專利名稱：基于聚氧乙烯的薄膜及由其制造的藥物傳遞系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及速溶膜以及它們的制造方法。該膜含有聚合物組分，其包含與纖維素聚合物任選混合的聚氧乙烯。該膜還含有均勻分布在整個(gè)膜內(nèi)的活性成分。這種均勻或均一分布是通過控制一個(gè)或多個(gè)參數(shù)實(shí)現(xiàn)的，尤其是在成膜之前或之中排除氣泡，采用了在膜形成固體結(jié)構(gòu)時(shí)能降低膜中組分的凝聚或成團(tuán)的干燥方法。
背景技術(shù)：
活性成分，如藥物或藥劑，可被制成片劑形式以供精確和一致的劑量。然而，這種配制和分裝藥物的形式有許多缺點(diǎn)，包括必須加入大量輔佐劑以得到可用手拿取的大小，較大藥物形式需要額外的存放空間，以及分裝需要計(jì)算片劑的數(shù)量而可能不精確。此外，許多患者，估計(jì)占人口的28％，吞咽片劑有困難。雖然作為克服吞咽困難的一種方法，可將片劑被弄成較小的片或甚至碾碎，但對(duì)于很多片劑或藥丸，這不是一種合適的解決方法。例如，將片劑或藥丸碾碎或破壞以便于單獨(dú)服用或與食物混合服用，也可能會(huì)破壞控釋特性。
作為片劑或藥丸的替代品，可用膜來攜帶藥物、藥劑等活性成分。然而，現(xiàn)有的膜和用它來制造藥物輸送系統(tǒng)的方法有許多不令人滿意的特性，這使其無法用于實(shí)踐。
Fuchs等的屆滿的美國專利No.4,136,145(″Fuchs″)中公開了含有藥物活性成分的膜。這些膜被制成片、干燥然后切割成單一劑量。Fuchs公開的內(nèi)容提到了制造均勻膜的方法，包括將水溶性聚合物、表面活性劑、香精、甜味劑、增塑劑和藥物相混合。據(jù)稱這些柔性膜可供口服、局部或腸內(nèi)使用。Fuchs揭示的具體用途的例子包括將該膜用于身體的粘膜區(qū)域，包括口腔、直腸、陰道、鼻和耳區(qū)域。
然而，對(duì)按照Fuchs所揭示方法制造的膜進(jìn)行試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這種膜存在顆粒凝聚或成團(tuán)的問題，即自凝聚，使它們本身就不均一。這種結(jié)果可能是由于Fuchs的工藝參數(shù)造成的，盡管未揭示，但可能包括采用了相對(duì)較長(zhǎng)的干燥時(shí)間，故而有利于分子間的吸引力、對(duì)流力(convection force)、氣流等造成了這種凝聚。
凝聚體的形成使得膜組分以及存在的任何活性組分隨機(jī)分布。當(dāng)劑量大時(shí)，膜尺寸的微小變化將導(dǎo)致每片膜活性成分的量出現(xiàn)大差異。如果這種膜含有低劑量活性成分，有可能該膜的某一部分基本上不含任何活性成分。由于膜片通常被切割成單位劑量，因此某些劑量中可能沒有或含有不足量的活性成分用于推薦的治療。切割膜中的活性成分量無法實(shí)現(xiàn)高精確度對(duì)患者有害。因此，用例如Fuchs的方法制造的劑型不可能滿足政府或管理機(jī)構(gòu)如美國聯(lián)邦藥品管理局(FDA，U.S.Federal Drug Administration)關(guān)于劑型中活性成分差別的嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)。目前，世界上許多管理機(jī)構(gòu)要求劑型中活性成分含量的變化不得超過10％。當(dāng)該要求用于膜劑型時(shí)，實(shí)際上就是對(duì)膜有均勻性的要求。
Schmide的美國專利No.4,849,246(“Schmidt”)中提到了自凝聚導(dǎo)致膜不均勻的問題。Schmidt特別指出，F(xiàn)uchs揭示的方法無法提供均勻的膜，并認(rèn)為產(chǎn)生不均勻的膜必然無法精確給藥，如上所述，這對(duì)于制藥領(lǐng)域非常重要。Schmidt擯棄了Fuchs所述的單層膜可提供精確劑型的想法，而試圖通過形成多層膜來解決這一問題。此外，他的方法是一種多步方法，這就使得商品化應(yīng)用時(shí)的花費(fèi)和復(fù)雜性，無法實(shí)際應(yīng)用。
其它美國專利直接涉及常規(guī)成膜技術(shù)所固有的顆粒自凝聚和不均勻性問題。在克服不均勻性的一個(gè)嘗試中，Horstmann等的美國專利5,629,003和Zerbe等的美國專利5,948,430加入了其它成分，即分別為成膠劑和多元醇，以在干燥之前增加膜的粘度，力圖減少此膜中組分的凝聚。這些方法的缺點(diǎn)在于需要其它組分，從而增加了成本和制造步驟。此外，這兩種方法都采用了常規(guī)的耗時(shí)干燥方法，如用烤箱、烘道、真空干燥器或其它此類干燥設(shè)備進(jìn)行高溫空氣浴。盡管使用粘度改進(jìn)劑，但干燥時(shí)間長(zhǎng)幫助促進(jìn)了活性成分和其它輔佐劑的凝聚。這種方法還有使活性成分，即藥物，或維生素C，或其它組分較長(zhǎng)時(shí)間接觸濕氣和高溫的風(fēng)險(xiǎn)，使之失效甚至有害。
除了擔(dān)心活性成分在長(zhǎng)時(shí)間接觸濕氣時(shí)會(huì)降解之外，常規(guī)的干燥方法本身也無法提供均勻的膜。常規(guī)加工中熱接觸時(shí)間的長(zhǎng)短通常稱為“熱歷程”，應(yīng)用這種加熱方式對(duì)所得膜產(chǎn)品的形成和形狀有直接影響。當(dāng)需要相對(duì)較厚的很適合包含活性藥物的膜時(shí)，用常規(guī)干燥方法很難實(shí)現(xiàn)均一性。較厚的均勻膜更加難以獲得，這是因?yàn)槟け砻婧湍さ膬?nèi)部在干燥過程中不會(huì)同時(shí)經(jīng)歷相同的外部條件。因此，觀察用這種常規(guī)加工制得的相對(duì)較厚的膜顯示出由于熱傳導(dǎo)和分子間作用力造成的不均勻結(jié)構(gòu)，并需要水分大于10％才能保持柔性。游離水分的量經(jīng)常會(huì)隨時(shí)間影響藥物，導(dǎo)致效力降低，因而最終產(chǎn)品中藥物不均一。
常規(guī)的干燥方法通常包括使用強(qiáng)制熱空氣，采用烤箱，烘道等。獲得均勻膜的困難與膜流變學(xué)性能和成膜組合物中水蒸發(fā)過程直接有關(guān)。當(dāng)聚合物水溶液表面與高溫氣流接觸時(shí)，如當(dāng)成膜組合物通過熱氣爐時(shí)，表面的水分會(huì)立即蒸發(fā)而在表面形成聚合物膜或皮。這就封閉了表面以下其余的水性成膜組合物，形成了一層屏障，剩余水分蒸發(fā)時(shí)它必須沖破這層屏障以形成干燥膜。由于膜外的溫度繼續(xù)升高，在膜表面之下形成了水蒸氣壓，拉伸膜表面，并最終撕開膜表面以使水蒸汽逃逸。一旦水蒸氣逃逸聚合物膜表面便重新形成，該過程被重復(fù)直到膜完全干燥。觀察到膜表面重復(fù)破壞和重新形成的結(jié)果是一種“波紋效應(yīng)”，這導(dǎo)致了不均勻，因此形成了不均勻的膜。根據(jù)聚合物，表面將屢次緊密封閉，這使得剩余水難以除去，導(dǎo)致干燥時(shí)間非常長(zhǎng)、溫度高和能耗高。
其它因素，如混合技術(shù)，在制造適合商品化且被管理部門批準(zhǔn)的藥物膜中也具有一定作用。在混合過程或以后的制膜過程中，空氣可能被夾帶在組合物中，隨著干燥階段水分的蒸發(fā)，這可能在膜產(chǎn)品中產(chǎn)生空腔。空腔周圍的膜常常塌陷產(chǎn)生不均勻的膜表面，從而導(dǎo)致不均勻的最終膜產(chǎn)品。即便氣泡造成的膜內(nèi)空腔不塌陷，均勻性也會(huì)受到影響。這種情況還形成不均勻的膜，膜中的空隙分布不均勻，占據(jù)了本來應(yīng)該由膜組合物占據(jù)的區(qū)域。上述專利都未說明或提出解決膜中空氣所造成問題的方法。
因此，需要使用最少量的物質(zhì)或組分，而在整個(gè)膜區(qū)域提供基本上不會(huì)自凝聚成不一致的均勻度的膜產(chǎn)品的生產(chǎn)方法和組合物。理想的是，這種膜是通過選擇聚合物來生產(chǎn)，或?qū)⒛芴峁┧枵扯鹊木酆衔铩⒊赡し椒ㄈ缒嫦驖L動(dòng)涂布法、以及最好受控快速干燥法(以保持不自凝聚組分的均勻分布)相結(jié)合，而不需要加入現(xiàn)有專利(如上述Horstmann和Zerbe的專利)產(chǎn)品加工中所需的成膠劑或多元醇等。理想的是，所述膜將還可包括組合物，其制造方法可顯著降低或消除膜內(nèi)的空氣，從而可提高最終膜產(chǎn)品的均勻性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及含有至少一種水溶性聚合物的速溶膜產(chǎn)品，該水溶性聚合物或是單用聚氧乙烯，或與親水性纖維素聚合物混合，其中該膜產(chǎn)品不含添加的增塑劑。
另一個(gè)速溶膜產(chǎn)品的實(shí)施例包括至少一種水溶性聚合物，含有約20-100％重量的聚氧乙烯、約0-80％重量的羥丙基甲基纖維素，和約0-80％重量的羥丙基纖維素；活性成分；sucralose；沉淀碳酸鈣；至少一種香精；聚二甲硅氧烷；水；和至少一種著色劑，其中膜產(chǎn)品不含添加的增塑劑、表面活性劑和多元醇。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例涉及一種膜組合物形式的可食用水溶性傳遞系統(tǒng)，含有至少一種水溶性聚合物，是單用聚氧乙烯或其與選自羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素的聚合物的混合物，其中可食用水溶性傳遞系統(tǒng)基本上無有機(jī)溶劑、增塑劑、表面活性劑和多元醇。
本發(fā)明還涉及制造膜的方法，所述膜具有基本上均勻分布的組分，該方法包括以下步驟(a)將單獨(dú)含有聚氧乙烯或其與一種水溶性纖維素聚合物相混合的至少一種水溶劑聚合物、溶劑、和活性成分混合，形成各組分均勻分布的基質(zhì)；(b)使該基質(zhì)形成膜；和(c)干燥該膜，其中該膜不含添加的增塑劑。


