專利名稱：用于制備具有包括過氧化氫的涂層的醫(yī)療器械的組件的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用于提供醫(yī)療器械的組件，該醫(yī)療器械至少在它的一部分表面上具有多孔聚合物組合物的涂層，例如，親水性涂層，其中，所述涂層包括液體，例如，液體膨脹介質(zhì)，該介質(zhì)包括過氧化氫。
本發(fā)明還涉及醫(yī)療器械本身，特別是含有過氧化氫的膨脹介質(zhì)，以及所述組件和醫(yī)療器械的醫(yī)學(xué)用途。
背景技術(shù)：
在很多醫(yī)學(xué)應(yīng)用中，聚合物組合物構(gòu)成了醫(yī)療器械的至少一部分，如親水性涂層，水凝膠，支架，粘合劑等，可用于與人體密切接觸。還可以將醫(yī)療器械用于導(dǎo)入，覆蓋，或填充人體體腔。體腔或開口的例子，可以是天然存在的腔，如尿道，口腔，耳朵，鼻子，眼睛，直腸，或者還可以是通過外科手術(shù)或計(jì)劃操作的人造開口，如在動脈，靜脈，淋巴結(jié)上形成的腔或開口，或在胃腸道上形成的開口，如結(jié)腸造口術(shù)，回腸造口術(shù)，尿道再生術(shù)，或因?yàn)榉穷A(yù)期的動作而形成的開口或腔。所述醫(yī)療器械或所述聚合物組合物還可用于定位在肢體(腿，手指，腳趾，腋窩)之間，或用于通過粘合劑與人體物理結(jié)合。
可以將醫(yī)療器械的聚合物組合物通過工程方法改造成柔軟的和有彈性的，并且降低滑動部件之間的摩擦。例如，用親水性涂層涂敷醫(yī)療器械，如導(dǎo)管的做法是已知的，以便將其導(dǎo)入人體體腔，如血管，消化器官和泌尿系統(tǒng)。當(dāng)所述涂層被水溶液或水膨脹時(shí)，所述醫(yī)療器械的表面會變得光滑，并且非常適合無痛導(dǎo)入體腔，對組織只有很小的損傷。
在將所述類型的器械，例如，具有親水性涂層的導(dǎo)管導(dǎo)入人體體腔時(shí)，可能穿透正常的人體防御屏障，導(dǎo)致微生物的導(dǎo)入，即導(dǎo)入諸如病毒，細(xì)菌，真菌，霉菌，噬菌體，或組織樣或多種組織化細(xì)胞的小細(xì)胞。眾所周知的是，每天進(jìn)行間歇性尿道導(dǎo)管插入的人，通常存在有癥狀的尿道感染(UTI)的問題。類似地，與人體組織密切接觸的多種其他醫(yī)療器械可能導(dǎo)致微生物感染。
已知過氧化氫具有抗微生物作用。還了解它很容易分解。通過與諸如鐵(II)和銅(I)的還原過渡金屬離子起反應(yīng)，通過Fenton反應(yīng)分解過氧化氫，以便形成具有高度活性的羥基。除了破壞過氧化氫，并因此縮短含有過氧化氫的產(chǎn)品的貨架壽命之外，來自Fenton反應(yīng)的羥基還有可能潛在地破壞聚合物涂層，特別是親水性涂層，是通過它與涂層系統(tǒng)中的各種成分起反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的。例如，通過將水儲存在鋼制容器或玻璃容器中，會發(fā)生過渡金屬離子對水的污染。即使是在純化過的水中，例如，通過離子交換純化過的水中，仍然存在微量的過渡金屬離子。因此，包括含有過氧化氫的液體的聚合物涂層，通?？梢员灰暈椴贿m合長期儲存。
US 5,130,124披露了穩(wěn)定化的過氧化氫的成膜抗微生物組合物。
US 5,951,458披露了通過在血管上使用氧化劑抑制再狹窄的方法，例如，通過氣囊導(dǎo)管輸送過氧化氫。所述美國專利沒有解決存在于親水性涂層中的過氧化氫的穩(wěn)定性問題。
發(fā)明概述本發(fā)明利用了過氧化氫(H2O2)的有利特性，同時(shí)采用了避免由于過氧化氫的不穩(wěn)定性而產(chǎn)生的潛在的有害作用的裝置。
本發(fā)明的第一方面涉及一種組件，包括(i)至少一個(gè)具有多孔聚合物組合物的涂層的醫(yī)療器械部件，所述涂層覆蓋所述部件的至少一部分，(ii)用于占據(jù)所述聚合物組合物的孔的至少一種液體，(iii)過氧化氫來源，和(iv)包裝裝置，所述包裝裝置適合將所述醫(yī)療器械部件，所述液體和所述過氧化氫來源容納在至少兩個(gè)獨(dú)立的腔室中。
本發(fā)明的第二方面涉及抗微生物液體膨脹介質(zhì)，包括0.1-3.0％(w/w)的過氧化氫，
25-1200mg/L的一種或多種穩(wěn)定劑，0-10mM的一種或多種緩沖劑，0-300mM摩爾滲透壓濃度提高制劑，0-2000mg/L的其他成分，和平衡量的純凈水，并且，pH的范圍為2.0-8.5。
本發(fā)明的第三方面涉及醫(yī)療器械，至少在它的一部分表面上具有多孔聚合物組合物的涂層，其中，所述涂層包括含有過氧化氫和能夠穩(wěn)定過氧化氫的制劑的液體。
本發(fā)明的第四方面涉及一種治療，緩解或預(yù)防微生物感染的方法，其中，第一個(gè)步驟是用上述組件制備醫(yī)療器械，和，第二個(gè)步驟是讓所述器械與需要所述醫(yī)療器械的哺乳動物的身體部分接觸。
本發(fā)明的第五方面涉及一種治療，緩解或預(yù)防微生物感染的方法，其中，讓上述醫(yī)療器械與需要所述醫(yī)療器械的哺乳動物的身體部分接觸。
本發(fā)明的第六方面涉及一種組件，包括(i)至少一個(gè)具有多孔聚合物組合物的涂層的醫(yī)療器械部件，所述涂層覆蓋所述部件的至少一部分，并且，所述涂層中存在含有過氧化氫的液體，和(ii)適合容納所述醫(yī)療器械部件的包裝裝置。


