專利名稱：作為選擇性黑素濃集素受體拮抗劑用于治療肥胖癥及有關(guān)病癥的2－取代的苯并咪唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及黑素濃集素(MCH)的拮抗劑及其在治療代謝和進食障礙中的應(yīng)用，具有MCH受體調(diào)節(jié)活性的新化合物，含有一種或多種此類調(diào)節(jié)劑的藥物組合物，制備該調(diào)節(jié)劑的方法和利用該調(diào)節(jié)劑治療肥胖、糖尿病及相關(guān)病癥的方法。
背景技術(shù)：
MCH是一種環(huán)形肽，十年前首先在硬骨魚中被鑒定出來，它在其中似乎調(diào)節(jié)顏色的變化。最近，MCH因其可能作為哺乳動物進食行為調(diào)節(jié)劑的作用而成為研究對象。正如Shimada等Nature，396卷(1998年12月17日)670-673頁中所報道的，缺乏MCH的小鼠由于飲食過少(進食減少)而體重減輕和消瘦。根據(jù)他們的發(fā)現(xiàn)，提出了MCH的拮抗劑可能對于治療肥胖有效。美國專利5,908,830公開了一種用于治療肥胖或糖尿病的組合療法，包括服用一種代謝速度增加劑和一種進食行為調(diào)節(jié)劑，后者的一個實例是MCH拮抗劑。另外，MCH受體拮抗劑還可用于治療抑郁和/或焦慮。Borowsky等，Nature Medicine，8，pp，825-830(2002.8.1)。
發(fā)明概要在一項實施方案中，本發(fā)明提供了具有MCH拮抗劑活性的新穎的二芳基哌啶-4-亞基甲基苯并咪唑衍生物化合物。這些化合物用下式表示
式I或是其可藥用的鹽或溶劑化物，其中下式的虛線 與相鄰單鍵一起代表一個雙鍵、環(huán)丙基或環(huán)丁基；Ar是芳基，雜芳基，R4取代的芳基或R4取代的雜芳基；R1是氫，烷基，芳烷基，芳基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜芳烷基，雜芳基，R4取代的芳烷基，R4取代的芳基，R4取代的環(huán)烷基，R4取代的環(huán)烷基烷基，R4取代的雜芳烷基，R4取代的雜芳基，-亞烷基-C(O)R8，-C(O)R2，-S(O2)R7，-S(O2)NR2R3，-C(O)NR2R3或-C(O)OR7；R2是氫，雜芳基，烷基或芳基；R3是氫，雜芳基，烷基或芳基，其中R2和R3可以任選地合起來與它們所連接的氮一起形成一個雜環(huán)基環(huán)，該雜環(huán)基環(huán)可以任選地被一個環(huán)系取代基取代，各取代基獨立地選自以下基團烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷芳基、雜芳烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、酰基、芳?；Ⅺu素、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、雜芳基磺?；?、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳基烷硫基、雜芳基烷硫基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(-NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可以相同或不同，它們獨立地選自氫、烷基、芳基、環(huán)烷基和芳烷基；
R4是1至5個部分，各R4獨立地選自以下基團氫，雜環(huán)基，R8取代的雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，R8取代的雜環(huán)基烷基，芳基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜芳烷基，雜芳基，R8取代的芳基，R8取代的環(huán)烷基，R8取代的環(huán)烷基烷基，R8取代的雜芳烷基，R8取代的雜芳基，-OH，烷氧基，-OCF3，-CN，烷基，鹵素，-NR5R6，-NR5C(0)R7，-C(O)NR5R6，-NR5S(O2)R7，-S(O2)NR5R6，-S(O2)R7，-C(O)R7，-C(O)OR5，-CF3，-亞烷基NR5R6，-亞烷基NR6C(O)R7，-亞烷基NR6S(O2)R7，烯基，-NR5C(O)NR5R6，-亞烷基NR5C(O)OR7，CHO和-C＝NOR5；R5是氫或烷基；R6是氫，烷基，芳基，芳烷基，雜芳基或雜芳烷基；R7是烷基，芳基，芳烷基，雜芳基或雜芳烷基；R8是烷基，-OH或羥烷基；R11是1至4個部分，各R11獨立地選自氫，烷氧基，烷基，鹵素，-OH，-OCF3，CN和-CF3；和X是1至4個部分，各X獨立地選自氫，烷基，芳基，環(huán)烷基，雜芳基，雜環(huán)基，鹵素，R4取代的芳基，R4取代的環(huán)烷基，R4取代的雜芳基，R4取代的雜環(huán)基，-CF3，-OCF3，-OR2，-CN，-C(O)R2，-S(O2)R7，-C(O)NR5R6，-C(O)OR7和-NR5C(O)R7。
本發(fā)明還涉及用于治療代謝障礙，例如肥胖、與肥胖有關(guān)的病癥，及進食障礙例如飲食過多的藥物組合物。本發(fā)明的一個方面涉及治療代謝障礙(例如肥胖)和進食障礙(例如飲食過多)的方法。另一實施方案包括一種治療進食障礙的方法，該方法包括向需要治療的哺乳動物施用一定數(shù)量的第一種化合物，該化合物是式I化合物，和第二種化合物，該化合物是抗肥胖和/或抑制食欲藥物，其中第一和第二化合物的數(shù)量產(chǎn)生所要求的治療效果。在另一方面，本發(fā)明還涉及用于治療肥胖的藥物組合物，其中包含一種治療肥胖數(shù)量的至少一種式I化合物或該化合物的可藥用的鹽或溶劑化物，及一種可藥用的載體。
美國臨時專利申請NO.60/434,306在2002年12月18日提交，該申請的內(nèi)容在這里全文并入作為參考。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式I代表的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物，其中各部分的定義如上。
這些新化合物可以是有效的MCH拮抗劑，并且還可以是其它受體，例如M2受體、h-HT轉(zhuǎn)運蛋白的選擇性激動劑。
式I中下式表示的虛線部分 與伴隨的單鍵一起，代表一個雙鍵， 一個環(huán)丙基， 或一個環(huán)丁基， 本發(fā)明的一個方面包括其中Ar是芳基、雜芳基或R4取代的芳基的那些式I化合物。
本發(fā)明的另一方面包括式I化合物，其中R1是氫、烷基、芳基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、雜芳基、R4取代的雜芳基、-亞烷基-C(O)R8、-C(O)NR2R3、-C(O)OR7或-S(O2)R7。
本發(fā)明的另外方面包括這樣的式I化合物，其中R2和R3是乙基或甲基，或者R2和R3與它們所連接的氮一起，形成一個下式的雜環(huán)基環(huán)
并且R7是甲基或-CH(CH3)2。
本發(fā)明的另外方面包括這樣的式I化合物，其中R4是1或2個部分，各R4獨立地選自氫、雜環(huán)基烷基、-CN、鹵素、-NR5R6、-CF3、-亞烷基NR5R6、 和CHO。
本發(fā)明的另一方面包括這樣的式I化合的，其中Ar是芳基、雜芳基或R4取代的芳基；R1是氫、烷基、芳基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、雜芳基、R4取代的雜芳基、-亞烷基-C(O)R8、-C(O)NR2R3、-C(O)OR7或-S(O2)R7；R2和R3是烷基，或者R2和R3合起來與它們連接的氮一起形成一個雜環(huán)基環(huán)；R4是1或2個部分，各R4獨立地選自氫、雜環(huán)基烷基、-CN、鹵素、-NR5R6、-CF3、-亞烷基NR5R6、 和CHO；R5和R6是烷基；R7是甲基或-CH(CH3)2；和X是1或2個部分，且為鹵素或-CF3。
本發(fā)明的另外方面包括這樣的式I化合物，其中Ar是雜芳基或R4取代的芳基；R1是氫、烷基、芳基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、雜芳基、R4取代的雜芳基、-亞烷基-C(O)R8、-C(O)NR2R3、-C(O)OR7或-S(O2)R7；R2和R3是烷基，或者R2和R3合起來與它們所連接的氮一起形成一個雜環(huán)基環(huán)；R4是1或2個部分，各R4獨立地選自氫、雜環(huán)基烷基、-CN、-亞烷基NR5R6、 和CHO；R5和R6是烷基；
R7是甲基或-CH(CH3)2；和X是1或2個部分，且為氯、氟或-CF3。