圖1顯示含有本發(fā)明單位劑量膜的包裝的側(cè)視圖。
圖2顯示含有本發(fā)明各個(gè)單位劑型的相鄰的兩個(gè)成對(duì)包裝的頂視圖，用可撕開的穿孔線分開。
圖3顯示疊放排列的圖2所示相鄰成對(duì)包裝的側(cè)視圖。
圖4顯示用來分配包裝的單位劑型的分裝盒的透視圖，分裝盒含有疊放的包裝的單位劑型。
圖5是本發(fā)明一卷成對(duì)的單位劑量包裝的示意圖。
圖6是適合用來制備預(yù)混合料、添加活性成分隨后形成膜的設(shè)備的示意圖。
圖7是適合用來干燥本發(fā)明膜的設(shè)備的示意圖。
圖8表示本發(fā)明干燥方法的順序。
圖9是用常規(guī)干燥方法干燥的膜的照片。
圖10是用常規(guī)干燥方法干燥的膜的照片。
圖11是用常規(guī)干燥方法干燥的膜的照片。
圖12是用常規(guī)干燥方法干燥的膜的照片。
圖13是用常規(guī)干燥方法干燥的膜的照片。
圖14是用常規(guī)干燥方法干燥的膜的照片。
圖15是用常規(guī)干燥方法干燥的膜的照片。
圖16是用常規(guī)干燥方法干燥的膜的照片。
圖17是用本發(fā)明的干燥方法干燥的膜的照片。
圖18是用本發(fā)明的干燥方法干燥的含脂肪包衣顆粒的膜的照片。
圖19是用本發(fā)明的干燥方法干燥的含脂肪包衣顆粒的膜的照片。
圖20是用本發(fā)明的干燥方法干燥的含脂肪包衣顆粒的膜的照片。
圖21是用本發(fā)明的干燥方法干燥的含脂肪包衣顆粒的膜的照片。
圖22是用本發(fā)明的干燥方法干燥的含脂肪包衣顆粒的膜的照片。
圖23是用本發(fā)明的干燥方法干燥的含脂肪包衣顆粒的膜的照片。
圖24是用本發(fā)明的干燥方法干燥的含脂肪包衣顆粒的膜的照片。
圖25是用本發(fā)明的干燥方法干燥的含脂肪包衣顆粒的膜的照片。
圖26是不在膜內(nèi)的脂肪包衣顆粒80℃加熱9分鐘的照片。
圖27是不在膜內(nèi)的脂肪包衣顆粒80℃加熱9分鐘的照片。
圖28是脂肪包衣顆粒處理前在室溫下的照片。
圖29是脂肪包衣顆粒處理前在室溫下的照片。
圖30是脂肪包衣顆粒處理前在室溫下的照片。
圖31是脂肪包衣顆粒處理前在室溫下的照片。
圖32是在人攝入含有牛衍生蛋白質(zhì)的本發(fā)明的膜之后，人血液的微陣列圖示。
圖33是干燥過程中本發(fā)明膜內(nèi)側(cè)和外側(cè)之間溫度差異的圖示。
圖34是干燥過程中本發(fā)明膜內(nèi)側(cè)和外側(cè)之間溫度差異的圖示。
圖35是本發(fā)明的連續(xù)-連接區(qū)域干燥設(shè)備的示意圖。
圖36是本發(fā)明的分離區(qū)域干燥設(shè)備的示意圖。
圖37是用于生產(chǎn)本發(fā)明膜的擠出裝置的示意圖。
具體實(shí)施例對(duì)于本發(fā)明來說，術(shù)語“不會(huì)自凝聚成不一致的均勻度”(non-self-aggregating uniform heterogeneity)指由一種或多種組分以及極性溶劑形成的本發(fā)明的膜能夠使各組分在膜內(nèi)凝聚或成團(tuán)現(xiàn)象大大降低(即很少或沒有)，這種現(xiàn)象是用常規(guī)干燥方法(如用烤箱、烘道、真空干燥器或其它此類干燥設(shè)備進(jìn)行高溫空氣浴)形成的膜通常所經(jīng)歷的。術(shù)語“不均一性”在本發(fā)明中包括將摻入一種組分(如聚合物)，以及各組分的混合物(如聚合物或活性成分)的膜?！耙恢碌木鶆蚨取卑ɑ旧喜淮嬖谛纬赡こＳ玫某Ｒ?guī)混合和加熱干燥方法中常見的凝聚或成團(tuán)現(xiàn)象。
此外，本發(fā)明的膜具有基本均勻的厚度，這是用常規(guī)的干燥水性聚合物系統(tǒng)的干燥方法也不能提供的。缺乏均勻的厚度對(duì)于組分在整個(gè)給定的膜區(qū)域中的均勻分布有不利影響。
本發(fā)明的膜產(chǎn)品是將適當(dāng)選擇的聚合物和極性溶劑，及任選含有活性成分和該領(lǐng)域已知的其它填料，相混合而產(chǎn)生的。通過采用經(jīng)選擇的鑄造或沉積方法和受控的干燥方法制備，這些膜提供的各組分在膜中不會(huì)自凝聚成不一致的均勻度。受控干燥方法的例子包括但不限于，使用Magoon等的美國專利No.4,631,837(″Magoon″)(被納入本文作為參考)中所述的設(shè)備，以及使加熱空氣穿過底部基材和底部加熱板。另一用來得到本發(fā)明膜的干燥技術(shù)是在不控制氣流的情況下進(jìn)行受控輻射干燥，如紅外輻射或射頻輻射(即微波)。
干燥處理的目的是提供了一種干燥膜的方法，該方法可避免常規(guī)干燥方法有關(guān)的復(fù)雜問題，如所述的“波紋”效應(yīng)，常規(guī)方法最初干燥膜的上表面而把濕氣夾在膜里面。在常規(guī)的烤箱干燥方法中，由于夾在膜內(nèi)部的濕氣隨后蒸發(fā)，頂面被撕開缺口發(fā)生改變?nèi)缓笤僦匦滦纬?。本發(fā)明可避免這些復(fù)雜問題，通過先干燥膜的底面或在干燥膜內(nèi)部之前防止在膜頂面上形成聚合物膜(皮)從而提供均一的膜。這可通過在基本上沒有頂部氣流的情況下加熱膜底面來實(shí)現(xiàn)，或者采用受控微波來蒸發(fā)膜內(nèi)的水分或其它極性溶劑，同時(shí)基本上沒有頂部氣流來實(shí)現(xiàn)?；蛘撸衫闷胶獾牧黧w流動(dòng)，如平衡的氣流，來實(shí)現(xiàn)干燥，此時(shí)控制底部和頂部的氣流以形成均一的膜。在這種情況下，流向膜頂部的氣流應(yīng)該不會(huì)使?jié)衲?nèi)的顆粒由于氣流產(chǎn)生的力而移動(dòng)。此外，流向膜底部的氣流應(yīng)是受控的，使膜不會(huì)由于氣流產(chǎn)生的力而抬升。無論對(duì)在膜頂部或底部，未受控的氣流可造成最終膜產(chǎn)品的不均一性。也可適當(dāng)調(diào)節(jié)頂面周圍區(qū)域的濕度水平以防止聚合物表面過早封閉或起皮。
這種干燥膜的方法有幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)。其中包括較快的干燥時(shí)間和更均一的膜表面，以及各組分均勻分布在膜任何給定區(qū)域。此外，較快的干燥時(shí)間可迅速建立膜內(nèi)粘度，這進(jìn)一步促進(jìn)了組分的均勻分布并降低最終膜產(chǎn)品中各組分的凝聚。理想的是，膜的干燥將在約10分鐘或更短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行，或者更理想的在約5分鐘或更短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行。
當(dāng)注意到降低膜組成組分的凝聚時(shí)，本發(fā)明得到了一種非常均勻的膜產(chǎn)品。通過避免在混合過程中引入空氣和消除過量的空氣，選擇聚合物和溶劑而得到可控制的粘度，以及以迅速的方式從底部干燥膜，而得到了這種膜。
本發(fā)明的產(chǎn)品和方法依賴于生產(chǎn)該膜的不同步驟之間的相互作用而形成了膜內(nèi)組分自凝聚顯著降低的膜。具體說，這些步驟包括用于形成膜的特定方法，制造組分混合物時(shí)防止夾雜氣泡、控制成膜組合物的粘度，以及干燥膜的方法。更具體地，當(dāng)活性組分不溶于所選極性溶劑時(shí)，為防止活性成分析出，混合物各組分的粘度較大特別有用。然而，粘度也不能太大以至于妨礙或阻礙所選的鑄造方法，最好包括逆向滾動(dòng)涂布，因此能夠提供厚度基本均一的膜。
除了膜或成膜組分或基質(zhì)的粘度，本發(fā)明還需要考慮其它因素以得到所需的膜均一性。例如，得到穩(wěn)定的懸浮液，防止非膠體應(yīng)用中固體(如藥物顆粒)的沉降。本發(fā)明提供的一種方法是平衡顆粒密度(ρp)和液相密度(ρl)以及增加液相的粘度(μ)。對(duì)于孤立的顆粒，Stokes定律涉及在粘性液體中半徑為(r)的剛性球體的最終沉降速度(Vo)，如下V0＝(2grr)(ρp-ρl)/9μ然而，當(dāng)顆粒濃度高時(shí)，局部顆粒濃度將影響局部粘度和密度。懸浮液的粘度是固體體積分?jǐn)?shù)的強(qiáng)函數(shù)，顆粒-顆粒和顆粒-液體的相互作用將進(jìn)一步阻礙沉降速度。
Stokian分析顯示，例如，摻入第三相，即分散的空氣或氮?dú)鈺r(shí)，促進(jìn)了懸浮液的穩(wěn)定性。此外，增加顆粒數(shù)目將阻礙基于固體體積分?jǐn)?shù)的沉降效應(yīng)。在稀釋的顆粒懸浮液中，沉降速度v可表示為v/V0＝1/(1+κ)其中，κ＝常數(shù)，是分散相的體積分?jǐn)?shù)。更多顆粒懸浮于液相將導(dǎo)致速度降低。顆粒幾何形狀也是一個(gè)重要因素，因?yàn)轭w粒尺寸將影響顆粒-顆粒流動(dòng)相互作用。
類似地，懸浮液的粘度取決于分散固體的體積分?jǐn)?shù)。對(duì)于非相互作用的球形顆粒的稀釋懸浮液而言，懸浮液的粘度可表示為μ/μ0＝1+2.5φ其中，μ0是連續(xù)相的粘度，φ是固體體積分?jǐn)?shù)。在較高體積分?jǐn)?shù)時(shí)，分散相的粘度可表示為μ/μ0＝1+2.5+C12+C23+.....
其中C是常數(shù)。
液相的粘度非常關(guān)鍵，并宜通過將液體組合物定制成具有低屈服應(yīng)力值的粘彈性非牛頓流體來修飾該粘度。這等同于產(chǎn)生靜態(tài)高粘度連續(xù)相。形成粘彈性或高度結(jié)構(gòu)性流動(dòng)相可對(duì)顆粒沉降提供另外的阻力。此外，可控制絮凝和凝聚以使顆粒-顆粒相互作用最小。凈效應(yīng)是保持均勻分散相。
在懸浮液水相中加入水膠體增加了粘度，根據(jù)水膠體的類型、濃度以及顆粒組成、幾何形狀、大小和體積分?jǐn)?shù)，可產(chǎn)生粘彈性并可賦予穩(wěn)定性。分散相的顆粒大小分布需要通過選擇高粘度介質(zhì)中的最小實(shí)際顆粒大小(即＜500μm)來控制。無論表觀粘度如何，低剪切速率時(shí)存在的輕微屈服應(yīng)力或彈性體也可能導(dǎo)致永久穩(wěn)定性?？捎迷撉?yīng)力值計(jì)算出臨界顆粒直徑。就分離的球狀顆粒而言，通過給定粘度的介質(zhì)沉降時(shí)建立的最大剪切應(yīng)力可表示為τmax＝3Vμ/2r對(duì)于假塑性流體，該剪切應(yīng)力公式中的粘度就是牛頓平臺(tái)的0剪切速率粘度。
穩(wěn)定的懸浮液是制造要加入鑄膜機(jī)的膜預(yù)混合組合物的一個(gè)重要特征，以及需要在濕膜階段維持這種穩(wěn)定性直到充分干燥以鎖住顆粒并充分使基質(zhì)成為固體形式，從而可保持均一性。對(duì)于粘彈性流體系統(tǒng)而言，能產(chǎn)生長(zhǎng)時(shí)間(如24小時(shí))穩(wěn)定的懸浮液的流變性必須與高速鑄膜操作的要求相平衡。這種膜的一個(gè)合乎需要的特性是剪切稀釋或假塑性，因此粘度將隨著剪切速度的增加而降低。時(shí)間依賴性的剪切效應(yīng)如觸變性也是有利的。結(jié)構(gòu)恢復(fù)(structural recovery)和剪切稀釋行為是重要的特性，這是膜形成時(shí)膜自動(dòng)流平(self-level)的能力。
對(duì)本發(fā)明組合物和膜的流變學(xué)性能要求非常嚴(yán)格。這是由于需要用粘彈性流體基質(zhì)產(chǎn)生顆粒(例如30-60wt％)的穩(wěn)定懸浮液，它在整個(gè)廣泛的剪切速率范圍內(nèi)都具有可接受的粘度值。在混合、泵送和鑄膜過程中，剪切速率范圍為10-105/秒，這可根據(jù)經(jīng)驗(yàn)確定，且假塑性是優(yōu)選的實(shí)施方案。
在膜鑄造或涂布時(shí)，對(duì)于形成具有所需均一性的膜的能力，其流變學(xué)也是一限定因素。剪切粘度、拉伸粘度、粘彈性、結(jié)構(gòu)恢復(fù)將影響膜的質(zhì)量。作為一個(gè)闡述性實(shí)施例，剪切稀釋假塑性流體的流平(leveling)可用下式得到α(n-1/n)＝α0(n-1/n)-((n-1)/(2n-1))(τ/K)1/n(2π/λ)(3+n)/nh(2n+1)/nt其中，α是表面波幅，α0是初始波幅，λ是表面粗糙度的波長(zhǎng)，“n”和“K”都是粘度冪律指數(shù)。在這個(gè)例子中，流平性與粘度有關(guān)，n降低則升高，而K升高則降低。
理想的是，本發(fā)明的膜或成膜組合物具有非常迅速的結(jié)構(gòu)恢復(fù)性能，即膜在加工過程中形成時(shí)，它不會(huì)分離或形成不連續(xù)的結(jié)構(gòu)，和組成均一。這種非常迅速的結(jié)構(gòu)恢復(fù)延緩了顆粒的沉淀和沉降。此外，本發(fā)明的膜或成膜組合物宜是剪切稀釋假塑性流體。從一些特性如粘度和彈性上考慮，這種流體可促進(jìn)薄膜形成和均一性。
因此，組分混合物的均一性取決于許多變量。如本文所述，組分的粘度、混合技術(shù)和所得混合組合物和濕鑄法造膜的流變學(xué)特性都是本發(fā)明的重要方面。此外，還需要考慮控制顆粒大小和顆粒形狀。理想的是，顆粒大小為150微米或更小，例如100微米或更小。此外，這種顆粒可以是球形、基本上為球形、或非球形，例如不規(guī)則形狀的顆?；驒E球體形狀的顆粒。橢球體形狀的顆?；驒E球體較為理想，因?yàn)榕c球形顆粒相比，它們往往傾向較少沉降，能保持成膜基質(zhì)的均一性。
在混合階段可采用許多技術(shù)來防止最終的膜中夾雜氣泡。為得到最終產(chǎn)品中基本上不形成氣泡的組分混合物，可采用防泡劑或表面張力降低劑。此外，宜控制混合的速度以防止空氣進(jìn)入混合物造成空穴。最后，還可以通過將混合物靜置足夠長(zhǎng)的時(shí)間使氣泡逃逸，然后干燥膜，進(jìn)一步減少氣泡。理想的是，本發(fā)明的方法宜先形成不含藥物顆粒等活性成分或芳香油等揮發(fā)性物質(zhì)的母料成膜組分。在輕輕攪拌的該母料混合物中加入活性成分后立即鑄膜。因此，可讓母料預(yù)混合物放置較長(zhǎng)時(shí)間而不用擔(dān)心藥物或其它成分不穩(wěn)定。
可通過幾個(gè)步驟來制造除添加物和活性成分外還含有成膜聚合物和極性溶劑的基質(zhì)。例如，可同時(shí)加入所有成分或制備預(yù)混合物。預(yù)混合物的優(yōu)點(diǎn)是，可預(yù)先混合除活性成分外的所有成分，加入活性成分后立即形成膜。因?yàn)榛钚猿煞纸佑|水、空氣或其它極性溶劑時(shí)間長(zhǎng)，會(huì)降解，因此尤其重要。
圖6顯示了適合制備預(yù)混合物、添加活性成分以及隨后形成膜的設(shè)備20。將含有成膜聚合物、極性溶劑以及除藥物活性成分以外的其它添加物的預(yù)混合物或母料22加入到母料進(jìn)料罐24中。最好在將預(yù)混合物或母料22的組分加入混合器中(未顯示)，再加入母料進(jìn)料罐24中。然后通過第一計(jì)量泵26和控制閥28將預(yù)定量的母料在控制之下加入第一和第二混合器30、30’之一或這兩者。然而，本發(fā)明不限于使用兩個(gè)混合器30、30’，而適合使用任何數(shù)目的混合器。此外，本發(fā)明不限于混合器30、30’以任何特定順序排列，如圖6所示的并聯(lián)排列；這些混合器的任何其它順序或安排，如串聯(lián)或并聯(lián)和串聯(lián)排列的組合，都適用。將所需量的藥物或香精等其它成分通過每個(gè)混合器30、30’內(nèi)的開口32、32’加入所需的混合器。理想的是，使預(yù)混合物或母料22在混合器30、30’中的停留時(shí)間最少。盡管將藥物完全分散在預(yù)混合物或母料22中是合乎需要的，但過長(zhǎng)停留時(shí)間將導(dǎo)致藥物，尤其是可溶性藥物的浸出或溶解。因此，混合器30、30’通常較小，即與用來形成預(yù)混合物或母料22的初級(jí)混合器(未顯示)相比藥物停留時(shí)間較短。將藥物與預(yù)混合的母料混合足夠時(shí)間，以提供均勻基質(zhì)后，通過第二計(jì)量泵34、34’將特定量的均勻基質(zhì)加入盤36中。計(jì)量軋輥38決定了膜42的厚度并將此膜施涂于施涂輥。膜42最終在底材44上形成并通過支承輥46帶出。
盡管混合物有適當(dāng)?shù)木徽扯惹翌w粒懸浮液穩(wěn)定，但在最初形成組合物和膜的步驟中鑄造方法對(duì)于促進(jìn)均一性很重要，干燥濕膜的方法也很重要。盡管這些參數(shù)和性質(zhì)最初對(duì)均一性有幫助，但受控的快速干燥方法將確保維持這種均一直到膜干燥為止。
然后用受控的底部干燥法或受控的微波干燥法，理想的是在膜48的上表面(暴露的表面)上不存在外部氣流或熱的條件下將濕膜干燥，如本文所述。受控的底部干燥法或受控的微波干燥法的優(yōu)點(diǎn)在于，能夠使蒸汽從膜中釋放出來而不會(huì)有現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)。不采用常規(guī)的膜頂部對(duì)流空氣干燥法，因?yàn)檫@種方法首先干燥膜最上面的部分，會(huì)形成阻礙液體流動(dòng)(如蒸發(fā)的水蒸氣)和熱流(如干燥的熱能)的屏障。這種已干燥的上部將成為下面部分干燥時(shí)蒸汽進(jìn)一步釋放的障礙，這將導(dǎo)致不均一的膜。上面提到的一些頂部氣流可用來幫助本發(fā)明膜的干燥，但它必須不會(huì)產(chǎn)生使顆粒移動(dòng)或膜撕裂作用情況，這兩者都將導(dǎo)致不均一性。如果采用頂部空氣，須與底部空氣干燥相平衡以避免不均一性和防止膜在傳送帶上提升。平衡的頂部和底部氣流是合適的，其中底部氣流作為干燥的主要來源而頂部氣流為干燥的次要來源。頂部氣流的某些優(yōu)點(diǎn)是能夠從膜中帶走排出的蒸汽從而有助于整個(gè)干燥過程。然而，采用任何頂部氣流或頂部干燥法必須與一些因素平衡，這些因素包括但不限于該組合物的流變特性以及該加工的機(jī)械作用。任何頂部氣流，如空氣流，也必須不阻礙成膜組合物固有的粘度。換句話說，頂部氣流不能使該組合物表面破裂、扭曲或產(chǎn)生其它物理性擾動(dòng)。此外，空氣流速宜低于膜的塑變值，即低于可使成膜組合物中的液體移動(dòng)的任何力水平。對(duì)于薄的或粘度小的組合物，必須采用低的氣流速度。對(duì)于厚的或高粘度組合物，可使用較高氣流速度。此外，氣流速度最好較低以避免組合物形成的膜發(fā)生任何提升或其它移動(dòng)。
此外，本發(fā)明的膜可含有對(duì)溫度敏感的顆粒，如可以是揮發(fā)性的香精?；蚴强梢跃哂械徒到鉁囟鹊乃幬锏鞍踪|(zhì)或抗原。此時(shí)可降低干燥溫度，同時(shí)延長(zhǎng)干燥時(shí)間以充分干燥本發(fā)明的均勻膜。此外，與頂部干燥法相比，底部干燥法還會(huì)導(dǎo)致較低的膜內(nèi)部溫度。相比于頂部干燥法，在底部干燥法中，蒸發(fā)的蒸汽更容易帶走膜中的熱量，因此可降低膜內(nèi)部溫度。這種較低的膜內(nèi)部溫度通常導(dǎo)致藥物降解減少和減低某些揮發(fā)性物質(zhì)如香精的損失。
在膜制備過程中，宜在高溫下干燥膜。高熱干燥法可產(chǎn)生均勻的膜，并能更有效地生產(chǎn)膜。然而，含有敏感的活性組分的膜在高溫時(shí)可能會(huì)面對(duì)降解的問題。降解是“化合物的分解產(chǎn)生了已明確的中間產(chǎn)物”，該定義出自英文版的美國傳統(tǒng)字典(The American Heritage Dictionary of the EnglishLanguage)(第四版，2000)。通常不希望活性組分降解，因?yàn)檫@樣可能會(huì)造成活性組分的不穩(wěn)定、失活和/或效價(jià)降低。例如，如果活性組分是藥物或生物活性物質(zhì)，這將對(duì)最終藥物產(chǎn)品的安全性和功效造成不利影響。此外，高揮發(fā)性物質(zhì)將會(huì)由于暴露于常規(guī)的干燥方法而更快地從該膜中釋放。
活性組分的降解可通過各種途徑發(fā)生，如水解、氧化和光解，這取決于具體的活性組分。此外，溫度對(duì)這種反應(yīng)的速度有顯著影響。溫度每升高10℃降解速度通常將加倍。因此，通常認(rèn)為，活性成分置于高溫將引發(fā)和/或加速不希望有的降解反應(yīng)。
蛋白質(zhì)是一類有用的活性成分，當(dāng)它們長(zhǎng)時(shí)間接觸高溫時(shí)將降解、變性或失活。蛋白質(zhì)在體內(nèi)發(fā)揮多種功能，如酶、結(jié)構(gòu)元件、激素或免疫球蛋白。蛋白質(zhì)的例子包括酶，例如胰酶、胰蛋白酶、胰脂肪酶、糜蛋白酶、透明質(zhì)酸酶、舒替蘭酶、鏈激酶(streptokinaw)、尿激酶、altiplase、木瓜蛋白酶、bromelainsdiastase；結(jié)構(gòu)元件如膠原和白蛋白；激素如促甲狀腺素釋放素、促性腺激素釋放素、促腎上腺皮質(zhì)素(adrenocorticottropin)、促皮質(zhì)素、二十四肽促皮質(zhì)素、sometrem、somatropion、促乳素、促甲狀腺激素、促生長(zhǎng)素抑制素、后葉加壓素、苯賴加壓素、賴氨加壓素、胰島素、高血糖素、胃泌素、五肽胃泌素、胰泌素、膽囊收縮素促胰酶素；以及免疫調(diào)節(jié)劑，免疫調(diào)節(jié)劑包括多糖和糖蛋白，糖蛋白中包括可用于抑制和防止惡性細(xì)胞生長(zhǎng)如腫瘤生長(zhǎng)的細(xì)胞因子。制造有用糖蛋白的合適方法在Cannon-Carlson等的美國專利No.6,281,337中有所描述，在此全部納入本文以供參考。
接近100℃的溫度通常會(huì)引起蛋白質(zhì)和核酸降解。例如，如果將一些糖蛋白置于70℃溫度下30分鐘會(huì)降解。還已知從牛提取的蛋白質(zhì)在如此低的溫度下也會(huì)降解。DNA在此溫度下也開始變性。
然而申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的膜在干燥過程中可接觸較高溫度而不用擔(dān)心降解、活性損失或過度蒸發(fā)，這得益于本發(fā)明的膜制造和形成方法。具體地，將所述膜置于通常導(dǎo)致活性組分降解、變性或失活的溫度下不會(huì)發(fā)生此類問題。根據(jù)本發(fā)明，所述干燥方式是可控的，以防止有害水平的熱達(dá)到活性組分。
如本文所述，根據(jù)本發(fā)明技術(shù)制造的可流動(dòng)混合物在含量上是均勻的。在所述可流動(dòng)物質(zhì)形成膜以及干燥時(shí)必須保持這種均一性。在本發(fā)明的干燥過程中，一些因素在膜內(nèi)產(chǎn)生了均一性同時(shí)保持活性成分處于安全溫度下，即低于其降解溫度。首先，本發(fā)明的膜具有非常短的受熱歷程，通常只有數(shù)分鐘，這樣便最大程度地減小了溫度接觸總時(shí)間。膜在受控干燥下防止了各組分的凝聚和遷移，同時(shí)可防止熱在其內(nèi)部積累。理想的是，所述膜是從底部干燥。如本文所述，受控的底部干燥法可防止在膜頂面形成聚合物膜或皮。隨著熱量從膜底部向上傳導(dǎo)，液相載體如水上升達(dá)到膜表面。沒有表面的皮可使液相載體隨著溫度的升高而迅速蒸發(fā)，因此蒸發(fā)的同時(shí)可冷卻膜。由于熱接觸時(shí)間短和蒸發(fā)性冷卻，保持了藥物或揮發(fā)性活性成分等膜組分不受高溫影響。相反，頂面起皮將截留液相載體分子，增加膜內(nèi)部能量，從而引起膜內(nèi)溫度升高而使活性組分接觸可能有害的高溫。
其次，由于底部加熱且沒有表面起皮現(xiàn)象，膜內(nèi)會(huì)發(fā)生熱混合。熱混合通過膜內(nèi)的對(duì)流發(fā)生。對(duì)膜底部加熱時(shí)，接近底部的液體溫度升高，膨脹，同時(shí)密度變小。因此，這種較熱的液體上升同時(shí)較冷的液體取代其位置。上升的同時(shí)，該較熱的液體與較冷的液體混合并與其平分熱能，即傳熱。隨著這種循環(huán)的重復(fù)進(jìn)行，熱能被分散到整個(gè)膜中。
通過本發(fā)明的受控干燥方法可實(shí)現(xiàn)加強(qiáng)的熱混合，這可使熱在膜中均勻擴(kuò)散。當(dāng)沒有這種熱混合時(shí)將產(chǎn)生“熱點(diǎn)”。膜內(nèi)的熱袋將導(dǎo)致形成顆粒凝聚或在膜內(nèi)形成危險(xiǎn)區(qū)域隨后產(chǎn)生不均一性。這種凝聚或成團(tuán)的形成是不希望的，因?yàn)檫@將導(dǎo)致活性成分無規(guī)分布的不均一性膜。這種不均勻的分布可導(dǎo)致每片膜內(nèi)活性成分含量的巨大差異，從安全性和功效考慮都是問題。
此外，熱混合有助于保持膜內(nèi)較低的整體溫度。雖然膜表面可能接觸高于活性成分降解的溫度，但膜內(nèi)部可能達(dá)不到這一溫度。由于這種溫度差別，活性成分不會(huì)降解。
例如，宜在10分鐘或更短時(shí)間干燥本發(fā)明的膜。80℃干燥膜10分鐘可產(chǎn)生約5℃的溫度差別。這意味著干燥10分鐘后，膜內(nèi)部溫度比外部接觸溫度低5℃。然而許多情況下，干燥不到10分鐘也已經(jīng)足夠，如4-6分鐘。干燥4分鐘可產(chǎn)生約30℃的溫度差異。干燥6分鐘可產(chǎn)生約25℃的溫度差異。由于溫度差異如此大，可在有效的高溫下干燥膜，而不會(huì)引起熱敏感活性成分的降解。
圖8描述了本發(fā)明干燥方法的順序。機(jī)械混合后，將膜置于傳送帶上在干燥過程中進(jìn)行連續(xù)熱混合。在此干燥過程的開始階段，如部分A所述，優(yōu)選在隨傳送帶(未顯示)移動(dòng)時(shí)從底部10加熱膜1?？赏ㄟ^一種加熱機(jī)制，例如包括但不限于圖7所示的干燥機(jī)，對(duì)膜施加熱量。當(dāng)膜加熱時(shí)，液相載體，或揮發(fā)物(“V”)，開始蒸發(fā)，如向上箭頭50所示。熱混合還引起箭頭30表示的受熱液體上升，并使箭頭40所示較冷的液體取代其位置。由于在膜1的頂面20上沒有形成皮，如B部分所示，揮發(fā)性液體繼續(xù)蒸發(fā)50同時(shí)熱混合30/40繼續(xù)將熱能分散到整個(gè)膜中。一旦蒸發(fā)了足量的揮發(fā)性液體，熱混合便在整個(gè)膜1中產(chǎn)生了均勻的熱擴(kuò)散。所得干燥的膜1是一種粘彈性固體，如C部分所示。各組分被理想的固定在整個(gè)膜中均勻分布。盡管有少量液體載體，即水，仍留在形成的粘彈性膜中，如果需要的話，可進(jìn)一步干燥此膜，而不移動(dòng)其中的顆粒。
此外，可在將組合物或基質(zhì)鑄造成膜之后在成膜組合物或基質(zhì)中加入顆粒。例如，可在干燥膜42之前在膜42中加入顆粒。通過合適的技術(shù)，如使用醫(yī)生用的刮刀(未顯示)，這是一種可輕微或柔軟觸及膜表面并可控制地將顆粒置于膜表面的用具，可控制向膜加入計(jì)量的顆粒并將顆粒置于膜上。其它合適但非限制性的技術(shù)包括使用額外的滾筒將顆粒放到膜表面上、將顆粒噴灑到膜表面上等。顆?？杀环诺侥さ囊粋€(gè)或兩個(gè)相對(duì)的表面，即膜的頂面和/或底面上。理想的是將顆粒牢靠的置于膜上，如包埋在膜中。此外，這種顆粒最好不要完全埋入或封入膜中，而仍有部分暴露于膜表面，此時(shí)，顆粒是部分封入或部分埋入膜中的。
顆粒可以是任何有用的傳入感覺劑、美容劑、藥劑或它們的組合。理想的是，所述藥劑是掩蓋了氣味的或控制釋放的藥劑。有用的傳入感覺劑包括香味劑和甜味劑。有用的美容劑包括口氣清新劑或減充血?jiǎng)绫『赡X，包括薄荷腦晶體。
盡管本發(fā)明的方法不限于上述用來干燥的任何具體設(shè)備，但在圖7中示出了一種特別有用的干燥設(shè)備50。干燥設(shè)備50是將熱流體，例如但不限于熱空氣，噴到置于底材44上的膜42底部的排列噴嘴。熱空氣進(jìn)入該干燥設(shè)備的入口端52垂直上升，如向量54所示，到達(dá)空氣換向器56。空氣換向器56重新定向空氣的移動(dòng)，以使對(duì)膜42的抬升作用力最小。如圖7所示，當(dāng)空氣通過空氣換向器56進(jìn)入并通過干燥設(shè)備50的腔室部分58和58’移動(dòng)時(shí)呈切線方向，如向量60和60’所示。由于熱空氣流與膜42基本上相切，因此使正在干燥的膜抬升最小。盡管所述空氣換向器56是一種滾筒，但也可適當(dāng)采用其它使空氣或熱流體轉(zhuǎn)向的裝置或幾何結(jié)構(gòu)。此外，干燥設(shè)備50的出口端62和62’是向下張開的。這種朝下張開提供了向下的作用力或向下的速度向量，如向量64和64’所示，這對(duì)膜42提供了拉或曳的作用以防止膜42抬升。膜42的抬升不僅會(huì)導(dǎo)致膜的不均一性，而且可能由于膜和/或底材44從加工設(shè)備抬升而導(dǎo)致無法控制對(duì)膜42的加工。
監(jiān)測(cè)和控制膜的厚度也有助于產(chǎn)生厚度均勻的膜?？捎脺y(cè)量規(guī)如Beta測(cè)量規(guī)來監(jiān)測(cè)膜的厚度。測(cè)量規(guī)可與干燥設(shè)備(即烤箱或烘道)末端的另一個(gè)測(cè)量規(guī)配對(duì)，以便通過反饋回路通信交流來控制并調(diào)節(jié)涂布裝置的開口，從而控制均一的膜厚度。
所述膜產(chǎn)品通常將經(jīng)過適當(dāng)選擇的聚合物和極性溶劑，以及活性成分或所需的填料混合而制成。理想的是，混合物中的溶劑含量占總混合物的至少約30重量％。將這種混合物形成的基質(zhì)制成膜，優(yōu)選通過滾動(dòng)涂布方法，然后干燥，優(yōu)選用快速的受控干燥方法以保持膜的均一性，更具體說是不會(huì)自凝聚成不一致的均勻度。所得膜宜含有少于約10重量％的溶劑，更宜少于約8重量％的溶劑，甚至更宜少于約6重量％的溶劑，最佳少于約2％。所述溶劑可以是水、極性有機(jī)溶劑，包括但不限于乙醇、異丙醇、丙酮、二氯甲烷或其任何組合。
在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的膜產(chǎn)品可通過擠出法，而不是鑄造法形成。如下所述，擠出法對(duì)于含有基于聚氧乙烯的聚合物成分的膜組合物特別有用。例如，本發(fā)明可用單一螺旋擠壓法。根據(jù)這種螺旋擠壓法，在聚合物熔化物中設(shè)立壓力，將其擠壓通過壓模或注入模具中。
作為進(jìn)一步解釋，如圖37的擠壓機(jī)100所示，本發(fā)明方法中所使用的一個(gè)螺旋擠壓機(jī)可包括含有許多個(gè)區(qū)域200的套筒300。這些區(qū)域200的溫度和壓力可不同。例如，隨著組合物通過套筒300到達(dá)擠壓模400，這些區(qū)域的溫度宜增加。本發(fā)明包括任何數(shù)目的區(qū)域。另外，可控制擠壓速度，以產(chǎn)生所需性能的膜。例如，可將擠壓組合物在螺旋混合室中保持一段時(shí)間。雖然該討論涉及單一螺旋擠壓，本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它形式的擠壓，也視為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
除考慮上述參數(shù)，例如但不限于流變學(xué)特性、粘度、混合方法、鑄造方法和干燥方法，也影響本發(fā)明不同組分的物料的選擇。此外，考慮可提供本發(fā)明的組合物的合適的物料，包括藥物和/或美容劑型或膜產(chǎn)品每單位面積所含藥物和/或美容活性成分的差異不超過10％。換句話說，本發(fā)明的均一性由整個(gè)基質(zhì)內(nèi)藥物和/或美容活性成分產(chǎn)品的重量差異不超過10％確定。理想的是，這種差異小于5重量％、小于2重量％，小于1重量％，或小于0.5重量％。
膜形成聚合物所述聚合物可以是水溶性、水可溶脹性、不溶于水的聚合物，或是一種或多種水溶性、水可溶脹性、不溶于水的聚合物的組合。該聚合物可包括纖維素或纖維素衍生物。有用的水溶性聚合物的具體例子包括但不限于聚氧乙烯(PEO)、支鏈淀粉、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素(HPC)、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、藻酸鈉、聚乙二醇、黃原膠、黃蓍膠、瓜爾膠、金合歡膠、阿拉伯膠、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基共聚物、淀粉、明膠和它們的組合。有用的不溶于水的聚合物的具體例子包括但不限于乙基纖維素，羥丙基乙基纖維素，醋酸鄰苯二甲酸纖維素，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和它們的組合。
本文所用的術(shù)語“水溶性聚合物”及其變體指至少部分溶于水的聚合物，理想的是完全或大部分可溶于水，或吸收水。吸收水的聚合物通常稱為水可溶脹的聚合物。在本發(fā)明有用的聚合物可以在室溫或其它溫度(如超過室溫的溫度)下是水溶性或水可溶脹性。此外，所述材料在低于大氣壓的壓力下是水溶性或水可溶脹性。理想的水溶性聚合物是溶于水或水可溶脹的，至少可吸收20重量％的水。也可使用可吸收25重量％或更多的水的水可溶脹性聚合物。用這種水溶性聚合物所形成的本發(fā)明的膜或劑型最好是足夠水溶性的，在與體液接觸時(shí)可被溶解。
其它可摻入本發(fā)明膜中的聚合物包括可生物降解的聚合物、共聚物、嵌段聚合物和它們的組合。已知符合上述標(biāo)準(zhǔn)的有用的聚合物或聚合物類型包括聚(乙醇酸)(PGA)、聚(乳酸)(PLA)、聚二噁酮(polydioxanoes)、聚草酸酯、聚(α-酯)、聚酐、聚醋酸酯、聚己內(nèi)酯、聚(原酸酯)、聚氨基酸、聚氨基碳酸酯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚(氰基丙烯酸烷基酯)，以及它們的混合物和共聚物。其它有用的聚合物包括L-和D-乳酸的立體聚合物、雙(對(duì)-羧基苯氧基)丙酸和癸二酸的共聚物、癸二酸共聚物、己內(nèi)酯共聚物、聚(乳酸)/聚(乙醇酸)/聚乙二醇共聚物、聚氨酯和聚(乳酸)的共聚物、聚氨酯和聚(乳酸)的共聚物、α-氨基酸的共聚物、α-氨基酸和己酸的共聚物、α-谷氨酸芐酯和聚乙二醇的共聚物、琥珀酸酯和聚(二醇)的共聚物、聚磷腈、多羥基-鏈烷酸酯以及它們的混合物。也可以考慮二元或三元系統(tǒng)。
其它有用的具體聚合物包括以Medisorb和Biodel商標(biāo)銷售的那些物質(zhì)。Medisorb材料是由位于特拉華州Wilmington的Dupont公司銷售的，通常鑒定為含有“丙酸的2-羥基-聚合物和羥乙酸的羥基-聚合物”的“丙交酯/乙交酯共聚物”。四種此類聚合物包括丙交酯/乙交酯100L，認(rèn)為是100％的丙交酯，熔點(diǎn)為338-347°F(170-175℃)；丙交酯/乙交酯100L，認(rèn)為是100％的乙交酯，熔點(diǎn)為437-455°F(225-235℃)；丙交酯/乙交酯85/15，認(rèn)為是85％的丙交酯和15％的乙交酯，熔點(diǎn)為338-347°F(170-175℃)；和丙交酯/乙交酯50/50，認(rèn)為是50％丙交酯和50％乙交酯的共聚物，熔點(diǎn)為338-347°F(170-175℃)。
Biodel材料代表一類具有不同化學(xué)性質(zhì)的多種聚酐。
盡管可使用許多不同的聚合物，但還是需要對(duì)聚合物進(jìn)行選擇以使混合物在干燥之前具有所需粘度。例如，如果活性成分或其它組分在所選溶劑中不溶，則需要聚合物可提供更大粘的度以幫助維持均一性。另一方面，如果組分溶于該溶劑，則優(yōu)選能提供較低粘度的聚合物。
所述聚合物對(duì)影響膜粘度具有重要作用。粘度是液體的一種特性，它可控制活性成分在乳液、膠體或懸浮液中的穩(wěn)定性?；|(zhì)的粘度不同通常從約400厘泊至約100,000厘泊，優(yōu)選從約800厘泊至約60,000厘泊，最優(yōu)選從約1,000厘泊至約40,000厘泊。膜形成基質(zhì)的粘度宜在干燥過程開始之后迅速升高。
可根據(jù)基質(zhì)中的其它組分和所選活性成分調(diào)節(jié)粘度。例如，如果該組分不溶于所選溶劑，可選擇合適的粘度以防止該組分沉淀，因沉淀對(duì)所得膜的均一性有不利影響?？捎貌煌椒ㄕ{(diào)節(jié)粘度。為增加膜基質(zhì)的粘度，可選擇具有較高分子量的聚合物或加入交聯(lián)劑，如鈣鹽、鈉鹽和鉀鹽。可通過調(diào)節(jié)溫度或加入能增加粘度的組分來調(diào)節(jié)粘度。能增加粘度或穩(wěn)定乳液/懸浮液的組分包括高分子量的聚合物和多糖以及樹膠，其中包括但不限于藻酸鹽、角叉菜膠、羥丙基甲基纖維素、豆角膠、瓜爾膠、黃原膠、右旋糖苷、阿拉伯膠、結(jié)冷膠和它們的組合。
還觀察到，某些聚合物(當(dāng)單獨(dú)使用時(shí)通常需要增塑劑以獲得柔性膜)不與增塑劑混合也可獲得柔性膜。例如，當(dāng)聯(lián)合使用HPMC和HPC時(shí)可提供柔韌牢固的并具有適當(dāng)可塑性和彈性的膜以供制造和儲(chǔ)存。不需要加入增塑劑或多元醇來獲得柔性。
另外，當(dāng)單獨(dú)使用或者與親水性纖維素聚合物聯(lián)用時(shí)，聚氧乙烯(PEO)可制成柔韌牢固的膜。不需要加入增塑劑或多元醇來獲得柔性。可與PEO聯(lián)用的合適的纖維素聚合物的非限制性例子包括HPC和HPMC。PEO和HPC幾乎沒有膠凝溫度，而HPMC的膠凝溫度為58-64℃(從Dow Chemical Co.購得的Methocel EF)。此外，這些膜足夠柔韌，甚至在幾乎不含有機(jī)溶劑時(shí)也是如此，因此可除去有機(jī)溶劑，而不損害膜的性能。此外，如果不存在溶劑，則在膜中不需要增塑劑。當(dāng)聚合物組分含有合適水平的PEO時(shí)，基于PEO的膜也能顯示良好的抗撕裂性，幾乎不或完全不卷曲，以及快速的溶解速率。
為了實(shí)現(xiàn)所需的膜性質(zhì)，可改變聚合物組分中的PEO水平和/或分子量。改變PEO含量會(huì)影響例如抗撕裂性、溶解速率和粘合趨勢(shì)等性能。因此，一種控制膜性能的方法是改變PEO含量。例如，在一些實(shí)施例中快速溶解的膜是理想的。通過改變聚合物組分的含量，可實(shí)現(xiàn)所需的溶解特性。
根據(jù)本發(fā)明，所述聚合物組分中PEO含量的理想范圍是約20-100％重量。在一些實(shí)施例中，PEO量的理想范圍是約1mg-200mg。親水性纖維素聚合物的范圍是約0-80％重量，或與PEO的比例可高達(dá)4∶1，理想的比例為約1∶1。