圖1和2是具有兩個(gè)獨(dú)立的腔室的包裝裝置的例子。
本發(fā)明的詳細(xì)說明組件針對上述有關(guān)過氧化氫穩(wěn)定性的潛在問題，起碼當(dāng)它存在于聚合物涂層，特別是親水性涂層中時(shí)，本發(fā)明提供了可用于在即將使用之前制備醫(yī)療器械的組件，其中，所述器械的涂層包括確切數(shù)量的過氧化氫。
因此，本發(fā)明提供了對上述問題的解決方案，包括提供用于獲得至少在它的一部分表面上具有多孔聚合物組合物的涂層，例如，親水性涂層的醫(yī)療器械裝置(即組件)，其中，所述涂層包括液體，例如，液體膨脹介質(zhì)，該介質(zhì)包括過氧化氫。
正如業(yè)已通過本發(fā)明的說明性實(shí)施例所證實(shí)的，所述醫(yī)療器械有效地提供了在使用時(shí)抑制微生物感染發(fā)展的優(yōu)點(diǎn)，例如，尿道感染。另外，減輕了上述穩(wěn)定性問題。
更具體地講，本發(fā)明提供了一種組件，包括(i)至少一個(gè)具有多孔聚合物組合物的涂層的醫(yī)療器械部件，所述涂層覆蓋所述部件的至少一部分，(ii)用于占據(jù)所述聚合物組合物的孔的至少一種液體，(iii)過氧化氫來源，和(iv)包裝裝置，所述包裝裝置適合將所述醫(yī)療器械部件，所述液體和所述過氧化氫來源容納在至少兩個(gè)獨(dú)立的腔室中。在它的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述包裝裝置還適合在所述醫(yī)療器械部件、所述液體和所述過氧化氫來源之間建立聯(lián)系。
醫(yī)療器械術(shù)語″醫(yī)療器械″應(yīng)當(dāng)被以廣義的含義理解。醫(yī)療器械(包括儀器)的合適的例子是導(dǎo)管(例如，導(dǎo)尿管)，內(nèi)窺鏡，喉鏡，用于喂飼的導(dǎo)管，用于排泄的導(dǎo)管，導(dǎo)線，避孕套，urisheaths，屏蔽涂層，例如，用于手套，擴(kuò)張器和其他置入物，外部有形的血管導(dǎo)管，膜，例如，用于透析，血液過濾的膜，用于循環(huán)輔助的器械，傷口護(hù)理的敷料，和造口術(shù)袋子。最相關(guān)的是導(dǎo)管，內(nèi)窺鏡，喉鏡，用于喂飼的導(dǎo)管，用于排泄的導(dǎo)管，導(dǎo)線，和擴(kuò)張器和其他置入物。在本發(fā)明范圍內(nèi)特別感興趣的醫(yī)療器械是導(dǎo)管，如導(dǎo)尿管。
某些醫(yī)療器械可以由一個(gè)或多個(gè)醫(yī)療器械部件構(gòu)成，在組裝或重新安裝時(shí)，形成了現(xiàn)成的醫(yī)療器械。所說的″醫(yī)療器械部件″和″導(dǎo)管部件″表示所述醫(yī)療器械或?qū)Ч鼙旧?即，一個(gè)醫(yī)療器械或?qū)Ч?或″現(xiàn)成的″醫(yī)療器械或?qū)Ч艿囊徊糠帧?br> 醫(yī)療器械和醫(yī)療器械部件可以由多種類型的基礎(chǔ)材料構(gòu)成，如塑料，金屬，玻璃，陶瓷等。用于醫(yī)療器械的塑料材料的典型例子是聚合物，如聚氨酯及其共聚物，或聚醚嵌段酰胺，如PebaxTM或其他聚合物材料，包括聚氯乙烯，聚酰胺，硅酮，苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯嵌段共聚物(SEBS)，苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)，苯乙烯-乙烯/丙烯-苯乙烯嵌段共聚物(SEPS)，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)，聚乙烯(PE)，金屬茂-催化的聚乙烯，和乙烯和丙烯的共聚物或它們的混合物。目前非常相關(guān)的材料是聚氨酯及其共聚物。
在本發(fā)明中，所述醫(yī)療器械至少在它的一部分表面上(即，在基礎(chǔ)材料的一部分表面上)具有多孔聚合物組合物的涂層，例如，親水性涂層。在某些實(shí)施方案中，所述多孔聚合物組合物的涂層(例如，所述親水性涂層)被涂在所述基質(zhì)聚合物的整個(gè)(外)表面上，而在某些其他實(shí)施方案中，僅涂在所述表面的一部分上。在最相關(guān)的實(shí)施方案中，所述涂層被涂在所述醫(yī)療器械的至少一部分表面(優(yōu)選整個(gè)表面)上，當(dāng)該醫(yī)療器械在正確使用時(shí)它能夠與需要使用該醫(yī)療器械的人的身體部分直接接觸。
在本發(fā)明中，聚合物組合物是“多孔”的含義是(i)所述聚合物組合物的涂層具有適合通過毛細(xì)力容納液體介質(zhì)的空隙，例如，海綿，或(ii)所述聚合物組合物的涂層可能由于親水性特性而是多孔的，例如，正如從可膨脹的親水性聚合物所了解到的，它能夠?qū)⒋罅康乃Ａ粼谂蛎浀木酆衔锞W(wǎng)絡(luò)中。在某些場合下，所述聚合組合物的“多孔性”可能是兩種上述“現(xiàn)象”組合的結(jié)果。
特別感興趣的聚合物組合物包括大量的(即，至少50％(w/w))的可膨脹的親水性聚合物，至少在醫(yī)療器械，例如，導(dǎo)管的一部分表面上形成了親水性涂層。對某些用途來說，所述聚合物組合物(例如，親水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮)優(yōu)選是交聯(lián)的。
所述可膨脹的親水性聚合物的典型例子是聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚(甲基)丙烯酸，聚(甲基)丙烯酰胺，聚乙二醇，羧甲基纖維素，乙酸纖維素，醋酸丙酸纖維素，殼聚糖，多糖；或兩種或兩種以上所述單體的任何均聚物或共聚物；N-乙烯吡咯烷酮，乙烯醇，(甲基)丙烯酸，(甲基)丙烯酰胺，(甲基)丙烯酸酯，如甲基丙烯酸羥乙酯，馬來酐，馬來酰亞胺，甲基乙烯基醚，烷基乙烯基醚，和其他不飽和化合物。另外，所述親水性聚合物可以是所述均聚物或共聚物的共混物。包括不飽和的乙烯基雙鍵的其他輻射固化親水性聚合物同樣適合用于所述涂層。所述聚合物可以通過將丙烯酸物質(zhì)，如甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯與N-乙烯基吡咯烷酮，甲基丙烯酸，甲基丙烯酸酯，甲基乙烯基醚等共聚成低聚物而制備。通常將所述預(yù)聚物涂在所述表面上，并最終輻射固化。所述涂層的親水性聚合物還可以通過將丙烯酸性質(zhì)的單體添加到上述類型的聚合物中制備。聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮特別適用于所述親水性涂層。
最優(yōu)選的是，所述涂層的親水性聚合物選自下列一組聚乙烯吡咯烷酮或其共聚物，例如，聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。所述類型的聚合物還可以是通過輻射交聯(lián)的。在適用純的聚乙烯吡咯烷酮(聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)；PVP)時(shí)，可以選擇各種鏈長，分別賦予所述涂層各種特征。通常，所述聚乙烯吡咯烷酮聚合物的數(shù)均分子量高于100,000。舉例來說，可以選擇分子量為1,200,000的PVPK-90，不過，還可以使用具有其他分子量的其他類型的PVP。
在一種感興趣的實(shí)施方案中，所述基質(zhì)聚合物是聚氨酯，而所述親水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。
當(dāng)制備所述親水性涂層時(shí)，可以添加一個(gè)或多種添加劑，例如，以便促進(jìn)所述親水性聚合物的交聯(lián)，或改善所述聚合物與基質(zhì)表面的結(jié)合。所述添加劑為本領(lǐng)域所公知，并包括UV-引發(fā)劑，例如，參見WO 98/58990。合適的UV-聚合引發(fā)劑的例子是EsacuresKIP 150。親水性涂層還可以包括增塑劑，如乙酰檸檬酸三乙酯，二甲基砜，碳酸乙二酯，二乙酸甘油酯，三乙酸甘油酯，六甲基磷酰胺，異佛樂酮，水楊酸甲酯，N-乙?；鶈徇妓岜?，喹啉，環(huán)丁砜，檸檬酸三乙酯，和磷酸三乙酯。
親水性涂層的施涂可以通過將聚合物溶液浸泡，噴霧或涂抹到需要所述親水性涂層的醫(yī)療器械或醫(yī)療器械部件，或它的一部分上。另外，所述涂層可以通過共擠壓形成。
醫(yī)療器械部件上的聚乙烯吡咯烷酮涂層可以通過涂敷以下溶液形成，該溶液含有N-甲基吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮或其共聚物(N-乙烯吡咯烷酮與聚(甲基)丙烯酸，丙烯酰胺，乙烯醇，聚乙二醇，聚乙烯甲醚，聚乙烯甲醚-馬來酸酐，羧甲基纖維素，或羥乙基纖維素)，選擇性地使用UV光引發(fā)劑，如EsacureeKIP 150，和溶解在乙醇中的增塑劑。
在涂敷所述親水性涂層之前，特別是對于基質(zhì)聚合物和親水性涂層的某些組合來說，在涂敷形成多孔聚合物組合物的所述聚合物組合物(例如，所述親水性涂層)之前優(yōu)選涂敷打底涂層。在某些實(shí)施方案中，所述打底涂層可以用所述聚合物溶液的稀釋溶液制備。
在其他實(shí)施方案中，所述聚合物組合物的涂層是″海綿樣″結(jié)構(gòu)，它具有適合通過毛細(xì)力容納液體介質(zhì)的空隙，所述涂層可以通過共擠壓醫(yī)療器械的基礎(chǔ)材料和形成所述″海綿樣″結(jié)構(gòu)的材料制備，或通過將醫(yī)療器械的基礎(chǔ)材料浸泡在一種材料(或它的溶液)中，該材料隨后會在固化時(shí)膨脹形成″海綿樣″結(jié)構(gòu)，構(gòu)成所述多孔涂層等。
液體(液體膨脹介質(zhì))作為所述組件一部分的所述液體在使用時(shí)希望以如下方式與多孔聚合物組合物接觸，使得所述液體和過氧化氫可以填充所述多孔聚合物組合物的孔。在某些實(shí)施方案中，所述液體的一部分或全部最初容納在所述多孔聚合物組合物中。對于親水性聚合物(例如，交聯(lián)的親水性聚合物，如交聯(lián)的PVP)來說，所述液體(即，液體膨脹介質(zhì))在接觸時(shí)使所述親水性聚合物膨脹，以便形成膨脹的親水性涂層。
所述組件可以包括一種或多種液體(例如，液體膨脹介質(zhì))，并且，如果包括兩種或兩種以上液體的話，所述液體應(yīng)當(dāng)優(yōu)選是可以混合的。
在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述一種或多種液體選自水(水劑)和水溶液(例如，過氧化氫水溶液)。水溶液通常包括至少90％(w/w)，如至少95％(w/w)，或至少97％(w/w)的水。
過氧化氫來源所述過氧化氫來源通常選自液體過氧化氫來源(即，過氧化氫水溶液)和固體過氧化氫來源(即，固體化合物，在加熱或接觸水時(shí)能釋放過氧化氫)。液體過氧化氫來源優(yōu)選是穩(wěn)定化的，以便減少或消除過氧化氫的分解(參見下文)。
固體過氧化氫來源的例子是，例如，結(jié)合在化合物上的過氧化氫(例如，結(jié)合在聚乙烯吡咯烷酮(PVP)上的固體過氧化氫化合物)和具有形成過氧化氫的潛力的化合物，例如，通過與水起反應(yīng)，如過硼酸鹽(例如，過硼酸鈉)，過碳酸鹽(例如，過碳酸鈉)，過磷酸鹽(例如，過磷酸鈉)，過硫酸(例如，過硫酸鉀)，過一硫酸鹽，過二硫酸鹽，過氧化脲等。
應(yīng)當(dāng)理解的是，本文所提到的過氧化氫來源可以包括一種或多種類型的來源，并且還可以是與液體過氧化氫來源組合的固體來源。
為了獲得過氧化氫涂層組合物和人類組織細(xì)胞之間的生物兼容性，在使用之前所述過氧化氫在液體(例如，膨脹介質(zhì))中的濃度應(yīng)當(dāng)保持在低水平上，如0.01-5.0％，如0.1-3.0％，如0.2-2.0％，如1％，它是在制備的和現(xiàn)成的醫(yī)療器械(例如，導(dǎo)管)的液體(例如，膨脹介質(zhì))中測定的(w/w)。該濃度相當(dāng)于當(dāng)所有液體與所述液體或固體過氧化氫來源接觸時(shí)所獲得的。
過氧化氫是一種眾所周知的物質(zhì)，它在人體內(nèi)能迅速分解成水和氧。因此，在低濃度服用時(shí)，過氧化氫不會對人體造成傷害。不過，實(shí)際上，過氧化氫在適合醫(yī)學(xué)用途的條件下可能相當(dāng)容易分解，當(dāng)具有多孔聚合物組合物的涂層(例如，親水性涂層)的醫(yī)療器械(例如，導(dǎo)尿管)在與含有過氧化氫的液體膨脹介質(zhì)接觸的條件下保存時(shí)可能產(chǎn)生穩(wěn)定性問題。當(dāng)醫(yī)療器械在生產(chǎn)之后需要具有例如超過幾個(gè)月或者甚至長達(dá)1年或幾年的較長的貨架壽命時(shí)，這一問題變得特別突出(參見實(shí)施例)。
包裝裝置對于上述穩(wěn)定性問題來說，本發(fā)明的組件還包括(iv)包裝裝置，它適合將(i)所述醫(yī)療器械部件，(ii)所述液體和(iii)所述過氧化氫來源容納在至少兩個(gè)獨(dú)立的腔室中，即，當(dāng)所述包裝裝置處在特定結(jié)構(gòu)中時(shí)，以上三項(xiàng)(i)-(iii)都不會直接彼此接觸，即所述三項(xiàng)(i)-(iii)處在″至少兩個(gè)獨(dú)立的腔室″中。
所述包裝裝置中的兩個(gè)獨(dú)立的腔室可以這樣安裝(i)以便第一個(gè)腔室靠近第二個(gè)腔室；(ii)以便第二個(gè)腔室安裝在第一個(gè)腔室內(nèi)，反之亦然；(iii)以便第一個(gè)腔室和第二個(gè)腔室是由在所述包裝裝置的第三個(gè)腔室中松散安裝的袋子，安培瓶，膠囊等構(gòu)成等。技術(shù)人員能夠理解的是，還包括其他可能的結(jié)構(gòu)。
在包裝裝置的一種實(shí)施方案中，所述第二個(gè)腔室具有密封裝置，適合在去掉所述密封裝置之后將所述過氧化氫來源釋放到第一個(gè)腔室中。
術(shù)語″包裝裝置″表示希望包括其他物體，液體等的結(jié)構(gòu)，以便使所述物體，液體等與所述包裝裝置的外部隔離。
包裝裝置可以包括塑料，如聚氯乙烯(PVC)，聚乙烯(PE)，聚丙烯(PP)，聚偏二氟乙烯(PVDF)，聚四氟乙烯(PTFE)，橡膠，例如，合成生橡膠-乙丙二烯單體(EPDM)，F(xiàn)KM氟橡膠，和用所述聚合物和橡膠涂敷的紙張。適合保存過氧化氫的塑料和橡膠應(yīng)當(dāng)是耐腐蝕的，并且應(yīng)當(dāng)不會導(dǎo)致過氧化氫的降解。裝有過氧化氫的腔室的內(nèi)表面還可以用諸如鈦和鉑的惰性金屬涂敷。
聚乙烯是目前用作所述腔室與所述過氧化氫來源接觸的內(nèi)襯的優(yōu)選材料，因?yàn)樗荒芘c過氧化氫緩慢地起反應(yīng)。
所述包裝裝置的構(gòu)成了包括過氧化氫或過氧化氫溶液的腔室的部件，在一種實(shí)施方案中，是用多層材料制成的，以便獲得氣體不滲透性(并且還可能是不透明的)以便避免對過氧化氫穩(wěn)定性的任何有害作用。所述多層材料可以是由聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)/鋁/聚乙烯(PE)構(gòu)成的三層箔片，其中，聚乙烯是所述腔室的內(nèi)層，它與所述過氧化氫或含有過氧化氫的膨脹介質(zhì)直接接觸。
術(shù)語″氣體不可滲透的″在本發(fā)明應(yīng)當(dāng)被理解成表示足夠緊密的、在超過推薦的該組件的貨架壽命的時(shí)間內(nèi)阻止所述液體膨脹介質(zhì)的蒸發(fā)擴(kuò)散的任何材料，所述貨架壽命可能長達(dá)5年，通常大約36個(gè)月或更長時(shí)間。
所述包裝裝置優(yōu)選進(jìn)一步改良，以便能夠建立所述醫(yī)療器械部件，所述液體和所述過氧化氫來源之間的接觸。
在使用所述組件時(shí)，一個(gè)或兩個(gè)(或全部)腔室以這種方式打開，使得(i)所述醫(yī)療器械部件，(ii)所述液體和(iii)所述過氧化氫來源被接觸，其目的是為所述醫(yī)療器械部件的涂層提供含有過氧化氫的液體。如上文所述的所述腔室的開啟可以通過突出一個(gè)或兩個(gè)(或全部)腔室的壁，通過破壞密封，通過擰蓋子等實(shí)現(xiàn)(還可參見下文)。
在一種優(yōu)選變化形式中，讓所述成分在所述包裝裝置中彼此接觸，即，此時(shí)包裝裝置仍然容納著所述成分。這樣，所述醫(yī)療器械的涂層的濕潤可以在無菌條件下進(jìn)行。
可以提出所述包裝裝置很多種設(shè)計(jì)，并且適合這一目的的包裝裝置的例子有，例如，參見EP 0 923 398和WO 03/092779，并且參見圖1和2。
圖1表示具有兩個(gè)獨(dú)立的腔室(4和5)的包裝裝置(3)的例子。第一個(gè)腔室(4)容納由兩個(gè)導(dǎo)管部件(1和2)組成的導(dǎo)管，其中之一(1)具有多孔聚合物組合物的涂層。囊腔形式的第二個(gè)腔室(5)安裝在第一個(gè)腔室(4)內(nèi)，并且容納液體膨脹介質(zhì)(如過氧化氫溶液)。囊腔(5)的出口部分(6)朝向所述導(dǎo)管部件(1和2)。出口部分(6)是通過焊接(7)形式的可破裂的密封封閉的，提供了較弱的接合，該接合在對囊腔(5)施加壓力時(shí)能夠破裂。這一目的可以通過擠壓所述包裝裝置(3)而實(shí)現(xiàn)，并且實(shí)際上不會打開所述包裝裝置。這樣，能夠在無菌條件下實(shí)現(xiàn)所述導(dǎo)管部件(1)的濕潤(膨脹)。
