專利名稱：：用于生物活性劑的定位傳遞的包含磁性成分和生物相容性聚合物的可磁靶向顆粒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及能夠承載生物活性化合物的可磁靶向顆粒(magneticallytargetableparticle)的組合物、制備方法以及使用方法。作為疾病的治療性治療手段(therapeutictreatment)、診斷輔助物、或既起診斷劑又有治療劑作用的雙功能組合物，這些顆粒能夠在體內(nèi)靶向特定位點(diǎn)。
背景技術(shù)：
：選擇性地將治療藥物靶向哺乳動(dòng)物體內(nèi)所需的位點(diǎn)的能力是當(dāng)今正面臨的挑戰(zhàn)。生物活性劑的靶向傳遞可增強(qiáng)藥物的治療活性，同時(shí)使全身副反應(yīng)降到最低。先前曾記載用于治療各種疾病的磁性載體組合物，其包括靶向特定部位的組合物。令人遺憾的是，這些組合物表現(xiàn)出很小的治療益處(Widder和Senyei，美國專利4,247,406和4,357,259；Lieberman等，美國專利4,849,209；Schroder等，美國專利4,501,726；Chang，美國專利4,652,257；Mirell，美國專利4,690,130，和Kirpotin等，美國專利5,411,730)。磁性微球或納米球在生物技術(shù)與醫(yī)藥的很多領(lǐng)域都引起了廣泛的興趣。目前，磁性顆粒在體外用于生物化學(xué)產(chǎn)物的分離(Margel等，J.CellSci.56157-175(1982)；以及Hedrum等，PCRMethodsApplicatioins2167-171(1992))和細(xì)胞的分離(Kemshead等，Br.J.Cancer.，54771-778(1986)；以及DeRosa等，Haematologica7637-40，75-84(1992))以及DNA檢測(cè)(Debuire等，Clin.Chem.391682-1685(1993)；Suzuki等，J.Virol.Meth.41341-350(1993))。磁響應(yīng)顆粒在以納米粒(Pouliquen等，Magn.Reson.Med.2475-84(1992))、淀粉微球(Fahlvik等，Invest.Radiol.25793-797(1990))或磁性顆粒的形式應(yīng)用時(shí)，能增強(qiáng)磁共振成像(MRI)的對(duì)比度(contrast)(VanBeers等，Eur.J.Rad.14252-257(1992)；Oksendal等，ActaRadiologica34187-193(1993))。在上述參考文獻(xiàn)中描述的所有納米粒和微粒都是以氧化鐵(磁鐵礦)作為磁響應(yīng)材料(mageneticresponsivematerial)制備，并且在用于分離和成像時(shí)對(duì)粒徑和磁化率有特殊的要求。雖然這些磁鐵礦基顆粒在分離和成像的應(yīng)用中已取得了一定的成功，但這種組合物對(duì)于治療應(yīng)用卻并不切合實(shí)際和/表現(xiàn)出有效性。實(shí)際上，這些顆粒具有的磁化率并不允許用于有效的磁靶向，并且它們?nèi)狈ψ銐虻娜萘恳詡鬟f治療相關(guān)量的生物活性劑(Widder等，Proc.SocExp.Biol.Med.58141(1978)；Widder等，EurJ.CancerClin.Oncol.19135(1983)；Pulfer等，″TargetingMagneticMicrospherestoBraintumors″，ScientificandClinicalApplicationsofMagneticCarriers，Hafeli等，ed.，PlenumPress，NewYork(1997)；Lubbe和Bergemann，″SelectedPreclinicalandFirstClinicalExperienceswithMagneticallyTargeted4′-EpidoxorubicininPatientswithAdvancedSolidTumors″，ScientificandClinicalApplicationsofMagneticCarriers，Hafeli等，ed.，PlenumPress，NewYork(1997)；Hongming和Langer，J.Pharm.Res.14537(1997)；Hafeli等，J.BiomedMater.Res.28901-908(1994)；Muller-Schulte等，″AnewAIDStherapyapproachusingmagnetoliposomes″ScientificandClinicalApplicationsofMagneticCarriers，Hafeli等編輯，PlenumPress，NewYork，(1997))。這種先前已知的組合物還未被證實(shí)切實(shí)可用和/或有效。通常，傳遞到靶部位的藥物達(dá)不到有效藥物濃度(Lubbe和Bergemann，″SelectedPreclinicalandFirstClinicalExperienceswithMagneticallyTargeted4′-EpidoxorubicininPatientswithAdvancedSolidTumors″ScientificandClinicalApplicationsofMagneticCarriers，Hafeli等編輯，PlenumPress，NewYork(1997))。其中許多組合物沒有足夠的轉(zhuǎn)運(yùn)能力(transportcapacity)，表現(xiàn)出弱的磁化率，和/或需要既不切合實(shí)際又非定位顆粒所常用的極高通量密度的磁場。當(dāng)使用這些組合物時(shí)，并未使顆粒真正地定位以提供精確的局部治療。其它的缺點(diǎn)還包括非特異性結(jié)合以及由于靶向性弱而對(duì)非靶標(biāo)器官的毒性。某些組合物難以一致地生產(chǎn)或制備、滅菌，并且在儲(chǔ)存過程中很難不改變它們既定的性質(zhì)。雖然進(jìn)行了許多努力以開發(fā)或改進(jìn)磁鐵礦基顆粒，但沒有進(jìn)行過通過摻入磁性成分及生物活性劑以及適當(dāng)粒徑及分布的聚合材料以使顆粒有效靶向并滯留于靶區(qū)域的嘗試，所述磁性成分可為例如磁性硫化鐵如磁黃鐵礦(Fe7S8)和硫鐵礦(Fe4S4)，磁性陶瓷如Alnico5、Alnico5DG、Sm2Co17、SmCo5和NdFeB，磁性鐵合金如錳尖晶石(MnFe2O4)、磁鎳鐵礦(trevorite)(NiFe2O4)、鐵鎳礦(Ni3Fe)及鐵鈷礦(wairauite)(CoFe)，和磁性金屬如金屬鐵(Fe)、鈷(Co)、鎳(Ni)。例如，在使用金屬鐵顆粒時(shí)面臨重大的困難，因?yàn)樗鼈儾环€(wěn)定，在空氣中易被氧化。實(shí)際上，正是由于金屬鐵易被氧化才使得它仍未被用于制備磁靶向聚合顆粒。另外，鐵發(fā)生氧化的敏感性使得任何包封的過程都非常具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)殍F的氧化作用使鐵轉(zhuǎn)化為氧化鐵，而可使最終顆粒的磁響應(yīng)性大大降低。此外，金屬鐵的高密度使得用任何懸浮或乳化技術(shù)都非常難以將鐵顆粒包封入聚合基質(zhì)中。本發(fā)明的目的是提供一種可磁靶向的組合物，其包含與先前所報(bào)道的磁鐵礦具有不同化學(xué)物理結(jié)構(gòu)并具有更高的磁化率的磁性材料。本發(fā)明達(dá)到了該目的，并且還提供了制備這種可磁靶向的組合物的方法并解決了上述列舉的現(xiàn)有技術(shù)中的不足。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種被摻入顆粒中的磁響應(yīng)材料，其另外包含聚合物和生物活性劑。磁性成分的共同性質(zhì)是具有高于正常人體溫度(37℃)的居里溫度(Tc)、具有高磁飽和值(＞約20Am2/kg)，并且為鐵磁性或亞鐵磁性。適宜的磁性成分的實(shí)例包括磁性硫化鐵如磁黃鐵礦(Fe7S8)和硫鐵礦(Fe4S4)，磁性陶瓷如Alnico5、Alnico5DG、Sm2Co17、SmCo5及NdFeB，磁性鐵合金如錳尖晶石(MnFe2O4)、磁鎳鐵礦(NiFe2O4)、鐵鎳礦(Ni3Fe)及鐵鈷礦(CoFe)，以及磁性金屬如金屬鐵(Fe)、鈷(Co)、鎳(Ni)。各種磁性成分的化學(xué)式中都可增加有可改變或不可改變所述材料的磁性的特定雜質(zhì)。在上述居里溫度和磁飽和值限定內(nèi)的摻雜的(doped)鐵磁性或亞鐵磁性材料都可認(rèn)為在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本發(fā)明的目的是提供粒徑為約0.1～約30μm的磁響應(yīng)組合物，其包括約1質(zhì)量％～約70質(zhì)量％的聚合物，約30質(zhì)量％～約99質(zhì)量％的磁性成分以及約十億分之一～約25質(zhì)量％的生物活性劑。優(yōu)選地，選擇生物活性劑以利于診斷和/或治療特定疾病的功效。