專利名稱：利用極化的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及利用超極化惰性氣體的磁共振成像(“MRI”)和MR頻譜。更具體地，本發(fā)明涉及利用極化惰性氣體估計(jì)體內(nèi)某些狀況的技術(shù)。
背景技術(shù)：
慢性心力衰竭(CHR)看起來(lái)似乎影響了一個(gè)比較大且可能正在增大的部分的人口。例如參見(jiàn)The Task Force on Heart Failure of theEuropean Society of Cardiology.Guidelines for the Diagnosisof Heart Failure，16Eur.Heart Jnl.，p.741-751(1995)。此外，許多老齡心力衰竭病人是婦女，并且該綜合癥的更常見(jiàn)的原因可能是心臟舒張功能失調(diào)。其中射血分?jǐn)?shù)可能是正常的心力衰竭的早期診斷，特別是由于心臟舒張功能失調(diào)的心力衰竭的早期診斷仍然是個(gè)難題。在缺乏用于心臟收縮功能失調(diào)的證據(jù)情況下，肺充血的文獻(xiàn)被認(rèn)為表示了用于這種診斷的合理的標(biāo)準(zhǔn)。參見(jiàn)Tan等人的Heart Failurein Elderly PatientsFocus on diastolic Dysfunction，HeartFailureScientific Principles and Clinical Practice，P.A.(Churchill-Livingston，NY，Poole-Wilson，Ed.1997)。
對(duì)于其它的心肺或呼吸的失調(diào)或疾病，病人會(huì)顯示出不確定病因的呼吸的不足，所述不確定的病因會(huì)使得難于識(shí)別所述病癥或狀況和/或從而以有效的方式進(jìn)行治療。例如，響應(yīng)于藥劑的服用，一些病人會(huì)經(jīng)歷呼吸窘迫。藥物引入的肺部反應(yīng)或病癥的早期識(shí)別可以抑制肺損傷。
從周圍空氣至血液的氣體轉(zhuǎn)移包括不同的體內(nèi)傳輸機(jī)構(gòu)。一般來(lái)講，通過(guò)對(duì)流和擴(kuò)散傳輸實(shí)現(xiàn)肺泡換氣。通過(guò)沿著濃度梯度的擴(kuò)散進(jìn)行肺泡內(nèi)部以及從肺泡進(jìn)入血流的氣體轉(zhuǎn)移。然后通過(guò)對(duì)流傳輸將血液從肺傳輸至外圍組織。多種肺病會(huì)影響這些傳輸過(guò)程。因此在梗阻性的肺病中會(huì)削弱導(dǎo)氣管中的對(duì)流傳輸。參見(jiàn)Alderson PO，Line BR.Scintigraphic evaluation of regional pulmonary ventilation.Semin Nucl Med 1980；10218-242。擴(kuò)散削弱會(huì)出現(xiàn)于間質(zhì)性肺病以及肺部水腫中。參見(jiàn)Puri等人的Reduced alveolar-capillarymembrane diffusing capacity in chronic heart failure.Itspathophysiological relevance and relationship to exerciseperformance，Circulation 1995；912769-2774，V-16。初期的肺病和左心力衰竭會(huì)影響肺部脈管系統(tǒng)，從而引起血流異常。Worsley等人的Ventilation-perfusion lung scanning in the evaluation ofpulmonary hypertension，J Nucl Med 1994；35793-796。
考慮上面的問(wèn)題，因此存在用于評(píng)估病人以識(shí)別潛在的狀況的最小侵入體內(nèi)的方法的需要，以使得可以尋求合適的治療，開(kāi)始或停止某些藥物，和/或評(píng)估為處理這些狀況而給予(administer)的治療處理的效能。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明利用極化129Xe來(lái)評(píng)估受檢者是否具有慢性心力衰竭或其它呼吸、心肺或系統(tǒng)損傷或狀況。
確定的實(shí)施例涉及利用極化129Xe來(lái)評(píng)估受檢者的系統(tǒng)的生理結(jié)構(gòu)或環(huán)境或生理功能的體內(nèi)方法。