圖2表示具有兩個(gè)獨(dú)立的腔室(4和5)的包裝裝置(3)的另一個(gè)例子。第一個(gè)腔室(4)容納由兩個(gè)導(dǎo)管部件(1和2)組成的導(dǎo)管，其中的導(dǎo)管之一(1)具有多孔聚合物組合物的涂層。將剛性容器形式的第二個(gè)腔室(5)靠近第一個(gè)腔室(4)安裝，并且容納液體膨脹介質(zhì)(如過氧化氫溶液)。剛性容器(5)的端壁(8)朝向第一個(gè)腔室(4)的端壁(9)。如圖所示(圖2(b))，將第二個(gè)腔室(5)安裝成可以相對第一個(gè)腔室(4)的端壁(9)轉(zhuǎn)動，以便使分別設(shè)置在端壁(8)和端壁(9)上的液體出口和液體入口形成液體流通對齊。因此，所述第二個(gè)腔室(5)的液體膨脹介質(zhì)可以轉(zhuǎn)移到第一個(gè)腔室(4)中，以便所述液體膨脹介質(zhì)可以進(jìn)入所述導(dǎo)管部件(1)的涂層的孔。
可以采用本發(fā)明的商業(yè)化產(chǎn)品的例子是具有親水性涂層的導(dǎo)尿管組件，它具有安培瓶(第二個(gè)腔室)，裝有與所述產(chǎn)品一體化的液體膨脹介質(zhì)，例如，由Astra Tech AB提供的″LoFricH2O″，和由Coloplast A/S提供的″EasiCathSet″。在所述產(chǎn)品中，具有所述液體膨脹介質(zhì)的所述安培瓶是與干燥的、涂層的導(dǎo)管分離的。在使用之前，破壞安培瓶，并且將所述液體膨脹介質(zhì)吸收到所述親水性涂層中。
組件的各種實(shí)施方案在上述組件的一種感興趣的實(shí)施方案中，所述聚合物組合物包括在所述醫(yī)療器械部件的至少一部分表面上形成親水性涂層的親水性聚合物，并且，所述液體是液體膨脹介質(zhì)。
在其他感興趣的實(shí)施方案中，所述醫(yī)療器械部件包括導(dǎo)管部件。更具體地講，所述醫(yī)療器械是導(dǎo)管，如導(dǎo)尿管。在優(yōu)選的變化形式中，所述導(dǎo)管部件的至少一部分具有親水性涂層，適合降低摩擦，并且將所述過氧化氫導(dǎo)入身體的開口，例如，尿道內(nèi)。
在目前最優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述組件是導(dǎo)管組件，它包括(i)至少一個(gè)導(dǎo)管部件，由親水性涂層覆蓋所述導(dǎo)管部件的至少一部分，(ii)用于膨脹所述親水性涂層的至少一種膨脹介質(zhì)，(iii)過氧化氫來源，和(iv)包裝裝置，所述包裝裝置適合將所述導(dǎo)管部件，所述膨脹介質(zhì)和所述過氧化氫來源容納在至少兩個(gè)獨(dú)立的腔室中。
在它的一種實(shí)施方案中，所述包裝裝置適合在所述導(dǎo)管部件，所述膨脹介質(zhì)和所述過氧化氫來源之間建立接觸，例如，如上文所述。
本發(fā)明主要是結(jié)合下面的“導(dǎo)管”實(shí)施方案和″親水性涂層″實(shí)施方案進(jìn)行說明的，不過，應(yīng)當(dāng)理解的是，這些說明同樣適用于本發(fā)明的其他實(shí)施方案。
在所述導(dǎo)管組件的一種主要實(shí)施方案中，所述包裝裝置的第一個(gè)腔室適合容納導(dǎo)管部件，而所述包裝裝置的第二個(gè)腔室適合容納過氧化氫來源。所述過氧化氫來源可以是以一個(gè)或多個(gè)藥丸或粉末形式提供的固體，或可以提供液體過氧化氫溶液作為所述液體膨脹介質(zhì)的至少一部分，它是在使用之前添加到所述導(dǎo)管部件中的。
上述實(shí)施方案的一種優(yōu)選實(shí)施方案是這樣的，其中，所述包裝裝置的第一個(gè)腔室適合容納所述導(dǎo)管部件，并且，其中所述包裝裝置的第二個(gè)腔室適合容納所述液體膨脹介質(zhì)的至少一部分和所述過氧化氫來源。當(dāng)存在于相同的腔室中時(shí)，即，存在于第二個(gè)腔室，所述液體膨脹介質(zhì)和所述過氧化氫來源通常形成了過氧化氫水溶液，即，第二個(gè)腔室將過氧化氫溶液容納在所述液體膨脹介質(zhì)的至少一部分中。因此，在該實(shí)施方案中，所述過氧化氫來源是存在于水溶液中的過氧化氫。
在上述實(shí)施方案的一種變化形式中，所述包裝裝置的第一個(gè)腔室容納所述液體膨脹介質(zhì)的至少一部分，即，所述導(dǎo)管部件至少是被所述液體膨脹介質(zhì)部分膨脹的，而所述液體膨脹介質(zhì)的另一部分是與所述過氧化氫組合的。這樣做的優(yōu)點(diǎn)是，所述導(dǎo)管部件能夠在預(yù)先膨脹的條件下提供。不過，在該變化形式中，重要的是確保讓合適部分的含有過氧化氫的膨脹介質(zhì)進(jìn)入所述親水性涂層。
在上述實(shí)施方案的另一種變化形式中，所述包裝裝置的第二個(gè)腔室容納所有的所述液體膨脹介質(zhì)，即，所述導(dǎo)管部件是以大體上“干燥”形式存在于第一個(gè)腔室中的。
因此，在一種特別感興趣的變化形式中，所述包裝裝置的第一個(gè)腔室適合容納所述導(dǎo)管部件，而所述包裝裝置的第二個(gè)腔室適合容納所有的所述液體膨脹介質(zhì)和過氧化氫，即，第二個(gè)腔室容納過氧化氫水溶液。
與上述實(shí)施方案的選擇無關(guān)，所述組件中所述液體(例如，液體膨脹介質(zhì))和所述過氧化氫來源的含量優(yōu)選是選擇過的，以便在液體(膨脹介質(zhì))中的所述過氧化氫的濃度在0.01-5.0％(w/w)范圍內(nèi)，如0.1-3.0％(w/w)，如0.2-2.0％(w/w)，此時(shí)，所述液體(膨脹介質(zhì))和過氧化氫存在于所述聚合物組合物(例如，業(yè)已膨脹的親水性涂層)的孔中。在所述包裝裝置的第二個(gè)腔室容納存在于整個(gè)液體膨脹介質(zhì)中的過氧化氫溶液的實(shí)施方案中，上述濃度理所當(dāng)然地相當(dāng)于在這種水溶液中的濃度。
在上述實(shí)施方案中，所述包裝裝置的第二個(gè)腔室將過氧化氫溶液容納在所述液體膨脹介質(zhì)的至少一部分中，對于所述組件的制造商相當(dāng)重要的是確保將所述過氧化氫的濃度保持在穩(wěn)定水平上，即使是在有關(guān)溫度和光照的可變條件下保存很多個(gè)月甚至是若干年時(shí)間之后。因此，在所述液體膨脹介質(zhì)的至少一部分中的所述過氧化氫溶液優(yōu)選包括穩(wěn)定劑。
更具體地講，本發(fā)明人業(yè)已確定了對實(shí)施方案的優(yōu)先選擇，其中，在所述液體膨脹介質(zhì)中的所述過氧化氫溶液是還包括一種或多種選自穩(wěn)定劑，緩沖劑和摩爾滲透壓濃度提高制劑，特別是至少穩(wěn)定劑的過氧化氫水溶液。
穩(wěn)定劑的例子(最常見的是選自螯合劑，添加它是為了結(jié)合金屬離子，否則這些金屬離子會促進(jìn)過氧化氫的分解)是去鐵胺，多糖，明膠，乙酸鹽，檸檬酸鹽，EDTA和相應(yīng)的鹽，二亞乙基三胺五乙酸(DETAPAC)和相應(yīng)的鹽，乙二胺四(亞甲基膦酸)(EDATMP)或相應(yīng)的鹽，二亞乙基三胺五(亞甲基膦酸)(DETAPMP)或相應(yīng)的鹽，1-羥基乙烷-1，1-二膦酸(HEDP)或相應(yīng)的鹽，葡糖酸鹽，正膦酸鹽，焦磷酸鹽，三磷酸鹽，六偏磷酸鹽，肌醇六磷酸鹽，山梨糖醇，酒石酸鹽，硅酸鹽(如膠體狀硅酸鹽)，膠體狀錫酸鹽，焦磷酸鈉，和有機(jī)膦酸鹽。優(yōu)選的例子是EDTA，明膠，去鐵胺，多糖，和二亞乙基三胺五乙酸(DETAPAC)。在本發(fā)明的其他優(yōu)選實(shí)施方案中，所述螯合劑是DETAPMP或去鐵胺-聚異羥肟，它又被稱作去鐵草酰胺。
所述過氧化氫水溶液中穩(wěn)定劑的含量通常在0-2000mg/L范圍內(nèi)，更優(yōu)選25-1200mg/L。
緩沖劑的例子有檸檬酸鹽，乙酸鹽，乙醇酸鹽，磷酸鹽，苯甲酸鹽，氨基酸，甲酸鹽，草酸鹽，丙二酸鹽，琥珀酸鹽，戊二酸鹽，己二酸鹽，蘋果酸鹽，乳酸鹽，磺胺酸鹽，硼酸鹽，重碳酸鹽，硫酸鹽，和類似物質(zhì)。
所述過氧化氫水溶液中緩沖劑的含量通常在0-200mM范圍內(nèi)，更優(yōu)選0-50mM，例如，高達(dá)50mM，如2-50mM。
摩爾滲透壓濃度提高制劑的例子有堿金屬(例如，鋰，鈉，鉀等)和堿土金屬(鎂，鈣等)硝酸鹽，堿金屬和堿土金屬硫酸鹽，堿金屬和堿土金屬鹽酸鹽，甘氨酸，甘油和尿素。摩爾滲透壓濃度提高制劑并不是嚴(yán)格必需的，不過，為了改善在使用所述醫(yī)療器械期間的舒適性，它通常是重要的。
摩爾滲透壓濃度提高制劑在所述過氧化氫水溶液中的含量通常在0-1000mM范圍內(nèi)，更優(yōu)選0-300mM，例如，高達(dá)300mM，如5-300mM。
應(yīng)當(dāng)指出的是，所述過氧化氫水溶液可以包括前面沒有明確提到過的微量的其他成分。所述″其他成分″的含量通常為0-2000mg/L，如0-500mg/L。
通常，所述水溶液的pH在2.0-8.5范圍內(nèi)，優(yōu)選在3.0-5.0范圍內(nèi)。
在一種實(shí)施方案中，所述過氧化氫水溶液包括0.01-5.0％(w/w)的過氧化氫，0-2000mg/L的一種或多種穩(wěn)定劑，0-200mM的一種或多種緩沖劑，0-1000mM摩爾滲透壓濃度提高制劑，并且，pH的范圍為2.0-8.5。
在另一種實(shí)施方案中，所述過氧化氫水溶液包括0.01-5.0％(w/w)的過氧化氫，25-1200mg/L的一種或多種穩(wěn)定劑，0-25mM的一種或多種緩沖劑，0-300mM摩爾滲透壓濃度提高制劑，并且，pH的范圍為2.0-8.5。
在另一種實(shí)施方案中，所述過氧化氫水溶液包括0.1-3.0％(w/w)的過氧化氫，25-1200mg/L的一種或多種穩(wěn)定劑，0-10mM的一種或多種緩沖劑，0-300mM摩爾滲透壓濃度提高制劑，0-2000mg/L的其他成分，和平衡量的純凈水，并且，pH的范圍為2.0-8.5。
在目前最優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述過氧化氫水溶液包括0.3-2％(w/w)的過氧化氫，25-1200mg/L的穩(wěn)定劑，優(yōu)選選自下列一組DETAPMP和去鐵胺，0-300mM作為摩爾滲透壓濃度提高制劑的硫酸鈉或硝酸鈉，0-2000mg/L的其他成分，和平衡量的純凈水，并且，pH的范圍為2.0-8.5。
根據(jù)需要，pH通常是用氫氧化鈉和硫酸或硝酸調(diào)節(jié)的。
對于用第二個(gè)腔室容納所有的液體膨脹介質(zhì)的實(shí)施方案來說，上述水溶液是特別優(yōu)選的。
對于上述膨脹介質(zhì)來說，本發(fā)明還提供了相當(dāng)于″上述過氧化氫水溶液″的實(shí)施方案的液體膨脹介質(zhì)，它可用于膨脹親水性涂層。具體地講，本發(fā)明提供了抗微生物液體膨脹介質(zhì)，包括0.01-5.0％(w/w)的過氧化氫，25-1200mg/L的一種或多種穩(wěn)定劑，0-25mM的一種或多種緩沖劑，0-300mM摩爾滲透壓濃度提高制劑，并且，pH的范圍為2.0-8.5。
在另一種實(shí)施方案中，所述導(dǎo)管組件的包裝裝置包括至少一個(gè)固體形式的過氧化氫來源。在該實(shí)施方案中，所述包裝裝置的第一個(gè)腔室優(yōu)選容納至少一個(gè)過氧化氫來源和至少一個(gè)導(dǎo)管部件。更具體地講，所述包裝裝置的第一個(gè)腔室適合容納所述導(dǎo)管部件和所述固體過氧化氫來源。優(yōu)選的是，所述包裝裝置的第二個(gè)腔室適合容納所述液體膨脹介質(zhì)。
所述固體過氧化氫來源可以是粉末形式的，一個(gè)或多個(gè)丸劑，一個(gè)或多個(gè)片劑，膠囊，珠粒，或所述第一個(gè)腔室的內(nèi)側(cè)上的涂層或薄膜，或所述過氧化氫來源結(jié)合在所述導(dǎo)管部件上，例如，作為包埋在所述親水性涂層中的凝塊，涂層中的一層或作為涂層表面上的一層。在使用時(shí)，添加所述液體膨脹介質(zhì)，并且將所述過氧化氫來源溶解在所述液體膨脹介質(zhì)中，或者與所述液體膨脹介質(zhì)起反應(yīng)以便釋放過氧化氫，并且將所述過氧化氫膨脹到所述親水性涂層中。
在該實(shí)施方案的一種變化形式中，將固體過氧化氫來源摻入所述導(dǎo)管部件的涂層，作為滯留在所述親水性涂層的孔中的分子，或者作為用于制備所述親水性涂層的至少一種化合物的一部分。在它的一種變化形式中，所述固體過氧化氫來源包括與聚乙烯吡咯烷酮(PVP)配合的過氧化氫。具體地講，所述親水性涂層的至少一部分是用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)-過氧化氫化合物制備的。
在該實(shí)施方案中，所述聚合物分子化學(xué)交聯(lián)或組裝成聚合物組合物是在存在所述過氧化氫的條件下進(jìn)行的，導(dǎo)致了對所述過氧化氫的滯留。所述過氧化氫能夠以游離形式存在，或者作為參與所述化學(xué)交聯(lián)過程或該過程所需要的成分之一的一部分或與它配合。例如，聚合物組合物可以包括能夠與過氧化氫形成配合物的聚合物，如PVP或相關(guān)的聚合物。
最初與所述聚合物配合的過氧化氫，隨后可以交聯(lián)到基質(zhì)上，以便形成例如，親水性涂層。
在導(dǎo)管組件的另一種實(shí)施方案中，所述包裝裝置包括適合容納所述導(dǎo)管部件的第一個(gè)腔室，適合容納所述液體膨脹介質(zhì)的第二個(gè)腔室，和適合容納所述過氧化氫來源的第三個(gè)腔室。
在該實(shí)施方案的一種優(yōu)選變化形式中，所述導(dǎo)管組件包括包裝裝置，該裝置適合在打開包裝裝置時(shí)將所述過氧化氫來源自動釋放到所述液體膨脹介質(zhì)中。這一目的可以通過在所述腔室中容納過氧化氫，并且具有使裝有液體膨脹介質(zhì)的腔室通過箔片膜分離而實(shí)現(xiàn)的，所述膜在打開包裝時(shí)破裂。
優(yōu)選實(shí)施方案在目前最優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了導(dǎo)管組件，包括(i)至少一個(gè)導(dǎo)管部件，具有覆蓋所述導(dǎo)管部件的至少一部分的親水性涂層，所述親水性涂層包括交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮，(ii)用于膨脹所述親水性涂層的至少一種液體膨脹介質(zhì)，和(iv)包裝裝置，所述包裝裝置具有容納所述導(dǎo)管部件的第一個(gè)腔室，和用于容納所述液體膨脹介質(zhì)的第二個(gè)腔室，所述液體膨脹介質(zhì)具有以下組成0.1-3.0％(w/w)的過氧化氫，25-1200mg/L的一種或多種穩(wěn)定劑，0-10mM的一種或多種緩沖劑，0-300mM摩爾滲透壓濃度提高制劑，0-2000mg/L的其他成分，和平衡量的純凈水，并且，pH的范圍為2.0-8.5。
包括其他或替代抗微生物制劑的組件盡管事實(shí)上上述組件將過氧化氫確定為有利的抗微生物制劑，可以理解的是，可以將一種或多種其他抗微生物制劑用于所述液體(膨脹介質(zhì))中，與過氧化氫組合，或者作為過氧化氫的替代。所述其他或替代抗微生物制劑的例子有磺胺嘧啶銀，乙內(nèi)酰脲銀，5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲銀，聚合咪唑銀，氯化銀，硫代硫酸一銀三鈉(SST)，硫代水楊酸銀，銀tris配合物，聚乙烯吡咯烷酮-碘(聚乙烯吡酮碘，PVP-I2)，殺藻胺，溴硝丙二醇(2-溴-2-硝基-1，3-丙二醇)，Kathon(80∶20的5-氯-2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮和2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮的混合物)，水楊酸苯酯，氯化鋅，氯化銅，六甲撐四胺，二唑烷基脲，扁桃酸，馬尿酸，氯胺T，氯胺B，洗必太二葡糖酸鹽，洗必太二鹽酸鹽，和呋喃西林。目前最感興趣的抗微生物制劑是殺藻胺，磺胺嘧啶銀，乙內(nèi)酰脲銀，5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲銀和聚合咪唑銀，特別是殺藻胺。
因此，所述組件(例如，導(dǎo)管組件)的上述方面和實(shí)施方案還與一種或多種所述抗微生物制劑與過氧化氫的組合相關(guān)。
另外，所述組件(例如，導(dǎo)管組件)的上述方面和實(shí)施方案還與單獨(dú)使用或彼此組合使用的所述替代抗微生物制劑相關(guān)，即，不存在過氧化氫，加以必要的變更。
組件的制備本發(fā)明的組件通常是通過用于制備具有多孔涂層(特別是親水性涂層)的醫(yī)療器械，用于醫(yī)學(xué)目的的液體，和醫(yī)療器械的包裝裝置的常規(guī)方法的簡單組合制備的。
