、2、3或4。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中Y代表-NH-。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中R2代表
(i)-(C1-C4)烷基，
(ii)-(C3-C8)環(huán)烷基，
(iii)-(C1-C4)烷基-(C3-C8)環(huán)烷基，
(iv)芳基，其中，芳基是苯基或萘基，
該苯基未經(jīng)取代或經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、-CO-O(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基所取代；或
該苯基未經(jīng)取代或經(jīng)連接到相鄰碳原子并結(jié)合形成飽和環(huán)狀5或6元環(huán)系的兩個(gè)基團(tuán)所取代，其含有1或2個(gè)O原子，或
(vi)-(C1-C4)烷基-苯基。
20.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中Y代表鍵。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中R2代表
(i)-(C1-C4)烷基，
(ii)-(C3-C8)環(huán)烷基，
(iii)-(C1-C4)烷基-(C3-C8)環(huán)烷基，
(iv)-(C1-C4)烷基，其未經(jīng)取代或經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自-O-(C1-C4)烷基和-O-(C1-C4)烷基-苯基的取代基所取代，
(v)苯基，
該苯基未經(jīng)取代或經(jīng)一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自鹵素和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；
(vi)-(C1-C4)烷基-苯基；或
(vii)金剛烷基。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中
X代表-NR3-；
A代表-SO2-；
Y代表
(a)-NH-，
(b)-O-，或
(c)鍵；
并且n代表1、2、3或4。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其中，Y代表鍵，并且R3代表H或-(C1-C4)烷基。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的化合物，其中，R2代表
(i)芳基，其中，芳基選自苯基和萘基，
該芳基未經(jīng)取代或經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自鹵素、硝基、(C1-C4)烷氧基和-(C1-C4)烷基的取代基所取代；或
(ii)雜芳基，其中，雜芳基是呋喃基、噻吩基或噻唑基或吲哚基，
該雜芳基未經(jīng)取代或經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自-SO2-苯基和(C1-C4)烷基的取代基所取代。
25.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中
X代表-O-；
A代表-CO-；
Y代表
(a)-NH-，
(b)鍵，或
(c)-NH-SO2-NR4-；
并且n代表1、2、3、4、5或6。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，其中，Y代表-NH-，并且n代表3、4、5或6。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的化合物，其中，R2代表苯基或萘基，
該苯基未經(jīng)取代或經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自羥基、鹵素、硝基、-CO-O(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和鹵代(C1-C4)烷基的取代基所取代；或
該苯基未經(jīng)取代或經(jīng)連接到相鄰碳原子并結(jié)合形成飽和環(huán)狀5或6元環(huán)系的兩個(gè)基團(tuán)所取代，其含有1或2個(gè)O原子。
28.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，其中，Y代表-NH-SO2-NR4-。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的化合物，其中，R2代表
(i)-(C1-C4)烷基，
(ii)-(C3-C8)環(huán)烷基，
(iii)-(C1-C4)烷基-苯基，
(iv)苯基，或
(v)雜芳基或-(C1-C4)烷基-雜芳基，其中，雜芳基是呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、吲哚基或苯并咪唑基；
并且R4獨(dú)立地選自H、-(C1-C4)-烷基和-(C1-C4)烷基-苯基；或
R2和R4與它們連接的氮原子一起形成環(huán)，其選自嗎啉、硫代嗎啉和哌嗪基，其未經(jīng)取代或經(jīng)(C1-C4)-烷基取代。
30.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，-X-A-Y-代表-O-，并且其中R2代表-H，n代表1、2、3、4、5或6。
31.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自下列實(shí)施例化合物1、2、3B、3A、31、36、37、38、39、40、105、310、311、313、324、329、331、332、333、335、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、350、353、354、355、356、357、359、360、361、363、364、365、366、443、446、449、450、452、464、465、477、488、490、491、661、662、664、665、668、677、681、682、684、685、688、693、694、696、748和823或其生理可接受的鹽。