本發(fā)明的另一目的是提供使用磁體部位特異性地靶向本發(fā)明的顆粒以用于局部(localized)體內(nèi)疾病的診斷或治療。本發(fā)明的另一方面是可磁靶向顆粒，其包括a)磁性成分，其中所述磁性成分不是磁鐵礦、赤鐵礦或磁赤鐵礦；b)生物相容性聚合物；以及c)生物活性劑。本發(fā)明的另一方面是提供可磁靶向顆粒的制備方法，其包括合并以下成分a)磁性成分，其中所述磁性成分不是磁鐵礦、赤鐵礦或磁赤鐵礦；b)生物相容性聚合物；以及c)生物活性劑。本發(fā)明的另一方面是用于向患者給藥生物活性劑的藥盒，其包括單位劑量的上述可磁靶向顆粒以及使所述顆?？捎糜诮o藥的載體。本發(fā)明的另一方面是使上述可磁靶向顆粒滅菌的方法，其包括用滅菌量的γ輻照照射所述顆粒。本發(fā)明的另一方面是體內(nèi)定位(localized)傳遞生物活性劑的方法，其包括a)將本發(fā)明的可磁靶向顆?；鞈矣谧⑸漭d體中；b)向患者注射載有生物活性劑的載體；以及c)建立足夠強(qiáng)度的磁場以引導(dǎo)并使部分可磁靶向顆粒滯留于所需部位。圖1顯示采用光散射技術(shù)測(cè)定的PLGA/Fe/CDDP的粒徑和粒徑分布。圖2為PLGA/Fe/CDDP顆粒BMP-036/77的掃描電鏡圖(A和B)。圖3為磁飽和對(duì)顆粒中磁性成分含量作圖。圖4顯示Bang磁鐵礦顆粒(NC05N)對(duì)金屬鐵基顆粒的磁化曲線。圖5顯示磁性顆粒在體外試驗(yàn)中的磁捕獲(magneticcapture)。圖6顯示PLGA/Fe不含任何藥物的微球在生理鹽水中降解1小時(shí)和7天后的體外細(xì)胞毒性。圖7為自PLGA/Fe/CDDP顆粒于生理鹽水的混懸劑(BMP-054-004)釋放的CDDP的體外細(xì)胞毒性。圖8為泊洛沙姆407單獨(dú)作用于H460細(xì)胞系的體外細(xì)胞毒性。圖9A和B為PLGA/Fe/CDDP顆粒的掃描電鏡圖，圖9A中所示顆粒被放大1000倍，圖9B中所示顆粒被放大5000倍。具體實(shí)施例方式本發(fā)明為可磁靶向的組合物，其包含1質(zhì)量％～70質(zhì)量％的生物相容性聚合物、30質(zhì)量％～99質(zhì)量％的磁性成分和十億分之一～約25質(zhì)量％的生物活性劑。在含有低于1％聚合物的組合物中，所述顆粒的物理完整性低于最佳狀態(tài)。在含有高于70％聚合物的組合物中，所述顆粒的磁化率通常降低至于體內(nèi)靶向生物活性劑的最理想水平之下。所述組合物可以為任意形狀，不同的形狀賦予不同的有利的性質(zhì)，所述組合物平均直徑大小在約0.1～約30μm的范圍內(nèi)。磁性成分的共同性質(zhì)是具有高于正常人體溫度(37℃)的居里溫度(Tc)、具有高磁飽和值(＞約20Am2/kg)，并且為鐵磁性或亞鐵磁性。適宜的磁性成分的實(shí)例包括磁性硫化鐵如磁黃鐵礦(Fe7S8)和硫鐵礦(Fe4S4)，磁性陶瓷如Alnico5、Alnico5DG、Sm2Co17、SmCo5及NdFeB，磁性鐵合金如錳尖晶石(MnFe2O4)、磁鎳鐵礦(NiFe2O4)、鐵鎳礦(Ni3Fe)及鐵鈷礦(CoFe)，以及磁性金屬如金屬鐵(Fe)、鈷(Co)、鎳(Ni)。各種磁性成分的化學(xué)式中都可增加有可改變或不可改變所述材料的磁性的特定雜質(zhì)。在上述居里溫度和磁飽和值限定內(nèi)的摻雜的鐵磁性或亞鐵磁性材料都可認(rèn)為在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。從本發(fā)明磁性成分和可磁化組合物中具體排除的為鐵氧化物磁鐵礦(Fe3O4)、赤鐵礦(αFe2O3)和磁赤鐵礦(γFe2O3)。術(shù)語“金屬鐵”指的是鐵主要為其“零價(jià)”態(tài)(Fe0)。通常金屬鐵為超過85％的Fe0，優(yōu)選為超過90％的Fe0。更優(yōu)選地，所述金屬鐵是超過95％的“零價(jià)”鐵。金屬鐵為一種具有高磁飽和值和密度(218emu/g和7.8g/cm3)的物質(zhì)，其遠(yuǎn)高于磁鐵礦(92emu/g和5.0g/cm3)。金屬鐵的密度為7.8g/cm3，而磁鐵礦為約5.0g/cm3。因此，單位體積金屬鐵的磁飽和值是單位體積磁鐵礦的約4倍之高(CRCHandbook，77thedition，CRCPress(1996-1997)以及Craik，D.，MagnetismPrinciplesandApplications，Wiley和Sons(1995))。本發(fā)明磁性成分的應(yīng)用得到磁飽和值顯著地增高(＞50emu/g)的磁響應(yīng)組合物。更高的磁飽和值可使載有生物活性劑的載體有效地靶向至所需的部位并最終外滲透過管壁進(jìn)入組織。術(shù)語“生物相容性聚合物”是包括任何可體內(nèi)應(yīng)用的合成和/或天然聚合物。生物相容性聚合物可為生物惰性的和/或可生物降解的。生物相容性聚合物的一些非限制性的實(shí)例為聚丙交酯、聚乙交酯、聚己內(nèi)酯、聚二氧環(huán)己酮、聚碳酸酯、聚羥基丁酸酯、聚草酸亞烷基酯(polyalkyleneoxalates)、聚酸酐、聚酰胺、聚丙烯酸、泊洛沙姆、聚酰胺酯、聚氨酯、聚縮醛、聚原碳酸酯、聚膦腈、聚羥戊酸酯、聚琥珀酸亞烷基酯(polyalkylenesuccinates)、聚蘋果酸、聚氨基酸、海藻酸鹽、瓊脂糖、殼多糖、脫乙酰殼多糖、明膠、膠原、端膠原(acelocollagen)、右旋糖酐、蛋白質(zhì)、及聚原酸酯、以及其共聚物、三聚物及組合與混合物。生物相容性聚合物可以基質(zhì)的形式制備?；|(zhì)為聚合網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。一種聚合基質(zhì)為水凝膠，其可被定義為含有水的聚合網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。用于制備水凝膠的聚合物可基于各種類型的單體，例如那些基于甲基丙酸烯酸和丙烯酸酯單體、丙烯酰胺(甲基丙烯酰胺)單體、以及N-乙烯基-吡咯烷酮的。水凝膠還可基于聚合物如淀粉、乙二醇、透明質(zhì)酸(hyaluran)、殼糖和/或纖維素。要制備水凝膠，通常用交聯(lián)劑使單體交聯(lián)，所述交聯(lián)劑可為例如二甲基丙烯酸乙二酯、N，N’-亞甲基二丙烯酰胺、亞甲基二(4-苯基異氰酸酯)(methylenebis(4-phenylisocyanate))、氯甲代氧丙環(huán)戊二醛(epichlarohydinglutaraldehyde)、二甲基丙烯酸乙二酯、二乙烯基苯以及甲基丙烯酸烯丙酯。水凝膠還可基于聚合物如淀粉、乙二醇、透明質(zhì)酸、殼糖和/或纖維素。另外，水凝膠可由單體和聚合物的混合物形成。另一種聚合網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)可由更疏水的單體和/或大分子單體形成。由這些物質(zhì)形成的基質(zhì)通常不包含水。用于制備疏水性基質(zhì)的聚合物可基于各種各樣的單體如丙烯酸和甲基丙烯酸烷基酯、聚酯形成型(polyester-forming)單體如ε-己內(nèi)酯、乙交酯、乳酸、羥基乙酸以及丙交酯。當(dāng)配制為在含水環(huán)境中應(yīng)用時(shí)，這些物質(zhì)并非必須交聯(lián)，但可用標(biāo)準(zhǔn)試劑如二乙烯基苯使它們交聯(lián)。疏水性基質(zhì)還可通過具有適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)基團(tuán)的大分子單體的反應(yīng)制備，例如二異氰酸酯大分子單體與二羥基大分子單體的反應(yīng)，以及通過含二環(huán)氧的(diepoxy-containing)大分子單體與二酸酐或含二胺的大分子單體的反應(yīng)制備。生物相容性聚合物可以樹枝狀聚合物(dendrimers)的形式制備。這些樹枝狀聚合物的大小、形狀和性質(zhì)可經(jīng)分子修飾(molecularlytailored)以實(shí)現(xiàn)特定的最終應(yīng)用，例如作為用于傳遞每單位聚合物的高濃度被載物質(zhì)的手段、控釋傳遞的手段、靶向傳遞的手段和/或多物種傳遞或應(yīng)用的手段。所述樹枝狀聚合物可通過本領(lǐng)域已知的方法制備，例如美國專利No.4,587,329或5,714,166。聚酰胺樹枝狀聚合物可通過如下方法制備，使氨或具有多個(gè)伯胺基團(tuán)的胺與N-取代的氮丙啶如N-甲苯磺?；騈-甲磺?；し磻?yīng)以生成被保護(hù)的第一代(firstgeneration)聚磺酰胺。然后用酸如硫酸、鹽酸、三氟乙酸、氟磺酸或氯磺酸將所述第一代聚磺酰胺活化以生成第一代聚胺鹽。然后使第一代聚胺鹽進(jìn)一步與N-保護(hù)的氮丙啶反應(yīng)生成被保護(hù)的第二代聚磺酰胺?？芍貜?fù)該過程以生成更高代的聚胺。聚酰胺型胺可首先通過使氨與丙烯酸甲酯反應(yīng)制備。將所得到的化合物與過量的乙二胺反應(yīng)生成具有三個(gè)酰胺型胺部分的第一代加合物。然后將第一代加合物與過量的丙烯酸甲酯反應(yīng)生成具有末端甲基酯部分的第二代加合物。