因此，在所述實(shí)施方案中，其中，所述包裝裝置的第一個(gè)腔室適合容納所述導(dǎo)管部件，并且，其中所述包裝裝置的第二個(gè)腔室適合容納所述液體膨脹介質(zhì)和所述過氧化氫來源，所述組件可以通過包括以下步驟的方法制備通過混合相關(guān)的成分(參見本文的其他部分)制備所述液體膨脹介質(zhì)；使用常規(guī)技術(shù)制備所述導(dǎo)管部件；將所述導(dǎo)管部件安裝在所述包裝裝置的第一個(gè)腔室(可能包括焊接所述腔室壁)；將液體膨脹裝置安裝在所述包裝裝置的第二個(gè)腔室中(可能包括焊接在所述腔室壁上)；并且可能對所述組件進(jìn)行消毒，例如通過輻射消毒。
當(dāng)輻射消毒是對其中的部件具有包括所述液體膨脹介質(zhì)的至少一部分的親水性涂層的組件上進(jìn)行時(shí)，優(yōu)選通過在所述液體膨脹介質(zhì)中摻入0.3-10％的親水性聚合物，例如，低分子量親水性聚合物(Mw1500-50,000)對所述液體膨脹介質(zhì)進(jìn)行改性，正如本申請人在EP 0935478中所披露的(還可參見本發(fā)明的例1)。有用的親水性聚合物的例子有PVP C-15(ISP)和PVP K-12(BASF)。
所述包裝裝置的制備和材料的實(shí)際選擇為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知。
所述組件和醫(yī)療器械的用途上述組件適合制備現(xiàn)成的醫(yī)療器械，如導(dǎo)管。將第一，第二以及可能其他的腔室的容納物放置在一起，以便使所述液體和/或過氧化氫進(jìn)入所述聚合物組合物的孔。在一種實(shí)施方案中，讓過氧化氫水溶液(例如，含有過氧化氫的膨脹介質(zhì))膨脹親水性聚合物的涂層。
對于圖1和2所示出的例示的包裝裝置來說，這一目的可以按照上述方法針對所述附圖的詳細(xì)說明進(jìn)行。
在制備所述現(xiàn)成的醫(yī)療器械之后，能夠以常規(guī)方式使用所述醫(yī)療器械，即，用戶或開業(yè)醫(yī)生正常情況下應(yīng)當(dāng)不采取任何特殊措施或相對使用所述醫(yī)療器械的常規(guī)方法而言沒有任何違背之處。
對于導(dǎo)尿管來說，將所述導(dǎo)管(或?qū)Ч懿考?插入尿道，或人工尿道開口，以便將過氧化氫導(dǎo)入尿道開口，即，過氧化氫的濃度能夠提供對至少某些微生物，如病毒，細(xì)菌，真菌或霉菌的抑制作用。所述抗微生物作用的一部分可以通過醫(yī)療器械與尿道的直接接觸獲得，并且在取出所述器械之后，由于一部分涂層和/或液體沉積在尿道中可能存在一定的作用。在插入導(dǎo)管期間和之后的部分作用還可以是由于從所述涂層中流出的所述過氧化氫而產(chǎn)生的。
通過將所述過氧化氫摻入整個(gè)涂層中，在每一種場合下都能夠確保包括位于尿道所有部位的細(xì)菌都能接觸到有效劑量/濃度的所述過氧化氫，并因此被殺死或抑制。由于整個(gè)導(dǎo)管部件表面具有抗微生物活性，還可以在使用導(dǎo)管之前或期間減弱通過在插入之前操作所述導(dǎo)管而造成的與污染(來自手指，環(huán)境)相關(guān)的感染的危險(xiǎn)。
新型醫(yī)療器械通過以上說明可以看出，本發(fā)明提供了可用于提供現(xiàn)成的醫(yī)療器械的組件。據(jù)信，來自本發(fā)明組件的某些醫(yī)療器械同樣是新型的。
因此，本發(fā)明還提供了醫(yī)療器械，至少在它的一部分表面上具有多孔聚合物組合物的涂層，其中，所述涂層包括含有過氧化氫和能夠穩(wěn)定過氧化氫的制劑的液體。
最常見的是，在所述涂層中的液體中所述過氧化氫的濃度在0.01-5.0％(w/w)范圍內(nèi)，如0.1-3.0％(w/w)，如0.2-2.0％(w/w)。
能夠穩(wěn)定過氧化氫的制劑的例子是上文被定義為″穩(wěn)定劑″的制劑。所述液體還可以包括緩沖劑，摩爾滲透壓濃度提高制劑，并且具有調(diào)整過的pH，特別是如上文所述的pH。
在一種優(yōu)選實(shí)施方案中，所述多孔聚合物組合物的涂層是至少一種親水性聚合物的親水性涂層，并且，所述液體是所述親水性聚合物的液體膨脹介質(zhì)。所述親水性涂層/聚合物優(yōu)選是按上述方法選擇的。優(yōu)選的是，至少一種親水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。更優(yōu)選的是，所述至少一種親水性聚合物是交聯(lián)的。
適合用于親水性涂層，特別是交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮涂層的液體膨脹介質(zhì)的例子是作為上面″過氧化氫水溶液″的實(shí)施方案所提到的介質(zhì)，例如，所述液體膨脹介質(zhì)是這樣一種介質(zhì)，包括0.01-5.0％(w/w)的過氧化氫，25-1200mg/L的一種或多種穩(wěn)定劑，
0-25mM的一種或多種緩沖劑，0-300mM摩爾滲透壓濃度提高制劑，并且，pH的范圍為2.0-8.5。
在某些特別感興趣的實(shí)施方案中，所述醫(yī)療器械是導(dǎo)管，如導(dǎo)尿管。
其他方面本發(fā)明還提供了治療，緩解或預(yù)防微生物感染的方法，其中，第一個(gè)步驟中用本文所限定的組件制備一種醫(yī)療器械，而在第二個(gè)步驟中，讓它與需要所述醫(yī)療器械的哺乳動物(如人)的身體部分接觸。
另外，本發(fā)明提供了治療，緩解或預(yù)防微生物感染的方法，其中，讓本文所限定的醫(yī)療器械與需要所述醫(yī)療器械的哺乳動物(如人)的身體部分接觸。
特別相關(guān)的微生物感染是導(dǎo)致尿道感染(UTI)的微生物感染。因此，用于上述方面的特別相關(guān)的醫(yī)療器械是導(dǎo)管，特別是導(dǎo)尿管，其中，減少了尿道感染的發(fā)病次數(shù)。據(jù)信，獲得這一結(jié)果是因?yàn)樵谟帽景l(fā)明的組件和導(dǎo)尿管取代常規(guī)導(dǎo)尿管時(shí)減少了尿液，尿道和/或尿道口中的細(xì)菌的數(shù)量。
其他方面具有包括含有過氧化氫的液體的涂層的醫(yī)療器械盡管本發(fā)明人目前優(yōu)選選擇這樣的實(shí)施方案，其中，所述醫(yī)療器械部件(例如，所述導(dǎo)管部件)，所述膨脹介質(zhì)和所述過氧化氫來源容納在至少兩個(gè)獨(dú)立的腔室中，還可以將過氧化氫的有利特性用于一種組件，包括(i)具有其中存在液體的涂層(例如，親水性涂層)的醫(yī)療器械(例如，導(dǎo)管)，并且，其中，所述液體包括過氧化氫，和(ii)包裝裝置，它適合將所述醫(yī)療器械容納在它的腔室中?？梢允褂盟鲠t(yī)療器械，因?yàn)槭聦?shí)上它是現(xiàn)成的，盡管所述組件可能僅具有中等的貨架壽命，但是，對于某些用途來說仍然是令人滿意的。
因此，本發(fā)明人還提供了組件，包括(i)至少一個(gè)具有多孔聚合物組合物的涂層的醫(yī)療器械部件，所述涂層覆蓋所述部件的至少一部分，并且所述涂層中存在含有過氧化氫的液體，和(ii)適合容納所述醫(yī)療器械部件的包裝裝置。優(yōu)選的是，所述醫(yī)療器械部件容納在所述包裝裝置的一個(gè)腔室中。
最常見的是，在所述涂層中的所述液體中的所述過氧化氫的濃度在0.01-5.0％(w/w)范圍內(nèi)，如0.1-3.0％(w/w)，如0.2-2.0％(w/w)。
對某些用途來說，其中需要較長的貨架壽命，優(yōu)選還包括能穩(wěn)定所述液體中的過氧化氫的制劑。能夠穩(wěn)定過氧化氫的制劑的有用的例子是上文所定義的″穩(wěn)定劑″。所述液體還可以包括緩沖劑，摩爾滲透壓濃度提高制劑，并且具有調(diào)節(jié)的pH，特別是具有上文所披露的可能性和范圍。
所述聚合物組合物優(yōu)選包括至少一種親水性聚合物。例如，可以將親水性聚合物用于親水性涂層中，以便提供醫(yī)療器械，如導(dǎo)尿管的低摩擦表面。
在需要通過輻射對所述組件進(jìn)行消毒時(shí)，優(yōu)選通過添加0.3-10％的親水性聚合物，例如，低分子量親水性聚合物(Mw 1500-50，000)對所述液體膨脹介質(zhì)進(jìn)行改性，正如本申請人在EP 0 935 478中所披露的(還可參見本發(fā)明的例1)。有用的親水性聚合物的例子是PVP C-15(ISP)和PVP K-12(BASF)。
在一種優(yōu)選實(shí)施方案中，所述多孔聚合物組合物的涂層是至少一種親水性聚合物的親水性涂層，而所述液體是用于所述親水性聚合物的液體膨脹介質(zhì)。所述親水性涂層/聚合物優(yōu)選按照上述方法選擇。優(yōu)選的是，至少一種親水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。更優(yōu)選的是，所述親水性聚合物的至少一種是交聯(lián)的。
更具體地講，本發(fā)明涉及導(dǎo)尿管，至少在它的一部分表面上具有親水性聚合物(特別是交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮)的親水性涂層，其中，所述涂層包括液體膨脹介質(zhì)，該介質(zhì)包括過氧化氫，并且選擇性地包括能穩(wěn)定過氧化氫的制劑，所述導(dǎo)管被容納在包裝裝置的腔室中。
在該實(shí)施方案中，所述過氧化氫水溶液通常是在對所述親水性聚合物進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)之后馬上導(dǎo)入所述聚合物組合物。更常見的是，攜帶所述聚合物組合物的涂層的所述醫(yī)療器械可以浸泡在過氧化氫水溶液中。所述過氧化氫溶液然后可以通過被動的方法擴(kuò)散到所述聚合物組合物中，或者可以通過施加壓力強(qiáng)制進(jìn)入所述涂層。
適合用于親水性涂層，特別是交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮涂層的液體膨脹介質(zhì)的例子是上述作為″過氧化氫水溶液″的實(shí)施方案的介質(zhì)，不過，優(yōu)選通過按上述方法添加0.3-10％的親水性聚合物進(jìn)行修飾(特別是需要通過輻射進(jìn)行消毒時(shí))。例如，所述液體膨脹介質(zhì)是這樣的介質(zhì)，包括0.01-5.0％(w/w)的過氧化氫，選擇性地，但是優(yōu)選0.3-10％的親水性聚合物，0-2000mg/L的一種或多種穩(wěn)定劑，0-200mM的一種或多種緩沖劑，0-1000mM摩爾滲透壓濃度提高制劑，并且，pH的范圍為2.0-8.5。
或這樣的介質(zhì)，包括0.01-5.0％(w/w)的過氧化氫，選擇性地，但是優(yōu)選0.3-10％的低分子量親水性聚合物，25-1200mg/L的一種或多種穩(wěn)定劑，0-25mM的一種或多種緩沖劑，0-300mM摩爾滲透壓濃度提高制劑，并且，pH的范圍為2.0-8.5。
所述醫(yī)療器械可以按照上述說明，結(jié)合所述醫(yī)療器械，所述多孔聚合物組合物和包括過氧化氫的液體/液體膨脹介質(zhì)制備，并且然后包裝到合適的包裝裝置中。
在某些特別感興趣的實(shí)施方案中，所述醫(yī)療器械是導(dǎo)管，如導(dǎo)尿管。可通過商業(yè)渠道獲得的涂有親水性聚合物的導(dǎo)尿管的例子是由Coloplast A/S提供的″SpeediCath″，其中，所述涂層的導(dǎo)管與所述膨脹介質(zhì)接觸。
上述另一方面是治療，緩解或預(yù)防微生物感染的方法，其中，上述組件的醫(yī)療器械與需要所述醫(yī)療器械的哺乳動物(如人)的身體部分接觸。
實(shí)施例實(shí)施例1-制備用聚乙烯吡咯烷酮涂層的導(dǎo)管可以按以下步驟制備具有聚乙烯吡咯烷酮的親水性涂層的導(dǎo)尿管a)制備高分子量的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(例如，Plasdone K-90)的第一和第二種溶液，它溶解在N-甲基吡咯烷酮(NMP)，乙醇和包括光引發(fā)劑的Citrofol A1的溶劑/增塑劑混合物中。所述溶液的PVP的含量在1-8％(w/w)范圍內(nèi)。所述第一和第二種溶液可能是相同的。
b)將聚氨酯原始導(dǎo)管浸泡在第一種溶液中，并且讓它在室溫下干燥10-120秒。
c)將所得到的導(dǎo)管浸泡在PVP的第二種溶液中。
d)在較高溫度(例如，在70-80℃下)進(jìn)一步干燥所述導(dǎo)管。
e)通過讓所述涂層的導(dǎo)管接觸波長范圍在200nm-300nm范圍內(nèi)的紫外線1/2-15分鐘交聯(lián)所述PVP。
f)將交聯(lián)的涂層的導(dǎo)管放置在包裝裝置中，并且用膨脹介質(zhì)填充所述包裝，其中，所述膨脹介質(zhì)是低分子量PVP(Plasdone C15)和摩爾滲透壓濃度提高制劑(NaCl)的水溶液。
g)通過電離輻射(β-或γ-輻射)對包括濕潤的導(dǎo)管的包裝裝置進(jìn)行消毒。
實(shí)施例2-制備包括過氧化氫的導(dǎo)管具有親水性涂層的消毒的導(dǎo)管的制備包括以下步驟a)制備高分子量的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(例如，Plasdone K-90)的第一和第二種溶液，它溶解在N-甲基吡咯烷酮(NMP)，乙醇和包括光引發(fā)劑的Citrofol A1的溶劑/增塑劑混合物中。所述溶液的PVP的含量在1-8％(w/w)范圍內(nèi)。所述第一和第二種溶液可能是相同的。
b)將聚氨酯原始導(dǎo)管浸泡在第一種溶液中，并且讓它在室溫下干燥10-120秒。
c)將所得到的導(dǎo)管浸泡在PVP的第二種溶液中。
d)在較高溫度(例如，在70-80℃下)進(jìn)一步干燥所述導(dǎo)管。
e)通過讓所述涂層的導(dǎo)管接觸波長范圍在200nm-300nm范圍內(nèi)的紫外線1/2-15分鐘交聯(lián)所述PVP。
f1)將交聯(lián)的涂層的導(dǎo)管放置在包裝裝置中，并且用膨脹介質(zhì)填充所述包裝，其中，所述膨脹介質(zhì)是過氧化氫，低分子量PVP(PlasdoneC15)和摩爾滲透壓濃度提高制劑(Na2SO4或NaNO3)和穩(wěn)定劑(DETAPMP)的水溶液；和G1)通過電離輻射(β-或γ-輻射)對濕潤的導(dǎo)管的所述包裝裝置進(jìn)行消毒；或f2)將交聯(lián)的涂層的導(dǎo)管放入包裝裝置的一個(gè)腔室中，并且將所述膨脹介質(zhì)放入第二個(gè)腔室中，其中，所述膨脹介質(zhì)是過氧化氫，摩爾滲透壓濃度提高制劑(例如，Na2SO4或NaNO3)和穩(wěn)定劑(DETAPMP)的水溶液；和g2)通過電離輻射(β-或γ-輻射)對包括干燥狀態(tài)的涂層的導(dǎo)管的所述包裝裝置(腔室1)和所述過氧化氫溶液(腔室2)進(jìn)行消毒。
實(shí)施例3-導(dǎo)管組件的制備圖2所示的導(dǎo)管組件可以按以下方法制備用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)涂層的干燥導(dǎo)尿管(1)是按實(shí)施例1所述方法制備的。將所述導(dǎo)管放入所述包裝裝置(3)的第一個(gè)腔室(4)中，該腔室是通過焊接密封的。制備含有過氧化氫水溶液，DETAPMP和摩爾滲透壓濃度提高制劑(例如，Na2SO4或NaNO3)的液體膨脹介質(zhì)(例如，如實(shí)施例2所示)并且加載到由外部剛性容器(5)形成的第二個(gè)腔室中，該容器是作為所述包裝裝置(3)的整體部分安裝的。如圖2(b)所示，將容器(5)安裝成可以相對端壁(8)旋轉(zhuǎn)大約90度，以便使在容器(5)的端壁(8)上提供的朝向腔室(4)的剛性端壁(9)的液體出口和入口形成液體流通對齊，其中，容器(5)中的所述液體膨脹介質(zhì)的內(nèi)含物可以轉(zhuǎn)移到容納所述涂層的導(dǎo)管的第一個(gè)腔室中。
在一種變化形式中，所述涂層的導(dǎo)尿管是在通過焊接密封所述腔室之前向第一個(gè)腔室(4)中提供一部分液體膨脹介質(zhì)(優(yōu)選低分子量PVP和Na2SO4的水溶液)進(jìn)行預(yù)先膨脹的。在使用時(shí)，通過讓容器(5)中的容納物流入第一個(gè)腔室使兩種膨脹介質(zhì)混合。因此，這兩種膨脹介質(zhì)是馬上混合的(例如，通過在使用之前從一端到另一端的顛倒該包裝2-10次)以便所述涂層能吸收所述包括過氧化氫的膨脹介質(zhì)，優(yōu)選在20秒內(nèi)吸收。所述導(dǎo)管隨后可以直接使用。
實(shí)施例4-用存在于膨脹介質(zhì)中的PEG 2000保存一個(gè)腔室的過氧化氫導(dǎo)管進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，以便確定保存溫度，最初的過氧化氫濃度和PEG 2000對pH，過氧化氫的降解和具有親水性涂層的導(dǎo)管的摩擦力的影響。所述導(dǎo)管是按照實(shí)施例2所述方法制備的，并且用純凈水，過氧化氫(參見表1.1)，PEG 2000(如表1.1所述)制備所述液體膨脹介質(zhì)，并且還包括pH 5.5的50mM檸檬酸鹽緩沖液。如實(shí)施例2所述，將所述導(dǎo)管和膨脹介質(zhì)一起包裝在一個(gè)腔室中，并且在60或80℃下保持1周時(shí)間。將1-3個(gè)未消毒的樣品用于每一次測定。結(jié)果如表1.1所示。
表1.1