本發(fā)明的另外方面還包括這樣的化合物，其中Ar是 或R4取代的苯基；R1是氫，甲基，芐基，環(huán)丙基甲基，環(huán)丙基， -亞烷基-C(O)R8，-C(O)NR2R3，-C(O)OR7或-S(O2)R7；R2和R3是甲基或乙基，或者R2和R3合起來與它們所連接的氮一起形成一個下式的雜環(huán)基環(huán) R4是1或2個部分，各R4獨立地選自氫、 -CN、亞甲基NR5R6、 和CHO；R5和R6是甲基；R7是甲基或-CH(CH3)2；R8是-OH；和X是2個部分，并且X是氯、氟或-CF3。
優(yōu)選Ar中 并且R4獨立地選自氫， -CN，-亞甲基NR5R6， 和CHO。
本發(fā)明的另外方面還包括其中R11是氫、烷氧基或-OH的式I化合物。優(yōu)選R11是甲氧基。
本發(fā)明的另外方面還包括這樣的式I化合物，其中X如下所示地取代在母環(huán)上 優(yōu)選X是氟、氯或-CF3。
本發(fā)明的另外方面還包括這樣的式I化合物，其中下式所代表的式I的虛線部分 與所伴隨的單鍵一起代表 或 本發(fā)明的另外方面還包括這樣的式I化合物，其中下式的虛線 與相鄰的單鍵一起代表一個雙鍵；Ar是雜芳基或R4取代的芳基；R1是氫，烷基，芳基，環(huán)烷基烷基，環(huán)烷基，雜芳基，R4取代的雜芳基，-亞烷基-C(O)R8，-C(O)NR2R3，-C(O)OR7或-S(O2)R7；R2和R3是烷基，或者R2和R3合起來與它們所連接的氮一起形成一個雜環(huán)基環(huán)；
R4是1或2個部分，各R4獨立地選自氫，雜環(huán)基烷基，-CN，鹵素，-NR5R6，-CF3，-亞烷基NR5R6， 和CHO；R5是氫或烷基；R6是氫，烷基，芳基，芳烷基，雜芳基或雜芳烷基；R7是烷基，芳基，芳烷基，雜芳基或雜芳烷基；R8是烷基，-OH或羥烷基；R11是氫，烷氧基或-OH；和X是1至4個部分，各X獨立地選自氫、鹵素和-CF3。
本發(fā)明的另外方面還包括這樣的式I化合物，其中下式的虛線 與相鄰的單鍵一起代表一個下式的環(huán)丙基 Ar是雜芳基或R4取代的芳基；R1是氫，烷基，芳基，環(huán)烷基烷基，環(huán)烷基，雜芳基，R4取代的雜芳基，-亞烷基-C(O)R8，-C(O)NR2R3，-C(O)OR7或-S(O2)R7；R2和R3是烷基，或者R2和R3合起來與它們所連接的氮一起形成一個雜環(huán)基環(huán)；R4是1或2個部分，各R4獨立地選自氫，雜環(huán)基烷基，-CN，鹵素，-NR5R6，-CF3，-亞烷基NR5R6， 和CHO；R5是氫或烷基；R6是氫，烷基，芳基，芳烷基，雜芳基或雜芳烷基；
R7是烷基，芳基，芳烷基，雜芳基或雜芳烷基；R8是烷基，-OH或羥烷基；R11是氫，烷氧基或-OH；和X是1至4個部分，各X獨立地選自氫、鹵素和-CF3。
式I的其它優(yōu)選實施方案包括選自以下實施例的化合物1a，1b，1c，1d，1e，1f，1g，1h，1j，1k，1l，1m，1n，1o，1p，1q，1r，1s，1t，1u，1v，1w，1x，1y，1z，1aa，1ab，23a，23b，23c，24a，24b，25a，25b，25c，26a，26b，27a，27b，27c，28a，29a，29b和29c。
要求保護的本發(fā)明的其它實施方案包括使用式I化合物的那些治療方法，其中的進食障礙是飲食過多，其中的代謝障礙是肥胖。
另一實施方案是一種治療與肥胖有關(guān)的病癥的方法，其中包括向需要這種治療的哺乳動物施用治療有效量的至少一種式I化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物。與肥胖有關(guān)的病癥的具體實例包括但不限于II型糖尿病、胰島素抗性、高脂血或高血壓。
另一實施方案包括一種治療進食障礙的方法，該方法包括對需要這種治療的哺乳動物施用一定數(shù)量的第一化合物，該第一化合物是式I化合物或該化合物的可藥用鹽或溶劑化物，和第二化合物，該第二化合物是一種抗肥胖和/或抑制食欲的藥物，選自β3激動劑、擬甲狀腺素藥、抑制食欲藥和NPY拮抗劑；其中第一和第二化合物的數(shù)量產(chǎn)生所要求的治療效果。
除非另外說明，在本說明書和權(quán)利要求中一直采用以下定義。不管術(shù)語是以自身的形式還是以與其它術(shù)語相組合的形式使用，這些定義均適用。因此，“烷基”的定義適用于“烷基”，也適用于“烷氧基”、“環(huán)烷基”等的“烷基”部分。
正如以上以及整個說明書中所使用的，除非另外指明，以下術(shù)語應(yīng)理解為具有下列含義“烷基”指脂族烴基，它可以是直鏈或支鏈的，鏈中含約1-20個碳原子。優(yōu)選的烷基在鏈中含有約1-12個碳原子。更優(yōu)選的烷基在鏈中含約1-6個碳原子。支鏈意味著在烷基直鏈上連接著一個或多個低級烷基基團，例如，甲基、乙基或丙基?！暗图壨榛敝告溨杏屑s1-6個碳原子的烷基，它可以是直鏈或支鏈基團。合適的烷基基團的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基和叔丁基。
“烯基”是指含有至少一個碳-碳雙鍵的脂族烴基，它可以是直鏈或支鍵，鏈中含約2-15個碳原子。優(yōu)選的烯基在鏈中有約2-12個碳原子；更優(yōu)選鏈中有約2-6個碳原子。支鏈意味著在烯基直鏈上連接著一個或多個低級烷基基團，例如甲基、乙基或丙基?！暗图壪┗笔侵告溨杏屑s2-6個碳原子的烯基，它可以是直鏈或支鏈。術(shù)語“取代的烯基”指可以被一個或多個相同或不同的取代基取代的烯基，各取代基獨立地選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基或烷氧基。合適的烯基基團的非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基和3-甲基丁-2-烯基。
“烷氧基”指烷基-O-基團，其中烷基如前所述。合適的烷氧基團的非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基和異丙氧基。烷基是通過醚氧與相鄰部分連接。
“亞烷基”是指通常在兩個碳原子上有自由價的鏈烷二基基團。非限制性實例包括亞甲基、亞乙基、亞丙基等。
“芳基”指含有約6-14個碳原子，優(yōu)選約6-10個碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系。芳基的定義中包括稠合芳基，例如茚基、萘基、蒽基和二氫吲哚基。稠合芳基可以經(jīng)由環(huán)的飽和部分或不飽和部分與母體部分連接。芳基可以是未被取代的，或者在環(huán)上被一個或多個相同或不同的取代基取代，各取代基獨立地選自R4或R8。合適的芳基的非限制性實例包括苯基和萘基。“芳基”也可以通過在其芳香環(huán)的兩個相鄰的碳原子上連接一個由一個或多個碳原子和一個或多個氧原子構(gòu)成的組合體(例如亞甲二氧基、亞乙二氧基等)而被取代。
“芳烷基”是指芳基-烷基基團，其中芳基和烷基如前所述。優(yōu)選的芳烷基含有低級烷基。合適的芳烷基的非限制性實例包括芐基、2-苯乙基和萘基甲基。與母體部分的鍵合是經(jīng)過烷基。術(shù)語“取代的芳烷基”是指該芳烷基可以被一個或多個相同或不同的取代基取代，各取代基獨立地選自R4。
“環(huán)烷基”指含有約3-10個碳原子，優(yōu)選約5-10個碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)含有約5-7個環(huán)原子。環(huán)烷基可以任選地通過用一個或多個相同或不同的取代基置換環(huán)上可利用的氫原子而在環(huán)上被取代，各取代基獨立地是R4、R8，或者環(huán)烷基的相鄰碳原子上的兩個部分可以合起來形成一個亞甲二氧基或亞乙二氧基。合適的單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。合適的多環(huán)環(huán)烷基的非限制性實例包括1-十氫萘基、降冰片基、金剛烷基等。
“環(huán)烷基烷基”指其中環(huán)烷基和烷基如上所述的環(huán)烷基烷基。環(huán)烷基烷基的環(huán)烷基部分可以任選地通過用一個或多個相同或不同的取代基置換環(huán)上可利用的氫而在環(huán)上被取代，各取代基獨立地是R4或R8。與母體部分的鍵合是經(jīng)由烷基基團。
“鹵”意味著氟、氯、溴或碘基團。優(yōu)選的是氟、氯或溴，更優(yōu)選的是氟和氯。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選的是氟、氯或溴，更優(yōu)選的是氟和氯。
“鹵烷基”指以上定義的烷基中一個或多個烷基上的氫原子被以上定義的鹵基置換。