在一些實(shí)施例中，理想的是改變PEO水平來提高某些膜性能。為了獲得具有高抗撕裂性和快溶解速率的膜，需要在聚合物組分中加入約50％或以上水平的PEO。為了防止粘著，即防止薄膜粘在口腔頂部，需要約20-75％的PEO。然而在一些實(shí)施例中，可能需要粘合在口腔頂部，例如對(duì)動(dòng)物或兒童給藥。在這些情況下，可采用更高含量的PEO。更具體說，可控制膜的結(jié)構(gòu)完整性和溶解性，使薄膜能夠粘在粘膜上，并容易除去，或更牢固的粘合，難以除去，視預(yù)期用途而定。
還可用不同分子量的PEO?？赡苄枰叻肿恿縋EO，例如約4,000,000，來提高薄膜的粘膜粘合性。更理想的，分子量可以在約100,000到900,000，更理想的是約100,000-600,000，最理想的是100,000-300,000。在一些實(shí)施例中，可能需要在聚合物組分中聯(lián)用高分子量(600,000-900,000)和低分子量(100,000-300,000)的PEO。
例如，可通過聯(lián)用少量的高分子量PEO和較大量低分子量PEO來獲得某些膜性能，例如快溶解速率和高抗撕裂性。理想的是，這種組合物在PEO-混合聚合物組分中含有約60％或更高水平的低分子量PEO。
為了平衡抗粘合性、快溶解速率和良好的抗撕裂性等性能，理想的膜組合物可含有約50-75％低分子量PEO，可任選的與少量更高分子量的PEO，其余為含有親水性纖維素聚合物(HPC或HPMC)的聚合物組分相混合。
控制釋放的膜術(shù)語“控制釋放”是指以預(yù)先選定的速度或所需速度釋放活性成分。該速度根據(jù)應(yīng)用而不同。所需速度包括快速或立即釋放，以及延遲的、持續(xù)的或依次釋放模式?？煽紤]這些釋放模式的組合，如活性成分最初為爆發(fā)釋放，隨后以較低水平持續(xù)釋放。也可考慮脈沖式藥物釋放。
選擇用于本發(fā)明膜的聚合物也可以選擇活性成分的受控制崩解。這可通過提供基本上不溶于水的膜來實(shí)現(xiàn)，該膜中含有的活性成分將隨著時(shí)間推移從膜中釋放出來。這可通過摻入各種不同可溶性或不溶性聚合物來完成，混合物中也可包括可生物降解的聚合物?；蛘?，可將包衣的控釋活性顆粒摻入易溶的膜基質(zhì)中，以實(shí)現(xiàn)活性成分?jǐn)z入后在消化系統(tǒng)內(nèi)的控制釋放的特性。
能提供活性成分控制釋放的膜特別適合口腔、齒齦、舌下和陰道應(yīng)用。本發(fā)明的膜特別適用于存在粘膜或粘液的情況，由于它們易于變濕和粘著于這些區(qū)域。
制藥領(lǐng)域早已知道的以有規(guī)律的間隔給予一系列單劑量藥物，不同給藥能在較長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)以受控方式釋放活性成分的單劑量藥物是方便的。對(duì)患者和臨床醫(yī)生而言，認(rèn)為能在較長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)保持持久和均一的藥物血液水平是有力的。各種緩釋劑型的優(yōu)點(diǎn)是熟知的。然而，制備能提供活性成分的控制釋放的膜的好處不僅僅具有熟知的控釋藥片的優(yōu)點(diǎn)，而且例如，薄膜難于因疏忽而被吸入，并且由于它們不需要像片劑那樣吞咽而增加了患者的配合。此外，本發(fā)明膜的某些實(shí)施方案設(shè)計(jì)的膜可粘著于口腔和舌，而在口腔和舌上可控制地溶解。再者，薄膜不會(huì)像控釋藥片那樣被碾碎，不會(huì)出現(xiàn)導(dǎo)致藥物(如鹽酸考酮控釋片劑)濫用的問題。
可將本發(fā)明的活性成分以控釋的形式摻入到本發(fā)明的膜組合物中。例如，可用乙基纖維素或聚甲基丙烯酸酯(可分別以Aquacoat ECD和EudragitE-100的商品名購得)等聚合物包衣藥物顆粒。也可將藥物溶液吸附到這種聚合物材料上并摻入本發(fā)明的膜組合物中。其它組分如脂肪和蠟，以及甜味劑和/或香味劑，也可在這種控釋組合物中使用。
在將活性成分摻入膜組合物之前可掩蔽其味道，例如題為“UniformFilms For Rapid Dissolve Dosage Form Incorporating Tate-MaskingCompositions”(基于2003/9/27提交的同題美國臨時(shí)申請(qǐng)No.Express MailLabel No.EU552991605 US，卷宗編號(hào)為1199-15P)的待審PCT申請(qǐng)中所提到的，該申請(qǐng)被全文納入本文作為參考。
活性成分當(dāng)在膜內(nèi)加入活性成分時(shí)，每個(gè)單位面積內(nèi)活性成分的量由膜的均勻分布決定。例如，當(dāng)將膜切成單一劑型時(shí)，可非常精確地得知?jiǎng)┬蛢?nèi)活性成分的量。由于給定面積內(nèi)活性成分的量與膜其它部分相同尺寸面積內(nèi)活性成分的量基本相同，所以能做到這一點(diǎn)。當(dāng)活性成分是藥劑，即藥物時(shí)，劑量準(zhǔn)確特別有利。
可摻入本發(fā)明膜中的活性成分包括但不限于制藥和美容活性成分、藥物、藥劑、蛋白質(zhì)、抗原或變應(yīng)原(如豚草花粉、孢子、微生物、種子)、口腔清潔組分、香精、香味劑、酶、防腐劑、甜味劑、著色劑、香料、維生素和它們的組合。
可將各種藥劑、生物活性物質(zhì)和藥物組合物包含在本發(fā)明的劑型中?？捎盟幬锏睦影╝ce-抑制劑、抗心絞痛藥、抗心率失常藥、抗喘藥、降膽固醇藥、鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥、抗驚厥藥、抗抑郁藥、抗糖尿病劑、止瀉藥、解毒藥、抗組胺藥、抗高血壓藥、抗炎劑、抗脂劑、抗躁狂藥、止吐藥、抗中風(fēng)藥、抗甲狀腺制劑、抗腫瘤藥、抗病毒劑、痤瘡藥、生物堿類藥物、氨基酸制劑、鎮(zhèn)咳藥、抗尿酸藥、抗病毒藥、合成代謝制劑、全身性和非全身性抗感染藥、抗腫瘤藥、抗震顫麻痹劑、抗風(fēng)濕劑、食欲刺激劑、生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑、血液調(diào)節(jié)劑、骨代謝調(diào)節(jié)劑、心血管劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激劑、膽堿脂酶抑制劑、避孕藥、減充血藥、食品添加劑、多巴胺受體激動(dòng)劑、子宮內(nèi)膜異位治療劑、酶、勃起功能障礙治療劑、致育劑、胃腸道制劑、類似療法劑、激素、高鈣血癥和低鈣血癥治療劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、偏頭痛制劑、暈動(dòng)病治療劑、肌肉松弛劑、肥胖治療劑、骨質(zhì)疏松癥制劑、催產(chǎn)藥、副交感神經(jīng)阻滯藥、擬副交感神經(jīng)藥、前列腺素、心理治療劑、呼吸制劑、鎮(zhèn)靜劑、戒煙輔助制劑、交感神經(jīng)阻滯藥、震顫制劑、尿道制劑、血管擴(kuò)張劑、瀉藥、抗酸藥、離子交換樹脂、退熱藥、食欲抑制劑、祛痰藥、抗焦慮劑、抗?jié)儎?、抗炎物質(zhì)、冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張劑、腦血管擴(kuò)張劑、外周血管擴(kuò)張劑、精神活性藥物、興奮劑、抗高血壓藥物、血管收縮藥、偏頭痛治療藥、抗生素、鎮(zhèn)定劑、抗精神病劑、抗腫瘤藥、抗凝結(jié)劑、抗血栓藥、催眠藥、止吐藥、止惡心劑、抗驚厥藥、神經(jīng)肌肉藥、高血糖和低血糖劑、甲狀腺和抗甲狀腺制劑、利尿劑、解痙藥、子宮松弛藥(terine relaxant)、抗肥胖藥、紅細(xì)胞生成藥、抗喘藥、咳嗽抑制劑、粘液溶解劑、DNA和基因修飾藥，以及它們的組合。
可用于本發(fā)明的藥用活性成分的例子包括抗酸藥、H2-拮抗藥和鎮(zhèn)痛劑。例如，抗酸藥可單獨(dú)用碳酸鈣一種成分或其與氫氧化鎂和/或氫氧化鋁的混合物來制備。此外，抗酸藥可與H2-拮抗藥聯(lián)合使用。
鎮(zhèn)痛劑包括鴉片和鴉片衍生物，如羥考酮(Oxycontin)，布洛芬，阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚，和它們的組合，并可任選含有咖啡因。
用于本發(fā)明其它優(yōu)選活性成分的其它優(yōu)選藥物包括止瀉藥(如immodiumAD)、抗組胺藥、止咳藥、解充血藥、維生素和口氣清新劑。單獨(dú)或聯(lián)合使用以治療感冒、疼痛、發(fā)燒、咳嗽、充血、流鼻涕和過敏的常規(guī)藥物，如對(duì)乙酰氨基酚、馬來酸氯苯那敏、右美沙芬、鹽酸偽麻黃堿和苯海拉明，可包含在本發(fā)明的膜組合物中。
可以用在本發(fā)明的還有抗焦慮藥，如阿普唑侖(Xanax)；抗精神病藥如clozopin(Clozaril)和氟哌啶醇(Haldol)；非類固醇抗炎藥(NSAID’s)，如dicyclofenac(Voltaren)和依托度酸(Lodine)；抗組胺藥，如氯雷他定(Claritin)、阿司咪唑(HismanalTM)、萘丁美酮(Relafen)和氯馬斯汀(Tavist)；止吐藥，如鹽酸格拉司瓊(Kytril)和大麻隆(CesametTM)；支氣管擴(kuò)張藥，如Bentolin、硫酸沙丁胺醇(Proventil)；抗抑郁藥，如鹽酸氟西汀(Prozac)、鹽酸舍曲林(Zoloft)和鹽酸帕羅西汀(Paxil)；抗偏頭痛藥，如Immigra；ACE抑制劑，如依那普利(Vasotec)、卡托普利(Capoten)和賴諾普利(Zestril)；抗阿爾茨海默病藥，如尼麥角林；以及CaH-拮抗藥，如硝苯地平(Procardia)和Adalat)和鹽酸維拉帕米(Calan)。
勃起功能障礙的治療包括但不限于促進(jìn)血液流入陰莖的藥物，以及影響自主神經(jīng)活性的藥物，如增強(qiáng)副交感神經(jīng)(膽堿能)和降低交感神經(jīng)(腎上腺能)活性的藥物。有用但非限制性的藥物包括西地那非(如Viagra)、tadalafils(如Cialis)、伐地那非、阿樸嗎啡(如Uprima)、鹽酸育亨賓(如Aphrodyne)和前列地爾(如Caverject)。
可用于本發(fā)明的常用H2-拮抗藥包括西瞇替丁、鹽酸雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁(nizatidien)、乙溴替丁、咪芬替丁、羅沙替丁、皮沙替丁(pisatidine)和乙酸羅沙替丁。
活性抗酸成分包括但不限于下列這些氫氧化鋁、甘羥鋁、甘氨酸、磷酸鋁、碳酸二羥鋁鈉、碳酸氫鹽、鋁酸鉍、碳酸鉍、堿式碳酸鉍、堿式?jīng)]食子酸鉍、堿式硝酸鉍、堿式水楊酸鉍、碳酸鈣、磷酸鈣、檸檬酸根(酸或鹽)、氨基乙酸、水合硫酸鋁鎂、鎂加鋁、鋁硅酸鎂、碳酸鎂、甘氨酸鎂、氫氧化鎂、氧化鎂、三硅酸鎂、乳固體、磷酸二氫鈣鋁或磷酸氫鈣鋁、磷酸三鈣、碳酸氫鉀、酒石酸鈉、碳酸氫鈉、鋁硅酸鎂、酒石酸和鹽。
用于本發(fā)明的藥物活性劑可包括變應(yīng)原或抗原，例如但不限于草、樹或豚草的植物花粉；動(dòng)物皮屑，如從貓和其它皮毛動(dòng)物皮膚和毛發(fā)脫落的細(xì)小鱗屑；昆蟲，如屋塵螨、蜜蜂和黃蜂；以及藥物，如青霉素。
可在膜中加入抗氧化劑以防止活性成分，尤其是光敏感活性成分的降解。
美容活性劑可包括薄荷腦之類的口氣清新劑，其它香精或香味劑，尤其是用于口腔衛(wèi)生的那些，以及用于牙齒和口腔清潔的活性成分，如季銨堿。可使用酒石酸、檸檬酸、香草醛等味道增強(qiáng)劑來提高香精的效果。
在制造膜時(shí)還可加入顏色添加劑。這種顏色添加劑包括食品、藥品和化妝品色素(FD&C)、藥品和化妝品色素(D&C)或外用藥和化妝品色素(Ext.D&C)。這些色素是染料、它們相應(yīng)的色淀以及某些天然著色劑和衍生的著色劑。色淀是吸附到氫氧化鋁上的染料。
著色劑的其它例子包括已知的偶氮染料、有機(jī)或無機(jī)色素或天然來源的著色劑。優(yōu)選無機(jī)色素，如鐵或鈦的氧化物，以所有組分的總重量計(jì)，這些氧化物的添加濃度約0.001-10％，優(yōu)選約0.5-3％。
香精可選自天然或合成的調(diào)味液。這種試劑的例子包括揮發(fā)油、合成調(diào)味油、調(diào)味芳香劑、油、液體、油樹脂或植物、葉、花、果實(shí)、莖干的提取物，以及它們的組合。一組非限制性的例子包括薄荷油、可可粉和柑橘油，如檸檬、桔子、葡萄、酸橙和葡萄柚，以及水果香精，包括蘋果、梨、桃、葡萄、草莓、覆盆子、櫻桃、李、菠蘿、杏或其它水果香精。
可加入含有香精的薄膜以得到熱的或冷的經(jīng)過調(diào)味的飲料或湯。這些香精包括但不限于茶葉和湯香精，如牛肉味和雞肉味。
其它有用的香精包括醛類和酯類，如苯甲醛(櫻桃、杏仁)、檸檬醛，即α檸檬醛(檸檬、酸橙)、橙花醛，即β-檸檬醛(檸檬、酸橙)、癸醛(桔子、檸檬)、C-8醛(柑橘類水果)、C-9醛(柑橘類水果)、C-12醛(柑橘類水果)、甲苯基醛(櫻桃、杏仁)、2，6-二甲基辛醇(綠色水果)和2-十二醛(柑橘類、桔子)、它們的組合等。
甜味劑可選自以下非限制性名單葡萄糖(玉米糖漿)、右旋糖、轉(zhuǎn)化糖、果糖和它們的組合；糖精及其各種鹽，如鈉鹽；二肽類甜味劑，如阿司帕坦；雙氫查耳酮化合物、甘草甜素；甜葉菊(甜葉菊苷)；蔗糖的氯化衍生物，如三氯半乳蔗糖；糖醇，如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇等。還考慮氫化的淀粉水解產(chǎn)物和合成的甜味劑3，6-二氫-6-甲基-1-1-1，2，3-噁噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物，尤其是它的鉀鹽(乙酰舒泛鉀)、鈉鹽和鈣鹽，以及天然的強(qiáng)甜味劑，如羅漢果。也可使用其它甜味劑。
當(dāng)所述活性成分在溶劑中與聚合物混合時(shí)，形成基質(zhì)的類型取決于活性成分和聚合物的溶解度。如果活性成分和/或聚合物溶于所選溶劑，則形成溶液。然而，如果這些組分不溶解，則形成乳液、膠體液或懸浮液形式的基質(zhì)。
劑量本發(fā)明的膜產(chǎn)品能夠容納寬大范圍的活性成分量。所述膜能夠提供精確的劑量(由膜的大小以及原初的聚合物/水混合物中活性成分的濃度決定)，無論所需劑量高或特別低。因此，根據(jù)摻入該膜中的活性成分或藥物組合物的類型，活性成分量可高達(dá)約300mg，宜高達(dá)約150mg或低至微克范圍，或其間的任何量。
本發(fā)明的膜產(chǎn)品和方法非常適合高效能低劑量藥物。這是通過該膜的高度均一性實(shí)現(xiàn)的。因此，低劑量藥物，尤其是效力較強(qiáng)的活性成分的外消旋混合物是理想的。
防泡劑和消泡組合物防泡劑和/或消泡組分也可用于本發(fā)明的膜。這些組分有助于消除成膜組合物中夾雜的空氣，如夾雜的空氣。如上文所述，這種夾雜的空氣可能導(dǎo)致不均勻的膜。西甲硅油(Simethicones)是一種特別有效的防泡劑和/或消泡劑。然而，本發(fā)明不限于此，其它防泡劑和/或消泡劑也是適用的。
作為有關(guān)的物質(zhì)，西甲硅油和相關(guān)的藥劑可用于增稠目的。更具體的，這些藥劑可有利于除去空穴、空氣、水汽、和類似的不良組分，從而提供更稠，因而更均勻的膜。能實(shí)現(xiàn)該功能的制劑或組分可稱為稠化或增稠劑。如上所述，夾雜的空氣或不良組分可導(dǎo)致不均勻的膜。
西甲硅油在醫(yī)藥領(lǐng)域通常用于治療嬰兒的脹氣或急腹痛。西甲硅油是含有聚二甲基硅氧烷重復(fù)單元的用三甲基甲硅烷氧基封端單元穩(wěn)定化的完全甲基化的線型硅氧烷聚合物和二氧化硅的混合物。它通常含有90.5-99％聚甲基硅氧烷和4-7％二氧化硅。這種混合物是灰色、半透明的粘稠液體，不溶于水。
當(dāng)分散在水中時(shí)，西甲硅油將沿著表面鋪展，形成低表面張力的薄膜。通過這種方式，西甲硅油可減少溶液內(nèi)氣泡(如泡沫氣泡)的表面張力，使氣泡塌陷。西甲硅油的這種作用同時(shí)模擬了油和醇在水中的作用。例如，在油性溶液中，與水溶液相比，由于油性液體具有較低密度，任何夾雜的氣泡都將上升到表面并更快更容易地消失。另一方面，已知醇/水混合物可降低水的密度同時(shí)降低水的表面張力。因此，夾雜在這種混合溶液內(nèi)的任何氣泡也將容易地消失。西甲硅油溶液同時(shí)提供了這些優(yōu)點(diǎn)。它可降低夾雜在水溶液內(nèi)氣泡的表面能，同時(shí)降低水溶液的表面張力。由于這種獨(dú)特的作用，西甲硅油具有優(yōu)良的抗泡特性，可用于生理過程(防止胃脹氣)以及任何需要從產(chǎn)品中除去氣泡的體外過程。
為防止本發(fā)明膜中形成氣泡，可在真空下進(jìn)行該混合步驟。然而，一旦完成混合步驟，使膜溶液回到正常大氣環(huán)境中，空氣將重新進(jìn)入或接觸該混合物。在多數(shù)情況下，微小的氣泡將再次出現(xiàn)在這種聚合的粘性溶液中。在成膜組合物中加入西甲硅油可以顯著降低或消除氣泡的形成。
可將西甲硅油作為防泡劑加入成膜混合物，加入量約0.01重量百分?jǐn)?shù)至約5.0重量百分?jǐn)?shù)，更優(yōu)選從約0.05重量百分?jǐn)?shù)至約2.5重量百分?jǐn)?shù)，最優(yōu)選從約0.1重量百分?jǐn)?shù)至約1.0重量百分?jǐn)?shù)。
任選的組分可在本發(fā)明的膜中加入多種其它組分和填料。包括但不限于表面活性劑；有助于諸組分在混合物中相容的增塑劑；多元醇；防泡劑，如含硅酮化合物能通過釋放膜中的氧氣而得到更為平滑的膜表面；以及熱固性凝膠，如果膠、角叉菜膠和明膠，它們有助于保持組分的分散。
各種可加入本發(fā)明組合物的添加劑可提供許多不同作用。添加劑類型的例子包括賦形劑、潤(rùn)滑劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、發(fā)泡劑、色素、著色劑、填料、填充劑、甜味劑、香精、香味劑、釋放改進(jìn)劑、佐劑、增塑劑、流動(dòng)加速劑、脫模劑、多元醇、成粒劑、稀釋劑、粘合劑、緩沖劑、吸附劑、助流劑、膠粘劑、抗粘附劑、酸化劑、軟化劑、樹脂、緩和劑、溶劑、表面活性劑、乳化劑、彈性體以及它們的混合物。這些添加劑可與活性成分一起加入。
有用的添加劑包括，例如明膠，植物蛋白如葵花蛋白、大豆蛋白、棉籽蛋白、花生蛋白、葡萄籽蛋白、乳清蛋白、乳清蛋白分離物、血液蛋白、蛋蛋白，丙烯酸化的蛋白質(zhì)，水溶性多糖如藻酸鹽、角叉菜膠、瓜爾膠、瓊脂-瓊脂、黃原膠、結(jié)冷膠、阿拉伯膠以及有關(guān)的樹膠(印度膠、卡拉牙膠、黃蓍膠(gum tragancanth))，果膠，水溶性纖維素衍生物烷基纖維素、羥烷基纖維素和羥烷基烷基纖維素，如甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丁基乙基纖維素，纖維素酯和羥烷基纖維素酯，如醋酞纖維素(CAP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)；羧烷基纖維素，羧烷基烷基纖維素，羧基烷基纖維素酯，如羧甲基纖維素以及它們的堿金屬鹽；水溶性合成聚合物如聚丙烯酸和聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸和聚甲基丙烯酸酯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、PVY/乙酸乙烯酯共聚物和聚巴豆酸；同樣適用的有鄰苯二甲酸化明膠、明膠琥珀酸酯、交聯(lián)明膠、紫膠、淀粉的水溶性化學(xué)衍生物、陽離子改性的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯處理，例如，如果需要可將叔氨基或季氨基(如二乙氨乙基)季銨化；以及其它較小的聚合物。
這些增量劑可任選以所需量加入，以所有組分的總重量計(jì)，優(yōu)選加入多至約80％，宜約3％-50％，更宜為3％-20％。
其它添加劑可以是無機(jī)填料，如鎂鋁、硅、鈦等的氧化物，以所有組分的重量計(jì)，其濃度范圍宜為約0.02％至約3重量％，優(yōu)選約0.02％至約1％。
添加劑的其它實(shí)施例有增塑劑，包括聚氧化烯，如聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇-丙二醇，低分子量的有機(jī)增塑劑，如甘油、一乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯或三乙酸甘油酯、甘油三醋酸酯、聚山梨酯、十六烷醇、丙二醇、山梨醇、二乙基磺基丁二酸鈉、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯等，以所有組分的重量計(jì)，其加入濃度為從約0.5％至約30％，宜為從約0.5％至約20％。
為改善淀粉物質(zhì)的流動(dòng)特性，還可以在化合物中加入例如動(dòng)物或植物脂肪，最好是它們的氫化形式，尤其是在室溫下是固體的脂肪。這些脂肪的熔點(diǎn)最好為50℃或更高。優(yōu)選C12-、C14-、C16-、C18-、C20-和C22-脂肪酸的甘油三酯。可單獨(dú)加入這些脂肪，無需其它增量劑或增塑劑，優(yōu)選單獨(dú)加入或與甘油一酯和/或甘油二酯或磷脂，尤其是卵磷脂一起加入。所述甘油一酯和甘油二酯最好衍生自上述類型的脂肪，即含有C12-、C14-、C16-、C18-、C20-和C22-脂肪酸。
所用脂肪、甘油一酯、甘油二酯和/或卵磷脂的總量最多占組合物總重量的約5％，優(yōu)選約0.5％至約2重量％。
還可以加入二氧化硅、硅酸鈣或二氧化鈦，其濃度占組合物總重量的約0.02％至約1重量％。這些化合物的作用是質(zhì)地調(diào)理劑。
這些添加劑以足以實(shí)現(xiàn)其預(yù)定目的的量使用。通常，這些添加劑的某種組合將改變活性成分的總體釋放模式可用來改進(jìn)，即阻止或加快釋放。
卵磷脂是一種可用于本發(fā)明的表面活性制劑。原料中卵磷脂的含量約為0.25％至約2.00重量％。其它表面活性制劑，即表面活性劑，包括但不限于十六烷醇、月桂基硫酸鈉、SpansTM和TweensTM(購自ICI Americas，Inc)。乙氧基化的油，包括乙氧基化蓖麻油，如CremophorEL(購自BASF)，也有用。CarbowaxTM是另一種在本發(fā)明中非常有用的改性劑。TweensTM或表面活性劑的組合可用來獲得所需的親水-親脂平衡(“HLB”)。然而，本發(fā)明不要求使用表面活性劑，本發(fā)明的膜或成膜組合物可以基本上不含表面活性劑而仍可以提供本發(fā)明所需的均一性特征。
當(dāng)確定其它能增強(qiáng)本發(fā)明的制造方法和產(chǎn)品的改性劑時(shí)，申請(qǐng)人打算將所有這種額外的改性劑都包括在本文所要求的本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
其它成分包括粘合劑，它可使膜容易形成和具有通用品質(zhì)。粘合劑的非限制性的例子包括淀粉、預(yù)膠凝淀粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、聚丙烯酰胺、聚乙烯噁唑烷酮(polyvinyloxoazolidone)和聚乙烯醇。
其它潛在的添加劑包括增溶劑，例如與活性組分形成包涵化合物物的物質(zhì)。這些藥劑在提高非常難溶和/或不穩(wěn)定的活性物質(zhì)的性質(zhì)上是非常有用的。通常，這些物質(zhì)是環(huán)形分子，含有疏水的內(nèi)腔和親水的外部。不溶和/或不穩(wěn)定的活性物質(zhì)可裝入疏水內(nèi)腔，從而產(chǎn)生溶于水的包涵復(fù)合物。因此，包絡(luò)復(fù)合物的形成使得非常難溶和/或不穩(wěn)定的活性物質(zhì)溶于水。這些藥劑的特別有用的例子是環(huán)糊精，它是衍生自淀粉的環(huán)狀糖類。然而，其它類似的物質(zhì)也被認(rèn)為在本領(lǐng)域范圍內(nèi)。
形成膜本發(fā)明的膜必須在干燥之前形成薄片。將所需組分混合成含有聚合物、水、活性成分以及其它所需組分的多組分基質(zhì)后，可通過此領(lǐng)域已知的任何方法，如擠出、涂布、鋪展、鑄造或拉伸多組分基質(zhì)，將此混合物制成薄片或膜。如果需要多層膜，可通過共擠出一種以上相同或不同組成的組分混合物來實(shí)現(xiàn)。多層膜也可通過在已經(jīng)形成的膜層上涂布、鋪展或鑄造混合物來實(shí)現(xiàn)。
盡管可采用多種不同的成膜技術(shù)，較為理想的是選擇一種可提供柔性膜的方法，如逆向滾動(dòng)涂布。膜的柔性使得膜片能夠被卷起和運(yùn)輸以供保存，然后切割成單一劑型。理想的是，該膜是自承重的，或者換句話說能夠在沒有獨(dú)立支撐的條件下維持其完整性和結(jié)構(gòu)。此外，本發(fā)明膜可選自可食用或可消化的材料。
出于形成本發(fā)明的膜的目的，涂布法或鑄造法特別有效。具體的例子包括逆向滾動(dòng)涂布、凹槽涂布、浸涂、計(jì)量桿或Meyer棒涂布、狹縫模頭涂布(slot die coating)或擠出涂布、縫隙或輥襯刮刀涂布、氣刀刮涂、幕涂或它們的組合，尤其是當(dāng)需要多層膜時(shí)。
滾動(dòng)涂布，或更具體說是逆向滾動(dòng)涂布，是形成本發(fā)明所述膜時(shí)特別需要的。這種方法使所得膜具有極好的控制性和均一性，這是本發(fā)明所需要的。在該方法中，涂布材料通過上計(jì)量輥和其下的涂布輥之間精確設(shè)置的縫隙被定量施加到涂布輥上。當(dāng)涂料通過圍繞相鄰于涂布輥的支承輥時(shí)，從涂布輥轉(zhuǎn)移到底材上。三輥法和四輥法都是常用的。
凹槽滾動(dòng)涂布法依靠在涂料浴中運(yùn)轉(zhuǎn)的刻花輥，涂布材料填充了該輥上的刻花點(diǎn)或線條。輥上過量的涂料用刮刀刮去，然后當(dāng)涂料通過刻花輥和壓力輥之間時(shí)被涂到基底上。
槽輥轉(zhuǎn)移是常用的，其中涂料在轉(zhuǎn)移到底材之前被涂到中間輥上。
在簡(jiǎn)單的浸涂法中，將底材浸入涂料浴中，涂料通常粘度低，使得取出底材時(shí)涂料可流回浴中。
在計(jì)量桿涂布法中，過量的涂料通過浴輥(bath roller)時(shí)被涂布到底材上。線繞計(jì)量桿，有時(shí)也稱為Meyer棒，可使所需量的涂料保留在底材上。該所需量由計(jì)量桿上所用線圈的直徑確定。
在狹縫模頭涂布法中，涂料在重力或壓力作用下通過狹縫擠出到底材上。如果涂料是100％的固體，該方法被稱為“擠出”，這種情況下，線性速度通常比擠出速度快很多。這使得涂層比狹縫的寬度薄很多。
對(duì)于形成含有PEO聚合物組分的膜組合物來說，使用擠出法是特別理想的。這些組合物含有PEO或混合在聚合物組分中的PEO，可以是基本不加入增塑劑、和/或表面活性劑、和多元醇。組合物在低于約90℃的加工溫度下擠出成為薄片?？蓪⒛そM合物擠壓通過輥?zhàn)踊蚰＞哌M(jìn)行擠壓，以獲得均勻基質(zhì)。然后用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何機(jī)制冷卻擠出的膜組合物。例如，可使用冷卻輥、空氣冷卻床、或水冷床。冷卻步驟對(duì)于這些膜組合物來說特別理想，因?yàn)镻EO傾向于保持熱量。
縫隙涂布法或輥襯刀涂布法依賴于將涂料施加到底材上，底材隨后通過“刀”和支承輥之間的“縫隙”。隨著涂料和底材的通過，多余的涂料被刮去。
氣刀刮涂法中，涂料被施加到底材上，過量的涂料通過空氣刀的強(qiáng)噴氣被“吹掉”。這種方法可用于水性涂料。
在落幕涂法中，涂料池的底部有一狹縫使涂料像幕布一樣連續(xù)落入兩個(gè)傳送帶之間的縫隙中。使需要涂布的物體以控制的速度沿傳送帶通過，如此在其上表面接受涂料。
干燥膜就保持膜組合物的均一性而言，干燥步驟也是一個(gè)起作用的因素。在不存在粘度增加的組合物或粘度受到控制的組合物(例如通過選擇聚合物)的情況下，當(dāng)膜內(nèi)的組分凝聚或成團(tuán)趨勢(shì)增加時(shí)，受控干燥方法就特別重要。另一種不需要采用受控干燥方法而能形成含有精確劑量(活性成分)的膜的方法是在預(yù)定的孔上鑄造膜。用這種方法，盡管組分可能凝聚，但這不會(huì)導(dǎo)致活性成分遷移到相鄰的劑型中，因?yàn)槊總€(gè)孔本身限定了該劑量單位。
當(dāng)需要受控的干燥或迅速干燥方法時(shí)，這可通過各種方法。可采用的各種方法包括需要加熱的方法從膜中除去液相載體，其方式使所得濕膜維持均一性，或者更具體地說不會(huì)自凝聚成不一致的均勻度。
理想的是，從膜底部到膜頂部使膜干燥。理想的是，在形成固體、粘彈性結(jié)構(gòu)的最初凝固期間膜頂部最好基本上沒有氣流。這可發(fā)生在最初的幾分鐘內(nèi)發(fā)生，例如干燥過程最初的約0.5-4.0分鐘。以這種方式控制干燥可防止常規(guī)干燥方法導(dǎo)致的膜頂面破壞和再形成。這可通過形成膜并將其置于具有頂面和底面的表面的上側(cè)來實(shí)現(xiàn)。然后，開始對(duì)膜底面加熱以提供蒸發(fā)或除去液相載體所需的能量。與空氣干燥的膜或用常規(guī)干燥方法干燥的膜相比，用這種方式干燥的膜能更快更均勻地干燥。與先從頂部和邊緣開始干燥的空氣干燥的膜相反，底部加熱干燥膜的同時(shí)也從中間和邊緣干燥。這也可防止用常規(guī)方法干燥膜時(shí)發(fā)生的組分沉淀。
膜的干燥溫度約為100℃或更低，宜約90℃或更低，最好是80℃或更低。
控制干燥過程的另一方法，可單獨(dú)使用或與上述其它受控方法聯(lián)合使用，包括控制并改變用來干燥膜的干燥設(shè)備內(nèi)的濕度。用這種方法可以避免膜頂表面的過早干燥。
此外，還發(fā)現(xiàn)可適當(dāng)控制干燥時(shí)間的長(zhǎng)短，即與諸組分尤其是調(diào)味油和藥物的熱敏感性和揮發(fā)性相平衡?？墒篃崮?、溫度以及傳送帶的長(zhǎng)度和速度相平衡成與這種活性成分相適應(yīng)，從而使最終膜中活性成分的損失、降解或失效減至最小。
合適的干燥方法的具體例子是Magoon描述的方法。Magoon特別提到了干燥果醬的方法。然而，本發(fā)明者已用這種方法來制造薄膜。
Magoon的方法和設(shè)備是基于水的一種令人感興趣特性。盡管水通過傳導(dǎo)和對(duì)流在其內(nèi)部和向其周圍傳遞能量，但水僅在水內(nèi)部和向水輻射能量。因此，Magoon的設(shè)備包括一放置有果醬的表面，該表面可透過紅外線輻射。該表面的下側(cè)與控溫水浴接觸。水浴溫度最好控制在略低于水沸點(diǎn)的溫度。當(dāng)將濕的果醬放置在該裝置表面上時(shí)，這便產(chǎn)生了“折射窗(refractancewindow)”。這意味著紅外線能量?jī)H在果醬占據(jù)的表面區(qū)域被允許輻射通過該表面，且只到果醬干燥為止。Magoon的設(shè)備使本發(fā)明的膜在有效干燥時(shí)間內(nèi)減少了膜組分的凝聚。
控制干燥過程的另一種方法涉及區(qū)域干燥法。區(qū)域干燥裝置可包括皮帶干燥隧道，該隧道中有一個(gè)或多個(gè)干燥區(qū)域。每個(gè)干燥區(qū)域的條件可不同，例如，可選擇不同的溫度和濕度。可能需要依次排列這些區(qū)域，以提供逐級(jí)干燥作用。
理想的區(qū)域干燥傳送帶的速度是連續(xù)的。另外，可以在干燥過程的特定階段改變速度，以增加或減少膜與所需區(qū)域條件的接觸。不論連續(xù)或改變，區(qū)域干燥法干燥的膜表面不起皮。
根據(jù)圖35所示的區(qū)域干燥設(shè)備100的實(shí)施例，膜110可送入傳送皮帶120，它攜帶薄膜通過不同的干燥區(qū)域。膜通過的第一個(gè)干燥區(qū)域101可以是溫?zé)釢駶?rùn)區(qū)域。第二個(gè)區(qū)域102可以更熱更干，而第三個(gè)區(qū)域103也可以是熱和干燥的。這些不同的區(qū)域可以是連續(xù)，或可以交替，它們可以分開，如圖36中的區(qū)域干燥裝置200所示。本發(fā)明的區(qū)域干燥裝置不限于三個(gè)干燥區(qū)域。如需要，可使膜以通過更少或額外的熱和濕度水平不同的干燥區(qū)域以產(chǎn)生本發(fā)明的受控干燥效果。
為了進(jìn)一步控制溫度和濕度，干燥區(qū)域可以包括額外的氣體條件，例如惰性氣體。該區(qū)域干燥裝置在區(qū)域干燥過程還可以包括額外的過程，例如噴霧和層壓過程，只要能維持本發(fā)明的受控干燥。
膜最初的厚度可為約500-1,500微米，或約20-60密耳，當(dāng)干燥后其厚度從約3-250微米，或約0.1-10密耳。理想的是，干燥膜的厚度約2-8密耳，更宜從約3-6密耳。
檢測(cè)膜的均勻性在膜制造過程中，測(cè)試本發(fā)明膜的化學(xué)和物理均勻性是理想的。具體說，可以取下膜樣品，測(cè)試各樣品之間膜組分的均一性。還可檢查膜厚度和整體外觀是否均一。均勻的膜是理想的，對(duì)于含有藥物活性成分的膜來說出于安全和效力考慮，特別是如此。
本發(fā)明測(cè)試均一性的一種方法是傳送膜通過制檢過程。該過程包括對(duì)膜進(jìn)行干燥，將膜分成單一劑量單位，和/或包裝該劑量等。當(dāng)膜傳送通過該制檢過程，例如在傳送帶裝置上時(shí)，沿膜的寬度切成至少一個(gè)部分。該至少一個(gè)部分具有與膜其它部分分離的對(duì)端。例如，如果膜是一卷，可以被切割成獨(dú)立的小卷?？捎酶鞣N方法切割膜，例如用刀、剃刀、激光或任何其它切割膜的合適方法來實(shí)現(xiàn)。
然后可對(duì)切下的膜進(jìn)行采樣，取下每個(gè)部分對(duì)端的小片，而不破壞中間部分。保持中間部分完整使得膜的大部分能夠通過該制檢過程，而不破壞薄膜的均一性，在膜中產(chǎn)生取樣造成的缺口。因此，隨著膜被進(jìn)一步加工，例如被包裝，可減少劑量損失的擔(dān)憂。另外，在整個(gè)過程中維持切下部分或小卷的完整性，有助于減少膜進(jìn)一步加工或包裝中，由于錯(cuò)誤控制問題，例如因注意到丟失片段而導(dǎo)致警報(bào)停止，從而中斷加工的可能性。
從膜的部分取下末端片段或采樣區(qū)域后，可測(cè)試樣品之間組分含量的均一性。可使用任何常規(guī)的檢測(cè)和測(cè)試膜片的方法，例如目測(cè)、使用分析儀器、和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它合適方法。如果測(cè)試結(jié)果顯示膜樣品之間不均勻，可修改該制檢過程。由于可在完成整個(gè)制造過程完成之前改變?cè)撨^程，因此可節(jié)約時(shí)間和支出。例如，可改變干燥條件、混合條件、組成成分和/或膜粘性。改變干燥條件可涉及改變溫度、干燥時(shí)間、水分含量和烘干機(jī)位置等。
此外，理想的是可以在整個(gè)制造過程中重復(fù)采樣和測(cè)試步驟。在多個(gè)間隔時(shí)間測(cè)試可確保連續(xù)制造均勻劑量的膜?？稍谌魏坞A段修改該過程以盡可能減小樣品之間的不均一性。
薄膜的用途本發(fā)明的薄膜能很好地適合多種用途。膜組分的高度均一性使它們特別適合摻入藥物。此外，用于構(gòu)成膜的聚合物可經(jīng)過選擇以使膜具有一定的崩解時(shí)間。膜崩解時(shí)間的變化或延長(zhǎng)可實(shí)現(xiàn)都對(duì)活性成分釋放速度的控制，可考慮將其用于緩釋輸送系統(tǒng)。此外，該膜可用于將活性成分給予身體表面任何部位，尤其是含有粘膜的表面，如口腔、肛門、陰道、眼、創(chuàng)口表面，可用于皮膚表面或體內(nèi)，如在手術(shù)過程中，以及類似的表面。
該膜可用來經(jīng)口施用活性成分。這可通過制造上述膜并將其置于哺乳動(dòng)物口腔來實(shí)現(xiàn)?？芍圃爝@種膜并將其附著于使用(即置于口腔)前除去的第二層或支承層上?？墒褂谜澈蟿⒛じ街谥С胁牧匣虮骋r材料上，可以是此領(lǐng)域已知的任何材料，優(yōu)選非水溶性材料。如果使用了粘合劑，它最好是可消化而不會(huì)改變活性成分性質(zhì)的食物級(jí)粘合劑。粘膜粘附性組合物尤其有用。多數(shù)情況下，這種膜組合物本身就是粘膜粘附性的。
該膜可施加到哺乳動(dòng)物的舌下或舌上。如果有必要，與舌形狀相應(yīng)的特定的膜形狀是優(yōu)選的。因此，可將該膜切割成一定的形狀，其中，與舌背面相對(duì)應(yīng)的膜的邊長(zhǎng)比與舌前面相對(duì)應(yīng)的邊要長(zhǎng)。具體地說，所需的形狀可以是三角形或梯形。理想的是，該膜將粘附到口腔以防它從口腔中排出，并在膜溶解時(shí)使更多的活性成分進(jìn)入口腔。
本發(fā)明的膜的另一用途利用了遇到液體時(shí)該膜易于迅速溶解的優(yōu)點(diǎn)。通過按照本發(fā)明的方法制造膜，將其置于液體中并使其溶解，可以使活性成分進(jìn)入液體。這可用來制造活性成分的液體劑型，或?qū)︼嬃线M(jìn)行調(diào)味。
本發(fā)明的膜最好包裝在密封的、防氣和防濕的包裝內(nèi)，以保護(hù)活性成分免遭氧化、水解、揮發(fā)以及與環(huán)境相互作用。參見圖1，一個(gè)包裝好的藥物劑量單位10，包括分開包裹在袋中或在箔片和/或塑料層壓片14之間的各個(gè)膜12。如圖2所示，袋10，10’可用可撕開的或打孔的連接線16連接在一起。袋10、10’可包裝成圖5所示的卷形，或如圖3所示疊放，并在圖4所示的分裝盒18內(nèi)出售。該分裝盒可包含足量的通常用于預(yù)定療法的處方藥物，但由于膜和包裝較薄，比傳統(tǒng)上用來裝藥片、膠囊和液體的瓶子更小更方便。此外，本發(fā)明的膜在與唾液或粘膜區(qū)域接觸后立即溶解，這就不需要用水將藥物洗下。
理想的是，可根據(jù)處方或療法將一系列這種單位劑量的膜包裝在一起，例如，10-90天的用量，這取決于具體的治療方法。單個(gè)膜可包裝在背襯上。在使用時(shí)揭去背襯。
下面的實(shí)施例更充分顯示了本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)，這些實(shí)施例只是為了舉例，而不是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例實(shí)施例A-I用表1所述的劑量制造本發(fā)明的水溶性薄膜組合物。
表1