然后將第二代加合物與過量的乙二胺反應(yīng)生成具有規(guī)則的第二代樹枝狀分支的聚酰胺型胺類樹枝狀聚合物，所述樹枝狀分支具有末端胺部分。相似的含有酰胺型胺部分的樹枝狀聚合物可通過使用有機(jī)胺作為核心化合物(corecompound)制備，例如乙二胺生成四分支樹枝狀聚合物，或二亞乙基三胺生成五分支的樹枝狀聚合物。本發(fā)明的生物相容性聚合物可以為例如可生物降解、可生物吸收、生物惰性和/或生物穩(wěn)定的?？缮镂盏乃z形成型聚合物通常為天然存在的聚合物如多糖，其實(shí)例包括但不限于透明質(zhì)酸、淀粉、右旋糖酐、肝素和脫乙酰殼多糖；蛋白質(zhì)(和其它聚氨基酸)，其實(shí)例包括但不限于明膠、膠原、纖連蛋白、層粘連蛋白、白蛋白和其活性肽結(jié)構(gòu)域。由這些物質(zhì)形成的基質(zhì)在生理?xiàng)l件下通常通過酶的水解作用降解。可生物吸收的基質(zhì)形成型聚合物通常為通過一種或多種單體的縮聚生成的合成聚合物。這種類型的基質(zhì)形成型聚合物包括聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)、聚己內(nèi)酯(PCL)、以及這些物質(zhì)的共聚物、聚酸酐和聚原酸酯。生物穩(wěn)定的或生物惰性的水凝膠基質(zhì)形成型聚合物通常為合成的或天然存在的聚合物，其可溶于水中，其基質(zhì)為水凝膠或含水的凝膠。該類型的聚合物的實(shí)例包括聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯(PEO)、聚丙烯酰胺(PAA)、聚乙烯醇(PVA)等。生物穩(wěn)定的或生物惰性的基質(zhì)形成型聚合物通常為由疏水性單體如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、二甲基硅氧烷等形成的合成聚合物。這些聚合物材料通常不具備顯著的水溶性，但卻可被配制為在活化時(shí)生成堅(jiān)固基質(zhì)的純液體。還可合成同時(shí)含有親水性單體和疏水性單體的聚合物。本發(fā)明的聚合物可任選地提供許多需要的功能或?qū)傩浴Ｋ鼍酆衔锟商峁┯兴苄詤^(qū)、可生物降解區(qū)、疏水性區(qū)、以及可聚合區(qū)。形成各種聚合物和基質(zhì)的方法在現(xiàn)有技術(shù)中已眾所周知。例如，各種方法和材料記載于美國專利No.6,410,044、PCT公開No.WO93/16687、美國專利No.5,698,213、美國專利No.6,312,679、美國專利No.5,410,016以及美國專利No.5,529,914、美國專利No.5,501,863，其全部并入此處作為參考。用以制備顆粒的方法制得的顆粒包含一種或多種磁性成分、一種或多種生物相容性聚合物以及一種或多種生物活性劑。與先前組合物不同的是，在本發(fā)明組合物中氧化鐵的含量是受限的，因此如果組合物中含有氧化鐵其含量也非常低，例如，低于5％。本發(fā)明的磁性成分為眾所周知的具有高磁化率的物質(zhì)。其中許多磁性成分已經(jīng)以各種級(jí)別市售，包括藥用級(jí)。在制備顆粒前，磁性成分可被加工為具有不同的形狀、大小、表面積以及表面化學(xué)以提高與聚合物、生物活性劑的相容性或摻入率(incorporationefficiency)。許多不同的方法可用于增加和優(yōu)化磁性成分與聚合物的相容性及磁性成分的磁化率并提高摻入率。例如，磁性原材料可通過氣相處理或活化、研磨、熱活化、官能團(tuán)的化學(xué)氣相沉積或其它任意本領(lǐng)域技術(shù)人員易知的技術(shù)處理(見例如Reynoldson，R.W.HeatTreatmentofMetals，2815-20(2001)；Ucisik等，J.AustralasianCeramicSoc.，37，(2001)；Isaki等，日本專利08320100(1996)；以及Pantelis等，″Largescalepulsedlasersurfacetreatmentofalamellargraphitecastiron″，SurfaceModificationTechnologiesVIII.Proceedings，8thInternationalConference，Nice，F(xiàn)rance，26-28Sept.1994，編輯T.S.Sudarshan，M.Jeandin，J.J.Stiglich，W.Reitz.PublLondonSW1Y5DB，UKTheInstituteofMaterials，297-309(1995))。高能磨(high-energymilling)方法由將磁性粉與液體例如乙醇在裝有研磨球(grindingball)的罐中合并。液體用作研磨過程中的潤滑劑，同時(shí)防止粉末的氧化；其為當(dāng)制造包含鐵的磁性粉時(shí)需要特別考慮的事項(xiàng)。將所述罐置于特別用于冶金學(xué)型號(hào)的實(shí)驗(yàn)室行星式軋機(jī)中(即，F(xiàn)irtsch制造的碾磨機(jī)，德國)。其它型號(hào)可達(dá)到相似結(jié)果的碾磨機(jī)也可使用。碾磨機(jī)在一定速度如100～1000rpm下運(yùn)行適宜的時(shí)間(通常在1～10小時(shí))。在周期之末收集磁性成分。如果需要，磁性成分可以再混懸或均化處理。只要考慮到保護(hù)物質(zhì)不被氧化，磁性成分可采用任意適合的技術(shù)干燥。這一過程可使材料伸展，由于增加了磁極的分離，從而賦予它更高的磁化率，以及單位質(zhì)量的磁性物質(zhì)更大的表面積。另一方法包括對(duì)磁性成分進(jìn)行氣相處理。例如，將磁性成分置于在烘箱中的石英容器內(nèi)?？捎脷錃庵脫Q烘箱中的空氣，然后升高溫度例如至300℃。將磁性成分在該條件下保持約2小時(shí)。在該周期之末降低溫度，以氮?dú)庵脫Q氫氣。待磁性成分的溫度一降至室溫即將其收集并包裝。該方法可增加磁性成分表面的粗糙度，以使其與生物相容性聚合物和生物活性劑的結(jié)合增強(qiáng)。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述磁性成分的大小為約0.05～30微米，更優(yōu)選為0.1～10微米之間。典型地，所有磁性成分基本上均為化學(xué)純。例如，當(dāng)金屬鐵用作磁性成分時(shí)，其純度為高于85％的金屬鐵，更優(yōu)選為超過90％的金屬鐵，最優(yōu)選為超過95％的金屬鐵。所述磁性成分可為可商購獲得的，或可經(jīng)進(jìn)一步加工以獲得所需的大小和表面性質(zhì)?？纱虐邢虻念w?？赏ㄟ^多種方法制備，包括但不限于乳化法、溶劑蒸發(fā)乳化法(solventevaporationemulsion)、混懸法、凝聚法、沉淀法、噴霧干燥法、噴霧包衣法、和鼓泡干燥法(bubbledrying)。例如在乳化法中將聚合物溶于溶劑中。然后將磁性成分分散于所得的溶劑中。將不同量的生物活性劑分散于所得的混懸液中。然后在使用或不使用表面活性劑的條件下將混合物乳化。可持續(xù)勻漿化直到得到所需的平均粒徑和粒徑分布。然后可將溶劑蒸發(fā)。任選地，可用溶液或溶劑洗滌所述顆粒?？衫缭谡婵崭稍锲鞯恼婵諚l件下干燥所收集的顆粒?？稍谑覝鼗蚋偷臏囟认卤４骖w粒。一種或多種生物活性劑與所述顆粒結(jié)合以在磁場的控制下傳遞至特定的部位。生物活性劑可通過鍵與顆粒結(jié)合。例如，生物活性劑可直接或通過連接體(linker)共價(jià)地鍵合至所述聚合物?；蛘撸锘钚詣┛芍苯踊蛲ㄟ^連接體或衍生物離子鍵合或締合至所述聚合物。生物相容性聚合物也可包含在聚合物基質(zhì)如水凝膠或嵌段共聚物中，并從顆粒中以受控的速率擴(kuò)散。可通過改變基質(zhì)的組成控制生物活性劑擴(kuò)散的速率。術(shù)語“生物活性劑”包括所有具有診斷和/或治療性質(zhì)的物質(zhì)，包括但不限于小分子類、大分子類、肽、蛋白質(zhì)、酶、DNA、RNA、基因、細(xì)胞或放射性核素。治療性質(zhì)的非限制性實(shí)例為抗代謝性、抗真菌性、抗炎性、抗腫瘤性、抗感染性、抗生素性質(zhì)、營養(yǎng)素性質(zhì)、激動(dòng)劑性質(zhì)以及抑制劑性質(zhì)。術(shù)語“一(個(gè)、種…)”可解釋為“一種或多種”以及“至少一種”。術(shù)語“生物活性劑”還包括用于診斷目的并且沒有明顯的生理或治療作用的化合物。既有診斷性質(zhì)又有治療性質(zhì)的雙功能物質(zhì)也考慮在內(nèi)。生物活性劑的非限制性實(shí)例包括抗腫瘤藥、血液制品、生物反應(yīng)改良藥、抗真菌藥、抗生素、激素、維生素、蛋白質(zhì)、肽、酶、染料、抗過敏藥、抗凝血藥、循環(huán)系統(tǒng)藥、代謝增強(qiáng)藥、抗結(jié)核藥、抗病毒藥、抗心絞痛藥、抗炎藥、抗原生動(dòng)物藥、抗風(fēng)濕藥、麻醉藥(narcotics)、阿片類藥、診斷成像劑、強(qiáng)心苷、神經(jīng)肌阻斷劑、鎮(zhèn)靜劑、麻醉劑(anesthetic)、順磁性顆粒以及放射性分子或顆粒。