“雜芳基”指含有約5-14個環(huán)原子，優(yōu)選含約5-10個環(huán)原子的芳族單環(huán)或多環(huán)體系，其中一個或多個環(huán)原子是單獨的或組合的非碳元素，例如氮、氧或硫。優(yōu)選的雜芳基含有約5-6個環(huán)原子。“雜芳基”可以任選地通過用一個或多個相同或不同的取代基置換環(huán)上可利用的氫原子而在環(huán)上被取代，各取代基均選自R4或R8。雜芳基上的氮原子可以任選地被氧化成相應(yīng)的N-氧化物。合適的雜芳基的非限制性實例包括吡啶基，吡嗪基，呋喃基，嘧啶基，異唑基，異噻唑基，唑基，噻唑基，吡咯基，三唑基等。
“雜芳烷基”是指雜芳基-烷基基團，其中雜芳基和烷基如前所述。優(yōu)選的雜芳烷基包含一個低級烷基。合適的雜芳烷基的非限制性實例包括吡啶甲基，2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。與母體部分通過烷基鍵合?！半s芳烷基”可以任選地通過用一個或多個相同或不同的取代基置換環(huán)上可利用的氫而在環(huán)上被取代，各取代基獨立地選自R4或R8。
“雜環(huán)基”是指含有約3-10個環(huán)原子，優(yōu)選約5-10個環(huán)原子的非芳族飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中該環(huán)系內(nèi)的一個或多個原子是單獨的或組合的非碳元素，例如氮、氧或硫。在該環(huán)系中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)含有約5-6個環(huán)原子。雜環(huán)基字根之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別意味著至少有一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。雜環(huán)基可以任選地通過用一個或多個相同或不同的取代基適當(dāng)?shù)刂脫Q環(huán)上可利用的氫或任何氮上的氫而在環(huán)上被取代，各取代基均獨立地選自R4或R8。雜環(huán)基的氮原子或硫原子可以任選地被氧化成相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適的單環(huán)雜環(huán)基的非限制性實例包括哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，吡喃基，噻吩基，四氫噻吩基，嗎啉基等。
“雜環(huán)基烷基”是指雜環(huán)基-烷基基團，其中雜環(huán)基和烷基如前所述。該雜環(huán)基環(huán)可以任選地通過用一個或多個相同或不同的取代基適當(dāng)置換環(huán)上可利用的氫或任何氮上的氫而在環(huán)上被取代，各取代基均獨立地選自R8。雜歪基的氮或硫原子可任選被氧化成相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適的雜環(huán)基烷基基團的非限制性實例包括 或 與母體部分的鍵合是經(jīng)由烷基。
“羥烷基”是指HO-烷基基團，其中烷基的定義同上。優(yōu)選的羥烷基包含低級烷基。合適的羥烷基的非限制性實例包括羥甲基和2-羥基乙基。
“哺乳動物”有人和其它哺乳動物。
“患者”包括人及其它動物。
還應(yīng)該指出，在正文、示意圖、實施例、結(jié)構(gòu)式和表格中的任何帶有不飽和價的雜原子都假定有一個或多個氫原子使得價數(shù)飽和。
術(shù)語“至少一種”化合物或“一種或多種化合物”是指一種至三種化合物，優(yōu)選一種化合物。
當(dāng)任何變量(例如，芳基、雜環(huán)、R2等)在任何取代基中或式I中出現(xiàn)不止一次時，其每次出現(xiàn)時的定義都與其它各次出現(xiàn)時的定義無關(guān)。另外，取代基和/或變量的組合僅在該組合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時才被允許。
式I化合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以以外消旋混合物的形式或?qū)τ钞悩?gòu)純化合物的形式施用。
如這里所使用的，“組合物”一詞意在包括含有指定數(shù)量的特定成分的產(chǎn)物，以及由指定數(shù)量的特定成分的組合直接或間接產(chǎn)生的任何產(chǎn)物。
式I化合物可以形成鹽、溶劑化物和前藥，它們也屬于本發(fā)明的范圍。本文中提到的式I化合物，除非另外指明，應(yīng)理解為包括其鹽、溶劑化物和前藥。
本發(fā)明化合物的溶劑化物也被考慮屬于本發(fā)明的范圍?！叭軇┗铩笔侵副景l(fā)明化合物與一個或多個溶劑分子的物理締合。這種物理締合涉及不同程度的離子鍵合和共價鍵合，包括氫鍵。在某些情形，溶劑化物能夠分離，例如當(dāng)一個或多個溶劑分子被結(jié)合到晶態(tài)固體的晶格中時?！叭軇┗铩卑ㄈ軇┫嗪涂煞蛛x的溶劑化物。合適的溶劑化物的非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是其中的溶劑分子為H2O的溶劑化物。
本發(fā)明化合物的前藥也被考慮屬于本發(fā)明的范圍。這里所用的“前藥”一詞代表了一種化合物，它是一種藥物前體，在施用給治療對象后，通過代謝或化學(xué)過程而發(fā)生化學(xué)轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生式I化合物或其鹽和/或溶劑化物。在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystems(1987)，ACS Symposium Series14，和Bioreversible Carriers inDrug Design，(1987).Edward B.Roche，ed.，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon press，兩部著作中提供了對前藥的討論，該兩部文獻均在這里引用作為參考。
這里所用的術(shù)語“鹽”，代表與無機和/或有機酸形成的酸式鹽，以及與無機和/或有機堿形成的堿式鹽。此外，當(dāng)式I化合物既含有堿性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)，又含有酸性部分(例如但不限于羧酸)時，則可以形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)，并被包括在這里使用的術(shù)語“鹽”中。優(yōu)選可藥用的(即，無毒性，生理上可接受的)鹽，但其它的鹽也可以使用。式I化合物的鹽的形成方法可以是，例如，使式I化合物與一定數(shù)量(例如等當(dāng)量的)酸或者堿在某種介質(zhì)中(例如鹽在其中沉淀的介質(zhì))反應(yīng)或在水介質(zhì)中反應(yīng)后冷凍干燥。
酸加成鹽的實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽(例如本文中所述的那些)，酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽等。另外，在以下文獻中討論了一般認為適合用來由堿性藥物化合物形成可藥用鹽的酸S.Berge et al，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33201-217；Anderson et al，ThePractice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；和in TheOrange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.在其網(wǎng)站上)這些公開的內(nèi)容均在這里引用作為參考。
堿式鹽的實例包括銨鹽，堿金屬鹽(例如鈉，鋰和鉀鹽)，堿土金屬鹽(例如鈣和鎂鹽)，與有機堿(例如，有機胺)如N，N’-二芐基-1，2-乙二胺、二環(huán)己基胺、哈胺(由N，N-二(脫氫樅胺基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁胺形成的鹽，以及與氨基酸如精氨酸、賴氨酸等的鹽。含氮的堿性基團可以用諸如低級烷基鹵化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲基酯、二乙基酯、二丁基酯和二戊基酯)、長鏈鹵化物(例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基鹵化物(例如芐基和苯乙基溴化物)等試劑季銨化。