1獲自ICI Americas2獲自O(shè)SI3獲自Pfizer，Inc.，包括麝香草酚(0.064％)、桉樹腦(0.092％)、水楊酸甲酯(0.060％)、薄荷腦(0.042％)、水(至多72.8％)、乙醇(26.9％)、苯甲酸、波洛沙姆(poloxamer)407、苯甲酸鈉和焦糖色4獲自Grain Processing Corporation，名為Pure Cote B7925獲自Schering Corporation，名為Claritin6獲自日本的Hayashibara Biochemical Laboratories，Inc.
將本發(fā)明組合物A-I的成分通過攪拌混合，直到形成均勻的混合物。然后通過逆向滾動(dòng)涂布使組合物形成膜。然后將這些膜在紅外線可穿透表面的上面干燥，該膜的下面與約99℃的熱水浴接觸。膜上部不存在外部熱空氣流。膜在約4-6分鐘內(nèi)被干燥至水分含量低于約6重量％。所述膜是有柔性的、自承重的，并能提供膜內(nèi)組分的均勻分布。
組分在膜內(nèi)的均勻分布可通過肉眼或略微放大下檢驗(yàn)得到。通過觀察膜可見，它們基本上沒有凝聚，即載體和活性成分基本留在原位并且基本上不從膜的一個(gè)部位移動(dòng)到另一個(gè)部位。因此，所述膜的任何部分中活性成分的量基本上沒有差異。
可先將膜切割成單一的劑型來測(cè)定均一性。從上述本發(fā)明組合物(E)的膜上隨機(jī)部位切下25個(gè)大小基本上相同的劑型。從中隨機(jī)選擇8份劑型并累加稱重。8份隨機(jī)選擇的劑型的累加重量如下表2所示表2