在60℃下，在不添加PEG 2000的條件下，所述導(dǎo)管的摩擦力和過氧化氫的相對分解隨著起始過氧化氫濃度的增加而提高。PH相對起始值5.5來說只有微弱的提高，可能是由于以下產(chǎn)生HO-的Fenton反應(yīng)
以上結(jié)果表明，過氧化氫在保存期間能侵蝕導(dǎo)管，不過，導(dǎo)管和膨脹介質(zhì)的外端是完好的(在外觀得分上的得分為0)。
在添加PEG 2000時(shí)，在保存之后所述導(dǎo)管的摩擦力(0.12N)遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于不使用PEG 2000的摩擦力(0.53N)，不過，與此同時(shí)，pH降低到5.13，所述導(dǎo)管變成乳白色并且不透明(得分1)，并且過氧化氫的減少為3.2％/天，或幾乎為相同的過氧化氫起始濃度(1.6％-點(diǎn))但是沒有PEG 2000的2倍(減少1.7％/天)。PEG 2000似乎由過氧化氫氧化成羧酸，它能夠降低pH，并且與PVP配合，以便產(chǎn)生不透明的涂層。
在80℃下，所有導(dǎo)管的摩擦力都高于1N，因此，所述涂層受到了嚴(yán)重破壞。與在60℃下保存之后相比，在80℃下保存之后沒有PEG2000的樣品具有略高一些的pH。在80℃下保存不含PEG 2000的樣品1周期間，25-30％的過氧化氫消失了，無論最初的過氧化氫濃度是多少。
在添加6％PEG 2000時(shí)，在保存1周之后幾乎所有的過氧化氫都消失了，并且盡管存在50mM檸檬酸鹽緩沖液，pH突然降低到3.46。摩擦力與沒有PEG 2000的樣品一樣高，并且導(dǎo)管變得非常模糊(得分3)。
以上結(jié)果證實(shí)了過氧化氫能夠在有和沒有PEG 2000的條件下侵蝕導(dǎo)管。因此，可能破壞在相同的腔室中裝有親水性導(dǎo)管和含有過氧化氫的膨脹介質(zhì)的包裝的長期穩(wěn)定性。
實(shí)施例5-用存在于膨脹介質(zhì)中的PVP C-15保存一個(gè)腔室的過氧化氫導(dǎo)管進(jìn)行了簡化的析因?qū)嶒?yàn)，以便發(fā)現(xiàn)1％-點(diǎn)過氧化氫在液體膨脹介質(zhì)中的保存穩(wěn)定性，該介質(zhì)中沒有pH 7的緩沖劑，有或沒有取代PEG2000的PVP C-15。以50kGy的劑量對樣品進(jìn)行β-消毒，并且在23℃下保存8個(gè)月。
將消毒之后第0天的過氧化氫的濃度視為100％，并且計(jì)算降解速度(％/天)，呈現(xiàn)出線性降解曲線。例如，如果在8個(gè)月之后(大約250天)過氧化氫濃度降低到75％的話，降解速度就是25/250％/天＝0.1％/天。
結(jié)果是根據(jù)86個(gè)獨(dú)立的樣品計(jì)算的(平均值±平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差)(表5.1)。
表5.1