所有這些酸式鹽和堿式鹽都被確定為本發(fā)明范圍內(nèi)的可藥用鹽，而且所有的酸式和堿式鹽就本發(fā)明而言都被認為與相應(yīng)化合物的游離形式等效。
式I化合物及其鹽和溶劑化物可以以其互變異構(gòu)形式(例如酰胺或亞氨基醚形式)存在。所有這些互變異構(gòu)形式均被考慮作為本發(fā)明的一部分。
本發(fā)明化合物(包括其鹽和溶劑化物)的所有的立體異構(gòu)體(例如，幾何異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體等)，例如由于各種取代基上的不對稱碳原子而可能存在的立體異構(gòu)體，包括對映異構(gòu)形式(即使不存在不對稱碳原子也可以存在)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)形式、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和非對映異構(gòu)形式，都被考慮在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本發(fā)明化合物的各個立體異構(gòu)體可以是例如基本上不含其它異構(gòu)體，或者可以與所有其它的或選定的其它的立體異構(gòu)體混合成外消旋物形式。本發(fā)明化合物的手性中心可以具有如IUPAC 1974年推薦定義的S或R構(gòu)型?！胞}”、“溶劑化物”等術(shù)語的使用同樣適用于本發(fā)明化合物的對映體、立體異構(gòu)物、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或外消旋物的鹽和溶劑化物。
式I化合物可以是能用于治療肥胖的、高度選擇性的、高親合性黑素濃集素(MCH)受體拮抗劑。
本發(fā)明的一個方面是一種治療患有被MCH介導(dǎo)的疾病或癥狀的哺乳動物(例如人)的方法，該方法是向哺乳動物施用治療有效量的至少一種式I化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物。
“有效數(shù)量”或“治療有效量”意在描述能有效治療患有被MCH介導(dǎo)的疾病或癥狀的哺乳動物(例如人)并因此產(chǎn)生所期望的治療效果的本發(fā)明化合物數(shù)量。
優(yōu)選的劑量是每Kg體重每天約0.001-100mg式I化合物。特別優(yōu)選的劑量是每Kg體重每天約0.01-30mg式I化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明的另一方面是一種治療肥胖的方法，包括向需要這種治療的哺乳動物施用治療有效量的至少一種式I化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明的另一方面是一種治療進食和代謝障礙。例如貪食癥和厭食癥的方法，包括向哺乳動物施用治療有效量的至少一種式I化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明的另一方面是一種治療高脂血的方法，包括向哺乳動物施用治療有效量的至少一種式I化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明的另一方面是一種治療脂肪團和脂肪積累的方法，包括向哺乳動物施用治療有效量的至少一種式I化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明的另一方面涉及一種治療II型糖尿病的方法，包括向哺乳動物施用治療有效量的至少一種式I化合物或其可藥用鹽或溶劑化物。
除了本發(fā)明化合物對MCH亞型的“直接”作用以外，還有其它疾病和癥狀可以受益于體重減輕，例如，胰島素抗性，糖耐量受損，II型糖尿病，高血壓，高脂血，心血管病，膽結(jié)石，某些癌癥和睡眠呼吸暫停。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其中包含至少一種式I化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，以及至少一種可藥用的載體。
本發(fā)明還涉及用于治療肥胖的藥物組合物，其中含有治療肥胖數(shù)量的至少一種式I化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，以及至少一種可藥用的載體。
本發(fā)明的其它方面是式I化合物或其可藥用鹽或溶劑化物與下述的其它化合物的組合。
因此，本發(fā)明包括一種治療肥胖的方法，該方法包括向哺乳動物(例如女人或男人)施用a.一定數(shù)量的第一化合物，該第一化合物是式I化合物或其鹽或溶劑化物；和b.一定數(shù)量的第二化合物，該第二化合物是抗肥胖和/或抑制食欲藥物(例如β3激動劑)，擬甲狀腺素藥，抑制食欲藥，或NPY拮抗劑，和/或任選存在的一種可藥用的載體、賦形劑或稀釋劑，其中第一和第二化合物的數(shù)量產(chǎn)生治療效果(治療肥胖)。
本發(fā)明的另一方面是一種藥盒，其中含有a.以第一單位劑量形式存在的一定數(shù)量的式I化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物，以及可藥用的載體、賦形劑或稀釋劑；b.以第二單位劑量形式存在的一定數(shù)量的抗肥胖和/或抑制食欲藥，例如β3激動劑，擬甲狀腺素藥，抑制食欲藥或NPY拮抗劑，以及可藥用的載體、賦形劑或稀釋劑；c.用來盛放該第一和第二劑型的裝置，其中第一和第二化合物的數(shù)量產(chǎn)生治療效果。
在以上的組合方法，聯(lián)合組合物和組合藥盒中，優(yōu)選的抗肥胖和/或抑制食欲藥(單獨地或以其任何組合形式服用)是苯基丙醇胺，麻黃堿，偽麻黃堿，芬特明，縮膽囊肽-A(以后稱為CCK-A)激動劑，單胺重攝取抑制劑(例如西布曲明)，擬交感神經(jīng)藥，5-羥色胺能藥劑(例如右芬氟拉明或芬氟拉明)，多巴胺激動劑(例如溴隱亭)，促黑激素受體激動劑或模擬物，擬黑激素類似物，大麻素受體拮抗體，黑素濃集素拮抗劑，OB蛋白(以后稱為“瘦蛋白”)，瘦蛋白類似物，瘦蛋白受體激動劑，甘丙肽拮抗劑或者GI脂酶抑制劑或降低劑(例如奧利司他)。其它可用的抑制食欲劑包括鈴蟾肽激動劑，脫氫表雄酮或其類似物，糖皮質(zhì)激素受體激動劑和拮抗劑，食欲肽受體拮抗劑，尿皮素結(jié)合蛋白拮抗劑，胰高血糖素樣肽-1受體的激動劑，例如Exendin(毒晰外泌肽)，和睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子，例如Axokine。
本發(fā)明的另一方面是一種治療糖尿病的方法，包括對哺乳動物(例如女人或男人)施用a.一定數(shù)量的第一化合物，該第一化合物是式I化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物；及b.一定數(shù)量的第二化合物，該第二化合物是醛糖還原酶抑制劑，糖原磷酸化酶抑制劑，山梨醇脫氫酶抑制劑，蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1B抑制劑，二肽基蛋白酶抑制劑，胰島素(包括口服生物可利用的胰島素制劑)，胰島素模擬物，二甲雙胍，阿卡波糖，PPAR-γ配體例如曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮或GW-1929，磺酰脲，格列吡嗪，格列本脲或氯磺丙脲，其中第一和第二化合物的數(shù)量產(chǎn)生治療效果。
本發(fā)明還涉及一種藥物聯(lián)合組合物，其中含有治療有效量的一種組合物，該組合物含有第一化合物，該第一化合物是式I化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物；第二化合物，該第二化合物是醛糖還原酶抑制劑，糖原磷酸化酶抑制劑，山梨醇脫氫酶抑制劑，蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1B抑制劑，二肽基蛋白酶抑制劑，胰島素(包括口服生物可利用的胰島素制劑)，胰島素模擬物，二甲雙胍，阿卡波糖，PPAD-γ配體例如曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮或GW-1929，磺酰脲，格列吡嗪，格列本脲或氯磺丙脲；以及任選加入的一種可藥用的載體、賦形劑或稀釋劑。
本發(fā)明的另一方面是一種藥盒，其中含有a.在第一種單位劑型中的一定數(shù)量的式I化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物，以及一種可藥用的載體、賦形劑或稀釋劑；