每個(gè)劑量都是0.04克，這顯示組分在膜內(nèi)的分布是一致且均勻的。這是根據(jù)每種組分都有唯一密度這一簡(jiǎn)單原理。因此，當(dāng)如本發(fā)明這樣，以均勻的方式將密度不同的諸組分混入膜時(shí)，尺寸基本上相等的相同膜的各個(gè)劑型將含有同樣的物質(zhì)。
另一種測(cè)定活性成分均一性的方法是將膜切成單個(gè)劑量。然后將所述單個(gè)劑量溶解并檢測(cè)特定大小的膜中活性成分的量。這證明，從同一膜不同部位切下的大小基本上相同的膜含有基本上相同量的活性成分。
當(dāng)將本發(fā)明組合物A-H形成的膜置于舌上時(shí)，它們迅速溶解、釋放出活性成分。同樣，當(dāng)它們被放入水中時(shí)，該膜迅速溶解，當(dāng)所選的活性成分是香精時(shí)便提供了經(jīng)過調(diào)味的飲料。
實(shí)施例J-L用大致如表3所示的劑量制備的薄膜，具有受控的降解時(shí)間，并含有水溶性和水不溶性聚合物以及能控制活性成分釋放的水溶性膜的組合。
表3

1獲自ICI Americas2獲自FMC的30重量％的乙基纖維素水分散體將本發(fā)明組合物J-L的諸組分相混合并用上述制備本發(fā)明組合物A-I的方法將其制成膜。這些膜也是柔性、能自承重的，并因活性組分的均勻分布可提供精確劑量。
用本發(fā)明組合物J-L制造的膜的均一性也可通過觀察單個(gè)劑量膜的重量，或如上所述通過溶解所述膜并測(cè)定活性成分的量來測(cè)定。
實(shí)施例M-O另一種制備能提供精確劑量的膜的方法可用于本發(fā)明組合物A-I中的任一種。該方法首先從通過攪拌混合各成分開始。然后將各成分的混合物分裝到各孔或模子中。在這種方法中，分開的孔可防止干燥過程中組分的凝聚。
表4