更具體而言，能夠與可磁靶向的顆粒結(jié)合的生物活性劑為例如但不限于毒蕈堿性受體激動(dòng)劑和拮抗劑、抗膽堿酯酶藥、兒茶酚胺、擬交感神經(jīng)藥、腎上腺素能受體拮抗劑、5-羥色胺受體激動(dòng)劑和拮抗劑、局麻或全身麻醉藥、抗偏頭痛藥如麥角胺、咖啡因、舒馬普坦等、抗癲癇藥、治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化疾病的藥物、阿片類鎮(zhèn)痛藥以及拮抗劑、包括平喘藥的抗炎藥、組胺和緩激肽拮抗劑、脂質(zhì)衍生的自身活性物質(zhì)(lipid-derivedautocoids)、非甾體抗炎藥和抗痛風(fēng)藥、抗利尿藥如加壓素肽、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、用于治療心肌缺血的藥物如有機(jī)硝酸鹽、Ca2+通道拮抗劑、β-腎上腺素能受體拮抗劑和抗血小板/抗凝血藥、抗高血藥如利尿劑、血管擴(kuò)張劑、Ca2+通道拮抗劑及β-腎上腺素能受體拮抗劑、強(qiáng)心苷如地高辛及磷酸二酯酶抑制劑、抗心率失常藥、anti-hypolipoprotenimia、用于控制胃酸和治療消化性潰瘍的藥物、影響胃腸道水通量(waterflux)和運(yùn)動(dòng)性(motility)的藥物、導(dǎo)致子宮收縮或舒張的藥物、抗原生動(dòng)物劑、驅(qū)腸蟲藥、抗微生物藥如磺胺、喹啉、及甲氧芐啶-磺胺甲噁唑、β-內(nèi)酰胺類抗生素、氨基糖苷、四環(huán)素、紅霉素及其衍生物、氯霉素、用于結(jié)核病、鳥分枝桿菌復(fù)病、麻風(fēng)病化學(xué)治療的藥物、抗真菌藥、抗病毒藥、抗腫瘤藥如烷化劑和抗代謝藥、天然產(chǎn)物如長春花屬生物堿、抗生素(例如多柔比星、博來霉素等)、酶(如L-天門冬酰胺酶)、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(如α-干擾素)、鉑配合物、蒽二酮和其它多種藥物、以及激素和拮抗劑(如雌激素、孕激素和腎上腺皮質(zhì)類固醇)和抗體、免疫調(diào)節(jié)劑包括免疫抑制劑及免疫刺激劑、造血生長因子、抗凝血?jiǎng)?、溶血栓藥和抗血小板藥、甲狀腺激素、抗甲狀腺藥、雄激素受體拮抗劑、腎上腺皮質(zhì)類固醇、胰島素、口服降血糖藥、影響鈣化和骨轉(zhuǎn)換的藥物以及其它治療和診斷激素、維生素、礦物質(zhì)血液制品生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、診斷成像劑以及順磁性和放射性分子或顆粒。其它生物活性劑還包括但不限于單克隆抗體或其它抗體、天然或合成的遺傳物質(zhì)和前藥。此處所用的術(shù)語“遺傳物質(zhì)”通常指核苷酸和多核苷酸，包括核酸、天然或合成來源的RNA和DNA、有義和反義RNA和DNA。遺傳物質(zhì)的類型包括例如表達(dá)載體上的基因，所述表達(dá)載體可如質(zhì)粒、噬菌體、粘粒、酵母人工染色體、以及缺陷(輔助)病毒、反義核酸、單鏈及雙鏈的RNA和DNA及其類似物，以及其它蛋白質(zhì)或聚合物?？砂邢蝾w粒中的生物活性劑還可為放射性同位素。這些放射性同位素為可放射出α、β或γ射線以及可用于診斷和/或治療目的的化合物或元素。選擇適宜的放射性同位素的因素之一為半衰期須足夠長，以使在靶部位達(dá)到最大吸收后仍可檢測(cè)到或仍具有治療作用，但須足夠短，以使對(duì)主體有害的放射線最少。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠易于選擇適宜的放射性同位素。通常認(rèn)為α和β射線可用于局部治療?？捎玫闹委熁衔锏膶?shí)例包括但不限于32P、186Re、188Re、123I、125I、131I、90Y、166Ho、153Sm、142Pr、143Pr、149Tb、161Tb、111In、77Br、212Bi、213Bi、223Ra、210Po、195Pt、195mPt、255Fm、165Dy、109Pd、121Sn、127Te、103Pd、177Lu和211At。放射性同位素通常以鹽中基團(tuán)的形式存在，但是存在例外如碘和鐳，其中所述基團(tuán)不為離子形式。存在適用的放射性同位素，并且為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知?？捎糜谠\斷和治療的放射性同位素可以單獨(dú)使用或聯(lián)合使用。作為普遍的原則，所結(jié)合的任何生物活性劑的量可通過在制備過程開始時(shí)改變磁性成分、聚合物和生物活性物質(zhì)的比例加以調(diào)節(jié)，并且可高至復(fù)合顆粒的約25重量％而仍可用于本申請(qǐng)所描述的治療方案所采用的顆粒中。在許多情況下，觀察到所結(jié)合的生物活性物質(zhì)量的增加大致與聚合物含量的增加成比例。盡管如此，由于聚合物與生物活性物質(zhì)的含量都增加，復(fù)合顆粒對(duì)磁場的磁化率或響應(yīng)性降低。因此，需要實(shí)現(xiàn)磁性成分聚合物生物活性劑之間比例的平衡，以保持與磁化率或磁性成分含量相關(guān)的靶向性同與載藥量相關(guān)的治療效果之間的平衡。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員即可確定適宜的比例。作為一般規(guī)則，意圖用于體內(nèi)治療處理的顆粒中磁性成分含量的可用范圍被確定為約30％～約99％。包含既定磁性成分含量的可磁靶向顆粒中可結(jié)合的生物活性劑的最大量還根據(jù)生物活性劑的化學(xué)性質(zhì)而不同。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員即可為所需應(yīng)用確定適宜的比例?？纱虐邢蝾w?？膳c其它分子或化合物締合以用于分析或藥物學(xué)應(yīng)用?？纱虐邢蝾w粒與其它分子或化合物的締合可以稱為“綴合物(conjugate)”。例如，術(shù)語“免疫綴合物”指包含抗體或抗體片段以及可磁靶向顆粒的綴合物。可磁靶向顆粒與其它分子如標(biāo)記化合物(例如熒光團(tuán))、結(jié)合配體(例如蛋白質(zhì)衍生物)、或治療藥物(例如治療蛋白質(zhì)、毒素或有機(jī)分子)的綴合物也可由本領(lǐng)域公知的方法制備。綴合物可通過將一種綴合成分與另一種綴合成分共價(jià)地偶聯(lián)制備。通常，偶聯(lián)包括連接化合物或用于連接各綴合成分的分子的應(yīng)用。通常選擇連接體以提供兩種成分之間的穩(wěn)定連接。綴合物各成分之間的連接越穩(wěn)定，綴合物就越適用和有效。根據(jù)綴合物的應(yīng)用，可通過連接體將一種綴合成分與另一種綴合成分偶聯(lián)以制備多種多樣的綴合物?；蛘?，可采用鰲合結(jié)構(gòu)以保持放射性核素締合于可磁靶向顆粒。適宜的鰲合結(jié)構(gòu)包括二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)、基于二酰胺雙硫醇(Diamidodithiol，DADT)和三酰胺單硫醇(triamidomonothiol，TAMT)骨架的結(jié)構(gòu)以及膦亞胺配體(見例如美國專利No.5,601,800)。其它的靶向機(jī)制可任選地與可磁靶向顆粒結(jié)合。例如，可將識(shí)別特定配體的抗體或其片段與顆粒連接。這些免疫綴合物可選擇性地將生物活性劑傳遞到腫瘤細(xì)胞(見例如Hermentin和Seiler，BehringerInsti.Mitl.82197-215(1988)；Gallego等，Int.J.Cancer337737-44(1984)；Amon等，ImmunologicalRev.625-27(1982))。例如，將識(shí)別腫瘤抗原的抗體或抗體片段與可磁靶向的顆粒連接。然后可將含有抗體的顆粒通過磁場并通過抗體-配體相互作用定位到腫瘤部位。識(shí)別選定抗原的抗體或抗體片段包括單克隆抗體、抗獨(dú)特型抗體以及Fab、Fab’、F(ab’)2片段或其它抗體片段可采用篩選抗體并選擇具有高親和力的抗體的方法獲得(通?？梢娒绹鴮＠鸑o.RE32,011、4,902,614，、4,543,439以及4,411,993；還見，MonoclonalAntibodies，HybridomasANewDimensioninBiologicalAnalyses，PlenumPress，Kennett，McKeam和Bechtol(編輯)，1980；AntibodiesALaboratoryManual，Harlow和Lane(編輯)，ColdSpringHarborLaboratoryPress，1988))?；蛘?，抗體或抗體片段也可采用重組技術(shù)制備和篩選(見例如Huse等，Science2461275-1281(1989)；另見Sastry等，ProcNatl.AcadSci.USA865728-5732(1989)；Alting-Mees等，StrategiesinMolecularBiology31-9(1990))。另外，由受體識(shí)別的配體也能與顆粒締合。例如，可將神經(jīng)氨酸或唾液酰LewisX與可磁靶向顆粒連接。