b.在第二種單位劑型中的一定數(shù)量的醛糖還原酶抑制劑，蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1B抑制劑，二肽基蛋白酶抑制劑，胰島素(包括口服生物可利用的胰島素制劑)，胰島素模擬物，二甲雙胍，阿卡波糖，PPAR-γ配體例如曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮或GW-1929，磺酰脲，格列吡嗪，格列本脲或氯磺丙脲，以及一種可藥用的載體、賦形劑或稀釋劑；和c.盛放該第一和第二劑型的裝置，其中該第一和第二化合物的數(shù)量產(chǎn)生治療效果。
優(yōu)選該藥物制劑是單位劑型。在這種形式，制劑被再分成大小合適的單位劑量，其中含有適當(dāng)數(shù)量的活性組分，例如對于實現(xiàn)所預(yù)期的目的有效的數(shù)量。
單位劑量制劑中的活性化合物數(shù)量可以根據(jù)具體應(yīng)用從約1mg至約1000mg變化，優(yōu)選從約1mg至約50mg，更優(yōu)選從約1mg至約25mg。
所用的實際劑量可以根據(jù)患者的需要和所治療病癥的嚴重程度而變。具體情況下合適的用藥方案的確定在本領(lǐng)域?qū)I(yè)技能之內(nèi)。為方便起見，可以將總?cè)談┝吭俚确?，在一天?nèi)根據(jù)需要分幾次給藥。
本發(fā)明化合物和/或其可藥用鹽的服用數(shù)量和頻率將根據(jù)責(zé)任臨床醫(yī)生考慮諸如患者的年齡、狀況和身材以及所治療癥狀的嚴重程度等因素作出的判斷進行調(diào)節(jié)。一個推薦的口服給藥的典型的日劑量方案可以是每天約1-300mg，優(yōu)選每天1-50mg，分2-4次用藥。
為了從本發(fā)明描述的化合物制備藥物組合物，惰性的可藥用的載體可以是固體或液體。固體形式制劑包括粉劑、片劑、可分散的粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。粉劑和片劑可以含有約5-70％的活性成分。合適的固體載體是本領(lǐng)域已知的，例如，碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖等。片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊劑可以作為適合口服給藥的固體劑型使用。
為制備栓劑，先將低熔點蠟(例如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂)熔化，利用攪拌將活性成分均勻地分散在其中。然后將熔化的均勻混合物倒入尺寸合適的模具中，令其冷卻并固化。
液體形式制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑。作為實例，可以提到用于腸道外注射用的水或水-丙二醇溶液劑。
液體形式制劑還可以包括用于鼻內(nèi)給藥的溶液劑。
適合吸入的氣溶膠制劑可以包括溶液和粉末形式的固體，它們可以與可藥用的載體例如惰性壓縮氣體組合。
還包括打算在使用前不久轉(zhuǎn)化成用于口服或腸道外給藥的液體形式制劑的固體形式制劑。這些液體形式包括溶液劑、混懸劑和乳劑。
本發(fā)明化合物也可以透皮釋放。透皮組合物可以采取乳膏、洗劑、氣溶膠和/或乳劑的形式，并且可以像本領(lǐng)域中作此用途的常規(guī)作法一樣，包含在基質(zhì)型或貯庫型透皮貼劑中。
優(yōu)選將化合物口服給藥。
藥物制劑優(yōu)選是單位劑型。在這種形式，制劑被再分成單位劑量，其中含有適量的活性組分，例如，對于達到預(yù)期的目的有效的數(shù)量。
式I化合物可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，使用在以下制備例如實施例中的反應(yīng)方案所示的溶液相或固相合成方法來制備。
合成通過以下制備例如實施例示例說明本文所公開的發(fā)明，它們不應(yīng)被認為是對于由所附權(quán)利要求定義的本發(fā)明的范圍的限制。其它機制的途徑和類似的結(jié)構(gòu)對于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。
在列出NMR數(shù)據(jù)的場合，1H譜是在Varian VXR-200(200MHz，1H)、Varian Gemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)上得到的，表示成距離Me4Si的低磁場ppm，括號內(nèi)是質(zhì)子數(shù)，多重性和以Hz為單位的偶合常數(shù)。在列出LC/MS數(shù)據(jù)的場合，分析操作是用一臺Applied Biosystems API-100質(zhì)譜儀和Shimadzu SCL-10A LC柱完成的，LC柱的參數(shù)為Altech platinum C18，3微米，33mm×7mm內(nèi)徑；梯度流動0分-10％CH3CN，5分鐘-95％CH3CN，7分鐘-95％CH3CN，7.5分鐘-10％CH3CN，9分鐘-停止。列出了使用電噴霧離子化法觀察到的母離子。
在下述實驗步驟中一直采用以下縮寫SEMCL-2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物DIBAL-氫化二異丁基鋁；EtONa-乙醇鈉；EtOH-乙醇；MeOH-甲醇；Bn-芐基；
Me-甲基；H3CN-乙腈；TFA-三氟乙酸；THF-四氫呋喃；DCM-二氯甲烷；DMF-N，N-二甲基甲酰胺；Boc-丁氧羰基NMR-核磁共振譜MS-質(zhì)譜；室溫或rt(環(huán)境溫度)-約25℃NaBH(OAc)3-三乙酰氧基硼氫化鈉；本發(fā)明范圍內(nèi)的其它機制的途徑和類似的結(jié)構(gòu)對于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。
實驗實施例以下實施例示例說明了一些本發(fā)明化合物的制備，不要認為是對本文所公開的發(fā)明的范圍的限制。
這些化合物的所有立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)形式均在考慮之內(nèi)。諸如1a、1b等化合物可以由(1-苯基哌啶-4-亞基)-(4-溴苯基)乙腈制備(見方案1)。
方案1
方案2a
方案2b
方案3 方案4
方案5 方案6 方案7
方案8 實驗步驟步驟A在室溫和攪拌下，向5.0g(25.5mmol)4-溴苯基乙腈在150ml乙醇中的溶液加入2.0g(28mmol)乙醇鈉。10分鐘后，加入4.8g(24mmol)4-氧代哌啶甲酸叔丁酯，將該混合物在同一溫度下攪拌3天。用200ml飽和NH4Cl水溶液猝滅反應(yīng)，濃縮至體積約250ml。該水溶液用三份200ml乙醚萃取。合并的有機萃取液用100ml鹽水洗并用濃縮。殘余物用色譜法純化，用5-30％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脫，得到7.9g化合物15。C18H21BrN2O2H+的m/z計算值＝377；實驗值m/z＝377。
化合物2可以類似地制備。C20H19BrN2H+的m/z計算值＝369；實驗值m/z＝369。
步驟B將0.37g(1mmol)化合物2和0.16g(1mmol)4-氯，5-氟鄰苯二胺在4ml多磷酸中的混合物于200℃攪拌4小時，倒入60ml稀NH4OH中。用三份各60ml的乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液用60ml鹽水洗并且濃縮。殘余物用色譜法純化，用2-10％的甲醇(MeOH)/二氯甲烷(DCM)(含1％NH4OH)梯度洗脫，得到0.06g化合物3a和0.14g化合物3b。3aC26H23BrFN3H+的m/z計算值＝478，實驗值m/z＝478；3bC26H22BrClFN3H+的m/z計算值＝512，實驗值m/z＝512。
步驟C將0.45g(1mmol)化合物13c、0.18g(1.1mmol)3-氰基苯基硼酸，0.11g(0.1mmol)Pd(PPh3)4在0.6ml 2N碳酸鈉水溶液和6ml甲醇/甲苯(1∶1)中的混合物于封管內(nèi)加熱回流6小時。將其用60ml甲醇稀釋后過濾。將濾液濃縮，殘余物用硅膠色譜法純化，用3-10％的甲醇/二氯甲烷(含1％NH4OH)梯度洗脫，得到0.43g化合物1r，為淺黃色固體。C27H20F4N4H+的m/z計算值＝477，實驗值m/z＝477。