1獲自Dow Chemical Co.，名為Methocel K352獲自ICI Americas3獲自Grain Processing Corporation，名為Pure Cote B7924獲自McCormick5獲自Bestfoods，Inc.，名為Karo Syrup將上表4中的成分混合在一起，并通過將這些成分的混合物鑄造到玻璃表面上并對(duì)玻璃底面加熱來形成膜。這樣得到了本發(fā)明的組合物M-O。
在干燥之前和之后檢測(cè)組合物M形成的膜，以了解紅色染料造成的陰影的差異。在陽光下和通過白熾燈光檢測(cè)該膜。未觀察到顏色的陰影或強(qiáng)度有差異。
對(duì)組合物M形成的膜的其它檢測(cè)包括檢測(cè)與濃度直接有關(guān)的吸光值。將膜切成1.0英寸×0.75英寸的區(qū)段，對(duì)它們連續(xù)編號(hào)。將從切下的區(qū)段刮取的約40毫克物質(zhì)溶于約10毫升蒸餾水中，然后定量轉(zhuǎn)移到25毫升容量瓶并定容。將溶液離心后在203-1200nm之間以3nm的間隔進(jìn)行掃描。最大吸收頻率出現(xiàn)在530nm處。然后以較高RPM重新離心該該溶液(相同時(shí)間)并重新掃描，證明透射百分率或頻率沒有變化。
稱取重量為0.1毫克的每區(qū)段，將其溶于10毫升蒸餾水并定量轉(zhuǎn)移到25毫升的容量瓶，用蒸餾水定容。然后如上所述離心每區(qū)段形成的溶液，然后掃描，先掃描203-1200nm，然后只掃描500-550nm，掃描速度為1nm。記錄值為最低波長(zhǎng)，通常是530nm的透射百分率。
吸收值見下表5表5

*區(qū)段8丟失總的平均吸光值為1.724。在被測(cè)的15個(gè)區(qū)段中，最高值和最低值之間的差異為0.073單位，或?yàn)槠骄档?％。由于吸光值與每區(qū)段內(nèi)染料的濃度直接成正比，這顯示染料在組合物內(nèi)的均一性受到極好控制。
本發(fā)明組合物N形成的膜提供了一種很柔韌的膜。這種膜能夠被拉伸并顯示了非常高的拉伸強(qiáng)度。
形成本發(fā)明組合物0的膜后，通過用剃刀迅速剝離一段玻璃將該膜從玻璃上取下。這樣得到了非常緊密纏繞的“牙簽樣”劑型。每個(gè)劑型的重量都是0.02克。這證實(shí)了劑型的均一性以及該膜優(yōu)良的自承重性能。
實(shí)施例P-W制備了組合物P-W以證明在制造本發(fā)明的膜所涉及的各種條件之間的相互作用。將下表6所示的成分混合，并用下表7所列的工藝參數(shù)在6m的烘道將其制成膜，設(shè)計(jì)的該烘道包括從底部干燥膜。每個(gè)實(shí)施例表明了不同的成分配方和加工技術(shù)對(duì)所得膜產(chǎn)品的影響。
表6

表7


1第一加熱器部分(3m)2第二加熱器部分(3m)表7(續(xù))


1第一加熱器部分(3m)2第二加熱器部分(3m)在表7中，每個(gè)工藝參數(shù)都會(huì)造成不同的膜性質(zhì)。膜厚度是指逆向滾動(dòng)涂布設(shè)備中刮刀和滾筒之間的距離。底速度和頂速度分別指膜底面和頂面的氣流速度。膜重是100cm2的底材和膜圓形部分的重量。
組合物P-R顯示的粘彈性性質(zhì)對(duì)將膜組分混合物涂布到底材上形成膜的能力有所影響。組合物P顯示了粘彈性性質(zhì)。濕膜不平整、涂層不均勻且膜不干燥。在組合物Q中，使用與P基本相同的配方但不含黃原膠。這種產(chǎn)品涂布的底材由于濕膜粘彈性性質(zhì)的變化而不平整。組合物R是用基本上相同的配方制造的，但加入了組合物P一半量的黃原膠。這種配方提供的組合物可均勻涂布。組合物P-Q證明了合適的配方對(duì)于膜基質(zhì)能夠適應(yīng)特定涂布技術(shù)的能力的重要性。
用組合物S制造的膜在膜中含有大量空氣。盡管如表7所示，涂層厚度不同，但干燥的膜厚度相同顯示了這一點(diǎn)。膜的顯微檢查揭示膜中存在大量氣泡。為不使空氣混入膜中，在混合過程中必須小心以避免夾雜空氣。
組合物T的溶劑變?yōu)?0/40水/乙醇。將組合物T緩慢攪拌45分鐘以除去混合物中的氣泡。膜產(chǎn)品T1和T2的干重與T1至T2固體增量相一致。膜干燥快得多，其水分含量小于5％。由于組合物T中各成分的特殊組合，用部分乙醇代替部分水能使該膜干得更快。緩慢攪拌的結(jié)果是從膜中排除了空氣，這有利于最終膜產(chǎn)品的均一性和較快的干燥時(shí)間。
組合物U中僅用水作為溶劑。U1-U3干重的變化與涂層厚度的變化相一致，表明沒有氣泡存在。然而，與組合物T形成的膜不同，在這些膜離開烤箱時(shí)含有20％的水分，組合物T中含有部分乙醇而能更充分地干燥。
在組合物V1和V2中增加了固體的量同時(shí)減少了水含量。由于固體增加，其干重大于U1-U3，然而，與組合物U類似，該膜在離開烤箱時(shí)仍含有20％的水分。
降低組合物V3的涂布線性速度，以防止暴露的膜上表面過早干燥。該膜產(chǎn)品干燥至含6％的水分。
盡管增加固體的量可增加膜重，但這樣就需要較長(zhǎng)的干燥時(shí)間。這是由于膜的封閉表面不利于水分的除去。因此，對(duì)組合物W1-W3而言，干燥器最初3m部分的溫度降低。這樣防止了膜上表面的過早干燥。即使是在膜較厚時(shí)，甚至以較快的涂布線性速度也能將膜干燥至5％的水分。
實(shí)施例X-AA表8


用Glatt涂布機(jī)以Eudragit E-100聚甲基丙烯酸酯聚合物作為涂料涂布表8的組合物X、Y和Z以掩蔽其味道。涂層以20％的含量噴涂。因此，用10mg藥物可得到12.5mg最終的干燥產(chǎn)品。
將不含藥物添加劑的基礎(chǔ)制劑小心的混合不要摻入空氣。初步混合之后將該制劑緩慢攪拌30分鐘以除去空氣。在此期間稱取并準(zhǔn)備將藥物加入此基礎(chǔ)混合物。
對(duì)于組合物X，邊攪拌邊在此混合物中緩慢加入氯雷他定(含80％藥物)。5分鐘后，將所有混合物加入到三滾動(dòng)涂布布機(jī)(逆向滾動(dòng)式涂布機(jī))的盤中，涂布厚度設(shè)為30微米。
底部溫度設(shè)為90℃，頂部無加熱或無空氣，底部空氣流速設(shè)為40米/秒，線性速度設(shè)為1.3米/分鐘。膜的總干燥時(shí)間為4.6分鐘。
液體的涂布厚度為30微米，在烤箱中干燥不到5分鐘。所得的膜有柔性，一片1″×.75″的膜重70毫克，其中含有10毫克氯雷他定。
對(duì)組合物Y和Z，Zomig和Paxil，分別重復(fù)該實(shí)驗(yàn)。制得的柔性膜的目標(biāo)重量分別為70毫克含5毫克Zomig和70毫克含10毫克Paxil。
產(chǎn)品是甜的，沒有任何顯著的藥味。
將組合物AA的成分混合以減少夾雜在流體基質(zhì)中的空氣?；旌现?，用Eudragit E-100以80％活性成分20％涂料的含量涂布45克氯雷他定，攪拌中緩慢加入該混合物，直到藥物均勻分布，時(shí)間約為5分鐘。然后將此液體置于3滾動(dòng)涂布布機(jī)(逆向滾動(dòng)式涂布機(jī))以1.3米/分鐘的線性速度以30微米的厚度涂布。烤箱溫度設(shè)為90℃，僅對(duì)底部施加空氣和熱，空氣流速設(shè)為40米/秒。干燥的膜厚0.005英寸(5密耳)，切成1”×0.75”的片，每片重70毫克±0.7毫克，顯示了膜的組合物均一性。該膜是有柔性的，含有5％的水分，沒有氣泡，在光學(xué)顯微鏡下觀察到藥物均勻分布，膜片重量基本相同也證明了這一點(diǎn)。
實(shí)施例BA-BI加入防泡劑/消泡劑(即西甲硅油)制得了一種膜，不僅提供了大大減少或消除了膜產(chǎn)品內(nèi)氣泡的均勻膜，而且提供了其它優(yōu)點(diǎn)。這種膜具有更理想的感官特性。這種膜具有改進(jìn)的質(zhì)地，不太像紙，可為消費(fèi)者提供更好的口感。
制備了表9的組合物(包括在本發(fā)明組合物BA-BG中加入西甲硅油)，并在真空下攪拌以除去氣泡。
所得未經(jīng)切割的本發(fā)明組合物BA-BG的膜顯示了均一性，尤其是不溶性活性成分的含量的均一性，從該膜切下的3/4″×1″(5密耳)的單位劑量也是如此。還觀察到本發(fā)明組合物膜具有平滑的表面，沒有氣泡。用西甲硅油含量明顯較高的本發(fā)明組合物BF-BG也得到了非常均勻的膜，但與本發(fā)明組合物BA-BE相比沒有顯著改善。
相反，觀察到對(duì)比例BH-BI的表面較粗糙，所得膜中夾雜有氣泡，質(zhì)地和成分的分布較不均勻。
表9