可既通過磁場又通過配體-選擇蛋白相互作用將這種含有配體的顆粒定位到特定部位，例如內(nèi)皮部位。這種綴合物適用于制備用于治療或預(yù)防其中涉及細(xì)菌或病毒感染、炎癥性過程或轉(zhuǎn)移性腫瘤的疾病的藥物?？墒蛊渌潴w如由受體識(shí)別的蛋白質(zhì)或合成分子與可磁靶向的顆粒締合。另外，也可使肽、DNA和/或RNA識(shí)別序列與可磁靶向的顆粒締合。可通過共價(jià)鍵或離子鍵結(jié)合靶向機(jī)制。美國專利No.5,601,800描述了若干用于將生物活性劑如診斷劑、造影劑、受體物質(zhì)以及放射性核素與顆粒連接的方法。適用的連接體和方法記載于例如美國專利No.5,824,805、美國專利No.5,817,742、美國專利No.6,339,060中。因?yàn)楦稍餇顟B(tài)的可磁靶向顆粒便于制備和銷售，所以賦形劑可制備為干燥狀態(tài)，并且一種或多種干燥的賦形劑與單位劑量的可磁靶向顆粒包裝在一起。多種賦形劑可用于例如增加穩(wěn)定性和生物降解性。適宜的干燥賦形劑的類型和用量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)生物活性劑的化學(xué)性質(zhì)決定。可任選地洗滌、干燥、回收、滅菌和/或過濾磁性顆粒?？刹捎贸Ｒ?guī)的包裝和保存方法。例如，可將未加工的或經(jīng)過加工的干燥顆粒包裝到適宜的容器封閉系統(tǒng)如適用于單位劑量形式的容器中。優(yōu)選在氮?dú)狻鍤饣蚱渌栊詺怏w下包裝，以限制顆粒的氧化。雖然顆?？梢浴皾瘛钡臓顟B(tài)保存，但是液體不能為含水的。例如可采用乙醇或DMSO(見例如Kibbe，AH，HandbookofPharmaceuticalExcipients，AmericanPharmaceuticalAssociation，Washington，DC(2000))。多種賦形劑可用于例如改善生物活性劑的沉淀或釋放。適宜的干燥賦形劑的類型和用量可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員輕松確定。例如所述賦形劑可選自增稠劑或等滲調(diào)節(jié)劑(tonicifier)，或兩者兼有。增稠劑為例如可生物降解的聚合物，如羧甲基纖維素、PVP、聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯(PEO)等。等滲調(diào)節(jié)劑包括氯化鈉、甘露醇、葡萄糖、乳糖以及其它用于使復(fù)溶溶液等滲的物質(zhì)。最優(yōu)選的是，所述含有干燥賦形劑和干燥的可磁靶向顆粒的包裝或藥盒被配制為與含有單位劑量生物活性劑的藥瓶中的液體混合。在馬上使用顆粒前，液體物質(zhì)可作為賦形劑使用。這種液體物質(zhì)可為大豆油、菜籽油或包含以上列出的聚合物的水基聚合物溶液。液體溶液還可為等滲調(diào)節(jié)劑如Ringer溶液、5％葡萄糖溶液和生理鹽水。如上所述，可聯(lián)合使用液體賦形劑和等滲調(diào)節(jié)劑(見例如Kibbe，AH，HandbookofPharmaceuticalExcipients，AmericanPharmaceuticalAssociation，Washington，DC，2000)。適宜的傳遞系統(tǒng)對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言顯而易見。非限制性地，適用的傳遞系統(tǒng)的實(shí)例包括骨架片、膠囊、板劑(slab)、微球以及脂質(zhì)體。常規(guī)的賦形劑可包含于任意組合物中。與可磁靶向顆粒結(jié)合的生物活性劑的診斷或治療量將由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定為實(shí)現(xiàn)特定疾病或病癥的診斷或治療所必須的量，同時(shí)考慮各種因素如患者體重、年齡和健康狀況、藥物的診斷和治療性質(zhì)、以及疾病的特性和嚴(yán)重程度。例如，向患者給藥的顆粒的量構(gòu)成生物活性劑的單位劑量。由于顆粒的可磁靶向特點(diǎn)，所述藥物可有效地被傳遞到疾病部位，有鑒于此，所述量可減少。盡管如此，在本發(fā)明的一方面中，生物活性劑在顆粒中的最大含量為25重量％。在確定用于特定治療環(huán)境的載體顆粒的粒徑時(shí)涉及許多考慮因素。對(duì)于粒徑小于約0.1μm的顆粒而言，在血流中的磁控制和負(fù)載能力降低。相對(duì)大的粒徑可在注射時(shí)由于機(jī)械作用或通過促進(jìn)生理機(jī)制導(dǎo)致的血塊形成而造成血管的栓塞。視環(huán)境而定，血管的栓塞是有利的或不利的。分散體可能凝結(jié)，使得注射更加困難，并且生物活性物質(zhì)從在患病靶區(qū)域中的顆粒的釋放速率可能降低。將可磁靶向顆粒包衣或?qū)⒋判猿煞趾蜕锘钚晕镔|(zhì)并入聚合物基質(zhì)中的方法(如下所述)產(chǎn)生不規(guī)則形或球形，并得到平均主要尺寸(majordimension)為約0.1μm～約10μm的顆粒?？纱虐邢蝾w粒使得生物活性劑可與顆粒締合，例如被吸附、接枝(grafted)、包封、或連接至顆粒。最終顆粒中的生物活性劑含量在約十億分之一～約25％的顆粒最終重量范圍內(nèi)。在此處使用的“與…締合”指生物活性劑可物理性地包封或截留(entrapped)于顆粒中、部分地或完全地分散在顆粒中、或連接或連結(jié)至顆粒、或其組合，其中所述連接或連結(jié)是通過共價(jià)鍵合、氫鍵鍵合、吸附、吸附鰲合、金屬鍵鍵合、范德華力或離子鍵鍵合、或其組合。生物活性劑和顆粒的締合可任選地應(yīng)用連接體或間隔基以利于綴合物的制備和使用。適宜的連接基團(tuán)為將生物活性劑連接至顆粒并且不明顯破壞生物活性劑或所述顆粒中存在的所載的其它物質(zhì)的有效性的基團(tuán)。這些連接基團(tuán)可為可斷裂的或不可斷裂的，并且通常用于避免生物活性劑與顆粒間的空間位阻。由于顆粒的粒徑、形狀和官能團(tuán)密度都可嚴(yán)格控制，因此有許多方法可使生物活性劑與顆粒締合。例如，(a)生物活性劑與位于或接近顆粒表面的通常為官能團(tuán)的實(shí)體間可存在共價(jià)締合、庫侖締合、疏水締合或鰲合型締合；(b)生物活性劑與位于顆粒內(nèi)部的部分間可存在共價(jià)締合、庫侖締合、疏水締合或鰲合型締合；(c)所述顆?？芍苽錇橹饕獮閮?nèi)腔的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，從而允許生物活性劑物理地截留于內(nèi)部(空隙體積)中，其中生物活性劑的釋放可任選地通過以擴(kuò)散控制部分充塞顆粒表面而控制，或者(d)可應(yīng)用上述現(xiàn)象的各種組合。應(yīng)用方法包括用于在體內(nèi)局部診斷和/或治療疾病的方法，所述方法包括提供于其上結(jié)合有一種或多種選定的可有效用于診斷和/或治療疾病的生物活性劑的可磁靶向顆粒，并將所述顆粒以包括動(dòng)脈內(nèi)、靜脈內(nèi)、腫瘤內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下等各種途徑向患者機(jī)體給藥。例如但不限于，所述顆粒通過動(dòng)脈內(nèi)給藥注射進(jìn)入距離所要治療的部位較近的動(dòng)脈中，其位于優(yōu)選為最接近載有流至所述靶部位的動(dòng)脈網(wǎng)絡(luò)的分支。通過給藥裝置(例如針或?qū)Ч?注射入血管中。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，于注射前在靶部位建立具有足夠強(qiáng)度以引導(dǎo)部分所注射的顆粒到達(dá)靶部位、并使部分顆粒于靶部位滯留的磁場。在另一具體實(shí)施方案中，所述磁場具有足夠的強(qiáng)度以將所述顆粒吸引入與血管網(wǎng)絡(luò)毗鄰的部位的軟組織，從而在不需要栓塞時(shí)避免了載體顆粒在較大的血管內(nèi)形成大的栓塞。用于本發(fā)明的磁體的實(shí)例為具有足夠大小和強(qiáng)度以在靶部位產(chǎn)生100高斯磁通量的DC電磁體或永磁體。例如，如Mitchiner等的于2002年3月授權(quán)的美國專利No.6,488,615中討論的磁體適用于本發(fā)明。在生物活性劑包括診斷成像劑的條件下，所述成像于顆粒聚集在靶部位時(shí)實(shí)施，而在某些情況下為在聚集前和/或后。顯像方式和方法為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知。所述顆?？稍俜盅b(subaliquoted)為劑量單元，例如在每個(gè)劑量50～500mg之間，并可例如進(jìn)一步覆蓋氮?dú)?。劑量單元可例如由丁基橡膠塞和鋁蓋隔墊(aluminumcrimps)封閉。然后可以適宜的滅菌技術(shù)例如2.5～4.0Mrad的γ-射線使所述劑量單元滅菌。也可采用其它滅菌技術(shù)，例如干熱和電子束滅菌。所有于此引用的書、論文和專利都全文并入此處作為參考。以下實(shí)施例闡明本發(fā)明的各個(gè)方面，但絕非對(duì)本發(fā)明范圍的限制。