或者是，該反應(yīng)可以在微波條件下如下進行將0.055g(0.1mmol)化合物3b、0.02g(0.13mmol)3-氰基苯基硼酸、0.1g(0.01mmol)Pd(PPh3)4在0.3ml的2N Na2CO3水溶液和4ml甲醇/甲苯(1∶1)中的混合物于封管中在一臺使用溫度控制的SmithCreator裝置(Personal Chemistry，Inc.)內(nèi)于微波輻射下在120℃加熱10分鐘，將其用30ml甲醇稀釋后過濾。過濾液濃縮，殘余物用制備型TLC純化，用7％的甲醇/二氯甲烷(含1％NH4OH)洗脫，得到0.044g化合物1b。C33H26ClFN4H+的計算值m/z＝533；實驗值m/z＝533。
以下化合物可以類似地制備。


步驟D向5.3g(30mmol)4，5-二氯鄰苯二胺在10ml水中的懸浮液中加入5ml HCOOH和10ml濃鹽酸。將溶液回流攪拌2小時，用150ml稀NaOH猝滅反應(yīng)。用三份各250ml乙酸乙酯萃取。合工的有機萃取液用80ml鹽水洗，濃縮，得到5.4g化合物4a。
以下化合物可以類似地制備。
步驟E在攪拌下向2.8g(15mmol)化合物4a在25ml DMF中的溶液中加入0.75g(65％，18.8mmol)NaH。30分鐘后加入3.15g(18.8mmol)Me3SiCH2OCH2Cl在5ml DMF中的溶液。將混合物于室溫下攪拌2小時，用150ml水猝滅反應(yīng)。用3份各120ml的乙醚萃取。合并的有機萃取液用60ml鹽水洗，濃縮。殘余物在硅膠上色譜分離，用20-90％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫，得到2.95g化合物5a。
以下化合物可以類似地制備。
步驟F向12g(33mmol)化合物6(Anandan Palani等，J.Med.Chem.2002，45，3143)在100ml甲醇/水(1∶3)中的溶液加入10g(72mmol)K2CO3。將該溶液在室溫下攪拌18小時，濃縮至體積約70ml。用100ml水稀釋，用3份各150ml的二氯甲烷萃取。合并的有機萃取液用50ml鹽水洗，濃縮。殘余物在硅膠上色譜分離，用3-12％的甲醇/二氯甲烷(含1％NH4OH)梯度洗脫，得到7g化合物7。C12H14BrNO H+m/z計算值＝268，實驗值m/z＝268。
步驟G向7g(26mmol)化合物7在150ml甲醇中的溶液加入6.5g(30mmol)(Boc)2O。將該混合物在室溫下攪拌2小時并且濃縮。殘余物自甲醇中重結(jié)晶，得到化合物8。C17H22BrNO3H+的m/z計算值＝368；實驗值m/z＝368。
步驟H在-78℃和攪拌下向1g(3.15mmol)化合物5a在10ml THF中的溶液加入1.3ml(3.25mmol)正丁基鋰。20分鐘后加入0.92g(2.5mmol)化合物8，將混合物在1小時內(nèi)溫?zé)嶂?℃。用50ml水猝滅反應(yīng)，用3份各70ml的二氯甲烷萃取。合并的有機萃取液用30ml鹽水洗，濃縮。殘余物用硅膠色譜法純化，用1-3％的甲醇/二氯甲烷(含1％NH4OH)梯度洗脫，得到1.7g化合物9a。
以下化合物可以類似地制備。
步驟I在室溫和攪拌下向3.5g(5mmol)化合物9a在20ml吡啶中的溶液加入0.5ml(7mmol)SOCl2。1小時后將其濃縮，殘余物在硅膠上色譜法純化，用10％的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到1g化合物10a。
以下化合物可以類似地制備。
步驟J將2.8g(4mmol)化合物10a在5ml吡啶中的溶液于封管中在微波輻射下在150℃加熱35分鐘。蒸除溶劑，殘余物用20ml三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1)在室溫下處理18小時。將其濃縮，殘余物溶在50ml甲醇中。向該溶液中加入0.5g K2CO3和1g(4.6mmol)(Boc)2O。將混合物在室溫下攪拌2小時并濃縮。殘余物用60ml水稀釋，用3份各80ml的乙醚萃取。合并的有機萃取液用50ml鹽水洗，濃縮。殘余物用硅膠色譜法純化，用10-25％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脫，得到0.92g化合物11a和0.51g化合物12a。
以下化合物可以類似地制備。
步驟K在室溫和攪拌下向0.26g(0.47mmol)化合物11c在2ml二氯甲烷中的溶液加入2ml三氟乙酸。18小時后將其濃縮，殘余物在硅膠上色譜純化，用1-8％甲醇/二氯甲烷(含1％NH4OH)梯度洗脫，得到0.195g黃色泡沫狀的13c。C20H16BrF4N3H+的m/z計算值＝454；實驗值m/z＝454。
以下化合物可以類似地制備。

步驟L在室溫和攪拌下，向0.072g(0.15mmol)化合物1r在3ml二氯甲烷中的溶液加入0.014g(0.2mmol)環(huán)丙烷甲醛和0.065g(0.3mmol)NaBH(OAc)3。18小時后將混合物濃縮，殘余物在硅膠上色譜純化，用2-8％甲醇/二氯甲烷梯度洗脫，得到0.055g化合物1s，為油狀物。C31H26F4N4+的m/z計算值＝530，實驗值m/z＝530(M+)。
以下化合物類似地制備。



步驟M 向0.055g(0.12mmol)化合物1c在2ml二氯甲烷中的溶液加入0.03g(0.3mmol)Et3N和0.018g(0.15mmol)MeSO2Cl。將混合物在室溫下攪拌18小時，用制備型TLC純化，用7％的甲醇/二氯甲烷(含1％NH4OH)洗脫，得到0.04g化合物1g。C27H22Cl2N4O2S H+的m/z計算值＝537，實驗值m/z＝537。
以下化合物類似地制備。

步驟N在-78℃向3.8g(10mmol)化合物15在40ml二氯甲烷中的溶液加入20ml(20mmol)DIBAL的甲苯溶液。將混合物在同一溫度下攪拌3小時，用2ml甲醇和150ml 5％鹽酸猝滅反應(yīng)。用3份各100ml的二氯甲烷萃取。合并的有機萃取液用80ml鹽水洗并且濃縮。殘余物用硅膠色譜法純化，用10-40％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到0.95g化合物16。C18H22BrNO3H+的m/z計算值＝380；實驗值m/z＝380。
以下化合物類似地制備。
步驟O向2.8g(7.4mmol)化合物16在10ml NaHSO3和25ml乙醇中的混合物加入1.43g(7.4mmol)化合物19a。將該混合物回流攪拌40小時并且濃縮。殘余物用60ml水稀釋，用3份各80ml的乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液用50ml鹽水洗并且濃縮。殘余物用硅膠色譜法純化，用10-40％的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到1.1g化合物11c。C25H24BrF4N3O2H+的m/z計算值＝556；實驗值m/z＝556。
以下化合物類似地制備。
步驟P 2，2，2-三氟-N-(4-氟-2-硝基-5-三氟甲基苯基)乙酰胺2，2，2-三氟-N-(4-氟-2-硝基-5-三氟甲基苯基)乙酰胺在0℃和攪拌下向100ml三氟乙酸酐溶液中慢慢地加入13.9g(77.6mmol)5-氨基-2-氟-三氟甲苯。30分鐘后，分批加入8.63g(85.4mmol)硝酸鉀。將混合物在0℃下攪拌1小時，溫?zé)嶂潦覝剡^夜。將反應(yīng)混合物倒入800ml冰水中，抽氣過濾收集固體并真空干燥，得到18.8g化合物17a，為黃色粉末。
1H NMR(δ，CDCl3)11.2(s，1H，NH)9.13(d，1H，J＝6.4Hz，ArH)8.19(d，1H，J＝9.4Hz，ArH).
將該三氟乙酰胺與步驟F類似地水解，得到硝基苯胺18a，為黃色固體C7H4F4N2O2H+的m/z計算值＝225，實驗值m/z＝225。
步驟Q 室溫和攪拌下向11.35g(50.6mmol)硝基苯胺18a在250ml乙醇中的溶液加入57.1g(253mmol)氯化錫(11)二水合物。將反應(yīng)混合物在65-70℃加熱45分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻，倒入900ml冰水中。用固體碳酸氫鈉將其堿化至pH8，用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液用鹽水洗，用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)后得到9.33g化合物19a，為深紅色固體。C7H6F4N4H+的m/z計算值＝195，實驗值m/z＝195。
化合物19b用類似方法制備，為深紅色固體1H NMR(δ，CDCl3)6.81(s，1H，ArH)6.60(s，1H，ArH)3.68(s，2H，NH2)3.53(s，2H，NH2).