1獲自ICI Americas
2獲自O(shè)SI3獲自Pfizer，Inc.，包括麝香草酚(0.064％)、桉樹腦(0.092％)、水楊酸甲酯(0.060％)、薄荷腦(0.042％)、水(至多72.8％)、乙醇(26.9％)、苯甲酸、波洛沙姆407、苯甲酸鈉和焦糖色4獲自Grain Processing Corporation，名為Pure Cote B7925獲自Schering Corporation，名為Claritin5獲自日本的Hayashibara Biochemical Laboratories，Inc.
實(shí)施例CA-CC本發(fā)明的以下實(shí)施例描述了使用乙氧基化的蓖麻油作為表面活性劑、或者不含表面活性劑、增塑劑和/或多元醇的膜和成膜組合物。理想的是，本發(fā)明的膜或成膜組合物基本上不含表面活性劑。然而，本發(fā)明的膜或成膜組合物最好被配制成基本上不含表面活性劑。此外，本發(fā)明的膜或成膜組合物最好被配制成基本上不含增塑劑。再者，本發(fā)明的膜或成膜組合物最好被配制成基本上不含多元醇。此外，本發(fā)明的膜或成膜組合物最好被配制成基本不含表面活性劑和增塑劑。此外，本發(fā)明的膜或成膜組合物最好被配制成基本不含表面活性劑、增塑劑和多元醇。
表10


1獲自Grain Processing Corporation，名為Pure Cote B7922乙氧基化的蓖麻油，CremophorEL，獲自BASF3丙二醇4硅酮乳液在上述成分中加入30％-70％的水?dāng)嚢柚钡骄酆衔锿耆?，這需要45分鐘。然后將混合物置于真空下以排除夾雜的空氣。以穩(wěn)定的方式施加真空，從500mm開始，最高到760mm，時(shí)間為45分鐘。
真空消除后，用200微米的螺旋繞線棒(spiral wound rod)和101型K可控涂布機(jī)(RK Print Coat Inst.Ltd.)將6克液體加到涂布紙上。在其上施加涂料的紙底材是硅酮涂布的紙。然后將涂布的紙?jiān)?0℃干燥直到保留約5％的水分。制劑被涂布并干燥成約60微米厚的膜，并迅速溶解在口中。
表11

1獲自Grain Processing Corporation，名為Pure Cote B7922丙二醇3聚二甲基硅氧烷乳液4作為模擬藥物加入上述成分以40％的比例加入水中，直到制得均勻的懸浮液。施加20分鐘真空，從500mmHg開始，以660mmHg結(jié)束，直到所有空氣都從懸浮液中除去。按上面試驗(yàn)中的方法制造膜。用液體涂布的硅酮從底材上剝離并干燥成均勻的柔性膜。該膜通過180°彎曲試驗(yàn)未斷裂，并可在口中溶解。
表12

1聚二甲基硅氧烷乳液2獲自Virginia，Dave的Prosweet3作為模擬藥物加入在上述成分中加入30％-70％的水并攪拌直到聚合物完全水合，耗時(shí)20分鐘。然后將混合物置于真空下以排除夾雜的空氣。以穩(wěn)定的方式施加真空，最高760mm，時(shí)間為35分鐘。
真空消除后，用350微米的光滑棒(smooth bar)和101型K可控涂布機(jī)(RK Print Coat Inst.Ltd.)將液體加到涂布紙上。在其上施加涂料的紙底材是硅酮涂布的紙。然后將該涂布的紙90℃干燥直到保留約4％的水分。將該制劑涂布并干燥成膜。該膜具有可接受的味道在口中能迅速溶解。掩味香精是一種能影響味覺受體使該受體不能識(shí)別不同的(通常是不好的)味道的成分。該膜通過180°彎曲試驗(yàn)未斷裂，可在口中溶解。
實(shí)施例CD本發(fā)明的以下實(shí)施例描述了采用能掩蓋口味的藥物活性制劑并含有香精和掩味助劑的膜和成膜組合物。掩味香精是一種能影響味覺受體使該受體不能識(shí)別不同的(通常是不好的)味道的成分。
表13

1Sucralose，獲自McNeil Nutritionals2Magna Sweet，獲自Mafco Worldwide Corp.
3Gutte Enteric，包衣的對(duì)乙酰氨基酚，Gatte，LLC除藥物活性制劑和香精外，將上述成分加入35克水中攪拌直到聚合物完全水合，耗時(shí)約20分鐘。加入食用色素(7滴紅色食用色素和1滴黃色食用色素)。然后將該混合物置于真空下以排除夾雜的空氣。以穩(wěn)定的方式施加真空，從500mmHg開始，最高到760mmHg，時(shí)間約為10-20分鐘。在混合物中加入掩味的對(duì)乙酰氨基酚在真空下攪拌約4分鐘。然后在該混合物中加入香精真空下攪拌約4分鐘。
真空消除后，用350微米的光滑棒將該液體加到涂布紙上。在其上施加涂料的紙底材是硅酮涂布的紙。然后將涂布的紙90℃干燥約11分鐘直到保留約3％的水分。
涂布制劑并干燥成膜。該膜具有可接受的味道并在口中能快速溶解。該膜在直立時(shí)不會(huì)卷曲。該膜通過180°彎曲試驗(yàn)未斷裂，可在口中溶解。
實(shí)施例CE-CF用表14所述的量制造了本發(fā)明的薄膜組合物。
表14

1獲自Cargill Inc。
2獲自Sentry3獲自Amarillo Biosciences Inc.
將上述成分通過攪拌混合直到形成均勻的混合物。干燥之前膜組合物中存在足量的水，即q.s.，其范圍可約200-1000g。該組合物中所含的牛提取蛋白質(zhì)是一種熱敏感蛋白質(zhì)?；旌虾?，用帶有250微米光滑棒的K-可控涂布機(jī)在剝離紙上將組合物制成膜。
在實(shí)施例CE中，膜隨后在約80℃的烤箱內(nèi)干燥約6分鐘。該膜被干燥至含有約4.3％的水分。在實(shí)施例CF中，膜在約60℃的烤箱內(nèi)干燥約10分鐘。該膜被干燥至含有約5.06％的水分。干燥之后，對(duì)含在膜內(nèi)的牛提取物蛋白質(zhì)進(jìn)行測(cè)試以確定其是否基本上保留了活性。為測(cè)試活性，將該實(shí)施例的單位劑量膜片給予某人吞食該劑量后，測(cè)定此人血液中的微量成分。結(jié)果列于本文參考資料的附錄A中，繪制成圖32。證明實(shí)施例CE和CF的最終的干燥的膜產(chǎn)品中的蛋白質(zhì)幾乎100％都具有活性。因此，熱敏感活性成分在干燥過程中基本沒有降解或變性。
實(shí)施例CG-CI實(shí)施例CG用表15所述的用量制備了本發(fā)明的薄膜組合物。
表15

1獲自McNeil Nutritional2獲自Mafco Worldwide Corp.
3獲自Virginia Dare4獲自Sentry將上述CG列出的成分通過攪拌混合，然后用帶有350微米光滑棒的K-可控涂布機(jī)在剝離紙上鑄造兩層膜。然后按照常規(guī)干燥技術(shù)而不是本發(fā)明的均勻干燥法將膜完全干燥。一層膜在80℃的烤箱內(nèi)在金屬絲架(wire rack)上干燥9分鐘。第二層膜在80℃的烤箱內(nèi)在金屬絲網(wǎng)(wire screen)上干燥9分鐘。這兩膜都干燥至含有約2.4％的水分。
干燥后所得干燥的膜都顯示有金屬絲架和金屬絲網(wǎng)的印跡。這些形狀包括常用于此干燥方法的金屬絲圈支承物的印跡。由于沒有均勻的熱擴(kuò)散，支承的金屬絲圈在與底料接觸點(diǎn)上傳熱更強(qiáng)，導(dǎo)致這些點(diǎn)的蒸發(fā)增加。這造成更加劇烈的混合，從而將更多的顆粒拉向該接觸點(diǎn)。結(jié)果使接觸點(diǎn)的顆粒密度增加出現(xiàn)凝聚。
使用帶有350微米光滑棒的K-可控涂布機(jī)在剝離紙上將該溶液再鑄造兩層膜。然后用本發(fā)明的方法在如上所述相同的時(shí)間和溫度條件下干燥薄膜。具體說，一層膜在80℃的熱空氣干燥爐內(nèi)在襯有均勻分散熱量的爐濾片的盤上干燥9分鐘。該膜干燥至含有約1.89％的水分。得到的膜沒有條紋，是均勻的。由于在整張膜中熱擴(kuò)散均勻，沒產(chǎn)生顆粒凝聚。
實(shí)施例CH將表15中所列出的CH成分通過攪拌混合，然后用帶有350微米光滑棒的K-可控涂布機(jī)在剝離紙上鑄造三層膜。這些膜在80℃熱空氣干燥爐內(nèi)襯有均勻分散熱量的爐濾片的盤上干燥9分鐘。將膜干燥至含有約2.20％的水分。如圖17所示，干燥的膜200沒有條紋，是均勻的，即沒有顆粒凝聚?；钚猿煞诸w粒在干燥的膜中看來是完整的。這些膜顯示出足夠的強(qiáng)度，通過180°彎曲試驗(yàn)(其中用壓力將膜對(duì)半折疊)而沒有斷裂。
用帶有350微米光滑棒的K-可控涂布機(jī)在剝離紙上將所述混合液再鑄造三層膜。這些膜在80℃熱空氣干燥爐內(nèi)用常規(guī)的頂部和底部干燥裝置干燥9分鐘。兩層膜在金屬絲架上干燥，第三層在金屬絲網(wǎng)上干燥。將所有的膜干燥至含有約2.65％的水分。由于實(shí)施例CG所述的原因，干燥的膜都顯示有金屬絲架和金屬絲網(wǎng)的印跡。
更具體說，干燥的薄膜100顯示有線形和菱形的顆粒凝聚110，如圖9-16所示。這些形狀包括用于干燥方法中的金屬絲圈支撐物的印跡，顯示在常規(guī)的頂部和底部干燥中發(fā)生的熱傳遞不均勻性。如上所討論的，支承物金屬絲圈在與底料接觸的點(diǎn)上傳熱更強(qiáng)，導(dǎo)致這些點(diǎn)的蒸發(fā)增加。這造成更加劇烈的混合，從而將更多的顆粒拉向接觸點(diǎn)。致使接觸點(diǎn)的顆粒密度增加，如圖9-16所示。
此外，該干燥方法并不破壞該實(shí)施例的膜中所含的脂肪包裹的美沙芬顆粒。圖28-31描述了在任何處理之前的脂肪包裹的美沙芬顆粒500，特別注意它們近乎圓形。在接觸80℃干燥條件9分鐘后，發(fā)現(xiàn)裹有脂肪的藥物顆粒500在膜內(nèi)仍然保持完整，即保持其圓形，如圖18-25所示。雖然這些活性顆粒接觸可能有害的溫度，但它們并沒有降解。相反，置于蒸發(fā)皿中在熱空氣干燥爐中80℃加熱9分鐘的裹有脂肪的美沙芬顆?；径冀到饬?。如圖26和27所見，裹有脂肪的美沙芬顆粒在接觸后呈現(xiàn)完全融化。
實(shí)施例CI用表16所述的量制備了本發(fā)明的薄膜組合物。
表16

1獲自McNeil Nutritional2掩味劑，獲自Mafco Worldwide Corp.
3Avicel CL-611，獲自FMC Biopolymer4以Viagra獲自Pfizer，Inc.
5掩味劑，購自Virginia Dare6購自Ungerer and Co.
7冷卻劑8購自Sentry
將上述成分通過攪拌混合，然后用帶有350微米光滑棒的K-可控涂布機(jī)在剝離紙上鑄造兩層膜。一層膜在80℃熱空氣干燥爐內(nèi)干燥10分鐘，至水分含量3.52％，而第二層膜在80℃熱空氣干燥爐內(nèi)干燥10分鐘，至水分含量3.95％。干燥的膜有足夠的強(qiáng)度和抗撕裂性。該膜通過180°彎曲試驗(yàn)而沒有斷裂。膜在口中可以中等速度溶解，并顯示可接受的味道。
如上所述，本發(fā)明的受控干燥方法能夠產(chǎn)生均勻的干燥，通過蒸發(fā)冷卻和熱混合快速形成黏彈性的膜，在整張膜內(nèi)“鎖住”含量的均一性。本發(fā)明的其它優(yōu)點(diǎn)之一是膜組合物能達(dá)到其黏彈性狀態(tài)和甚至是完全干燥狀態(tài)，而不會(huì)使得組合物的成分接觸可能導(dǎo)致其改變的溫度或不能用于所需的目的。例如，熱敏感藥物、蛋白質(zhì)、香精、甜味劑、揮發(fā)性成分、抗原、抗體等在某些溫度下易于分解而失活或變性，使得它們對(duì)于所需目的失效。在本發(fā)明中，由于干燥所需的加熱時(shí)間短，聯(lián)合受控的頂部不起皮干燥方法，所述膜組合物完全不需要爐溫(或其它熱源)達(dá)到干燥狀態(tài)。為了證明這一點(diǎn)，根據(jù)本發(fā)明制備了膜，并如下干燥。將第一個(gè)熱電偶置于膜中，第二個(gè)懸掛在爐中，以測(cè)量爐內(nèi)環(huán)境和膜組合物在干燥過程中的溫差。
為了測(cè)定溫度差異，將與Microtherma 1溫度計(jì)連接的熱電偶置于膜中，另一個(gè)熱電偶懸掛在干燥爐中。在干燥膜的過程中，每30秒記錄膜中的溫度讀數(shù)。
下文表17列出了第一張膜的熱電偶結(jié)果，并繪制成圖33。第二張膜的結(jié)果列在下文表18中，如圖34圖示。結(jié)果顯示，甚至在干燥10分鐘后，膜溫度還是基本低于爐內(nèi)環(huán)境(至少約5℃)。干燥不到10分鐘的膜可能經(jīng)歷大得多的溫度差異。例如，干燥4-6分鐘，是本發(fā)明許多膜的特別理想的時(shí)間，可產(chǎn)生約25-30℃的溫差。因此，薄膜可以在高而可能有害的溫度下干燥，然而不損傷薄膜內(nèi)所含的熱敏活性物質(zhì)。
表17


表18

實(shí)施例CJ-DB下列實(shí)施例描述的本發(fā)明的膜組合物含有包括單用聚氧乙烯(PEO)或其與羥丙基纖維素(HPC)或羥丙基甲基纖維素(HPMC)混合的水溶性聚合物。用表19列出的聚合物用量制備薄膜組合物。
表19


將上述聚合物組分與等量的沉淀碳酸鈣(模擬藥物負(fù)荷)、西甲硅油乳液和水混合，形成膜組合物。攪拌混合各成分，直到得到均勻混合物，然后用帶有350微米光滑棒的K-可控涂布機(jī)在剝離紙上鑄造膜。將膜在80℃下根據(jù)本發(fā)明方法干燥9分鐘。測(cè)試了膜組合物的各種性質(zhì)，其結(jié)果如下表20所述。
表20

溶液包裹評(píng)級(jí)和溶液均化評(píng)級(jí)都是基于在膜組合物鑄造過程中進(jìn)行的一組觀察結(jié)果。
對(duì)于180°彎曲試驗(yàn)，將干燥的膜置于濕度分析器(HR73濕度分析器，來自Mettler Toledo)，獲得水分百分比，并在按本發(fā)明80℃干燥除去膜中殘留的任何溶劑(例如水)。然后將膜180°折疊，觀察斷裂。折疊時(shí)膜的斷裂被認(rèn)為是失敗的。如果折疊時(shí)膜不斷裂，從約8.5mm高處將200g重物落在折疊的薄膜上。膜斷裂被認(rèn)為是失敗，膜不斷裂被認(rèn)為是通過。然而應(yīng)該注意到，該韌性試驗(yàn)是極端試驗(yàn)。沒有通過該試驗(yàn)的膜仍然認(rèn)為在本發(fā)明范圍內(nèi)可行的。更具體說，有些應(yīng)用可能不需要這種極端柔韌的性質(zhì)。
還測(cè)試了該膜的溶解速率。將約20mm×100mm的一片薄膜(2.85g重量)，浸入到32.5℃水浴中約50mm深處。測(cè)定了該膜溶解和分成兩片所需要的時(shí)間(秒)。
對(duì)于卷曲試驗(yàn)，將膜(約35mm×35mm)的樣品置于實(shí)驗(yàn)室窗臺(tái)的玻璃板上。使該膜樣品在室內(nèi)條件下在窗臺(tái)上放置2-3天，然后觀察卷曲情況。
根據(jù)本發(fā)明，所需的膜組合物應(yīng)具有柔韌性、溶解快速，基本不卷曲。如表20的結(jié)果所示，組合物CQ-CY性能最佳，顯示良好的柔韌性、溶解性和卷曲性能。具體說，組合物CQ-CY通過了180°彎曲試驗(yàn)，能中等或快速溶解。這些組合物還顯示不會(huì)或僅輕微卷曲。因此，可理想的使用組合物CQ-CY中的聚合物組分，特別是在聚合物成分中有約20-100％的PEO，聯(lián)合約0-80％HPC或HPMC。
實(shí)施例DC-DG本發(fā)明的下列例子描述了含有PEO或PEO-聚合物混合物和活性成分的膜。用表21所述的量制備了含有這些成分的薄膜組合物。
表21

