專(zhuān)利名稱(chēng)：治療慢性阻塞性肺病和肺動(dòng)脈高血壓的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及p38激酶抑制劑與其它活性成分的聯(lián)合，其藥物組合物，制備它們的方法以及其在治療慢性阻塞性肺病(COPD)和肺動(dòng)脈高血壓(Pulmonary Hypertension)中的用途。
背景技術(shù)：
腫瘤壞死因子(TNF)，白介素-1(IL-1)IL-8和GM-CSF是重要的均為致炎細(xì)胞因子的生物實(shí)體。它們與一些其它相關(guān)分子一起，介導(dǎo)與傳染原免疫識(shí)別相關(guān)的炎癥應(yīng)答。炎癥應(yīng)答在限制和控制致病性感染方面起到重要的作用。
在患有慢性阻塞性肺病的患者的氣道中TNFα和IL-8的水平升高，這可能促成該疾病的發(fā)病機(jī)理(Patel IS等，在COPD中氣道上皮的炎癥應(yīng)答和臨床參數(shù)。Eur Respir J.2003 Jul；22(1)94-9)。循環(huán)的TNFα可能也會(huì)導(dǎo)致與該疾病相關(guān)的體重減輕(N.Takabatake等，2000，Amer.J.Resp.& Crit.Care Med.，161(4 Pt 1)，1179)。
在PCT公開(kāi)WO 00/43384、WO 00/55139和PCT申請(qǐng)PCT/US02/28615中，描述了在治療某些由細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病中有用的芳香族雜環(huán)化合物。在US公開(kāi)號(hào)20030130309中，公開(kāi)了在WO 00/43384中描述的化合物用于治療包含COPD的由其它細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病中的新用途。US公開(kāi)號(hào)20030118575描述了，以具體劑量使用1-[3-叔丁基-1-對(duì)-甲苯基-1H-吡唑-5-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲來(lái)治療這些疾病的新方法。
皮質(zhì)激素、抗膽堿能類(lèi)、茶堿、β2-激動(dòng)劑、粘液溶解劑是在治療COPD的處方中最常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)藥物。
Naeije，R.等指出，肺動(dòng)脈高血壓是COPD的常見(jiàn)并發(fā)癥。Robert Naeije，R.et al，Crit Care.2001；5(6)286-289，Nov.3，2001。其還指出肺動(dòng)脈高血壓的藥理學(xué)治療可以在具有晚期COPD和右側(cè)心力衰竭中進(jìn)行。一些推薦的藥物是前列環(huán)素衍生物、內(nèi)皮素拮抗劑和吸入的一氧化氮。這些藥物被認(rèn)為在初期肺動(dòng)脈高血壓中得到的臨床效果。Strange等指出包含內(nèi)皮素受體拮抗劑、一氧化氮(NO)、PDE抑制劑和基因治療的治療可能在治療肺動(dòng)脈高血壓中是有用的。Strange等，Clinical Science(2002)，I02，253-268。
用于治療高血壓的藥物中有幾大主要類(lèi)別利尿劑、α-腎上腺素能阻斷劑、β-腎上腺素能阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、血管肽酶抑制劑、加壓素II受體拮抗劑(AIIRA)和鈣通道阻滯劑。最近，由Kroetz等在US專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?,531,506中指出環(huán)氧化物水解酶抑制劑也可以用于治療高血壓。可溶的環(huán)氧化物水解酶(sEH)抑制劑的例子可以參見(jiàn)由Ingraham，R.等的WO 03/002555、US申請(qǐng)系列號(hào)10/172,457。
如上所述的文獻(xiàn)支持這樣的原則，即，使用例如抑制p38MAP激酶的小分子抑制劑以及上述的一種或多種第二活性成分的聯(lián)合來(lái)抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生，將在治療慢性阻塞性肺病和/或肺動(dòng)脈高血壓中是有益的。
發(fā)明概述因此本發(fā)明的目的在于，提供使用p38MAP激酶抑制劑和一種或多種第二活性成分治療慢性阻塞性肺病(COPD)和/或肺動(dòng)脈高血壓的方法。
發(fā)明詳述在治療由細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病，具體為在治療COPD和肺動(dòng)脈高血壓中，如果一種或多種優(yōu)選這里描述的活性成分的一種(以下稱(chēng)為A)，與一種或多種優(yōu)選p38激酶抑制劑(以下稱(chēng)為B)一起使用，希望得到有益的治療效果特別是附加的或優(yōu)越的效果，或者治療副作用的全面減少。與常規(guī)方式中個(gè)別使用化合物A和B的單獨(dú)治療相比較，本發(fā)明藥物組合物的附加或優(yōu)越效果使劑量減少副作用減少和/或時(shí)間間隔延長(zhǎng)。上述效果可以在下述兩種情況中被觀(guān)察到，一種是當(dāng)以單一活性物質(zhì)制劑同時(shí)地給予兩種活性成分情況，另一種是當(dāng)以不同制劑連續(xù)地給予它們的情況。當(dāng)A是可注射的，具體是生物制劑時(shí)，可以看到加入B的其它益處。例如，通過(guò)時(shí)間間隔和/或劑量減少得到的成本降低。
活性成分A在本發(fā)明的范圍中，活性成分A是一種或多種包含在本領(lǐng)域中已知的抗高血壓藥，例如但不限于利尿劑、α-腎上腺素能阻斷劑、β-腎上腺素能阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、鈣通道阻滯劑、血管肽酶抑制劑、加壓素II受體拮抗劑(AIIRA)和環(huán)氧化物水解酶抑制劑，例如在美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,531,506和WO 03/002555中所描述的；具體優(yōu)選為ibesartan和奧美沙坦；前列環(huán)素衍生物、內(nèi)皮素拮抗劑和吸入性一氧化氮、PDE抑制劑和基因治療；吸入的EGFR酪氨酸激酶抑制劑(tyr kin inhibitor)；PI-3激酶γ抑制劑、PDE4抑制劑、FPRL-1/基因組、TGFβr抑制劑、hCLCA1阻斷劑、MEK-1抑制劑、JNK抑制劑、PAI-1抑制劑、RARγ調(diào)節(jié)劑和抗氧化劑；被廣泛地應(yīng)用于炎癥、疼痛和發(fā)熱的治療中的非甾體類(lèi)抗炎藥(NSAIDs)。其包含撲熱息痛、阿斯匹林、布洛芬、膽堿水楊酸鎂、水楊酸膽堿、雙氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、苯氧布洛芬鈣、氟比洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、卡洛芬、吲哚洛芬、酮洛酸氨丁三醇、水楊酸鎂、甲氧胺苯酸鈉、甲芬那酸、奧沙普嗪、吡羅昔康、水楊酸鈉、舒林酸、托美汀、美洛昔康、羅非考昔、塞來(lái)考昔、艾托考昔、伐地考昔、萘丁美酮、萘普生、氯諾昔康、尼美舒利、remifenzone、雙水楊酯、噻洛芬酸、氟舒胺等；阿羅茶堿、NIK-616和AWD 123-281。
也在本發(fā)明范圍中的，活性成分A是一種或多種作為經(jīng)口途徑羅氟司特的任何可藥用鹽西洛司特的任何可藥用鹽作為吸入途徑丙酸氟替卡松沙美特羅昔萘酸酯布地奈德曲安奈德富馬酸福莫特羅異丙托溴銨和沙丁胺醇。
異丙托溴銨的優(yōu)選實(shí)施方案可以參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,739,333和美國(guó)申請(qǐng)?zhí)?0/804,710。
用于治療COPD和/或肺動(dòng)脈高血壓的其它優(yōu)選聯(lián)合物，為p38抑制劑化合物與在美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,492,408中公開(kāi)的任何化合物，更優(yōu)選的 組織蛋白酶S、L、K和B的抑制劑也在本發(fā)明的范圍，例如在WO/0170232、WO/0119796、WO/0119808、WO/0170232、美國(guó)公開(kāi)號(hào)20010016207、美國(guó)申請(qǐng)?zhí)?0/790,549、美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,501,969、5,736,357、5,830,850、5,861,298、5,948,669、6,030,946、6,506,733、6,353,017、6,395,897和6,420,364中所描述的。
活性成分B包含在本發(fā)明范圍中的p38激酶抑制劑是選自美國(guó)專(zhuān)利6,319,921，6,358,945，5,716,972，US 5,686,455，US 5,656,644，US 5,593,992，US5,593,991，US 5,663,334，US 5,670,527，US 5,559,137，5,658,903，US5,739,143，US 5,756,499，US 6,277,989，US 6,340,685，US 5,716,955；和PCT申請(qǐng)WO 92/12154，WO 94/19350，WO 95/09853，WO 95/09851，WO95/09847，WO 95/09852，WO 97/25048，WO 97/25047，WO 97/33883，WO97/35856，WO 97/35855，WO 97/36587，WO 97/47618，WO 97/16442，WO97/16441，WO 97/12876，WO 98/25619，WO 98/06715，WO 98/07425，WO98/28292，WO 98/56377，WO 98/07966，WO 98/56377，WO 98/22109，WO98/24782，WO 98/24780，WO 98/22457，WO 98/52558，WO 98/52559，WO98/52941，WO 98/52937，WO 98/52940，WO 98/56788，WO 98/27098，WO98/47892，WO 98/47899，WO 98/50356，WO 98/32733，WO 99/58523，WO99/01452，WO 99/01131，WO 99/01130，WO 99/01136，WO 99/17776，WO99/32121，WO 99/58502，WO 99/58523，WO 99/57101，WO 99/61426，WO99/59960，WO 99/59959，WO 99/00357，WO 99/03837，WO 99/01441，WO99/01449，WO 99/03484，WO 99/15164，WO 99/32110，WO 99/32111，WO99/32463，WO 99/64400，WO 99/43680，WO 99/17204，WO 99/25717，WO99/50238，WO 99/61437，WO 99/61440，WO 00/26209，WO 00/18738，WO00/17175，WO 00/20402，WO 00/01688，WO 00/07980，WO 00/07991，WO00/06563，WO 00/12074，WO 00/12497，WO 00/31072，WO 00/31063，WO00/23072，WO 00/31065，WO 00/35911，WO 00/39116，WO 00/43384，WO00/41698，WO 00/69848，WO 00/26209，WO 00/63204，WO 00/07985，WO00/59904，WO 00/71535，WO 00/10563，WO 00/25791，WO 00/55152，WO00/55139，WO 00/17204，WO 00/36096，WO 00/55120，WO 00/55153，WO00/56738，WO 01/21591，WO 01/29041，WO 01/29042，WO 01/62731，WO01/05744，WO 01/05745，WO 01/05746，WO 01/05749，WO 01/05751，WO01/27315，WO 01/42189，WO 01/00208，WO 01/42241，WO 01/34605，WO01/47897，WO 01/64676，WO 01/37837，WO 01/38312，WO 01/38313，WO01/36403，WO 01/38314，WO 01/47921，WO 01/27089，DE 19842833，和JP 2000 86657中的化合物，其公開(kāi)內(nèi)容在此引入作為參考。在本發(fā)明范圍的是以單一的藥物組合物形式的上述B化合物與組分A的聯(lián)合，或者是單獨(dú)給予上述B化合物與組分A。