32.根據(jù)任一項(xiàng)權(quán)利要求1-31的化合物，其用作為藥物。
33.一種藥物組合物，含有作為活性劑的任一權(quán)利要求1至31的式(I)化合物和至少一種藥學(xué)可接受的載體。
34.有效量的任一前述權(quán)利要求1至31的式(I)化合物在治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的類(lèi)固醇激素依賴(lài)性疾病或病癥中的應(yīng)用。
35.任一前述權(quán)利要求1至31的式(I)化合物在制備用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的類(lèi)固醇激素依賴(lài)性疾病或病癥的藥物中的應(yīng)用。
36.根據(jù)權(quán)利要求34或35的式(I)化合物的應(yīng)用，其中，類(lèi)固醇激素依賴(lài)性疾病或病癥是雌二醇依賴(lài)性疾病或病癥。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的式(I)化合物的應(yīng)用，其中，雌二醇依賴(lài)性疾病或病癥是惡性的，選自乳腺癌、卵巢癌、子宮癌、子宮內(nèi)膜癌和子宮內(nèi)膜增生。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的式(I)化合物的應(yīng)用，其中，雌二醇依賴(lài)性疾病是乳腺癌，哺乳動(dòng)物是絕經(jīng)后婦女。
39.根據(jù)權(quán)利要求36的式(I)化合物的應(yīng)用，其中，雌二醇依賴(lài)性疾病或病癥是良性的，選自子宮內(nèi)膜異位、子宮纖維瘤、子宮平滑肌瘤、子宮腺肌病、痛經(jīng)、月經(jīng)過(guò)多、子宮不規(guī)則出血和泌尿功能不全。
40.根據(jù)權(quán)利要求37或39的式(I)化合物的應(yīng)用，其中，哺乳動(dòng)物是絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期婦女。
41.根據(jù)權(quán)利要求34或35的式(I)化合物的應(yīng)用，其中，類(lèi)固醇激素依賴(lài)性疾病或病癥選自前列腺癌、前列腺痛、良性前列腺增生、泌尿功能不全和下尿道綜合征。
42.根據(jù)權(quán)利要求34或35的式(I)化合物的應(yīng)用，其中，類(lèi)固醇激素依賴(lài)性疾病或病癥的治療或預(yù)防需要以全身和/或組織特異的方式降低內(nèi)源性17β-雌二醇的濃度。
43.根據(jù)權(quán)利要求42的式(I)化合物的應(yīng)用，其中，類(lèi)固醇激素依賴(lài)性疾病或病癥是類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、結(jié)腸癌、組織損傷、皮膚皺紋和白內(nèi)障。
44.有效量的選擇性1型17β-羥化類(lèi)固醇脫氫酶抑制劑在治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的良性雌二醇依賴(lài)性疾病或病癥中的應(yīng)用。
45.選擇性1型17β-羥化類(lèi)固醇脫氫酶抑制劑在制備治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的良性雌二醇依賴(lài)性疾病或病癥的藥物中的應(yīng)用。
46.根據(jù)權(quán)利要求44或45的選擇性1型17β-羥化類(lèi)固醇脫氫酶抑制劑的應(yīng)用，其中，選擇性抑制劑對(duì)雌激素受體不顯示或僅顯示單純的拮抗結(jié)合親和力。
47.根據(jù)任一權(quán)利要求44至46的選擇性1型17β-羥化類(lèi)固醇脫氫酶抑制劑的應(yīng)用，其中，良性雌二醇依賴(lài)性疾病或病癥選自子宮內(nèi)膜異位、子宮纖維瘤、子宮平滑肌瘤、子宮腺肌病、痛經(jīng)、月經(jīng)過(guò)多、子宮不規(guī)則出血或泌尿功能不全。
48.根據(jù)權(quán)利要求47的選擇性1型17β-羥化類(lèi)固醇脫氫酶抑制劑的應(yīng)用，其中，哺乳動(dòng)物是婦女，優(yōu)選絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期婦女。
49.有效量的對(duì)雌激素受體不顯示或僅顯示單純拮抗結(jié)合親和力的選擇性1型17β-羥化類(lèi)固醇脫氫酶抑制劑在預(yù)防絕經(jīng)后雌性動(dòng)物的乳腺癌中的應(yīng)用。
50.對(duì)雌激素受體不顯示或僅顯示單純拮抗結(jié)合親和力的選擇性1型17β-羥化類(lèi)固醇脫氫酶抑制劑在制備預(yù)防絕經(jīng)后雌性動(dòng)物的乳腺癌的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為I型17β－羥化類(lèi)固醇脫氫酶(17β－HSD1)抑制化合物的新的3，15取代的雌酮衍生物，它們的鹽，含這些化合物的藥物制劑以及這些化合物的制備方法。此外，本發(fā)明還涉及所述新的3，15取代的雌酮衍生物的治療應(yīng)用，尤其在治療或預(yù)防類(lèi)固醇激素依賴(lài)性疾病或病癥，例如需要抑制I型17β－羥化類(lèi)固醇脫氫酶和/或需要降低內(nèi)源性17β－雌二醇濃度的類(lèi)固醇激素依賴(lài)性疾病或病癥中的應(yīng)用。另外，本發(fā)明涉及選擇性I型17β－羥化類(lèi)固醇脫氫酶抑制劑的一般用途，它另外對(duì)雌激素受體不具有或僅具有單純的拮抗結(jié)合親和力，以治療和預(yù)防良性婦科疾病，尤其是子宮內(nèi)膜異位。
文檔編號(hào)A61K31/565GK1878786SQ20048003341
公開(kāi)日2006年12月13日 申請(qǐng)日期2004年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月12日
發(fā)明者J·格辛格, H·H·索爾, B·胡森, B·J·范斯蒂恩, G·施耐德, J·B·E·赫爾索夫, P·科斯克米斯, N·約翰森, J·阿德姆斯基 申請(qǐng)人:索爾瓦藥物有限公司