1獲自Dow Chemical Company
2獲自Sentry3作為Claritin獲自Schering Corporation攪拌混合組合物DC-DG的各上述成分，直到獲得均勻混合物，然后使用帶有350微米光滑棒的K-可控涂布機(jī)在剝離紙上鑄造膜。膜在80℃下根據(jù)本發(fā)明方法干燥9分鐘，得到不同的水分水平。
干燥后，測(cè)試了膜的各種性質(zhì)，包括180°彎曲試驗(yàn)、溶解試驗(yàn)和卷曲試驗(yàn)，如上文實(shí)施例CJ-DB所述。還測(cè)試了膜的抗撕裂性。用一組試驗(yàn)測(cè)試了抗撕裂性，其中通過拉膜的二端嘗試將膜撕開。能被干凈利索撕開的膜得低評(píng)分。稍稍拉伸即開始斷裂的膜得到中等分，而難拉伸撕開的膜得高評(píng)分。
根據(jù)本發(fā)明的方法，將含有100％PEO膜基質(zhì)的組合物DC干燥到含約1.30％水分。該干燥的薄膜有良好的拉伸強(qiáng)度，并通過了180°彎曲試驗(yàn)。該薄膜也顯示對(duì)于撕裂良好的抗性(高分)。薄膜在舌上能快速溶解，測(cè)試的溶解速率為約3.5-4秒。膜顯示不卷曲。
根據(jù)本發(fā)明的方法，將含有80％/20％PEO/HPMC膜基質(zhì)的組合物DD干燥到含約2.30％水分。該干燥的薄膜顯示有足夠的拉伸強(qiáng)度，通過了180°彎曲試驗(yàn)。該薄膜也顯示了良好的抗撕裂性。薄膜在舌上能中等至快速溶解，測(cè)試的溶解速率為約5秒。膜顯示輕微卷曲。
根據(jù)本發(fā)明的方法，將含有20％/80％PEO/HPMC膜基質(zhì)的組合物DE干燥到含約3.0％水分。該干燥的薄膜有良好的拉伸強(qiáng)度，通過了180°彎曲試驗(yàn)。該薄膜顯示了有中度抗撕裂性，在舌上溶解慢，測(cè)試的溶解速率為16秒。膜顯示有一些卷曲。
根據(jù)本發(fā)明的方法，將含有80％/20％PEO/HPC膜基質(zhì)的組合物DF干燥到含約2.52％水分。該膜顯示了良好的拉伸強(qiáng)度，通過了180°彎曲試驗(yàn)。該薄膜也顯示了良好的抗撕裂性(高級(jí))。薄膜在舌上快速溶解，溶解速率為4秒。膜顯示非常輕微的卷曲。
根據(jù)本發(fā)明的方法，將含有20％/80％PEO/HPC膜基質(zhì)的組合物DG干燥到含約2.81％水分。該干燥的薄膜有良好的拉伸強(qiáng)度，通過了180°彎曲試驗(yàn)，顯示中度抗撕裂性。薄膜在舌上快速溶解，測(cè)試的溶解速率為10秒。膜顯示不卷曲。
如上所述，各組合物DC-DG在聚合成分中含有約20-100％PEO，可任選的與不同水平的HPC或HPMC相混合。結(jié)果顯示改變聚合物成分實(shí)現(xiàn)不同的膜性質(zhì)。
實(shí)施例DH-DZ本發(fā)明的下列例子描述了包括PEO或PEO-HPC聚合物混合物的膜。該膜組合物含有不同分子量的PEO。用表22所述的量制備了含有這些組分的薄膜組合物(以聚合物成分的重量百分?jǐn)?shù)列出)。
表22

將上述聚合物成分與sucralose、沉淀的碳酸鈣(藥物負(fù)荷模擬物)、桔子濃縮香精、Tween80(購自ICI Americas)、香草香精、西甲硅油乳液、水和黃色及紅色食用色素相混合，形成膜組合物。攪拌混合各成分，直到形成均勻混合物，然后用帶有350微米光滑棒的K-可控涂布機(jī)將此溶液在剝離紙上鑄造膜。觀察了溶液包裹和均化性能。然后用本發(fā)明的方法80℃干燥膜9分鐘。測(cè)試了該膜組合物的各種性能，以確定聚合物成分中的PEO分子量和水平的改變，其結(jié)果見下表23所示。
表23


如上所述，測(cè)試了膜的各種性能，包括180°彎曲試驗(yàn)、溶解試驗(yàn)和抗撕裂性。還測(cè)試了膜的粘著性，即粘附于口腔頂部的趨勢(shì)。用一組試驗(yàn)測(cè)試粘著性，其中不能粘著口腔頂部的得低評(píng)分。稍稍粘住的得到中等分，完全粘住的膜得高評(píng)分。
如上所述，改變聚合物成分中的PEO水平和分子量，得到不同的膜性能。通常，聚合物成分中PEO水平越高，膜顯示的粘著性和抗撕裂性越好。含有約50％或更高水平PEO的膜組合物的抗撕裂性評(píng)分比低于50％的那些更高。然而，顯示可通過將少量高分子量PEO與低分子量PEO相混合，能改善較低水平PEO的抗撕裂性(即組合物DT和DU)。
含有約20％-75％PEO的組合物在防止粘附上性能最佳(粘附于口腔頂部的趨勢(shì)較低)。當(dāng)需要粘附時(shí)，含較高水平PEO的組合物表現(xiàn)良好。
對(duì)于溶解速率，含有約50％或更高水平PEO的聚合物成分表現(xiàn)良好，提供了較快溶解的膜組合物。在含有不同分子量PEO相混合的膜中，在PEO混合物中含有約60％或更多的較低分子量PEO(100,000-300,000)的膜溶解較快。
實(shí)施例EA本發(fā)明的下列例子描述了包括PEO和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)混合物的膜。用表24所述的量制備了含有這些組分的薄膜組合物(以聚合物成分的重量百分?jǐn)?shù)列出)。具體說，該膜中的聚合物成分含有約80％的PEO和20％的PVP，或PEO∶PVP的比例為4∶1。
表24

1獲自McNeil Nutritionals2獲自Fisher3獲自Sentry攪拌混合上述各成分，直到形成均勻混合物，然后用帶有350微米光滑棒的K-可控涂布機(jī)將其在剝離紙上鑄造成膜。用本發(fā)明的方法80℃干燥膜9分鐘，達(dá)到水分含量為2.19％。該膜顯示了良好的拉伸強(qiáng)度，在口腔內(nèi)以中到快速溶解，具有高抗撕裂性，厚度為約4密耳，有良好的味道，較低的粘附在口腔頂部的趨勢(shì)，并通過了180°彎曲試驗(yàn)。根據(jù)上述試驗(yàn)，膜的溶解速率為4秒。此外，膜容易從剝離紙上剝離。
實(shí)施例EB-ED本發(fā)明的下列例子描述了包括PEO基質(zhì)的聚合物成分的擠出膜。對(duì)于實(shí)施例EC，用表25所述的量制備了膜組合物。對(duì)于實(shí)施例ED，用表26所述的量制備了膜組合物。
表25


表26

用單螺旋擠壓機(jī)根據(jù)下文表27提供的規(guī)格擠出實(shí)施例EB-ED的膜(溫度為華氏度)。
表27

更具體的，對(duì)于實(shí)施例EB，稱量2磅分子量約200,000的PEO，置于聚乙烯塑料袋中。然后根據(jù)表27的規(guī)格擠出PEO流。
對(duì)于實(shí)施例EC，制備表25列出的組分的混合物。將HPC、PEO、sucralose和沉淀碳酸鈣置于大電動(dòng)攪拌機(jī)中混合。在混合物中一邊混合一邊加入桔子濃縮香精和Tween80溶液，然后在攪拌機(jī)中一邊攪拌一邊加入西甲硅油和食用色素溶液。根據(jù)表27中的規(guī)格擠出混合的組合物。
對(duì)于實(shí)施例ED，制備表26列出的組分的混合物。將PEO、sucralose和沉淀碳酸鈣置于大電動(dòng)攪拌機(jī)中混合。在混合物中一邊混合一邊加入桔子濃縮香精和Tween80溶液，然后在攪拌機(jī)中一邊攪拌一邊加入西甲硅油和食用色素溶液。根據(jù)表27中的規(guī)格擠出混合的組合物。
擠出的膜在加工過程中彼此不粘在一起。因此，得到的膜可以卷起或者繞起，而不需要背襯材料。
實(shí)施例EE-EH本發(fā)明的下列例子描述了含有增稠劑的膜。用表28所述的量制備了含有PEO-聚合物混合和增稠劑(西甲硅油)的薄膜組合物。
表28

測(cè)定了這些薄膜組合物的密度，結(jié)果如下表29所示。
表29

對(duì)其中兩種膜組合物(EE和EH)中加真空。組合物EE含有0％西甲硅油，對(duì)其加真空。組合物EF含有0％西甲硅油，未加真空。如上文表29所示，加入從0.969(EF)到1.123(EE)的真空條件，密度隨之上升。組合物EG含有2％西甲硅油，未加真空。組合物EH含有2％西甲硅油，加真空。密度再次從1.057(EG)上升至1.119(EH)?？偟恼f，膜密度從0.969(EF無西甲硅油，無真空)增加到1.057(EG西甲硅油，但無真空)，增加到1.119(EH西甲硅油和真空)。
實(shí)施例EI-EW本發(fā)明的下列例子描述了含有PEO或PEO-聚合物混合物的膜。特別是，PEO與聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、淀粉(預(yù)先凝膠的改性玉米淀粉)、羧甲基纖維素鈉(CMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)或聚乙烯醇(PVA)混合，形成膜的聚合物成分。根據(jù)本發(fā)明的方法用圖38所述的量制備含有這些成分的薄膜組合物。
除了圖38所列出的聚合物成分，這些膜組合物還各含約4％sucralose，約38.85％碳酸鈣，約6％桔子香精，約0.15％Tween80，約1％西甲硅油，和食用色素。這些實(shí)施例中聚合物成分所含的PEO分子量為約200,000。
圖38還顯示了這些薄膜的一些性質(zhì)，包括溶液中的固體百分?jǐn)?shù)；粘度；水分百分?jǐn)?shù)；膜厚度；膜強(qiáng)度；膜抗撕裂性；膜到口腔頂部的趨勢(shì)；180°彎曲試驗(yàn)；是否在膜中存在成型(molding)或凝聚；膜溶解時(shí)間；口腔中的溶解速度；和烤箱中的時(shí)間。這些膜性能的測(cè)試分別如上詳述。圖38顯示了這些不同試驗(yàn)的結(jié)果。
實(shí)施例EX-FK本發(fā)明的下列例子描述了含有PEO或PEO-聚合物混合物(和HPC)以及不同的活性成分的膜。根據(jù)本發(fā)明的方法用表30和31所述的量制備含有這些成分的薄膜組合物。
表30


1微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物，獲自FMC Biopolymer2獲自Lilly ICOS，LLC，名為Cialis3獲自Pfizer，Inc.，名為Viagra4作為Imodium購得5N-2，3-三甲基-2-異丙基丁酰胺3N-乙基-對(duì)-薄荷烷-3-甲酰胺表31


1微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物，獲自FMC Biopolymer2作為Mobic獲得3作為Risperdal獲得4獲自Pfizer，Inc.
5過敏處理6抗菌7MegaBacTM，獲自Nicrosol Technologies8過敏處理9N-乙基-對(duì)薄荷烷-3-甲酰胺混合上述各組分，直到形成均勻混合物，然后用帶有250或350微米光滑棒的K-可控涂布機(jī)在剝離紙上鑄造膜。用本發(fā)明的方法80℃干燥膜9-10分鐘，得到具有充分到良好拉伸強(qiáng)度的干燥膜。
雖然現(xiàn)已公開了相信是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例的內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員知道可對(duì)其進(jìn)行變化和修改，但這不脫離本發(fā)明的構(gòu)思。這些修改和變化都應(yīng)包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種速溶膜產(chǎn)品，其特征在于，含有至少一種水溶性聚合物，所述聚合物單獨(dú)含有聚氧乙烯或其與親水性纖維素聚合物的混合物，其中所述膜產(chǎn)品無添加的增塑劑。
2.如權(quán)利要求1所述的膜產(chǎn)品，其特征在于，所述膜產(chǎn)品無添加的表面活性劑和多元醇。
3.如權(quán)利要求1所述的膜產(chǎn)品，其特征在于，所述至少一種水溶性聚合物含有至少約20％重量的聚氧乙烯。
4.如權(quán)利要求1所述的膜產(chǎn)品，其特征在于，所述至少一種水溶性聚合物含有高達(dá)約100％重量的聚氧乙烯。
5.如權(quán)利要求1所述的膜產(chǎn)品，其特征在于，所述至少一種水溶性聚合物含有高達(dá)約80％重量的聚氧乙烯。
6.如權(quán)利要求1所述的膜產(chǎn)品，其特征在于，所述親水性纖維素聚合物含有約0-80％重量的羥丙基甲基纖維素。
7.如權(quán)利要求1所述的膜產(chǎn)品，其特征在于，所述親水性纖維素聚合物含有約0-80％重量的羥丙基纖維素。
8.如權(quán)利要求1所述的膜產(chǎn)品，其特征在于，所述水溶性聚合物中所含親水性纖維素聚合物與聚氧乙烯的比例為約4∶1。
9.如權(quán)利要求1所述的膜產(chǎn)品，其特征在于，所述至少一種水溶性聚合物含有分子量約100,000-900,000的聚氧乙烯。
10.如權(quán)利要求1所述的膜產(chǎn)品，其特征在于，所述至少一種水溶性聚合物含有分子量約100,000-4000,000的聚氧乙烯。
11.如權(quán)利要求1所述的膜產(chǎn)品，其特征在于，所述至少一種水溶性聚合物含有分子量約100,000-300,000的聚氧乙烯與分子量約600,000-900,000的聚氧乙烯的混合物。
12.如權(quán)利要求1所述的膜產(chǎn)品，其特征在于，所述至少一種水溶性聚合物含有至少1mg聚氧乙烯。
13.如權(quán)利要求1所述的膜產(chǎn)品，其特征在于，所述至少一種水溶性聚合物含有不大于約200mg的聚氧乙烯。
14.如權(quán)利要求1所述的膜產(chǎn)品，其特征在于，該產(chǎn)品還含有活性成分，選自化妝品、藥劑、生物活性制劑或它們的組合。
15.如權(quán)利要求14所述的膜產(chǎn)品，其特征在于，所述活性成分是氯雷他定。
16.如權(quán)利要求14所述的膜產(chǎn)品，其特征在于，所述生物活性劑選自酶、抗原和過敏原。
17.如權(quán)利要求1所述的膜產(chǎn)品，其特征在于，該產(chǎn)品還含有增稠劑。
18.如權(quán)利要求17所述的膜產(chǎn)品，其特征在于，所述增稠劑是西甲硅油。
19.如權(quán)利要求1所述的膜產(chǎn)品，其特征在于，該產(chǎn)品還含有增溶劑。
20.如權(quán)利要求1所述的膜產(chǎn)品，其特征在于，當(dāng)干燥時(shí)，所述膜能抗撕裂。
21.如權(quán)利要求1所述的膜產(chǎn)品，其特征在于，當(dāng)干燥時(shí)，所述膜有柔韌性。
22.如權(quán)利要求1所述的膜產(chǎn)品，其特征在于，所述至少一種水溶性聚合物含有聚氧乙烯和其用量足以防止粘附于粘膜組織上的羥丙基纖維素。
23.如權(quán)利要求1所述的膜產(chǎn)品，其特征在于，所述至少一種水溶性聚合物含有用量足以促進(jìn)粘附于粘膜組織上的聚氧乙烯。
24.一種速溶膜產(chǎn)品，其特征在于，該膜產(chǎn)品含有至少一種水溶性聚合物，所述聚合物單獨(dú)含有聚氧乙烯或其與第二種聚合物成分的混合物，其中所述膜產(chǎn)品無添加的增塑劑。
25.一種速溶膜產(chǎn)品，其特征在于，該膜產(chǎn)品含有至少一種水溶性聚合物，所述聚合物含有約20-100％重量的聚氧乙烯、約0-80％重量的羥丙基甲基纖維素和約0-80％重量的羥丙基纖維素；活性成分；sucralose；沉淀碳酸鈣；至少一種香精；西甲硅油；水；和至少一種著色劑，其中所述膜產(chǎn)品無添加的增塑劑、表面活性劑和多元醇。
26.一種膜組合物形式的可食用水溶性遞送系統(tǒng)，其特征在于，該系統(tǒng)含有至少一種水溶性聚合物，該聚合物單獨(dú)含有聚氧乙烯或其與選自羥丙基甲基纖維和羥丙基纖維素的聚合物成分的混合物，其中所述膜產(chǎn)品無添加的增塑劑、表面活性劑和多元醇。
27.如權(quán)利要求26所述的可食用水溶性遞送系統(tǒng)，其特征在于，該系統(tǒng)還含有選自化妝品、藥劑、生物活性制劑或它們的組合的活性成分。
28.一種制造所含組分基本上均勻分布的膜的方法，其特征在于，該方法包括步驟(a)將至少一種水溶性聚合物、溶劑和活性組分相混合形成所述各組分均勻分布的基質(zhì)，其中所述水溶性聚合物單獨(dú)含有聚氧乙烯或其與親水性纖維素聚合物的混合物；(b)使所述基質(zhì)形成膜；(c)干燥所述膜；其中所述膜無添加的增塑劑。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，使所述基質(zhì)形成膜的步驟還包括將所述基質(zhì)在具有頂面和底面的一表面上鑄造成膜。
30.如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，所述干燥膜的步驟還包括對(duì)所述表面的所述底面加熱。
31.一種制造所含組分基本上均勻分布的膜的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟(a)將至少一種水溶性聚合物和活性組分混合形成所述組分均勻分布的基質(zhì)，其中所述水溶性聚合物單獨(dú)含有聚氧乙烯或其與親水性纖維素聚合物的混合物；(b)擠出所述基質(zhì)形成膜；(c)干燥所述膜；其中所述膜無添加的增塑劑。
32.如權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，還包括冷卻所述擠出膜的步驟。
33.一種速溶的柔韌膜產(chǎn)品，其特征在于，該產(chǎn)品是通過以下步驟制備的(a)將至少一種水溶性聚合物、溶劑和活性組分相混合形成所述組分均勻分布的基質(zhì)，其中所述水溶性聚合物單獨(dú)含有聚氧乙烯或其與親水性纖維素聚合物的混合物；(b)使所述基質(zhì)形成膜；(c)干燥所述膜；其中所述膜無添加的增塑劑。
34.一種親水性纖維素聚合物與聚氧乙烯比例約4∶1的預(yù)混合物，其特征在于，當(dāng)其沉積為膜并干燥時(shí)，可形成各活性組分速溶性遞送系統(tǒng)。
35.一種最終的膜產(chǎn)品，其特征在于，含有至少一種水溶性聚合物，該聚合物單獨(dú)含有聚氧乙烯或其與親水性纖維素聚合物的混合物，所述膜產(chǎn)品可隨機(jī)分割，其中分割出的各部分在各成分組成中的差別不超過約10％。
36.一種最終的膜產(chǎn)品，其特征在于，含有至少一種水溶性聚合物，該聚合物單獨(dú)含有聚氧乙烯或其與親水性纖維素聚合物的混合物，所述膜產(chǎn)品可隨機(jī)分割，其中分割出的各部分的各活性部分差別都不超過約10％。
全文摘要
本發(fā)明涉及顯示不含自發(fā)凝聚成均勻度不一性的膜產(chǎn)品以及它們的制造方法。所述膜宜能在水中崩解，可通過受控干燥方法或其它能保持該膜所需均一性的方法形成。該膜含有聚合物成分，包括可與親水性纖維素聚合物任選混合的聚氧乙烯。理想的是，該膜還可含有藥物和/或化妝品活性制劑，膜的每單位面積中活性藥物和/或化妝品活性制劑的差別不超過10％。
文檔編號(hào)A61K47/34GK1812773SQ200480017896
公開日2006年8月2日 申請(qǐng)日期2004年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月28日
發(fā)明者R·K·揚(yáng), R·C·福茲, G·L·邁爾斯, J·M·福茲 申請(qǐng)人:莫諾索爾克斯有限公司