特別感興趣的本發(fā)明藥物組合物是在6,319,921，6,358,945，US6,277,989，US 6,340,685，WO 00/12074，WO 00/12497，WO 00/59904，WO00/71535，WO 01/64676，WO 99/61426，WO 00/10563，WO 00/25791，WO01/37837，WO 01/38312，WO 01/38313，WO 01/38314，WO 01/47921，WO99/61437，WO 99/61440，WO 00/17175，WO 00/17204，WO 00/36096，WO98/27098，WO 99/00357，WO 99/58502，WO 99/64400，WO 99/01131，WO00/43384，WO 00/55152，WO 00/55139和WO 01/36403中公開(kāi)的p38抑制劑。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及聯(lián)用藥物，其包含A和p38激酶抑制劑B，其中p38激酶抑制劑B選自公開(kāi)在WO 00/43384及其相應(yīng)的美國(guó)專(zhuān)利6,319,921中的化合物。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及聯(lián)用藥物，其包含化合物A和B，其中p38激酶抑制劑B選自公開(kāi)在WO 00/55139和相應(yīng)美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,358,945中的化合物。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及聯(lián)用藥物，其包含化合物A和B，其中激酶抑制劑B選自公開(kāi)在美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/401,921中的化合物。
上述提及專(zhuān)利申請(qǐng)和專(zhuān)利均全文在此引入，作為參考。
特別優(yōu)選地，本發(fā)明涉及聯(lián)用藥物，其包含A和B，其中p38激酶抑制劑B為

或其可藥用鹽。
更加優(yōu)選地，本發(fā)明涉及聯(lián)用藥物，其包含A和B，其中p38激酶抑制劑B是 及其可藥用鹽。
根據(jù)本發(fā)明，特別重要的是包含A和B的聯(lián)用藥物，用于作為具有抗細(xì)胞因子活性的成分和一種或多種具有抗高血壓活性的活性成分藥物組合物，以及這些組合物用于治療呼吸系統(tǒng)疾病例如COPD和肺動(dòng)脈高血壓。
本發(fā)明還涉及包含A和B的聯(lián)合物，用于制備在治療和/或預(yù)防COPD和肺動(dòng)脈高血壓中應(yīng)用的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及藥物制劑，其包含作為活性物質(zhì)的一種或多種化合物或其可藥用衍生物的聯(lián)合物，該聯(lián)合物包含A和B，任選與常規(guī)賦形劑和/或載劑組合。
任何與上述p38激酶抑制劑B和化合物A相關(guān)的包含其“可藥用衍生物”，該“可藥用衍生物”是指本發(fā)明化合物的任何可藥用鹽或酯，或者當(dāng)向患者給藥時(shí)能夠(直接或間接)提供本發(fā)明化合物B、其藥理學(xué)活性代謝物或藥理學(xué)活性產(chǎn)物的任何其它化合物。應(yīng)當(dāng)理解藥理學(xué)活性代謝物是指任何能夠被酶代謝或化學(xué)代謝為本發(fā)明化合物B的那些。這包含例如p38化合物的羥基或或氧化衍生物。
本發(fā)明化合物的可藥用鹽包含由其可藥用無(wú)機(jī)和有機(jī)的酸和堿所衍生的那些。合適的酸的例子包含鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、馬來(lái)酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、甲苯-對(duì)-硫酸、酒石酸、醋酸、檸檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-硫酸和苯磺酸。其它的酸例如草酸，雖然其本身不是可藥用的，但是也可以在制備鹽中作為媒介物使用，以得到本發(fā)明化合物和其可藥用的酸加成鹽。由合適的堿衍生得到的鹽包含堿金屬(例如鈉)鹽、堿土金屬(例如鎂)、銨和N-(C1-C4烷基)4+鹽。
另外，本發(fā)明化合物包含p38化合物的前藥。前藥包含當(dāng)進(jìn)行簡(jiǎn)單的化學(xué)轉(zhuǎn)化時(shí)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明產(chǎn)物化合物的化合物。簡(jiǎn)單的化學(xué)轉(zhuǎn)化包含水解、氧化和還原。具體地，當(dāng)將本發(fā)明的前藥給藥至患者時(shí)，該前藥能夠轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物B，因此得到期望的藥理學(xué)作用。
為了治療的用途，根據(jù)本發(fā)明的A和B的聯(lián)用藥物可以以任何常規(guī)的方式、以任何常規(guī)劑量進(jìn)行給藥。給藥的途徑包含，但不限于，靜脈、肌內(nèi)、皮下、滑膜腔內(nèi)、推注、舌下、經(jīng)皮、經(jīng)口或吸入。
優(yōu)選的給藥模式為吸入、經(jīng)口或靜脈。
根據(jù)本發(fā)明的A和B的聯(lián)用藥物可以分別給藥，或以采用助劑、包含其它活性成分的聯(lián)合制劑進(jìn)行給藥，其中助劑能夠提高抑制劑的穩(wěn)定性，在某些實(shí)施方案中有助于包含其的藥物組合物的給藥，提供增加的溶出或分散，增加抑制活性，提供輔助的治療等。這些組合治療有利地使用常規(guī)治療的更低劑量，因此避免了當(dāng)該藥劑在單一治療中所發(fā)生的可能的毒性和嚴(yán)重的副作用。因此，A和B的聯(lián)用藥物可以為與常規(guī)治療的物理合并，或者與其它助劑形成單一藥物組合物。這一方面可參見(jiàn)Cappola等美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?9/902,822、PCT/US 01/21860和美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/313,527，其全文在此引入作為參考。本發(fā)明化合物的適宜百分比(w/w)可以發(fā)生變化，并且對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
如上所述，這里所述的組合物的劑型包含本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的可藥用載體和助劑。這些載體和助劑包含例如，離子交換劑、礬土、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白、緩沖物質(zhì)、水、鹽或電解質(zhì)和纖維素類(lèi)物質(zhì)。優(yōu)選的劑型包含片劑、膠囊、囊片、液體、溶液、混懸液、乳液、錠劑、糖漿、重制粉末、顆粒、栓劑和透皮貼劑。制備這些劑型的方法是已知的(參見(jiàn)，例如，H.C.Ansel和N.G.Popovish，Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems，5th ed.，Lea和Febiger(1990))。劑量水平和需要量在本領(lǐng)域中是經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的，并且可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在適于具體患者的可獲得的方法和技術(shù)中選擇。在某些實(shí)施方案中，就p38化合物B而言，劑量水平對(duì)于70kg的患者而言在約1-1000mg/劑之間變化。雖然每天一劑可能是足夠的，但是每天可以多至5劑。對(duì)于口服劑量，可能需要直到2000mg/天。對(duì)于這一方面的文獻(xiàn)也可以參考美國(guó)公開(kāi)20030118575。正如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將會(huì)理解的那樣，可能需要更低或更高的劑量，這取決于具體因素。例如，具體劑量和治療方案將取決于這些因素，例如患者的基本健康情況、嚴(yán)重程度以及患者疾病的病程或其處理、以及治療醫(yī)師的判斷。
在另一方面，本發(fā)明涉及適于吸入的藥物組合物，其包含一種或多種鹽A和一種或多種化合物B，任選地以其鹽、溶劑合物或水合物的形式?；钚晕镔|(zhì)可以或者合并為單一制劑，或者包含兩種分開(kāi)的制劑。將活性物質(zhì)A和B包含在單一制劑中的藥物組合物是本發(fā)明所優(yōu)選的。
如果采用p38激酶抑制劑的處理在治療方面不是禁忌的，本發(fā)明還涉及將A和B用于制備包含治療有效量的A和B的聯(lián)用藥物，通過(guò)同時(shí)或連續(xù)給藥以治療COPD和肺動(dòng)脈高血壓。
在根據(jù)本發(fā)明的A和B的活性物質(zhì)聯(lián)合物中，成分A和B可以以其對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物或者消旋化合物的形式存在。
根據(jù)本發(fā)明，兩種活性物質(zhì)A和B在活性物質(zhì)聯(lián)合物中的使用比例是可變的?；钚晕镔|(zhì)A和B可以以其溶劑合物或水合物的形式存在。根據(jù)對(duì)于化合物A和B的選擇，在本發(fā)明范圍內(nèi)使用的重量比可以基于各種化合物的不同分子量和其不同的效能而改變。重量比的測(cè)定取決于具體活性成分A和B，并且在本領(lǐng)域的范圍內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明的A和B的活性物質(zhì)聯(lián)合物可以通過(guò)吸入或經(jīng)鼻給藥。為此，成分A和B必須制成吸入形式可獲得的。吸入制劑包含可吸入粉末、含推進(jìn)劑的計(jì)量氣溶膠或者不含推進(jìn)劑的吸入溶液或混懸液。根據(jù)本發(fā)明的包含活性物質(zhì)A和B的可吸入粉末可以由活性物質(zhì)其本身或其混合物以及生理可接受的賦形劑構(gòu)成。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，術(shù)語(yǔ)不含推進(jìn)劑的吸入溶液或混懸劑也包含可直接使用的濃縮物或無(wú)菌可吸入溶液。根據(jù)本發(fā)明的制劑可以以一種制劑或以?xún)煞N分開(kāi)的制劑包含活性物質(zhì)A和B的聯(lián)合。在本發(fā)明范圍內(nèi)的這些制劑在說(shuō)明書(shū)的下一部分進(jìn)行詳細(xì)地描述。