與不添加PVP C-15相比，當(dāng)在所述膨脹介質(zhì)中添加PVP C-15時(shí)的降解速度更高。在其他保存溫度(5℃，40℃，60℃)下觀察到了類似的趨勢。
實(shí)施例6-螯合劑對過氧化氫穩(wěn)定性的影響將螯合劑和/或金屬離子添加到過氧化氫水溶液，然后保存。下面的表6.1表示在40℃下保存β-消毒的(50kGy)聚氨酯導(dǎo)管24天之后剩余的％-點(diǎn)過氧化氫，所述導(dǎo)管具有存在于膨脹介質(zhì)中的親水性涂層，膨脹介質(zhì)最初包括1％-點(diǎn)過氧化氫，1g/L螯合劑(EDTA，DETAPAC，去鐵胺，明膠)或無螯合劑，10mg/L金屬離子(Fe2+，Cu2+)或無金屬離子，6％PVP K-12，和10mM檸檬酸鹽(pH 7)。
表6.1在40℃下保存24天之后％-點(diǎn)剩余的過氧化氫。

在10mg/L Cu2+濃度下在不添加螯合劑時(shí)，所述過氧化氫的濃度保存后從1％-點(diǎn)降低到0.15％點(diǎn)。四種螯合劑中的每一種都顯著提高了過氧化氫的穩(wěn)定性，因此在保存之后保留了0.30-0.44％-點(diǎn)過氧化氫。
通過添加10mg/L Fe2+，DETAPAC和去鐵胺改善了過氧化氫的穩(wěn)定性。具體地講，去鐵胺的作用是如此之大，以至于添加Fe2+的過氧化氫的穩(wěn)定性(在保存之后保留了0.66％-點(diǎn)H2O2)與不添加Fe2+的穩(wěn)定性一樣好(保留了0.68％-點(diǎn)H2O2)。就是說，去鐵胺使Fe2+完全失去作用。另外，去鐵胺是在不添加金屬離子時(shí)能夠改善過氧化氫的基本穩(wěn)定性的唯一的螯合劑在用去鐵胺保存之后保留0.68％-點(diǎn)H2O2，而在添加其他三種的螯合劑或不添加螯合劑時(shí)保留了0.59-0.61％-點(diǎn)H2O2。
因此，去鐵胺和其他螯合劑對過氧化氫的保存穩(wěn)定性具有有利作用。
實(shí)施例7-β-消毒對過氧化氫降解的影響該系列實(shí)驗(yàn)的目的是研究增加β-輻射劑量對過氧化氫降解的影響。另外，它的目的是研究所述導(dǎo)管和PVP對過氧化氫穩(wěn)定性的作用。
過氧化氫33％Panreac Ph.Eur，BP，REF.(14.1077.14.10)檸檬酸一水合物，Riedel-de Ha ênPasdone C-15，ISP0.02M KMnO4，Riedel de Ha ên棕色50mL PE-容器使用KMnO4電勢滴定測定H2O2-濃度。
Titrino 702滴定儀(Metrohm)。
生產(chǎn)了兩種1.0L膨脹介質(zhì)；一種溶液含有蒸餾水和1％過氧化氫，而另一種溶液含有6％PVP，10mM檸檬酸和1％過氧化氫。用1MNaOH將后一種溶液的pH-值調(diào)整到5.5。從這兩種溶液中的每一種中取出10.0mL的等份樣品，并且放入50mL棕色PE-容器中。
在RisφNational Laboratory對樣品進(jìn)行β-輻射。在輻射之前，在緊接著輻射之后以及在60℃保持2周和4周之后對所述樣品進(jìn)行測定(進(jìn)行3次測定)。結(jié)果如表7.1-7.3所示。
表7.1.在PVP溶液中膨脹的導(dǎo)管(系列I)。H2O2的濃度(％-點(diǎn))。平均值(n＝3)。