所述方法包括(a)傳輸極化129Xe氣體至受檢者體內(nèi)；(b)利用在感興趣的一個(gè)或多個(gè)隔室(compartment)中以預(yù)定延遲被反復(fù)破壞的129Xe的極化，基于時(shí)間獲得在至少一個(gè)化學(xué)位移頻率處的受檢者(subject)中的極化129Xe氣體的第一NMR頻譜信號(hào)，以產(chǎn)生NMR頻譜信號(hào)值的第一動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集，所述動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集表示感興趣的生理結(jié)構(gòu)、環(huán)境或系統(tǒng)中的極化氣體；(c)使受檢者受到應(yīng)力(stress)的作用；(d)利用在感興趣的一個(gè)或多個(gè)隔室中以預(yù)定延遲被反復(fù)破壞的129Xe的極化，基于時(shí)間獲得在至少一個(gè)化學(xué)位移頻率處的受檢者中的極化氣體的第二NMR頻譜信號(hào)，以產(chǎn)生NMR頻譜信號(hào)值的第二動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集；以及(e)比較第一和第二動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集，以評(píng)估結(jié)構(gòu)、環(huán)境或系統(tǒng)對(duì)應(yīng)力的反應(yīng)。
在特定實(shí)施例中，進(jìn)行評(píng)估的生理結(jié)構(gòu)是肺泡-毛細(xì)管膜。
其它實(shí)施例涉及利用極化129Xe評(píng)估受檢者中生理結(jié)構(gòu)、環(huán)境或功能的體內(nèi)方法，其包括(a)傳輸極化129Xe氣體至受檢者體內(nèi)；(b)利用在感興趣的一個(gè)或多個(gè)隔室中以預(yù)定延遲被反復(fù)破壞的129Xe的極化，基于時(shí)間獲得在至少一個(gè)化學(xué)位移頻率處的受檢者中的極化氣體的第一NMR頻譜信號(hào)，以產(chǎn)生NMR頻譜信號(hào)值的第一動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集，所述動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集表示感興趣的生理結(jié)構(gòu)、環(huán)境或系統(tǒng)中的極化氣體；(c)將生理活性治療藥劑給予受檢者；(d)利用在感興趣的一個(gè)或多個(gè)隔室中以預(yù)定延遲被反復(fù)破壞的129Xe的極化，基于時(shí)間獲得在至少一個(gè)化學(xué)位移頻率處的受檢者中的極化氣體的第二NMR頻譜信號(hào)，以產(chǎn)生NMR頻譜信號(hào)值的第二動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集；以及(e)比較第一和第二動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集，以評(píng)估受檢者對(duì)治療藥劑的生理反應(yīng)。
特定實(shí)施例涉及用于評(píng)估心肺功能或受檢者是否具有慢性心力衰竭的體內(nèi)方法。所述方法包括(a)傳輸極化129Xe至受檢者體內(nèi)，以使極化129Xe移動(dòng)穿過(guò)肺泡-毛細(xì)管膜，從而穿過(guò)膜在血液中被攝取，血液中極化氣體具有相應(yīng)的極化氣體NMR化學(xué)位移信號(hào)頻率；(b)破壞血液(和/或膜)中極化129Xe的極化；(c)獲得在血液化學(xué)位移頻率處基于時(shí)間的受檢者中極化129Xe的NMR頻譜信號(hào)，以產(chǎn)生基于時(shí)間的NMR頻譜信號(hào)強(qiáng)度的至少一個(gè)動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集；(d)評(píng)估該動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)；以及(e)基于獲得和評(píng)估步驟確定受檢者是否具有慢性心力衰竭。還有其它實(shí)施例涉及用于評(píng)估受檢者是否具有呼吸疾病或比如慢性心力衰竭的心肺疾病的體內(nèi)方法。這些方法包括(a)傳輸極化129Xe至受檢者體內(nèi)，以使極化129Xe穿過(guò)肺泡-毛細(xì)管膜，從而穿過(guò)膜在血液中被攝取，血液中的極化氣體具有相應(yīng)的極化氣體NMR化學(xué)位移信號(hào)頻率；(b)破壞血液和/或膜中極化129Xe的極化；(c)獲得在血液和/或組織共振頻率處基于時(shí)間的受檢者中極化氣體的NMR頻譜信號(hào)，以產(chǎn)生基于時(shí)間的信號(hào)強(qiáng)度值的感興趣的至少一個(gè)化學(xué)位移頻率處的至少一個(gè)動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集；以及(d)評(píng)估動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集以評(píng)價(jià)受檢者是否具有呼吸疾病或比如慢性心力衰竭的心肺疾病。
其它實(shí)施例涉及包括計(jì)算機(jī)可讀程序編碼的計(jì)算機(jī)程序，所述計(jì)算機(jī)可讀程序編碼獲得和比較第一和第二動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集以評(píng)估下面情況的一種或多種(a)慢性心力衰竭的存在；(b)評(píng)估對(duì)治療藥劑的生理反應(yīng)；(c)監(jiān)控呼吸或心肺疾病的進(jìn)展；以及(d)對(duì)施加的刺激物(化學(xué)的或物理的)的生理反應(yīng)。