現(xiàn)在有四種裝置將根據(jù)本發(fā)明的A和B的活性物質(zhì)聯(lián)合物給藥至肺肺部輸藥器(Respimat)-(水性的、乙醇的(或任何其混合物)溶液或混懸液)計(jì)量吸入器，MDI(混懸液或溶液)干粉吸入劑(Dry Powder Inhalet)，DPI(例如Spiriva)通常具有單位劑量小瓶的常規(guī)噴霧器(UDV)根據(jù)本發(fā)明的不含推進(jìn)劑的可吸入溶液或混懸液具體使用下述類(lèi)別的吸入器進(jìn)行給藥，其中吸入器的類(lèi)別是能夠在幾秒中的時(shí)間內(nèi)將液體制劑的少量氣溶膠化為治療劑量以產(chǎn)生適于治療性吸入劑的氣溶膠。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，優(yōu)選的吸入器是優(yōu)選在一次噴射動(dòng)作中可以以平均粒徑小于20μm噴射出小于100μL活性物質(zhì)溶液以形成氣溶膠，在這種方式中，氣溶膠的可吸入部分對(duì)應(yīng)于治療有效量。
此種用于計(jì)量液體藥物組合物的不含推進(jìn)劑遞送的容器描述于例如國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO 91/14468和WO 97/12687中。
在另一方面，本發(fā)明涉及上述不含推進(jìn)劑的可吸入溶液或混懸液形式的藥物制劑以及適于給予這些制劑的裝置，優(yōu)選使用Respimat。優(yōu)選地，本發(fā)明涉及不含推進(jìn)劑的可吸入溶液或混懸液，其特征在于將根據(jù)本發(fā)明的活性物質(zhì)A和B與名為Respimat的裝置聯(lián)合。另外，本發(fā)明涉及上述用于吸入的裝置，優(yōu)選Respimat，其特征在于其包含如上所述的根據(jù)本發(fā)明的不含推進(jìn)劑的可吸入溶液或混懸液。
本發(fā)明優(yōu)選在一種制劑中包含活性物質(zhì)A和B的可吸入溶液或混懸液。術(shù)語(yǔ)制劑還包含例如在WO 00/23037中描述的在兩室的藥筒中含有成分A和B的那些。該公開(kāi)在此全文引入作為參考。
根據(jù)本發(fā)明的不含推進(jìn)劑的可吸入溶液或混懸液可以采取可直接使用的濃縮物或無(wú)菌可吸入溶液或混懸液的形式，以及設(shè)計(jì)用于Respimat的上述溶液和混懸液?？芍苯邮褂玫闹苿┛梢杂蓾饪s物，例如通過(guò)加入等滲鹽水而生產(chǎn)?？芍苯邮褂玫臒o(wú)菌制劑可以使用能量操控的固定或可移動(dòng)的噴霧器進(jìn)行給藥，該噴霧器基于文丘里原理或其它原理通過(guò)超聲或壓縮空氣的方式產(chǎn)生可吸入氣溶膠。
因此在另一方面，本發(fā)明涉及如上所述的不含推進(jìn)劑的可吸入溶液或混懸液的形式的藥物組合物，以及適于給予這些溶液的裝置，其中不含推進(jìn)劑的可吸入溶液或混懸液可以采取可直接使用的濃縮物或無(wú)菌制劑的形式，其特征在于，該裝置室能量操控的獨(dú)立式或可移動(dòng)的噴霧器，該噴霧器基于文丘里原理或其它原理通過(guò)超聲或壓縮空氣的方式產(chǎn)生可吸入氣溶膠。
Respimat溶液和UDV要求所述藥物物質(zhì)在水性的或乙醇的溶媒中均是可溶的和穩(wěn)定的。溶液MDI要求所述藥物物質(zhì)在推進(jìn)劑、推進(jìn)劑的混合物或推進(jìn)劑與共溶劑(例如乙醇、水)的混合物中均是可溶的和穩(wěn)定的?；鞈乙篗DI，用于Respimat和DPI的混懸液要求所述活性物質(zhì)可以容易地微粉化為可吸入的范圍(小于5微米)。理想地，這些微粉化的物質(zhì)應(yīng)該具有穩(wěn)定的物化性質(zhì)，使得不存在吸水率、聚集和化學(xué)分解。對(duì)于混懸液MDI，所述藥物物質(zhì)在推進(jìn)劑(例如HFA 134a或HFA 227)中應(yīng)該是不可溶的。
對(duì)于使用優(yōu)選的p38化合物的聯(lián)合物，優(yōu)選是采用在本領(lǐng)域中已知的高壓勻漿化技術(shù)的具有MDI混懸液制劑的MDI裝置。DPI裝置也是優(yōu)選的。
以下實(shí)施例意在更詳細(xì)地闡述本發(fā)明，而不是將本發(fā)明的范圍按照實(shí)施例的方式限制微下述實(shí)施方案。
起始物質(zhì)組分B，p38抑制劑BIRB 796 BS1-[3-叔丁基-1-對(duì)-甲苯基-1H-吡唑-5-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲。

用于下述實(shí)施例中的上述p38組分B可以按照在美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,319,921或6,583,282中的描述而得到。
制劑為了制備在片劑中使用的口服劑量制劑，可以使用描述在美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,565,880或PCT/US 01/21860中的制劑；用于胃腸外給藥制劑，參見(jiàn)美國(guó)申請(qǐng)?zhí)?0/214,782。
表1用于20、25、50、100和200mg片芯片劑的片芯片劑制劑

聯(lián)用藥物的例子1)

2)

3)

4)

5)

6)

其它包含具體活性成分A和B的制劑可以在合乎實(shí)驗(yàn)的條件下，基于這里提供的教導(dǎo)和實(shí)施例、以及由本領(lǐng)域已知的物質(zhì)和方法而得到。這些變化也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
任何在本發(fā)明范圍內(nèi)的上述聯(lián)合物可以由本領(lǐng)域已知的動(dòng)物模型進(jìn)行測(cè)試。在這里領(lǐng)域的文獻(xiàn)可參考Shapiro SDanimals models for COPD.Chest 2000；117223S-227S。
Dawkins PA等Animal models of chronic obstructive pulmonary disease.Thorax 2001；56972-977。
Mahadeva R，Shapiro SD.Chronic obstructive pulmonary disease.3.Experimental animal models of pulmonary emphysema.Thorax 2002；57908-914。
Wright JL，Churg A.Animal modles of cigarette smoke-induced COPD.Chest 2002；122301S-306S。
Takeyama，K.等Activation of epidermal growth factor receptors isresponsible for mucin synthesis induced by cigarette smoke.Am J.Physiol.LungCell Mol.Physiol 280L165-L172，2001。
動(dòng)物模型在亞慢性大鼠煙霧模型中煙霧誘導(dǎo)的杯狀細(xì)胞組織變形亞慢性暴露于煙霧中將會(huì)在氣道上皮組織中產(chǎn)生數(shù)量顯著增加的杯狀細(xì)胞，并且粘液的產(chǎn)生以顯著增加。研究表明在這一途徑中可能涉及p38MAP激酶的信號(hào)傳導(dǎo)。下述研究可以被用來(lái)評(píng)價(jià)這里描述的p38MAP激酶抑制劑與一種或多種其它活性成分對(duì)于在肺中由煙霧誘導(dǎo)的改變進(jìn)行抑制的效能。
實(shí)驗(yàn)步驟接觸煙霧在該研究中使用體重為250-300g的雄性斯普拉-道來(lái)氏大鼠。在控制溫度和濕度以及可以自由獲得水和標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室食物的房間中飼養(yǎng)動(dòng)物。將動(dòng)物隨機(jī)分配為不接觸煙霧的對(duì)照組或接觸煙霧對(duì)照組以及治療組，每組中有6只動(dòng)物。在煙霧組中的大鼠將被暴露在每天16支常規(guī)的、未過(guò)濾香煙(1.2mg尼古丁，12mg冷凝物(condensate))中持續(xù)5天。
在接觸中的每一天，12只動(dòng)物被分別放在在Plexiglas箱(40×50×20cm)中的金屬網(wǎng)籠中。通過(guò)在室內(nèi)點(diǎn)燃香煙，以0.3ml/s的流速將煙霧遞送至箱中。香煙的燃燒時(shí)間為～3min。在箱中的通風(fēng)機(jī)確保了香煙迅速和均勻地分散。以2l/min的流速向箱中遞送新鮮空氣，以除去煙霧。在20分鐘的時(shí)間間隔，向箱中導(dǎo)入新香煙的煙霧。在接觸煙霧期間，包含對(duì)照組的所有動(dòng)物均不提供食物或水。其它時(shí)間，動(dòng)物可以自由地獲得食物和水。
使用活性成分A和p38MAP激酶抑制劑B的聯(lián)合物的治療為了評(píng)價(jià)根據(jù)本發(fā)明的A和B的聯(lián)合物對(duì)于杯狀細(xì)胞組織變形和粘液生產(chǎn)中的作用，至少每天一次將動(dòng)物用如上所述的載體或A和B的聯(lián)合物進(jìn)行處理。優(yōu)選地，p38MAP激酶抑制劑的劑量為在每天接觸煙霧前或后1h經(jīng)口給予10或30mg/kg。使用載體或聯(lián)合物對(duì)于動(dòng)物的治療在接觸煙霧期間的第1天開(kāi)始并持續(xù)5天。通過(guò)強(qiáng)飼法以3ml/kg的體積進(jìn)行經(jīng)口給藥。
組織制備以及杯狀細(xì)胞產(chǎn)生的定量切開(kāi)肺并固定于4％緩沖的福爾馬林中，并且包封在石蠟中。左側(cè)的支氣管主分支用于免疫組織化學(xué)染色。將肺切片切割為包含主要肺內(nèi)氣道的總長(zhǎng)，并且使用蘇木精和曙紅或阿辛藍(lán)(AB)-高碘酸希夫(PAS)連續(xù)地染色，以分別評(píng)價(jià)全部上皮細(xì)胞區(qū)域以及用于細(xì)胞內(nèi)粘液配糖體染色的區(qū)域。使用影像分析系統(tǒng)(Soft Imaging System，Münster，Germany)，通過(guò)在上皮粘膜表面的AB-PAS-染色的粘液配糖體的體積密度，確定杯狀細(xì)胞的產(chǎn)生。在長(zhǎng)度為2mm的基底膜上檢測(cè)AB-PAS-陽(yáng)性染色區(qū)域、杯狀細(xì)胞的數(shù)量以及全部上皮細(xì)胞區(qū)域。
統(tǒng)計(jì)學(xué)所有數(shù)據(jù)均用平均值±SEM表示。采用單向方差分析法(ANOVA)確定在組與組之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。當(dāng)在A(yíng)NOVA中確定出顯著差異時(shí)，采用Scheffé′s F檢驗(yàn)來(lái)校正多重比較。將用于無(wú)效假設(shè)的P＜0.05作為統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異的指示。
由煙霧誘導(dǎo)的杯狀細(xì)胞組織變形的抑制在溶劑對(duì)照組的動(dòng)物中，氣道上皮應(yīng)當(dāng)包含非常少的杯狀細(xì)胞。煙霧的吸入(16支/天，5天)通常導(dǎo)致在杯狀細(xì)胞數(shù)量上至少3倍的增加。用優(yōu)選的A和B的聯(lián)合物的治療將劑量依賴(lài)性地抑制該增加。
所有在本申請(qǐng)中引用的文獻(xiàn)、專(zhuān)利和公開(kāi)均在此全文引入，作為參考。
權(quán)利要求