步驟R 向裝有3.61g叔丁醇鉀的燒瓶中加入60ml DMSO和7.01g碘化三甲基硫鹽。將溶液在室溫下攪拌1.5小時，然后加入48ml含有10.01g4-[(4-溴苯基)氰基亞甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯的DMSO溶液。室溫下繼續(xù)攪拌該溶液過夜。依次加水和鹽水以猝滅反應(yīng)。用乙酸乙酯萃取，用水和鹽水洗，用MgSO4干燥，濃縮成橙色油(9.96g)。C19H24BrN2O2+的m/z計算值＝391，實驗值m/z＝391(M+H+)。
步驟S 向裝有0.065g 4’-[1-(5-氟-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-氮雜螺[2.5]辛-1-基]聯(lián)苯基-3-甲腈二鹽酸鹽的燒瓶中加入幾毫升二氯甲烷和1N NaOH。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌約1小時。分離水層和有機層，將有機層用MgSO4干燥，濃縮。將形成的黃色固體置于2ml二氯甲烷和0.025ml三乙胺中，隨后加入0.020ml二甲基氨基甲酰氯。將反應(yīng)混合物于N2下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用水洗，用二氯甲烷萃取，用MgSO4干燥，在硅膠上濃縮。用2.5％的甲醇/二氯甲烷洗脫，得到0.031g27a，為橙色泡沫狀物。C31H28F4N5O+的m/z計算值＝562，實驗值m/z＝562(m+H)+。
以下化合物類似地制備。

步驟T 向裝有0.065g 4’-[1-(5-氟-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-氮雜螺[2.5]辛-1-基]聯(lián)苯基-3-甲腈二鹽酸鹽的燒瓶中加入幾毫升二氯甲烷和1N NaOH。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌約1小時。分離水層和有機層，有機層用MgSO4干燥并濃縮之。將黃色的固體置于2ml二氯甲烷和0.025ml三乙胺中，隨后加入0.0149g溴乙酸。將反應(yīng)混合物于N2下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用水洗，用二氯甲烷萃取，在MgSO4上干燥并在硅膠上濃縮。用反相HPLC純化，得到0.0034g 28A，為白色固體C30H25F4N4O2+的m/z計算值＝549.2，實驗值＝549.1(m+H+)。
以下化合物類似地制備。
步驟U 向裝有0.061g 4’-[1-(5-氟-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-氮雜螺[2.5]辛-1-基]聯(lián)苯基-3-甲腈的燒瓶中加入2ml THF，隨后加入0.025ml Et3N和0.012ml 2-溴噻唑。將反應(yīng)混合物加熱回流過夜。然后冷卻至室溫，用水猝滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取，用MgSO4干燥并濃縮。將其用反相HPLC純化，得到0.0042g白色泡沫的29AC31H23F4N5S+的m/z計算值＝574.2，實驗值m/z＝574.1(m+H+).
以下化合物類似地制備。
MCH受體結(jié)合試驗來自表達MCH受體的CHO細胞的細胞膜通過將細胞用5mMHEPES在4℃裂解15分鐘來制備。將細胞裂解物離心(12.5000xg，15分)，沉淀物重新懸浮在5mM HEPES中。對于每個96孔板(Microlite，Dynex Technologies)，取1mg細胞膜與10mg麥胚凝集素SPA珠(Amersham)一起在體積為10ml的結(jié)合緩沖液(25mM HEPES，10mMMgCl2，10mM NaCl，5mM MnCl2，0.1％BSA)中于4℃培養(yǎng)5分鐘。將膜/珠混合物離心(1500xg，3.5分)，吸出清液，沉淀物重新懸浮在10ml結(jié)合緩沖液中。然后重復(fù)離心、抽吸和再懸浮一次。將膜/珠混合物(100μl)加入到96孔板中，該板裝有50μl的500PM[125I]-MCH(NEN)和50ml適當(dāng)濃度的化合物(4x所要求的最終濃度)。通過在該結(jié)合反應(yīng)中包含1μM MCH來確定非特異性結(jié)合。該結(jié)合反應(yīng)在室溫下培養(yǎng)2小時。隨后在一臺TOP COUNT微板閃爍計數(shù)器(Packard)中分析各板。分析得到的數(shù)據(jù)并且Graph Pad Prism確定Ki值。
Ki值大于100nM的化合物在下表中稱為D類化合物。
Ki值在50和100nM之間的化合物在下表中稱為C類化合物。
Ki值在20和50nM之間的化合物在下表中稱為B類化合物。
Ki值在20nM以下的化合物在下表中稱為A類化合物。
在本發(fā)明的一項優(yōu)選的實施方案(實施例1s中)，觀察到Ki值為3.5nM。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選的實施方案(實施例24a)中，觀察到Ki值為1.7nM。



權(quán)利要求
1.以下結(jié)構(gòu)式代表的化合物 式I或其可藥用的鹽或溶劑化物，其中下式的虛線 與相鄰的單鍵一起，代表一個雙鍵、環(huán)丙基或環(huán)丁基；Ar是芳基，雜芳基，R4取代的芳基或R4取代的雜芳基；R1是氫，烷基，芳烷基，芳基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜芳烷基，雜芳基，R4取代的芳烷基，R4取代的芳基，R4取代的環(huán)烷基，R4取代的環(huán)烷基烷基，R4取代的雜芳烷基，R4取代的雜芳基，-亞烷基-C(O)R8，-C(O)R2，-S(O2)R7，-S(O2)NR2R3，-C(O)NR2R3或-C(O)OR7；R2是氫，雜芳基，烷基或芳基；R3是氫，雜芳基，烷基或芳基，其中R2和R3可以任選地合起來與它們所連接的氮一起形成一個雜環(huán)基環(huán)，該雜環(huán)基環(huán)可以任選地被一個環(huán)系取代基取代，各取代基獨立地選自以下基團烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷芳基、雜芳烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、?；?、芳?；?、鹵素、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、雜芳基磺?；?、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳基烷硫基、雜芳基烷硫基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(-NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可以相同或不同，它們獨立地選自氫、烷基、芳基、環(huán)烷基和芳烷基；R4是1至5個部分，各R4獨立地選自以下基團氫，雜環(huán)基，R8取代的雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，R8取代的雜環(huán)基烷基，芳基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜芳烷基，雜芳基，R8取代的芳基，R8取代的環(huán)烷基，R8取代的環(huán)烷基烷基，R8取代的雜芳烷基，R8取代的雜芳基，-OH，烷氧基，-OCF3，-CN，烷基，鹵素，-NR5R6，-NR5C(0)R7，-C(O)NR5R6，-NR5S(O2)R7，-S(O2)NR5R6，-S(O2)R7，-C(O)R7，-C(O)OR5，-CF3，-亞烷基NR5R6，-亞烷基NR6C(O)R7，-亞烷基NR6S(O2)R7，烯基，-NR5C(O)NR5R6，-亞烷基NR5C(O)OR7，CHO和-C＝NOR5；R5是氫或烷基；R6是氫，烷基，芳基，芳烷基，雜芳基或雜芳烷基；R7是烷基，芳基，芳烷基，雜芳基或雜芳烷基；R8是烷基，-OH或羥烷基；R11是1至4個部分，各R11獨立地選自氫，烷氧基，烷基，鹵素，-OH，-OCF3，CN和-CF3；和X是1至4個部分，各X獨立地選自氫，烷基，芳基，環(huán)烷基，雜芳基，雜環(huán)基，鹵素，R4取代的芳基，R4取代的環(huán)烷基，R4取代的雜芳基，R4取代的雜環(huán)基，-CF3，-OCF3，-OR2，-CN，-C(O)R2，-S(O2)R7，-C(O)NR5R6，-C(O)OR7和-NR5C(O)R7。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar是芳基、雜芳基或R4取代的雜基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫、烷基、芳基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、雜芳基、R4取代的雜芳基、-亞烷基-C(O)R8、-C(O)NR2R3、-C(O)OR7或-S(O2)R7。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R2和R3是乙基或甲基，或者R2和R3合起來與它們所連接的氮一起形成一個下式的雜環(huán)基環(huán) 并且R7是甲基或-CH(CH3)2。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R7是甲基或-CH(CH3)2。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是1或2個部分，各R4獨立地選自氫、雜環(huán)基烷基、-CN、鹵素、-NR5R6、-CF3、-亞烷基NR5R6、 和CHO。