表7.2.在蒸餾水中膨脹的導(dǎo)管(系列II)。H2O2的濃度(％-點(diǎn))。平均值(n＝3)。

表7.3.存在于蒸餾水中的H2O2-溶液(系列III)。H2O2的濃度(％-點(diǎn))。平均值(n＝3)。

提高輻射劑量，導(dǎo)致了系列I降解的增加。提高輻射劑量和過氧化氫降解增加之間的相關(guān)性不如在系列II和III中明顯，不過，存在這樣的傾向較高的輻射劑量會導(dǎo)致較快的降解速度。
另外，可以看出，系列I比系列II和III具有更高的降解速度，這意味著溶解在蒸餾水中的PVP加快了過氧化氫的降解。根據(jù)本研究不能得出導(dǎo)管本身能影響過氧化氫穩(wěn)定性的結(jié)論。
實(shí)施例8-過氧化氫的降解與穩(wěn)定劑濃度本研究的目的是確定導(dǎo)致了最穩(wěn)定的H2O2溶液的穩(wěn)定劑DETAPMP的濃度。另一個(gè)目的是確定降解含有pH4的穩(wěn)定劑DETAPMP和10mM檸檬酸鹽的H2O2的活化能。
材料檸檬酸一水合物。Reag.ACS，Reag.ISONaOH 4M，MerckHCl 1M，BHD AnaIR滴定用液NaCl(Extra pure，Ph.Eur，BP，USP)0.02M KMnO4，Riedel de Ha ên電位滴定Titrino 702，Metrohm方法H2O2在含有DETAPMP的溶液中在40℃，50℃和60℃下的降解速度。
生產(chǎn)1L膨脹介質(zhì)，它含有10mM檸檬酸鹽，500g/mL穩(wěn)定劑DETAPMP和0.7％NaCl。用4M NaOH和1M HCl將該溶液的pH-值調(diào)整到pH4。
穩(wěn)定劑DETAPMP的劑量響應(yīng)曲線生產(chǎn)了七種膨脹介質(zhì)，每一種膨脹介質(zhì)含有10mM檸檬酸鹽，0.7％NaCl和穩(wěn)定劑DETAPMP(50，100，150，200，250，350，500mg/L)。
從所述每一種膨脹介質(zhì)中取20mL的等份樣品，并且添加到每一個(gè)棒狀包裝中。所述棒狀包裝是在填充之后通過焊接密封的并且送到RisφNational Laboratory進(jìn)行輻射。輻射劑量為2*26 kGy。
所述具有″外皮″的棒狀包裝是疊層材料，它包括PETP(12μm)，鋁(9μm)和聚乙烯外皮(聚乙烯+10％聚丁烯)(70μm)。所述棒狀包裝由13×35mm的沖壓面積制成，該面積沿縱向方向在焊接裝置上通過1×3個(gè)單位焊接。它是通過所述棒狀包裝一端焊接2×2.2單位，而在另一端通過4.0bar，130℃和3.5秒焊接(可破壞的密封)。
結(jié)果和討論在表8.1和8.2中示出了本研究的結(jié)果表8.1.在不同溫度下含有DETAPMP的1％H2O2的降解速度

穩(wěn)定劑DETAPMP在40℃，50℃和60℃下的阿赫紐斯曲線(pH 4的DETAPMP和10mM檸檬酸鹽)表現(xiàn)出在1/T和log k之間實(shí)際上是線性關(guān)系，并且發(fā)現(xiàn)降解H2O2的活化能為59.6kJ/mol。59.6kJ/mol的活化能導(dǎo)致了Q10≈2，這意味著每10℃可以將降解速度增加2。
表8.2.7種不同濃度的DETAPMP(mg/L)在40℃下保存之后的H2O2濃度(％)。

表8.2表示穩(wěn)定劑濃度和H2O2的降解速度之間的相關(guān)性，可以推測，對于高達(dá)150-200mg/L的DETAPMP濃度來說，H2O2的降解反應(yīng)速度降低了。此后，所述曲線變得水平狀態(tài)。不過，H2O2的最低的降解出現(xiàn)在250mg/L DETAPMP濃度下。
實(shí)施例9-各種穩(wěn)定劑本研究的目的是鑒定能提供最大穩(wěn)定化過氧化氫溶液的穩(wěn)定劑。根據(jù)文獻(xiàn)可以了解的是，pH-值影響過氧化氫的穩(wěn)定性。因此，在本研究中，在我們的系統(tǒng)中包括了pH-值對穩(wěn)定性的影響的研究。還研究了包裝材料，以便了解兩種不同類型的材料是否以不同的方式影響過氧化氫的降解。
檸檬酸一水合物。Reag.ACS，Reag.ISO4M NaOH，Merck1M HCl，BHD AnalR滴定溶液NaCl(Extra pure，Ph.Eur，BP，USP)0.02M KMnO4，Riedel de Ha ênpH-計(jì)，Jenway 4330 Conductivity and pH-meter電位滴定Titrino 702，Metrohm穩(wěn)定劑的化學(xué)名稱和CAS No.DETAPMP-鈉鹽(二亞乙基三胺五(亞甲基膦)酸的鈉鹽；22042-96-2)，EDATMP(乙二胺四(亞甲基膦)酸；1429-50-1)，HEDP(1-羥基乙烷-1，1二膦酸；2809-21-4)，EDATMP-鈉鹽(乙二胺四(亞甲基膦)酸的鈉鹽；15142-96-8)，DETAPMP(二亞乙基三胺五(亞甲基膦)酸；15827-60-8)，乙酰苯胺(103-84-4)。
制備了24種不同類型的膨脹介質(zhì)，它們含有不同的穩(wěn)定劑(一種不含穩(wěn)定劑)和3種不同的pH-值(pH 4，5.5和7)。所述每一種膨脹介質(zhì)的體積為1L，并且過氧化氫的起始濃度為大約1％(w/w)。另外，生產(chǎn)了三種不同pH-值的含有穩(wěn)定劑DETAPMP和氯化鈉的膨脹介質(zhì)，以便了解添加氯化鈉的作用。在這三種膨脹介質(zhì)中的每一種中氯化鈉的濃度為0.7％(w/w)。測定氯化鈉是因?yàn)榭蓪⑺米髂枬B透壓濃度提高制劑。將檸檬酸添加到所述每一種膨脹介質(zhì)中，以便達(dá)到25mM的濃度，以便在整個(gè)測試期間保持最初的pH-值。通過向最終溶液中添加4M NaOH和1M HCl將該溶液的最終pH-值調(diào)節(jié)到4.0，5.5和7.0。
從所述每一種膨脹介質(zhì)取出20mL的等份樣品，并且添加到每一個(gè)棒狀包裝中。將兩種不同類型的材料用于棒狀包裝，一種具有″外皮″而一種沒有″外皮″。在填充之后密封所述棒狀包裝并且送到RisφNational Laboratory進(jìn)行輻射。輻射劑量為2*26kGy。
具有″外皮″的棒狀包裝具有疊層材料，包括PETP(12μm)，鋁(9μm)和聚乙烯外皮(聚乙烯+10％聚丁烯)(70μm)。沒有″外皮″的棒狀包裝是疊層材料，包括PETP(12μm)，鋁(9μm)和聚乙烯(PE)(50μm)。所述棒狀包裝從13×35mm的沖壓面積制成，沿縱向方向在焊接裝置上焊接1×3個(gè)單位。在通過所述棒狀包裝的一端焊接2×2.2個(gè)單位，并且在另一端通過4.0巴，130℃和3.5秒焊接(可破壞的密封)。
保存所述棒狀包裝在23℃和40℃下進(jìn)行所述測試。在輻射之后，和在40℃下保存2周和4周之后和在23℃下保存8周和16周之后采集樣品。測定pH-值和所述過氧化氫的濃度(重復(fù)測定)，參見表9.1。
表9.1.在23℃下保存2年之后降解的H2O2的計(jì)算量。計(jì)算是根據(jù)在23℃下長達(dá)18周的降解研究進(jìn)行的。

通過以上結(jié)果可以看出，最穩(wěn)定的H2O2溶液是在含有pH4的穩(wěn)定劑DETAPMP的溶液中獲得的。一般，與pH4相比，在pH7下存在更高的降解傾向。還可以看出，與沒有穩(wěn)定劑的H2O2溶液相比，穩(wěn)定劑EDTMP和HEDP實(shí)際上增強(qiáng)了H2O2的降解，特別是在pH7的條件下。
其他實(shí)驗(yàn)(數(shù)據(jù)未示出)證實(shí)了兩種不同類型的包裝，即″有外皮″與″無-外皮″在對H2O2降解的影響方面沒有不同。
最后，與DETAPMP單獨(dú)相比，對于DETAPMP+NaCl來說在pH4條件下的降解更快。這可以表明了NaCl加快了過氧化氫的降解。
實(shí)施例10-緩沖劑在膨脹介質(zhì)中的作用本研究的目的是澄清不同pH-值的緩沖劑(檸檬酸鹽)對過氧化氫的降解速度的影響，并且證實(shí)穩(wěn)定劑DETAPMP的使用導(dǎo)致了最穩(wěn)定的過氧化氫溶液。
檸檬酸一水合物。Reag.ACS，Reag.ISONaOH 4M，MerckHCl 1M，BHD Ana1R滴定溶液NaCl(Extra pure，Ph.Eur，BP，USP)0.02M KMnO4，Riedel de Ha ên電位滴定Titrino 702，Metrohm所述膨脹介質(zhì)含有大約1％(w/w)過氧化氫；0，10和25mM檸檬酸鹽，和0.7％(w/w)NaCl和穩(wěn)定劑。用4M NaOH和1M HCl調(diào)節(jié)該溶液的pH-值。所述穩(wěn)定劑的濃度是DETAPMP(500mg/L)，EDATMP的鈉鹽(500mg/L，1000mg/L)和DETAPMP的鈉鹽(1000mg/L)。
取出每一種膨脹介質(zhì)的10mL的等份樣品，并且添加到每一個(gè)棒狀包裝(有″外皮″；參見實(shí)施例7)。在填充之后通過焊接密封所述棒狀包裝并且送到RisφNational Laboratory進(jìn)行輻射。輻射劑量為2*26kGy。結(jié)果如表10.1-10.6所示。
表10.1.0mM檸檬酸鹽。在23℃下保存2年之后計(jì)算的H2O2降解量(％)。

表10.2.10mM檸檬酸鹽。在23℃下保存2年之后計(jì)算的H2O2(％)降解量

表10.3.25mM檸檬酸鹽.在23℃下保存2年之后，計(jì)算的H2O2(％)降解量。

表10.4.pH4。在23℃下保存2年之后，計(jì)算的H2O2(％)降解量。

表10.5.pH5.5。在23℃下保存2年之后，計(jì)算的H2O2(％)降解量。

表10.6.pH7。在23℃下保存2年之后，計(jì)算的H2O2(％)降解量。

可以看出，將pH-值從4提高到5.5和7，提高了幾乎所有溶液的降解速度。在所述溶液中增加數(shù)量的檸檬酸鹽和H2O2的加快的降解速度之間存在相關(guān)性。H2O2的最穩(wěn)定的溶液含有穩(wěn)定劑DETAPMP，沒有添加檸檬酸鹽，并且該溶液的起始pH-值為4。增加穩(wěn)定劑EDATMP鈉鹽的用量不會得到更穩(wěn)定的溶液。很顯然，在H2O2穩(wěn)定性的提高和EDATMP的鈉鹽的濃度提高方面沒有相關(guān)性。
實(shí)施例11-過氧化氫的抗微生物效力不同濃度的過氧化氫對細(xì)菌生長速度的影響數(shù)據(jù)表明了7種不同的細(xì)菌菌株在有或沒有過氧化氫(0-1％)。的條件下的繁殖能力。簡單地講，將所述細(xì)菌接種到有或沒有過氧化氫的生長培養(yǎng)基中，并且通過在600nm波長下的吸收值測定中間對數(shù)期的生長。收集了從每一種特定細(xì)菌菌株獲得的數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)是三次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的平均值，每一次測定重復(fù)兩次；參見表11.1。
表11.1.

不同濃度的過氧化氫對細(xì)菌細(xì)菌生存率的影響數(shù)據(jù)表明了7種不同的細(xì)菌菌株在有或沒有過氧化氫(0-1％)。的條件下的存活能力。讓所述細(xì)菌接觸過氧化氫60分鐘，參見表11.2。
表11.2.