實(shí)施例實(shí)施例1采用溶劑蒸發(fā)乳化法制備的顆粒采用溶劑蒸發(fā)乳化法制備由聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、金屬鐵和順鉑(CDDP)組成的復(fù)合磁性顆粒。將1gPLGA溶解在13.6g二氯甲烷(DCM)中。通過超聲30分鐘將1g鐵和0.5g順鉑分散至得到的溶液中。然后將有機(jī)相采用勻化器(速度11,000rpm)在含有8g聚乙烯醇和0.4吐溫80的400ml鹽水溶液(0.9％w/v)中乳化。之前，用順鉑(0.1％，w/v)飽和該溶液，然后通過加入濃鹽酸將pH調(diào)至2。持續(xù)勻化直至DCM完全蒸發(fā)。使該系統(tǒng)避光。顆粒用冷水洗滌4次，離心收集，并在室溫下真空干燥48小時(shí)，在4℃下保存。聚合物基磁性微球的粒徑及粒徑分布采用光散射(Accusizer770A，ParticleSizingSystems，SantaBarbara，CA)測(cè)定。圖1顯示PLGA/Fe/CDDP顆粒的粒徑及分布。顆粒的數(shù)量加權(quán)平均粒徑為2.5μm，多分散度為3.6。聚合物基磁性微球的形態(tài)學(xué)采用掃描電鏡(SEM)(Jeol-840，JeolUSA，Inc.，Peabody，MA)觀測(cè)。顆粒為球形并且鐵顆粒分散在整個(gè)聚合物顆粒中，見圖2。采用ICP-MS(QualitativeTechnologies，Inc.，White-house，NJ)實(shí)測(cè)的聚合物、鐵和順鉑的含量及質(zhì)量平衡分別為36.7重量％、61.3重量％和2重量％。所述磁性顆粒的磁飽和為93.3emu/g。實(shí)施例2采用各種乳化劑制備的顆粒考察多種乳化劑如PVA、泊洛沙姆407(P-407)、泊洛沙姆188(P-188)、油酸/氫氧化鈉和聚山梨醇酯80(吐溫-80)在乳化過程中對(duì)微球的穩(wěn)定作用。表1顯示由光學(xué)顯微鏡(WescoCXR3，Wesco，Burbank，CA)評(píng)價(jià)的不同乳化劑對(duì)粒徑的影響。采用三種不同濃度的泊洛沙姆188得到粒徑范圍為小于10μm的顆粒。有機(jī)相/水相的比例未顯著地改變粒徑。當(dāng)PVA和油酸用作乳化劑時(shí)，粒徑顯著小于使用泊洛沙姆188時(shí)。所有這些實(shí)驗(yàn)得到的顆粒均為自由流動(dòng)的球形顆粒。表1乳化劑對(duì)顆粒粒徑的影響以PVA(2％)為乳化劑考察投料和pH對(duì)順鉑和鐵載量的影響。CDDP和金屬鐵的含量采用ICP-MS分析。CDDP在較低pH(2.5)下的載量為約4％，鐵的載量為約57.3％。當(dāng)在中性pH下制備磁性顆粒時(shí)，CDDP的載量為約2％、鐵的載量為61.3％、磁飽和＞90emu/g。CDDP和金屬鐵的載量隨CDDP初始投料量增加而增加。實(shí)施例3采用泊洛沙姆407(P-407)作為乳化劑制備的顆粒下述實(shí)施例提供在聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)基質(zhì)中結(jié)合有順鉑和金屬鐵的顆粒的制備方法。相似的操作可用于其它磁性成分以提供本發(fā)明的可磁靶向組合物。采用與實(shí)施例1相似的操作并使用乳化劑P-407。所有實(shí)驗(yàn)中PLGA∶Fe∶CDDP的初試投料比固定為1∶1∶0.5。改變?nèi)榛瘎㏄-407的濃度。微球中的CDDP載量為約15％(表2)。表2乳化劑對(duì)粒徑的影響實(shí)施例4磁化率實(shí)施例4將金屬鐵復(fù)合微粒與磁鐵礦基顆粒的磁化率進(jìn)行了對(duì)比。磁飽和對(duì)這些顆粒的鐵含量見圖3。磁飽和隨鐵含量而增加。磁飽和越大，磁吸引(捕獲)的程度越高，顆粒可在體內(nèi)靶向得更深。圖4說明了Bang’s磁鐵礦顆粒(NC05N)對(duì)Fe基顆粒的磁化曲線。PLGA/Fe顆粒不僅具有更高的磁飽和，還具有不同特征的磁化滯后曲線(magnetizationhysteresiscurve)。如圖5所示，含有50.6％鐵的PLGA/Fe微粒制劑(NB#036-21A)的磁飽和大于108emu/g，而一般磁鐵礦基顆粒(Bangs磁鐵礦顆粒，產(chǎn)品分類MC05N，聚(苯乙烯-二乙烯基苯6％/V-羧基)磁鐵礦52.4％，Inv.#L951211D，BangsLot#1975)，BangsLaboratories，Inc.，F(xiàn)ishers，IN的磁飽和僅為34.7emu/g。磁鐵礦與金屬鐵的理論飽和磁化分別為92和218emu/g(Craik，D.，MagnetismPrinciplesandApplications，Wiley和Sons，1995)。所述顆粒標(biāo)示磁鐵礦含量為52.4％，所以預(yù)期飽和磁化為約50emu/g。這表明當(dāng)其以細(xì)粉形式分散并被聚合物覆蓋時(shí)，磁鐵礦僅能保持70％的預(yù)期磁性。類似地，含有50.6重量％的Fe的金屬鐵基顆粒，預(yù)期具有109emu/g飽和磁化。因此，金屬鐵基顆粒保持了約100％的預(yù)期磁飽和。這表明盡管兩種類型的顆粒均保持它們的磁性，但金屬鐵基顆粒在被制備成精細(xì)分散的微球時(shí)更優(yōu)異地保持這些性質(zhì)，并且就其磁性而言出人意料地優(yōu)于氧化鐵基顆粒。實(shí)施例5磁捕獲本實(shí)施例顯示了使用金屬鐵代替氧化鐵以獲得有效的磁捕獲和靶向的重要性。在一定流場下考察了包含約50％金屬鐵的微球被磁場的捕獲。一些可商購的磁性顆粒(MC05N，粒徑～1μm以及磁鐵礦含量60重量％，購自BangsLaboratories)在此用作對(duì)照。圖5顯示了基于顆粒數(shù)量的捕獲百分比對(duì)磁體與顆粒之間的距離的關(guān)系。金屬鐵基微粒BMP-036-41表現(xiàn)出高得多的磁捕獲效率。當(dāng)距磁體的距離增加時(shí)，Bangs顆粒(MC05N)的磁捕獲迅速減小。實(shí)施例6CDDP釋放和細(xì)胞毒性的體外評(píng)價(jià)本實(shí)施例證明從顆粒中釋放時(shí)包封在顆粒中的順鉑保持了其生物活性。采用非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系考察從微球中釋放的CDDP的細(xì)胞毒性。將微球懸浮在鹽水溶液中，并在不同的時(shí)間點(diǎn)取出等份試樣。圖7顯示了在1小時(shí)、4小時(shí)、5天、7天后從實(shí)施例3中制備的顆粒中釋放的CDDP的細(xì)胞毒性。生長抑制曲線或從顆粒中釋放的藥物的活性與未接觸顆粒的CDDP曲線相同。這表明微球的制備方法不會(huì)改變CDDP的細(xì)胞毒性。圖6顯示了不含藥物的PLGA/Fe微球?qū)Ρ粶y(cè)細(xì)胞系沒有明顯的毒性。還測(cè)試了用于制備PLGA/Fe/CDDP微球的表面活性劑泊洛沙姆407對(duì)所述細(xì)胞系的毒性。圖8顯示了泊洛沙姆407對(duì)細(xì)胞存活力的影響。在被測(cè)的解吸附CDDP中泊洛沙姆的可能最高當(dāng)量濃度(equivalentconcentration)為0.5μg/ml，且該圖表明在達(dá)到大于10,000μg/ml時(shí)所有賦形劑均未表現(xiàn)出毒性?？傮w上，這些結(jié)果表明被包封并于可磁靶向顆粒中釋放的CDDP在體外產(chǎn)生與CDDP自身相同的腫瘤生長抑制作用。實(shí)驗(yàn)IC50值與報(bào)道值0.537μg/ml相當(dāng)(Rixe，O.；Ortuzar，W.；AlvarezM.；Parker，R.；Reed，E.；Paul，K.；Fojo，T.；Oxaliplatin，Tetraplatin，Cisplatin，andCarboplatinSpectrumofactivityindrugresistantcelllinesandinthecelllinesofthenationalCancerInstitute′sAnticancerDrugScreenPanel；BiochemPharmacol；52；1855-1865)。不含藥物的聚合物微球賦形劑無毒性。溶劑蒸發(fā)乳化法保持了CDDP的細(xì)胞毒性。實(shí)施例7采用混合溶劑作為有機(jī)相制備的顆粒實(shí)施例7描述了采用混合溶劑作為有機(jī)內(nèi)相制備顆粒的方法。N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、或二氯甲烷(DCM)、或兩者的混合物可擇一用作內(nèi)相有機(jī)溶劑，含有一種或兩種表面活性劑的水溶液用作連續(xù)相。將選定量的PLGA溶解在溶劑中。將CDDP與Fe粉通過超聲分散在溶液中。然后采用不同的乳化方法將溶液添加至連續(xù)相中，如劇烈的機(jī)械攪拌、超聲或勻化。得到的乳劑在400-1000rpm下攪拌，并將乳劑的溫度逐漸升高至40℃。在40℃真空下持續(xù)攪拌2小時(shí)或5小時(shí)以蒸發(fā)溶劑。將得到的混懸液在4400rpm下離心(5℃，10分鐘)，并將得到的沉淀用己烷洗滌4次，然后用2-丙醇洗滌2次。