1.治療COPD或肺動(dòng)脈高血壓的方法，其包含向患者給予治療有效量的一種或多種活性成分A和治療有效量的一種或多種p38激酶抑制劑；其中活性成分A選自利尿劑、α-腎上腺素能阻斷劑、β-腎上腺素能阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、鈣通道阻滯劑、血管肽酶抑制劑、加壓素II受體拮抗劑(AIIRA)、環(huán)氧化物水解酶抑制劑；前列環(huán)素衍生物、內(nèi)皮素拮抗劑、吸入的一氧化氮、PDE抑制劑；吸入的EGFR酪氨酸激酶抑制劑；PI-3激酶γ抑制劑、PDE4抑制劑、FPRL-1/基因組、TGF βr抑制劑、hCLCA1阻斷劑、MEK-1抑制劑、JNK抑制劑、PAI-1抑制劑、RARγ調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑；非甾體類(lèi)抗炎藥(NSAIDs)；阿羅茶堿、NIK-616、AWD 123-281；羅氟司特、西洛司特、丙酸氟替卡松、沙美特羅昔萘酸酯、布地奈德、曲安奈德、富馬酸福莫特羅； 以及組織蛋白酶S、L、K和B的抑制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中p38激酶抑制劑為選自下述的化合物或其可藥用鹽1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(4-(嗎啉-4-基)苯基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(4-(嗎啉-4-基-甲基)苯基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)苯基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(4-二甲基氨基苯基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(嗎啉-4-基)苯基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(嗎啉-4-基-甲基)苯基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(5-嗎啉-4-基甲基-吡啶-2-基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(5-嗎啉-4-基甲基-呋喃-2-基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3，4-二(嗎啉-4-基-甲基)苯基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-吡啶-4-基甲基-吡啶-3-基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-(1-氧代-硫嗎啉-4-基甲基)吡啶-3-基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-(1-氧代-硫嗎啉-4-基甲基)吡啶-3-基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-四氫吡喃-4-基甲基-吡啶-3-基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-(1-氧代-四氫噻吩-3-基甲基)吡啶-3-基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基)萘-1-基]脲；1-[2-(3-二甲基氨基甲基苯基)-5-(1-甲基-環(huán)己基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)萘-1-基]脲；1-[2-(5-(1-甲基-環(huán)己基)-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基甲基-嘧啶-5-基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-甲氧基-5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-3-(二甲基氨基)苯基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-3-(甲基磺?；?苯基)萘-1-基]脲；5-叔丁基-3-{3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)萘-1-基]脲基}噻吩-2-羧酸甲酯；5-叔丁基-3-{3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)萘-1-基]脲基}噻吩-2-羧酸甲基酰胺；5-叔丁基-1-甲基-3-{3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)萘-1-基]脲基}-1H-吡咯-2-羧酸甲酯；5-叔丁基-1-甲基-3-{3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)萘-1-基]脲基}-1H-吡咯-2-羧酸甲基酰胺；2-乙酰氨基N-(5-叔丁基-3-{3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)萘-1-基]脲基}噻吩-2-基甲基)乙酰胺；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-嗎啉-4-基-環(huán)己-1-烯基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-嗎啉-4-基-環(huán)庚-1-烯基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)環(huán)己-1-烯基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-嗎啉-4-基-環(huán)庚-1-烯基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(吡啶-4-基-甲基氨基)環(huán)己-1-烯基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(二甲基氨基乙基氨基)環(huán)己-1-烯基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(吡啶-3-基-甲基氨基)環(huán)己-1-烯基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(苯基-甲基氨基)環(huán)己-1-烯基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(2-苯基乙基氨基)環(huán)己-1-烯基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(呋喃-2-基-甲基氨基)環(huán)己-1-烯基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(2-吡啶-2-基-乙基氨基)環(huán)己-1-烯基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)環(huán)己-1-烯基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(2-咪唑-4-基-乙基氨基)環(huán)己-1-烯基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(吡啶-2-基-甲基氨基)環(huán)己-1-烯基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)環(huán)己-1-烯基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(4-嗎啉-4-基甲基-3-氧代-環(huán)己-1-烯基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(4-(1-氧代-四氫噻吩-3-基甲基)-3-氧代-環(huán)己-1-烯基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(4-(1-氧代-硫嗎啉-4-基甲基)-3-氧代-環(huán)己-1-烯基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-氧代-環(huán)己-1-烯基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-{6-氧代-1-(四氫-吡喃-4-基甲基)-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基}萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-氧代-1-吡啶-4-基甲基-哌啶-4-基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-氧代-1-吡啶-4-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-氧代-1-吡啶-4-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)萘-1-基]脲；5-叔丁基-3-{3-[4-(6-氧代-1-吡啶-4-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)萘-1-基]脲基}噻吩-2-羧酸甲酯；5-叔丁基-1-甲基-3-{3-[4-(6-氧代-1-吡啶-4-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)萘-1-基]脲基}吡咯-2-羧酸甲酯；5-叔丁基-1-甲基-3-{3-[4-(6-氧代-1-吡啶-4-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)萘-1-基]脲基}吡咯-2-羧酸甲基酰胺；5-叔丁基-3-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-環(huán)己-1-烯基)萘-1-基]脲基}噻吩-2-羧酸甲酯；5-叔丁基-1-甲基-3-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-環(huán)己-1-烯基)萘-1-基]脲基}吡咯-2-羧酸甲酯；5-叔丁基-1-甲基-3-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-環(huán)己-1-烯基)萘-1-基]脲基}吡咯-2-羧酸甲基酰胺；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(4-嗎啉-4-基-甲基苯基)-萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[3-(4-嗎啉-4-基-甲基苯基)-萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(5-嗎啉-4-基-甲基呋喃-2-基)-萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(嗎啉-4-基-甲基)環(huán)己烯基)-萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(4-嗎啉-4-基)乙基苯基)-萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(5-(嗎啉-4-基-甲基)吡啶-2-基)-萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-(嗎啉-4-基-甲基)吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-(嗎啉-4-基-甲基)吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-(嗎啉-4-基-甲基)吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(2-(嗎啉-4-基)乙基氨基)環(huán)己烯基)-萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3，4-(嗎啉-4-基-甲基