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar是烷基，雜芳基或R4-取代的芳基；R1是氫，烷基，芳基，環(huán)烷基烷基，環(huán)烷基，雜芳基，R4取代的雜芳基，-亞烷基-C(O)R8，-C(O)NR2R3，-C(O)OR7或-S(O2)R7；R2和R3是烷基，或者R2和R3合起來與它們所連接的氮一起形成一個雜環(huán)基環(huán)；R4是1或2個部分，各R4獨立地選自氫、雜環(huán)基烷基、-CN、鹵素、-NR5R6、-CF3、-亞烷基NR5R6、 和CHO；R5和R6是烷基；R7是甲基或-CH(CH3)2；和x是1或2個部分，且x是鹵素或-CF3。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中Ar是雜芳基或R4-取代的芳基；R1是氫，烷基，芳基，環(huán)烷基烷基，環(huán)烷基，雜芳基，R4取代的雜芳基，-亞烷基-C(O)R8，-C(O)NR2R3，-C(O)OR7或-S(O2)R7；R2和R3是烷基，或者R2和R3合起來與它們所連接的氮一起形成一個雜環(huán)基環(huán)；R4是1或2個部分，各R4獨立地選自氫、雜環(huán)基烷基、-CN、-亞烷基NR5R6、 和CHO；R5和R6是烷基；R7是甲基或-CH(CH3)2；和x是1或2個部分，且x是氯、氟或-CF3。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中Ar是 或R4取代的苯基；R1是氫，甲基，芐基，環(huán)丙基甲基，環(huán)丙基， -亞烷基-C(O)R8，-C(O)NR2R3，-C(O)OR7或-S(O2)R7；R2和R3是甲基或乙基，或者R2和R3合起來與它們所連接的氮一起形成一個下式的雜環(huán)基 R4是1或2個部分，各R4獨立地選自氫、 -CN、-亞甲基NR5R6、 和CHO；R5和R6是甲基；R7是甲基或-CH(CH3)2；R8是-OH；x是2個部分，且x為氯、氟或-CF3。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中Ar是
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R4獨立地選自氫， -CN，-亞甲基NR5R6， 和CHO。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R11是氫、烷氧基或-OH。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中R11是甲氧基。
14.權(quán)利要求7的化合物，其中x是如下地取代在母環(huán)上
15.權(quán)利要求1的化合物，其中x是氟、氯或-CF3。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中如下式表示的式I的虛線部分 與相鄰的單鍵一起，代表 或
17.權(quán)利要求1的化合物，其中下式的虛線 與相鄰的單鍵一起代表一個雙鍵；Ar是雜芳基或R4-取代的芳基；R1是氫，烷基，芳基，環(huán)烷基烷基，環(huán)烷基，雜芳基，R4取代的雜芳基，-亞烷基-C(O)R8，-C(O)NR2R3，-C(O)OR7或-S(O2)R7；R2和R3是烷基，或者R2和R3合起來與它們所連接的氮一起形成一個雜環(huán)基環(huán)；R4是1或2個部分，各R4獨立地選自氫、雜環(huán)基環(huán)、-CN、鹵素、-NR5R6、-CF3、-亞烷基NR5R6、 和CHO；R5是氫或烷基；R6是氫，烷基，芳基，芳烷基，雜芳基或雜芳基烷基；R7是烷基，芳基，芳烷基，雜芳基或雜芳烷基；R8是是烷基，-OH或羥烷基；R11是氫，烷氧基或-OH；和x是1至4個部分，各x獨立地選自氫、鹵素和-CF3。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中下式的虛線 與相鄰的單鍵一起，代表下式的環(huán)丙基 Ar是雜芳基或R4-取代的芳基；R1是氫，烷基，芳基，環(huán)烷基烷基，環(huán)烷基，雜芳基，R4取代的雜芳基，-亞烷基-C(O)R8，-C(O)NR2R3，-C(O)OR7或-S(O2)R7；R2和R3是烷基，或者R2和R3合起來與它們所連接的氮一起形成一個雜環(huán)基環(huán)；R4是1或2個部分，各R4獨立地選自氫、雜環(huán)基環(huán)、-CN、鹵素、-NR5R6、-CF3、-亞烷基NR5R6、 和CHO；R5是氫或烷基；R6是氫，烷基，芳基，芳烷基，雜芳基或雜芳基烷基；R7是烷基，芳基，芳烷基，雜芳基或雜芳烷基；R8是是烷基，-OH或羥烷基；R11是氫，烷氧基或-OH；和x是1至4個部分，各x獨立地選自氫、鹵素和-CF3。
19.權(quán)利要求1的化合物，該化合物選自 和
20.一種治療代謝障礙、進食障礙或糖尿病的方法，包括向需要治療的患者施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求1化合物。
21.一種治療代謝障礙、進食障礙或糖尿病的方法，包括向需要治療的患者施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求19的化合物。
22.權(quán)利要求20的方法，其中所述的進食障礙是飲食過多。
23.權(quán)利要求20的方法，其中的代謝障礙是肥胖。
24.一種治療與肥胖有關(guān)的病癥的方法，包括向需要治療的哺乳動物施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求1化合物或其可藥用鹽或溶劑化物。
25.一種治療與肥胖有關(guān)的病癥的方法，包括向需要治療的哺乳動物施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求19化合物或其可藥用鹽或溶劑化物。
26.權(quán)利要求24的方法，其中與肥胖有關(guān)的病癥是II型糖尿病、胰島素抗性、高脂血或高血壓中的至少一種。
27.權(quán)利要求25的方法，其中與肥胖有關(guān)的病癥是II型糖尿病、胰島素抗性、高脂血或高血壓中的至少一種。
28.一種治療進食障礙的方法，包括向需要治療的哺乳動物施用一定數(shù)量的第一化合物，該第一化合物是權(quán)利要求1化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物；和第二化合物，該第二化合物是一種抗肥胖和/或抑制食欲藥物，選自β3激動劑、擬甲狀腺素藥、抑制食欲藥和NPY拮抗劑；其中第一和第二化合物的數(shù)量產(chǎn)生治療效果。
29.一種治療進食障礙的方法，包括對需要治療的哺乳動物施用一定數(shù)量的第一化合物，該第一化合物是權(quán)利19化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物；和第二化合物，該第二化合物是一種抗肥胖和/或抑制食欲藥物，選自β3激動劑、擬甲狀腺素藥、抑制食欲藥和NPY拮抗劑；其中第一和第二化合物的數(shù)量產(chǎn)生治療效果。
30.一種藥物組合物，其中含有治療有效量的第一化合物，該第一化合物是權(quán)利要求1化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物；第二化合物，該第二化合物是一種抗肥胖和/或抑制食欲藥，選自β3激動劑、擬甲狀腺素藥、抑制食欲藥和NPY拮抗劑；和一種可藥用的載體。
31.一種藥物組合物，其中含有治療有效量的第一化合物，該第一化合物是權(quán)利19化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物；第二化合物，該第二化合物是一種抗肥胖和/或抑制食欲藥，選自β3激動劑、擬甲狀腺素藥、抑制食欲藥和NPY拮抗劑；和一種可藥用的載體。
32.一種藥物組合物，其中含有治療有效量的第一化合物，該第一化合物是權(quán)利要求1化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物；第二化合物，該第二化合物選自醛糖還原酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、山梨醇脫氫酶抑制劑、蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1B抑制劑、二肽基蛋白酶抑制劑、胰島素、胰島素模擬物、二甲雙胍、阿卡波糖、曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮、GW-1929、磺酰脲、格列吡嗪、格列本脲和氯磺本脲；和一種可藥用的載體。
33.一種藥物組合物，其中含有治療有效量的第一化合物，該第一化合物是權(quán)利要求19化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物；第二化合物，該第二化合物選自醛糖還原酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、山梨醇脫氫酶抑制劑、蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1B抑制劑、二肽基蛋白酶抑制劑、胰島素、胰島素模擬物、二甲雙胍、阿卡波糖、曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮、GW-1929、磺酰脲、格列吡嗪、格列本脲和氯磺本脲；和一種可藥用的載體。
34.一種藥物組合物，其中含有治療有效量的至少一種權(quán)利要求1化合物和與其組合的至少一種可藥用的載體。
35.一種藥物組合物，其中含有治療有效量的至少一種權(quán)利要求19化合物和與其組合的至少一種可藥用的載體。
36.一種制備藥物組合物的方法，包括將至少一種權(quán)利要求1化合物與至少一種可藥用的載體組合。
37.一種制備藥物組合物的方法，包括將至少一種權(quán)利要求19化合物與至少一種可藥用的載體組合。
全文摘要
本發(fā)明公開了式(I)化合物，其中Ar、X、R
文檔編號A61K31/437GK1842524SQ200480024336
公開日2006年10月4日 申請日期2004年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月25日
發(fā)明者吳文良, D·A·伯奈, M·A·蓋普蘭 申請人:先靈公司