采用冷凍干燥系統(tǒng)將顆粒干燥24小時(shí)。當(dāng)DMF∶DCM采用1∶1或1∶4的比例時(shí)，粒徑約為1～2μm，并具有相對(duì)窄的粒徑分布。實(shí)施例8通過油包油型乳劑和溶劑蒸發(fā)法制備的顆粒實(shí)施例8描述了一種制備PLGA/CDDP/Fe顆粒的方法，該方法采用DCM或DMF作為內(nèi)有機(jī)相，并采用含有2％卵磷脂的礦物油作為連續(xù)的油相。采用HPLC和元素分析測(cè)定PLGA顆粒中的載藥量，并表示為每mg顆粒的CDDP毫克數(shù)。當(dāng)采用DCM作為內(nèi)相有機(jī)溶劑時(shí)，CDDP不溶于內(nèi)相和連續(xù)相。所述顆粒中生物活性劑和金屬鐵的含量分別為約17％(批注我們的限定為15％)和49％。當(dāng)DMF用作內(nèi)有機(jī)相時(shí)，在連續(xù)油相中采用司盤-85作為乳化劑制備顆粒。在這種情況下，生物活性劑的載量為約26％，金屬鐵為約40％?？筛淖冾w粒中藥物和金屬鐵的含量以得到適宜的磁化率和治療量的CDDP。實(shí)施例9采用凝聚法制備的Fe明膠顆粒實(shí)施例9描述了一種制備含有卡鉑的可磁靶向顆粒的方法。該方法包括將含有藥物的明膠水溶液加入到過量的脫水溶劑如乙醇中并交聯(lián)。簡言之，將裝有300或500ml脫水溶劑的燒瓶浸沒于含有在異丙醇中的干冰的盤中以保持溫度為-15℃。無水乙醇和異丙醇用作脫水溶劑。脫水溶劑以300或500rpm的速度機(jī)械攪拌或以11,000l/分鐘的速度勻化。然后將5或10ml含有400mg鐵(批注400mg鐵/100mg明膠)粉的的0.5％(w/v)明膠水溶液滴加至燒瓶中。在-15℃下持續(xù)攪拌或勻化15～30分鐘。通過加入25％(w/v)戊二醛并持續(xù)攪拌45分鐘使液滴交聯(lián)。然后將燒瓶轉(zhuǎn)移到冰箱中(約4℃)放置24小時(shí)～48小時(shí)以使交聯(lián)過程完成。用低溫使顆粒在交聯(lián)過程中保持凝結(jié)狀態(tài)。得到的顆粒的性質(zhì)見表3。表3.采用明膠凝聚法制備的顆粒實(shí)施例10采用乳化法制備的卡鉑/Fe明膠顆粒該方法包括將明膠的水溶液在油相中乳化并在丙酮中脫水。簡言之，將125mg金屬鐵粉采用超聲分散在5ml含有50mg卡鉑的明膠水溶液中。將該混懸液緩慢地加至50g預(yù)先加熱至80℃的油相(蓖麻油、硅油和礦物油)中。除了三種不同的油外，在某些情況下還使用表面活性劑吐溫85和司盤85。劇烈攪拌混合物(攪拌速度在900～12000rpm之間)以形成油包水型乳劑。30分鐘后，將乳劑迅速地冷卻到15℃，然后加入30ml丙酮使明膠液滴脫水。在顆粒的制備過程中，在某些情況下加入70μl戊二醛(GTA)溶液(25％w/v)以使明膠顆粒交聯(lián)。使戊二醛(GTA)持續(xù)反應(yīng)24小時(shí)。在5℃下通過4400rpm離心收集顆粒，用丙酮洗滌4次，然后冷凍干燥。在同樣的條件下將合并有卡鉑和金屬鐵的明膠顆粒制備成載有鐵的明膠顆粒。表4列出若干實(shí)例。生物活性劑的含量為13.4％～15.1％，金屬鐵含量為65.9～68.8％，重現(xiàn)性優(yōu)良。通常，可通過改變顆粒制備過程中使用的藥物、金屬鐵和明膠的量來改變Fe含量和載藥量。在另一制備中，得到包含12％卡鉑和73.3％的Fe的可磁靶向顆粒。表4載有卡鉑-鐵的明膠顆粒的主要特征實(shí)施例11采用金屬鐵和PLGA-溶菌酶綴合物制備的顆粒本實(shí)施例描述了采用溶劑蒸發(fā)乳化技術(shù)以PLGA-溶菌酶綴合物(Nam和Park，J.Microencapsulation16625-637(1999))制備可磁靶向顆粒的方法。在本實(shí)施例中，藥用物質(zhì)(溶菌酶)被化學(xué)連接至聚合物(PLGA)。本實(shí)施例中使用的PLGA-溶菌酶綴合物含有約11％的溶菌酶。向配備有機(jī)械攪拌裝置的體積為1L的反應(yīng)器中裝入300ml的純水、2.7gNaCl(0.9％w/v)以及3g泊洛沙姆188(1％w/v)。攪拌內(nèi)容物直至所有的固體溶解。將澄清的溶液在冰水浴中冷卻。將PLGA-溶菌酶綴合物(0.250g)溶解在1mlDMSO和1ml二氯甲烷的混合溶劑中。超聲5分鐘以將鐵粉(0.250g)分散在有機(jī)溶液中。然后在攪拌下將有機(jī)相滴加至水相中，并用勻化器乳化得到的混合物0.5小時(shí)。在室溫下將獲得的混合物攪拌5小時(shí)以將DMSO萃取入水相并蒸發(fā)去除二氯甲烷。通過離心收集顆粒，用150ml水洗滌2次，用100ml水洗滌2次，并冷凍干燥48小時(shí)。顆粒中金屬鐵和溶菌酶的平均含量分別為45.2±0.3％和6.1％。顆粒的平均粒徑為3.3μm。實(shí)施例12采用金屬鐵和PLGA-DOTA綴合物制備的顆粒本實(shí)施例描述了一種采用溶劑蒸發(fā)乳化技術(shù)制備包含PLGA-DOTA的可磁靶向顆粒的方法。DOTA或1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸為高親和力的金屬離子鰲合劑，其可用于成像和核醫(yī)學(xué)。在本實(shí)施例中，綴合于聚合物的DOTA可與生物活性劑——于此例中通過鰲合——綴合。另外，于此例中為適于診斷或治療應(yīng)用的放射性核素的生物活性劑應(yīng)以痕量存在。向裝備有機(jī)械攪拌裝置的體積為1L的反應(yīng)器中裝入300ml的純水、2.7gNaCl(0.9％w/v)和3g泊洛沙姆188(1％w/v)。攪拌這些內(nèi)容物直至所有的固體溶解。將澄清的溶液在冰水浴中冷卻。將PLGA-DOTA綴合物(0.250g)溶解在1mlDMF和1ml二氯甲烷的混合溶劑中。超聲5分鐘以將鐵粉(0.250g)分散在有機(jī)溶液中。然后在攪拌下將有機(jī)相滴加至水相中，并用勻化器將得到的混合物乳化0.5小時(shí)。在室溫下將獲得的混合物攪拌5小時(shí)以將DMF萃取入水相并蒸發(fā)去除二氯甲烷。通過離心收集顆粒，用150ml水洗滌2次，100ml水洗滌2次，并冷凍干燥48小時(shí)。實(shí)施例13包封有絲裂霉素C的可磁靶向顆粒采用溶劑蒸發(fā)乳化法制備由聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、金屬鐵和絲裂霉素C(MMC)構(gòu)成的復(fù)合磁性顆粒。采用實(shí)施例1中的步驟。將1克PLGA溶解在13.6g二氯甲烷(DCM)中。然后通過超聲30分鐘將1g鐵和0.5gMMC溶解至得到的溶液中。用勻化器(速度11,000rpm)將有機(jī)相在含有8g聚乙烯醇和0.4g吐溫-80的400ml鹽水溶液(0.9％w/v)中乳化。持續(xù)勻化直至DCM完全蒸發(fā)。使該系統(tǒng)避光。將微球用冷水洗滌4次，離心收集，并在室溫下真空干燥48小時(shí)，在4℃下保存。采用上述實(shí)施例1-3或7-13中所述的方法學(xué)可獲得與圖2(批注與圖2相同。)中所示的那些相似的單個(gè)非聚集的可磁靶向顆粒。它們還具有實(shí)施例4-6中所述的性質(zhì)。所述可磁靶向顆?？勺杂闪鲃?dòng)，不結(jié)塊或聚集。實(shí)施例14采用乳化法制備的奧沙利鉑/金屬鐵/明膠顆粒本實(shí)施例描述了一種制備合并有奧沙利鉑的可磁靶向顆粒的方法。該方法包括將明膠的水溶液在油相中乳化并在丙酮中脫水。簡言之，通過超聲將400mg金屬鐵粉分散在5ml含有奧沙利鉑的明膠水溶液中。將該混懸液緩慢地加至50g預(yù)先加熱至80℃的油相中。將該混懸液攪拌以形成油包水型乳劑。30分鐘后，將乳劑迅速地冷卻到15℃，然后加入30ml丙酮以使明膠液滴脫水。在顆粒的制備過程中，加入400μl戊二醛(GTA)溶液(4％w/v)以使明膠顆粒交聯(lián)。使戊二醛反應(yīng)24小時(shí)。在5℃下，通過以4400rpm離心10分鐘收集顆粒，用丙酮洗滌4次，然后冷凍干燥。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到盡管說明和記載了具體的實(shí)施方案，但可進(jìn)行各種修改和改變而不脫離本發(fā)明的主旨和范圍。權(quán)利要求1.一種可磁靶向顆粒，其包括a)磁性成分，其中所述磁性成分不是磁鐵礦、赤鐵礦或磁赤鐵礦；b)生物相容性聚合物；以及c)生物活性劑。2.權(quán)利要求1的可磁靶向顆粒，其中所述磁性成分選自磁性硫化鐵、磁性陶瓷、磁性鐵合金以及磁性金屬。3.權(quán)利要求1的可磁靶向顆粒，其中所述磁性硫化鐵選自磁黃鐵礦及硫鐵礦，所述磁性陶瓷選自Alnico5、Alnico5DG、Sm2Co17、SmCo5及NdFeB，所述磁性鐵合金選自錳尖晶石、磁鎳鐵礦、鐵鈷礦及鐵鎳礦，并且所述磁性金屬選自鐵、鈷、及鎳。4.權(quán)利要求1的可磁靶向顆粒，其中所述磁性成分為金屬鐵。5.權(quán)利要求1的可磁靶向顆粒，其中所述生物相容性聚合物包括水凝膠。6.權(quán)利要求1的可磁靶向顆粒，其中所述生物相容性聚合物包括樹枝狀聚合物。7.權(quán)利要求1的可磁靶向顆粒，其中所述磁性成分占顆粒的約30重量％～約99重量％。