)苯基)-萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基-甲基)苯基)-萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(哌啶-1-基-甲基)苯基)-萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(2-(吡啶-2-基)乙基氨基)環(huán)己烯基)-萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(4-(2-(吡啶-4-基)乙基氨基甲基)苯基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(4-(吡啶-3-基-甲基氨基甲基)苯基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(4-(3，4-二甲氧基苯基甲基)-3-羥基苯基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(4-(嗎啉-4-基-甲基)苯基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(4-(嗎啉-4-基-甲基)咪唑-1-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(4-(嗎啉-4-基-甲基)咪唑-1-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(4-(呋喃-3-基-甲基)-3-羥基苯基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-(4-羥基丁基氨基)吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(4-(吡啶-3-基-甲基)-3-羥基苯基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(4-甲基-3-氨甲酰基苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-(嗎啉-4-基-甲基)吡啶-3-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(4-(咪唑-2-基-甲基)-3-羥基苯基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(4-(3-羥基嗎啉-4-基-甲基)苯基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(4-(N-2-甲氧基乙基-N-甲基氨基甲基)苯基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(4-(4-羥基嗎啉-4-基-甲基)苯基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(嗎啉-4-基-甲基)環(huán)己烯基)-萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(4-(四氫呋喃-3-基-甲基)-3-羥基苯基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(4-(N，N-二-(2-甲氧基乙基)氨基甲基)苯基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-(3-氰基丙氧基)吡啶-3-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(4-嗎啉-4-基-甲基-哌啶基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(4-(N，N-二-(2-氰基乙基)氨基甲基)苯基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(1-嗎啉-4-基-茚滿(mǎn)-5-基)-萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(4-(呋喃-2-基-甲基)-3-羥基苯基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(4-(硫嗎啉-4-基-甲基)苯基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(4-(3-甲酰氨基嗎啉-4-基-甲基)苯基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(4-(2-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基-甲基)苯基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-(嗎啉-4-基-甲基)吡啶-3-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-(4-羥基丁氧基)吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-[3-叔丁基-1′H-[1，4′]聯(lián)吡唑-5-基]-3-[4-(6-(嗎啉-4-基-甲基)吡啶-3-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(4-(呋喃-2-基-甲基)-3-甲氧基苯基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(5-(嗎啉-4羰基)吡嗪-2-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-(四氫噻喃-4-基-氨基)吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(2-氰基乙基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-(嗎啉-4-基-甲基)吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-(2，6-二甲基嗎啉-4-基-甲基)吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(2-甲氧基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-(嗎啉-4-基-甲基)吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(2-氨基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-(嗎啉-4-基-甲基)吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-(嗎啉-4-基-甲基)吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-(嗎啉-4-基-4-羰基)吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-(2-氧雜-5-氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-5-基-甲基)吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(4-(3-氨甲?；交?萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(4-(N-(2-氰基乙基)-N-(吡啶-3-基-甲基)氨基甲基)苯基)-萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(4-(N-(2-氰基乙基)-N-(吡啶-2-基-甲基)氨基甲基)苯基)-萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(4-(N-(2-氰基乙基)-N-(四氫呋喃-2-基-甲基)氨基甲基)苯基)-萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-(嗎啉-4-基-甲基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-(1-嗎啉-4-基-丙基)吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-(N-(3-甲氧基丙基)氨基)吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-(N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基氨基)吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-[3-叔丁基-1′-甲基-1′H-[1，4′]聯(lián)吡唑-5-基]-3-[4-(6-(嗎啉-4-基-甲基)吡啶-3-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-苯甲基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-(嗎啉-4-基-甲基)吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(4-(N-N-二-(2-氰基乙基)氨基甲基)苯基)-萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(4-(4-氨甲?；交?萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-(1-氧代-四氫噻喃-4基-氨基)吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-(四氫吡喃-4基-氨基)吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-[3-叔丁基-1′-(3-氰基丙基)-1′H-[1，4′]聯(lián)吡唑-5-基]-3-[4-(6-(嗎啉-4-基-甲基)吡啶-3-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-甲亞磺酰基苯基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-甲磺?；交?萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-氨磺?