1％過氧化氫對細(xì)菌生存率影響的時(shí)間進(jìn)程以上數(shù)據(jù)表明了7種不同的細(xì)菌菌株在存在1％過氧化氫條件下的存活能力。在0，5，10，和15分鐘之后測定存活細(xì)菌的數(shù)量(占對照的百分比)，參見表11.3。
表11.3.

實(shí)施例12-替代抗微生物制劑將一系列抗微生物制劑(參見12.1)膨脹到導(dǎo)尿管上的親水性涂層中。所述導(dǎo)管在25℃，40℃和60℃下保存大約0，3，6和12周。用從受感染的人尿液中臨床分離的細(xì)菌菌株接種瓊脂平板，并且將涂層的導(dǎo)管放置在瓊脂表面的頂部。在37℃下培養(yǎng)所述瓊脂平板18小時(shí)，并且肉眼檢查抑制區(qū)的存在或缺乏。
用抗微生物制劑的溶液膨脹具有親水性涂層的導(dǎo)管部分，并且放置在接種了細(xì)菌的瓊脂平板上(臨床分離物，-和+分別表示格蘭氏陽性和格蘭氏陰性)奇異變形桿菌(-)，綠濃假單胞菌(-)，大腸桿菌(-)，斯氏普羅威登斯菌(-)，金黃色葡萄球菌(+)，糞腸球菌(+)和克氏桿菌屬(-)。
通過設(shè)計(jì)專家軟件(版本6.0.6)構(gòu)建了高度分級的析因設(shè)計(jì)(215-10IV-設(shè)計(jì))，并且用于篩選32種215＝32768種可能的組合，其中每一種化合物是以相關(guān)的濃度缺乏或存在的。每一種混合物還含有pH5.5的50mM檸檬酸鹽緩沖液，160mM NaCl和6％PEG 2000。所有樣品以50kGy的劑量進(jìn)行β-消毒。所述32種溶液的成分和濃度如表12.1所示
表12.1.

32種混合物中的很多針對所述7種細(xì)菌中的若干種都有有效的作用(0＝無作用；3＝出色的作用)，參見表12.2(通過逐漸減弱的抗微生物作用分類)。
表12.2.

在對所述結(jié)果進(jìn)行分析，并且進(jìn)行進(jìn)一步的測試以便證實(shí)所述結(jié)果時(shí)，發(fā)現(xiàn)所述作用可能是第三級相互作用或更高級。就是說，所述作用來自3，5，7的混合物或任何其它奇數(shù)化合物，但是顯然不是來自主要作用或兩種因素相互作用。因此，似乎存在化合物之間的較大的增效作用。洗必太和氯化銀幾乎不溶于含有160mM氯化物的介質(zhì)中；它們能較好地在無氯化物的介質(zhì)中作用。
其他實(shí)驗(yàn)證實(shí)了過氧化氫的作用(單獨(dú)起作用)與多種其他抗微生物制劑相比是快速的。這一特征在諸如間歇性插入導(dǎo)管的用途中是有利的，它只需要花費(fèi)幾分鐘時(shí)間。在其他實(shí)驗(yàn)中，過氧化氫表現(xiàn)出從涂層中很好地流出，因此，治療可以擴(kuò)展到距離所述涂層某些距離的組織中。使用過氧化氫的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，某些微生物產(chǎn)生對過氧化氫的抗性的幾率很小。
實(shí)施例13-銀化合物在pH 5.5(50mM檸檬酸鹽緩沖液)，pH7(50mM磷酸鹽緩沖液)和pH 8.5(50mM TAPS緩沖液)的條件下，0.3g/L磺胺嘧啶銀，0.25g/L乙內(nèi)酰脲銀，1.175g/L 5，5-二甲基-乙內(nèi)酰脲銀，和0.25g/L聚合咪唑銀具有中等至良好的抗微生物作用。所述溶液還含有160mM NaCl和6％PEG 2000，并且所有溶液是使用50kGy的β-或γ-輻射消毒的。β-輻射通常能提供更好的抗微生物作用，并且與γ-輻射相比能產(chǎn)生更小程度的產(chǎn)品著色，因此，β-輻射是優(yōu)選的消毒方法。所述銀化合物只有在允許在包裝中存在過量未溶解的鹽時(shí)才能起作用，就是說，在它們從它們的沉淀物倒出時(shí)是沒有抗微生物作用的。在某些實(shí)驗(yàn)中，添加0.01％H2O2以便阻止銀離子被還原成元素銀，因?yàn)檫@一過程導(dǎo)致了抗微生物活性的喪失，和來自膠體銀的強(qiáng)的著色。
用從0(無作用)到3(良好的作用)的評定等級對每一種化合物中的7種細(xì)菌中的每一種的抗微生物作用進(jìn)行評分。抗微生物指數(shù)被定義為5/12乘以所述7種細(xì)菌中每一種的得分的平方根之和。因此，所述抗微生物指數(shù)是0-5.05的有理數(shù)。
外觀指數(shù)是在對包裝在一個(gè)單腔室中的導(dǎo)管進(jìn)行消毒之后的主觀可接受性的加權(quán)平均，所述腔室具有親水性導(dǎo)管(權(quán)重60％)和所述膨脹介質(zhì)(權(quán)重40％)的導(dǎo)管和膨脹介質(zhì)(等級從0到5∶0＝完全不可接受，例如，由強(qiáng)的顏色或主要沉淀；5＝完美的，例如，無著色，無沉淀)。因此，外觀指數(shù)是0-5之間的數(shù)值。
表13.1示出了銀化合物的抗微生物指數(shù)和外觀指數(shù)。
在表中可以看到銀化合物的抗微生物指數(shù)和外觀指數(shù)，通過抗微生物指數(shù)排序(5，5-DMH＝5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲)表13.1.

因此，即使在含有160mM NaCl的介質(zhì)中，具有沉淀的銀化合物也具有良好的抗微生物作用，它能顯著降低所述化合物的溶解度。在無鹽酸鹽的介質(zhì)中應(yīng)當(dāng)能獲得甚至更好的結(jié)果。
實(shí)施例14-殺藻胺存在于50mM檸檬酸鹽(pH 5.5)，160mM NaCl和6％PEG 2000中的1-5g/L殺藻胺對糞腸球菌，克氏桿菌屬，金黃色葡萄球菌，大腸桿菌，斯氏普羅威登斯菌和綠濃假單胞菌具有中等至高度抗微生物作用，但是，對奇異變形桿菌沒有作用。因此，殺藻胺還可用于抗微生物導(dǎo)管。
權(quán)利要求
1.一種組件，包括(i)至少一個(gè)具有多孔聚合物組合物涂層的醫(yī)療器械部件，所述涂層至少覆蓋所述部件的一部分，(ii)用于占據(jù)所述聚合物組合物的孔的至少一種液體，(iii)過氧化氫來源，和(iv)包裝裝置，所述包裝裝置適合將所述醫(yī)療器械部件，所述液體和所述過氧化氫來源容納在至少兩個(gè)獨(dú)立的腔室中。
2.如權(quán)利要求1的組件，它是導(dǎo)管組件，包括(i)至少一個(gè)導(dǎo)管部件，具有一個(gè)覆蓋所述導(dǎo)管部件的至少一部分的親水性涂層，(ii)用于膨脹所述親水性涂層的至少一種膨脹介質(zhì)，(iii)過氧化氫來源，和(iv)包裝裝置，所述包裝裝置適合將所述導(dǎo)管部件，所述膨脹介質(zhì)和所述過氧化氫來源容納在至少兩個(gè)獨(dú)立的腔室中。
3.如權(quán)利要求2的導(dǎo)管組件，其中，所述包裝裝置的第一個(gè)腔室適合容納所述導(dǎo)管部件，而所述包裝裝置的第二個(gè)腔室適合容納所有的液體膨脹介質(zhì)和過氧化氫。
4.如權(quán)利要求3的導(dǎo)管組件，其中，所述液體膨脹介質(zhì)和所述過氧化氫形成了還包括選自下列的一種或多種成分的水溶液穩(wěn)定劑，緩沖劑，摩爾滲透壓濃度提高制劑。
5.如權(quán)利要求4的導(dǎo)管組件，其中，過氧化氫水溶液包括0.01-5.0％(w/w)的過氧化氫，25-1200mg/L的一種或多種穩(wěn)定劑，0-25mM的一種或多種緩沖劑，0-300mM摩爾滲透壓濃度提高制劑，并且，pH的范圍為2.0-8.5。
6.如上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的導(dǎo)管組件，它包括(i)至少一個(gè)導(dǎo)管部件，具有一個(gè)覆蓋所述導(dǎo)管部件的至少一部分的親水性涂層，所述親水性涂層包括交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮，(ii)用于膨脹所述親水性涂層的至少一種液體膨脹介質(zhì)，和(iv)包裝裝置，所述包裝裝置具有用于容納所述導(dǎo)管部件的第一個(gè)腔室，和用于容納所述液體膨脹介質(zhì)的第二個(gè)腔室，所述液體膨脹介質(zhì)具有以下組成0.1-3.0％(w/w)的過氧化氫，25-1200mg/L的一種或多種穩(wěn)定劑，0-10mM的一種或多種緩沖劑，0-300mM摩爾滲透壓濃度提高制劑，0-2000mg/L的其他成分，和平衡量的純凈水，并且，pH的范圍為2.0-8.5。
7.抗微生物液體膨脹介質(zhì)，包括0.1-3.0％(w/w)的過氧化氫，25-1200mg/L的一種或多種穩(wěn)定劑，0-10mM的一種或多種緩沖劑，0-300mM摩爾滲透壓濃度提高制劑，0-2000mg/L的其他成分，和平衡量的純凈水，并且，pH的范圍為2.0-8.5。
8.一種醫(yī)療器械，至少在它的一部分表面上具有多孔聚合物組合物的涂層，其中，所述涂層包括含有過氧化氫和能夠穩(wěn)定過氧化氫的制劑的液體。
9.一種治療，緩解或預(yù)防微生物感染的方法，其中，第一個(gè)步驟是用如權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)所定義的組件制備一個(gè)醫(yī)療器械，和第二個(gè)步驟是使該器械與需要所述醫(yī)療器械的哺乳動物的身體部分接觸。
10.一種治療，緩解或預(yù)防微生物感染的方法，其中使如權(quán)利要求8的醫(yī)療器械與需要所述醫(yī)療器械的哺乳動物的身體部分接觸。
11.一種組件，包括(i)至少一個(gè)具有多孔聚合物組合物涂層的醫(yī)療器械部件，所述涂層覆蓋所述部件的至少一部分，并且所述涂層中具有存在其中的含有過氧化氫的液體，和(ii)適合容納所述醫(yī)療器械部件的包裝裝置。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于制備具有包括過氧化氫的多孔涂層的醫(yī)療器械的組件。特別感興趣的醫(yī)療器械是導(dǎo)管(如導(dǎo)尿管)，內(nèi)窺鏡，喉鏡，用于喂飼的導(dǎo)管，用于排泄的導(dǎo)管，導(dǎo)線，避孕套，urisheaths，屏蔽涂層，例如手套，擴(kuò)張器和其他置入物，外部有形的血液導(dǎo)管，膜，例如用于透析，血液過濾的膜，循環(huán)輔助裝置，用于傷口護(hù)理的敷料，和造口術(shù)袋子。所述涂層特別是用交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮形成的親水性涂層。在一種實(shí)施方案中，所述組件將干燥的導(dǎo)管部件保持在包裝的一個(gè)腔室中，并且將過氧化氫水溶液保持在另一個(gè)腔室中。所述溶液還可以包括穩(wěn)定劑，例如，螯合劑，和摩爾滲透壓濃度提高制劑。用于插入尿道的導(dǎo)管可用于治療，緩解或預(yù)防微生物感染，如尿道感染(UTI)。
文檔編號A61L29/08GK1753702SQ200480005375
公開日2006年3月29日 申請日期2004年2月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月26日
發(fā)明者B·R·尼爾森, S·克里斯蒂安森, B·K·布魯恩, M·西登紐斯 申請人:科洛普拉斯特公司