8.權(quán)利要求1的可磁靶向顆粒，其中所述一種或多種聚合物占顆粒的約1重量％～約70重量％。9.權(quán)利要求1的可磁靶向顆粒，其中所述一種或多種生物活性劑占顆粒的約十億分之一至約25重量％。10.權(quán)利要求1的可磁靶向顆粒，其中所述顆粒的磁飽和大于50emu/g。11.權(quán)利要求1的可磁靶向顆粒，其中所述顆粒的粒徑在約0.1～約30μm的范圍內(nèi)。12.權(quán)利要求1的可磁靶向顆粒，其進(jìn)一步包含藥物學(xué)可接受的賦形劑。13.權(quán)利要求1的可磁靶向顆粒，其中所述生物活性劑與所述生物相容性聚合物通過可生物降解或可水解的部分締合。14.權(quán)利要求1的可磁靶向顆粒，其中所述生物相容性聚合物選自聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯-共-乙交酯、聚己內(nèi)酯、聚二氧環(huán)己酮、聚碳酸酯、聚羥基丁酸酯、聚草酸亞烷基酯、聚酸酐、聚酰胺、聚丙烯酸、泊洛沙姆、聚酰胺酯、聚氨酯、聚縮醛、聚原碳酸酯、聚膦腈、聚羥戊酸酯、聚琥珀酸亞烷基酯、聚(蘋果酸)、聚氨基酸、殼多糖、脫乙酰殼多糖、明膠、膠原、端膠原、右旋糖酐、蛋白質(zhì)、以及聚原酸酯、及其共聚物、三聚物以及組合及混合物。15.權(quán)利要求1的可磁靶向顆粒，其中所述生物相容性聚合物是在顆粒制備過程中由單體聚合生成的。16.權(quán)利要求1的可磁靶向顆粒，其中所述生物活性劑選自抗腫瘤藥、血液制品、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、抗真菌藥、抗生素、激素、維生素、蛋白質(zhì)、肽、酶、染料、抗過敏藥、抗凝血藥、循環(huán)系統(tǒng)藥、代謝增強(qiáng)劑、抗結(jié)核藥、抗病毒藥、抗心絞痛藥、抗炎藥、抗原生動(dòng)物藥、抗風(fēng)濕藥、麻醉藥、阿片類藥、診斷成像劑、強(qiáng)心苷、神經(jīng)肌阻斷劑、鎮(zhèn)靜劑、麻醉劑、順磁性顆粒以及放射性顆粒。17.權(quán)利要求1的可磁靶向顆粒，其中所述生物活性劑為抗體或抗體片段。18.權(quán)利要求1的可磁靶向顆粒，其中所述生物活性劑選自天然遺傳物質(zhì)或合成遺傳物質(zhì)。19.權(quán)利要求1的可磁靶向顆粒，其中所述生物活性劑為前藥。20.權(quán)利要求1的可磁靶向顆粒，其中所述生物活性劑選自順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、多柔比星、喜樹堿、紫杉醇、絲裂霉素、維拉帕米、葉酸拮抗劑以及甲氨喋呤。21.權(quán)利要求1的可磁靶向顆粒，其中所述生物活性劑選自放射性同位素、遺傳物質(zhì)、造影劑、染料、及其衍生物、以及其組合。22.制備可磁靶向顆粒的方法，其包括合并以下成分a)磁性成分，其中所述磁性成分不是磁鐵礦、赤鐵礦或磁赤鐵礦；b)生物相容性聚合物；以及c)生物活性劑。23.權(quán)利要求22的方法，其中所述磁性成分選自磁性硫化鐵、磁性陶瓷、磁性鐵合金、以及磁性金屬。24.權(quán)利要求22的方法，其中所述磁性硫化鐵選自磁黃鐵礦及硫鐵礦，所述磁性陶瓷選自Alnico5、Alnico5DG、Sm2Co17、SmCo5及NdFeB，所述磁性鐵合金選自錳尖晶石、磁鎳鐵礦、鐵鈷礦及鐵鎳礦，并且所述磁性金屬選自鐵、鈷、及鎳。25.權(quán)利要求22的方法，其中所述磁性成分為金屬鐵。26.權(quán)利要求22的方法，其中所述合并成分的方法選自乳化和溶劑蒸發(fā)法、乳化和溶劑萃取法、混懸法、噴霧包衣法、噴霧干燥法、鼓泡干燥法、凝聚法、以及加熱融合法。27.權(quán)利要求22的方法，其中所述磁性成分占顆粒的約30重量％～約99重量％。28.權(quán)利要求22的方法，其中所述聚合物占顆粒的約1重量％～約70重量％。29.權(quán)利要求22的方法，其中所述生物活性劑占顆粒的約十億分之一至約25重量％。30.權(quán)利要求22的方法，其中所述顆粒的磁飽和大于50emu/g。31.權(quán)利要求22的方法，其中所述顆粒的粒徑在約0.1～約30μm范圍內(nèi)。32.權(quán)利要求22的方法，其進(jìn)一步包含一種或兩種藥物學(xué)可接受的賦形劑。33.權(quán)利要求22的方法，其中在合并各成分前通過可生物降解或可水解的部分將所述生物活性劑連接至所述生物相容性聚合物。34.權(quán)利要求22的方法，其中所述生物相容性聚合物選自聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯-共-乙交酯、聚己內(nèi)酯、聚二氧環(huán)己酮、聚碳酸酯、聚羥基丁酸酯、聚草酸亞烷基酯、聚酸酐、聚酰胺、聚丙烯酸、泊洛沙姆、聚酰胺酯、聚氨酯、聚縮醛、聚原碳酸酯、聚膦腈、聚羥戊酸酯、聚琥珀酸亞烷基酯、聚(蘋果酸)、聚氨基酸、殼多糖、脫乙酰殼多糖、明膠、膠原、端膠原、右旋糖酐、蛋白質(zhì)、以及聚原酸酯、及其共聚物、三聚物以及組合及混合物。35.權(quán)利要求22的方法，其中所述生物相容性聚合物是在各成分合并過程中由單體聚合生成。36.權(quán)利要求22的方法，其中所述生物活性劑選自抗腫瘤藥、血液制品、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、抗真菌藥、抗生素、激素、維生素、蛋白質(zhì)、肽、酶、染料、抗過敏藥、抗凝血藥、循環(huán)系統(tǒng)藥、代謝增強(qiáng)劑、抗結(jié)核藥、抗病毒藥、抗心絞痛藥、抗炎藥、抗原生動(dòng)物藥、抗風(fēng)濕藥、麻醉藥、阿片類藥、診斷成像劑、強(qiáng)心苷、神經(jīng)肌阻斷劑、鎮(zhèn)靜劑、麻醉劑、順磁性顆粒以及放射性顆粒。37.權(quán)利要求22的方法，其中所述生物活性劑為抗體。38.權(quán)利要求22的方法，其中所述生物活性劑選自天然或合成的遺傳物質(zhì)。39.權(quán)利要求22的方法，其中所述生物活性劑是前藥。40.權(quán)利要求22的方法，其中所述生物活性劑選自順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、多柔比星、喜樹堿、紫杉醇、絲裂霉素、維拉帕米、葉酸拮抗劑、以及甲氨喋呤。41.權(quán)利要求22的方法，其中所述生物活性劑選自放射性同位素、遺傳物質(zhì)、造影劑、染料、及其衍生物、以及其組合。42.權(quán)利要求22的方法，其中所述可磁靶向顆粒通過γ射線、干熱或電子束方法滅菌。43.權(quán)利要求22的方法，其進(jìn)一步包括合并入賦形劑。44.權(quán)利要求43的方法，其中所述賦形劑是通過高壓滅菌器滅菌。45.一種用于向患者給藥生物活性物質(zhì)的藥盒，其包括單位劑量的權(quán)利要求1的可磁靶向顆粒、以及適用于給藥所述顆粒的載體。46.一種用于給藥生物活性劑的藥盒，其包括a)包含單位劑量的權(quán)利要求1的可磁靶向顆粒的第一容器，各顆粒包括約99∶1～約30∶70范圍內(nèi)的磁性成分與聚合物；以及b)容納有含有一種或多種賦形劑的溶液的第二容器。47.權(quán)利要求45的藥盒，其進(jìn)一步包含生物相容性聚合物。48.權(quán)利要求45的藥盒，其中所述賦形劑選自甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、以及其組合。49.權(quán)利要求45的藥盒，其中所述單位劑量的可磁靶向顆粒進(jìn)一步通過γ射線、干熱或電子束滅菌。50.權(quán)利要求45的藥盒，其中所述包含賦形劑的溶液采用高壓滅菌器滅菌。51.權(quán)利要求1的可磁靶向顆粒的滅菌方法，其包括采用滅菌量的γ射線照射所述顆粒。52.體內(nèi)定位傳遞生物活性劑的方法，其包括a)將權(quán)利要求1的可磁靶向顆?；鞈以谧⑸漭d體中；b)注射所述載有所述可磁靶向顆粒的載體；以及c)在所需的部位建立足夠強(qiáng)度的磁場以引導(dǎo)并滯留部分所述可磁靶向顆粒。53.權(quán)利要求52的方法，其中所述注射步驟是動(dòng)脈內(nèi)注射。54.權(quán)利要求52的方法，其中所述所需部位為腫瘤。55.權(quán)利要求52的方法，其中所述生物活性劑選自診斷劑、治療劑、可發(fā)揮治療劑和診斷劑作用的物質(zhì)、以及其組合。全文摘要本發(fā)明涉及包含至少一種磁性成分的可磁靶向顆粒。該顆粒能夠在在體的診斷和/或治療中，選擇性地將生物活性劑傳遞到一定部位或器官以用于體內(nèi)醫(yī)療診斷和/或治療。該顆?？刹捎枚喾N方法如包封法制備。本發(fā)明還記載了制備所述顆粒的方法、使用所述顆粒體內(nèi)定位傳遞生物活性劑的方法、用于給藥所述顆粒的藥盒以及使所述顆粒滅菌的方法。文檔編號(hào)A61K49/00GK1879065SQ200480033381公開日2006年12月13日申請(qǐng)日期2004年9月11日優(yōu)先權(quán)日2003年9月12日發(fā)明者吉勒斯·H.·塔波爾斯基,李玉華,焦雨源申請(qǐng)人:弗爾克斯破產(chǎn)財(cái)產(chǎn)公司