；?sulfonamido)苯基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(嗎啉-4-基)羰基苯基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(5-(四氫噻喃-4基-氨基)吡嗪-2-基)-萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-(甲基羰基氨基)吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-(嗎啉-4-基-4-羰基)苯基)-萘-1-基]-脲；1-[3-叔丁基-1′-(3-甲硫基丙基)-1′H-[1，4′]聯(lián)吡唑-5-基]-3-[4-(6-(嗎啉-4-基-甲基)吡啶-3-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(5-(嗎啉-4-基-羰基)吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(5-(嗎啉-4-基-甲基)吡嗪-2-基)-萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-氨基吡啶-3-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-(1-甲基哌啶-4-基-氨基)吡啶-3-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-(2-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基-甲基)吡啶-3-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-(嗎啉-4-基-羰基)吡啶-3-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-(N，N-二-(2-甲氧基乙基)氨基甲基)吡啶-3-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-(1-氧代-硫嗎啉-4-基-甲基)吡啶-3-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-(四氫吡喃-4-基-氨基)吡啶-3-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(5-(嗎啉-4-基-甲基)吡嗪-2-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(2-甲基硫代嘧啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-(嗎啉-4-基-甲基)吡啶-3-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-(2-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基-甲基)吡啶-3-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-(吡啶-3-基-氧基)吡啶-3-基)萘-1-基]-脲1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-(吡啶-3-基-氨基)吡啶-3-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-(嗎啉-4-基-甲基)吡啶-3-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(5-氨甲酰基吡啶-3-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(2-氨基嘧啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-(嗎啉-4-基-甲基)吡啶-3-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(4-(嗎啉-4-基-甲基)苯基)萘-1-基]-脲；1-[3-叔丁基-1′-甲基-1′H-[1，4′]聯(lián)吡唑-5-基]-3-[4-(6-(嗎啉-4-基-甲基)苯基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(2-環(huán)丙基嘧啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-(嗎啉-4-基-甲基)吡啶-3-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(吡啶-3-基-氨基)嘧啶-5-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-(1-氧代-四氫噻喃-4-基-氨基)吡啶-3-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-(硫嗎啉-4-基-甲基)吡啶-3-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-苯甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-(吡啶-3-基-甲基)吡啶-3-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(嗎啉-4-基-羰基)嘧啶-5-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(嗎啉-4-基-甲基)嘧啶-5-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-氨基-4-氨甲?；交?萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-(1-氧代-硫嗎啉-4-基-甲基)吡啶-3-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-(吡啶-3-基-甲基)吡啶-3-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-(羥基-吡啶-3-基-甲基)吡啶-3-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(嗎啉-4-基-甲基)嘧啶-5-基)萘-1-基]-脲；1-(3-氰基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(3-氟-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(3，4-二甲基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(3-碘-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-3-間-甲苯基-脲；1-(4-甲硫基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(2，5-二氯-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-3-萘-2-基-脲；1-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-3-苯基-脲；1-(3-氯-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-3-(2，4，6-三氯-苯基)-脲；1-(2-甲基-3-硝基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(4-甲基-2-硝基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(2，3-二氯-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(2-氯-6-甲基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(2，4-二氯-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(2，4-二甲基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(2，3-二甲基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(4-氰基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-脲；1-聯(lián)苯-4-基-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(2，5-二氟-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(4-芐氧基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(2-甲硫基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-3-(2，4，5-三甲基-苯基)-脲；1-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；1-(3-甲硫基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(2-甲氧基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲1-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲1-(4-乙氧基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲1-(2，5-二甲氧基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲1-(4，5-二甲基-2-硝基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲1-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲1-(2-異丙基-6-甲基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲1-(2-二氟甲氧基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲1-(4-異丙基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲1-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲1-(3-乙基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲1-(2-乙氧基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲1-(4-丁氧基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲4-{3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲基}-苯甲酸乙酯1-(4-丁基-2-甲基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲1-(2，6-二溴-4-異丙基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲1-(3-甲氧基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲1-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-3-(4-三氟甲硫基-苯基)-脲5-{3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲基}-間苯二甲酸二甲酯1-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲3-{3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲基}-苯甲酸乙酯1-(5-叔丁基-2-羥基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲1-(2-羥基甲基-4-苯基-環(huán)己基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲1-(2-甲硫基-5-三氟甲基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲1-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-3-(4-戊氧基-聯(lián)苯-3-基)-脲4-甲氧基-3-{3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲基}-苯甲酸甲酯1-(2，5-二乙氧基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲1-苯并噻唑-6-基-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲N-(2，5-二乙氧基-4-{3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲基}-苯基)-苯甲酰胺1-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-3-(3-苯氧基-苯基)-脲1-(5-乙磺酰基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲4-甲氧基-3-{3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲基}-N-苯基-苯甲酰胺1-(2-甲基-1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲1-(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲N-丁基-4-甲氧基-3-{3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲基}-苯磺酰胺1-[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-苯基]-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲1-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲1-(2，4-二甲氧基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲1-(2-甲基-4-硝基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲1-(4-氯-2-硝基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲1-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲1-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲1-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-3-(3-三氟甲硫基-苯基)-脲1-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-3-(2-苯氧基-苯基)-脲1-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲1-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲1-(2-叔丁基-5-甲基-吡啶-4-基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲1-(3-甲基-萘-2-基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲1-(3-叔丁基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲1-(4-甲基-聯(lián)苯-3-基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲1-(4-叔丁基-聯(lián)苯-2-基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲1-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲1-(5-異丙基-2-甲基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲1-(5-仲丁基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲1-(5-叔丁基-2-甲氧基-3-丙基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲1-(5-叔丁基-2-甲氧基甲基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲1-(5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲1-(5-叔丁基-2-甲基-苯基)-3-(4-{6-[(3-甲氧基-丙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-萘-1-基)-脲1-(5-叔丁基-2-甲基-苯基)-3-[4-(4-嗎啉-4-基甲基-咪唑-1-基)-萘-1-基]-脲1-(5-叔丁基-2-甲基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲1-(5-叔丁基-2-甲基-苯基)-3-{4-[6-(3-甲氧基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-萘-1-基}-脲1-(5-叔丁基-2-甲基-吡啶-3-基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲1-(5-叔丁基-2-嗎啉-4-基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲1-(6-叔丁基-2-氯-3-甲基-吡啶-4-基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲1-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲1-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲1-[5-(1，1-二甲基-丙基)-2-甲氧基-苯基]-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲1-[5-叔丁基-2-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲1-[5-叔丁基-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-苯基]-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲1-[5-叔丁基-2-(3-羥基-丙基)-苯基]-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲1-[5-叔丁基-2-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙基)-苯基]-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲1-[5-叔丁基-2-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲N-(5-叔丁基-2-甲氧基-3-{3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲基}-苯基)-乙酰胺1-(3-甲基-萘-2-基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；N-(5-叔丁基-2-甲氧基-3-{3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲基}-苯基)-乙酰胺；1-[5-叔丁基-3-(2，3-二羥基-丙基)-2-羥基-苯基]-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-{5-叔丁基-2-甲基-3-[3-(四氫-吡喃-2-基氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-[5-(2，2-二甲基-丙?；?-2-甲基-苯基]-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-3-(3-羥基-丙-1-炔基)-2-甲基-苯基]-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-2-(3-羥基-丙-1-炔基)-苯基]-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基甲基)-2-甲氧基-苯基]-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-3-(2，3-二羥基-丙基)-2-甲氧基-苯基]-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(5-叔-丁氧基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-[5-(1-氰基-環(huán)丙基)-2-甲氧基-苯基]-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-[5-叔丁基-3-(2-二乙基氨基-乙基)-2-甲氧基-苯基]-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(6-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(5-叔丁基-2-吡咯烷-1-基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(5-叔丁基-2--二甲基氨基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(5-叔丁基-2-丙氧基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(6-羥基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[6-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-吡啶-3-基]-萘-1-基}-脲；1-(5-環(huán)己基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(2，4-二甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(5-叔丁基-2-甲氧基-3-硝基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(6-甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；N-乙?；?N-(5-叔丁基-2-甲氧基-3-{3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲基}-苯基)-乙酰胺；1-(6-叔丁基-4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(5-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(5-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(5-叔丁基-2-咪唑-1-基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(5-叔丁基-3-乙基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；N-(5-叔丁基-2-甲氧基-3-{3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲基}-苯基)-二(甲磺酰)胺；1-[5-叔丁基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(2-甲亞磺酰基-5-三氟甲基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-[4-(6-{[二-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-甲基}-吡啶-3-基)-萘-1-基]-3-(5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-脲；N-[1-(5-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-脲基]-萘-1-基}-吡啶-2-基甲基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺；1-(1-乙?；?3，3-二甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；N-(5-叔丁基-2-甲氧基-3-{3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲基}-苯基)-丙酰胺；1-(5-叔丁基-2-甲基-苯并噁唑-7-基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-3-(3-三氟甲磺?；?苯基)-脲；N-(5-叔丁基-2-甲氧基-3-{3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲基}-苯基)-異丁酰胺；2-(4-叔丁基-2-{3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲基}-苯氧基)-乙酰胺；1-(5-叔丁基-2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-7-基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(5-叔丁基-3-氰基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(5-叔丁基-苯并噁唑-7-基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；N-(5-叔丁基-2-甲氧基-3-{3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲基}-苯基)-苯磺酰胺；乙磺酸(5-叔丁基-2-甲氧基-3-{3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲基}-苯基)-酰胺；1-(5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-嗎啉-4-基甲基-嘧啶-5-基)-萘-1-基]-脲；1-(5-叔丁基-2-甲硫基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(5-叔丁基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；2，2，2-三氟-乙磺酸(5-叔丁基-2-甲氧基-3-{3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲基}-苯基)-酰胺；N-(5-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-苯基)-脲基]-萘-1-基}-吡嗪-2-基)-甲磺酰胺；1-[4-(6-{[二-(2-氰基-乙基)-氨基]-甲基}-吡啶-3-基)-萘-1-基]-3-(5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-脲；1-(5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基]-萘-1-基}-脲；1-(5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(6-硫嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[6-(2，6-二甲基-哌啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-萘-1-基}-脲；1-(5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[6-(1-氧代-四氫-噻喃-4-基氨基)-吡啶-3-基]-萘-1-基}-脲；1-(5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[6-(四氫-吡喃-4-基氨基)-吡啶-3-基]-萘-1-基}-脲；1-(5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(6-{[(2-氰基-乙基)-(四氫-呋喃-2-基甲基)-氨基]-甲基}-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[6-(2-甲氧基甲基-嗎啉-4-基甲基)-吡啶-3-基]-萘-1-基}-脲；1-(5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[6-(2-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基]-萘-1-基}-脲；1-(5-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-脲基]-萘-1-基}-吡啶-2-基甲基)-哌啶-3-羧酸酰胺；1-(5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[6-(1-氧代-114-硫嗎啉-4-基甲基)-吡啶-3-基]-萘-1-基}-脲；1-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[6-(3-氧代-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基]-萘-1-基}-脲；1-(5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-3-(4-{6-[(四氫-呋喃-3-基氨基)-甲基]-吡啶-3-基}-萘-1-基)-脲；1-(5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(6-{[(2-氰基-乙基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-甲基}-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[6-(2-氧雜-5-氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-5-基甲基)-吡啶-3-基]-萘-1-基}-脲；1-(5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[6-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-吡啶-3-基]-萘-1-基}-脲；1-(5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-3-(4-{6-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-3-基}-萘-1-基)-脲；1-(5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[6-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-3-基]-萘-1-基}-脲；1-(5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-嗎啉-4-基甲基-吡嗪-2-基)-萘-1-基]-脲；1-(6-叔丁基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；1-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲；N-(5-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-脲基]-萘-1-基}-吡啶-2-基)-乙酰胺；N-(5-叔丁基-2-甲氧基-3-{3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲基}-苯基)-N-甲基-乙酰胺；N-(5-叔丁基-2-甲氧基-3-{3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲基}-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺；1-(5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[6-(吡啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-萘-1-基}-脲；[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-氨基甲酸3-叔丁基-苯酯；以及N-(5-叔丁基-2-甲氧基-3-{3-[4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-脲基}-苯基)-甲磺酰胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中p38激酶抑制劑是選自下述的化合物或其可藥用鹽 和
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其中活性成分A是ibesartan或奧美沙坦。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其中活性成分A是撲熱息痛、阿斯匹林、布洛芬、水楊酸膽堿鎂、水楊酸膽堿、雙氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、苯氧布洛芬鈣、氟比洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、卡洛芬、吲哚洛芬、酮洛酸氨丁三醇、水楊酸鎂、甲氧胺苯酸鈉、甲芬那酸、奧沙普嗪、吡羅昔康、水楊酸鈉、舒林酸、托美汀、美洛昔康、羅非考昔、塞來(lái)考昔、艾托考昔、伐地考昔、萘丁美酮、萘普生、氯諾昔康、尼美舒利、remifenzone、雙水楊酯、噻洛芬酸或氟舒胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其中活性成分A是丙酸氟替卡松、沙美特羅昔萘酸酯、布地奈德、曲安奈德或富馬酸福莫特羅。
7.治療COPD或肺動(dòng)脈高血壓的方法，其包含向患者給予治療有效量的一種或多種活性成分A以及治療有效量的一種或多種p38激酶抑制劑；其中活性成分A選自異丙托溴銨和沙丁胺醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中p38激酶抑制劑是選自下述的化合物或其可藥用鹽 和
全文摘要
公開(kāi)了使用p38 Map激酶抑制劑與一種或多種其它活性成分的聯(lián)合治療COPD和肺動(dòng)脈高血壓的方法。
文檔編號(hào)A61K31/60GK1838958SQ200480024151
公開(kāi)日2006年9月27日 申請(qǐng)日期2004年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月22日
發(fā)明者阿布希亞·格普塔, 菲利普·D·亞科諾, 琳達(dá)·J·凱拉什－坎納沃, 杰弗里·B·馬德韋德, 樸重用, 蘇珊·L·韋, 梅倫·亞茲達(dá)尼安 申請(qǐng)人:貝林格爾·英格海姆藥物公司, 貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司, 貝林格爾英格海姆法國(guó)公司