在確定的實(shí)施例中，評(píng)估步驟可以考慮與極化氣體穿過(guò)膜結(jié)構(gòu)并然后進(jìn)入血液所花費(fèi)的時(shí)間相關(guān)的時(shí)間常數(shù)，以使在破壞步驟之后的情況中信號(hào)強(qiáng)度增大。此外，評(píng)估步驟可以基于動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)考慮組織量的氧飽和水平、射血分?jǐn)?shù)中的一個(gè)或多個(gè)。
在其它實(shí)施例中，可以在運(yùn)動(dòng)期間和在處于靜止時(shí)和/或給予治療藥劑之后評(píng)估受檢者，以評(píng)估心肺或肺部功能和/或治療效能。
本發(fā)明的其它實(shí)施例涉及用于監(jiān)控在血腦屏障處或通過(guò)血腦屏障的129Xe的氣體交換動(dòng)態(tài)的方法，以評(píng)估比如腦膜炎、腦炎等的腦的炎性疾病，和/或提供可以通過(guò)分析在血液屏障膜處的氣體交換區(qū)別諸如腦膜炎和大腦炎之類的某些疾病的方法。
在特定實(shí)施例中，可以評(píng)價(jià)對(duì)藥理學(xué)藥劑的肺部反應(yīng)和/或藥物引入的肺部疾病，以用于在藥物評(píng)估或試驗(yàn)過(guò)程中對(duì)病人的肺部影響的臨床評(píng)估。
還在其它實(shí)施例中，利用體內(nèi)給予的極化129Xe可以實(shí)施與病人的生理結(jié)構(gòu)相關(guān)的至少一個(gè)參數(shù)和與病人的心肺功能相關(guān)的至少一個(gè)參數(shù)的同時(shí)評(píng)價(jià)。所述評(píng)價(jià)可以采用數(shù)學(xué)擴(kuò)散模型，該模型允許來(lái)自體內(nèi)的超極化129Xe的NMR累積(build-up)信號(hào)的動(dòng)態(tài)攝取的多個(gè)肺生理學(xué)參數(shù)的量化。
在確定的實(shí)施例中，利用體內(nèi)的129Xe的NMR頻譜信號(hào)數(shù)據(jù)集可以執(zhí)行肺泡-毛細(xì)管擴(kuò)散能力和肺部擴(kuò)散的同時(shí)評(píng)價(jià)。在特定的方面中，利用NMR數(shù)據(jù)或具有從單個(gè)臨床期間獲得的MRI成像數(shù)據(jù)的NMR數(shù)據(jù)可以評(píng)估至少三個(gè)參數(shù)，從而同時(shí)評(píng)價(jià)(a)肺泡-毛細(xì)管擴(kuò)散能力；以及(b)肺部灌流。利用相同的極化129Xe也可以實(shí)現(xiàn)肺換氣成像，以產(chǎn)生MRI換氣圖像。
在確定的實(shí)施例中，由于攝取曲線表示氙的對(duì)流和擴(kuò)散傳輸，所以NMR攝取曲線可以用于評(píng)估肺換氣。
本發(fā)明的確定的實(shí)施例涉及用于評(píng)估呼吸、肺部和/或心肺功能的體內(nèi)方法。所述方法可以包括(a)傳輸極化129Xe至受檢者體內(nèi)，以使極化129Xe從肺泡氣體隔室移動(dòng)通過(guò)具有厚度為L(zhǎng)T的組織隔室、包括血漿和紅血細(xì)胞的具有厚度為L(zhǎng)C的毛細(xì)管隔室，并然后離開(kāi)血流；(b)利用在感興趣的一個(gè)或多個(gè)隔室中以預(yù)定延遲被反復(fù)破壞的129Xe的極化，獲得在選擇的化學(xué)位移頻率處基于時(shí)間的受檢者中的極化129Xe的NMR頻譜信號(hào)，以產(chǎn)生基于時(shí)間的NMR頻譜信號(hào)強(qiáng)度的至少一個(gè)動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集；以及(c)利用源自NMR的動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集，依據(jù)肺泡體氣體交換的預(yù)定數(shù)學(xué)擴(kuò)散模型來(lái)計(jì)算與肺功能和/或生理機(jī)能相關(guān)的多個(gè)選擇的參數(shù)。
在確定的實(shí)施例中可以實(shí)現(xiàn)計(jì)算，以使如果存在缺乏(deficit)，則基于NMR數(shù)據(jù)集，所述評(píng)估能夠確定缺乏是否涉及膜擴(kuò)散或肺部灌流。NMR頻譜可以包括對(duì)應(yīng)于具有與所述NMR信號(hào)的初始累積部分相關(guān)的攝取時(shí)間常數(shù)的溶解極化129Xe的至少一個(gè)信號(hào)。在確定的實(shí)施例中，可以計(jì)算攝取時(shí)間常數(shù)和平均通過(guò)時(shí)間的比率，以確定氣體交換是受限的灌流還是擴(kuò)散。
本發(fā)明的其它實(shí)施例涉及用于評(píng)估(測(cè)量)肺生理機(jī)能或功能的計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品。所述計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品包括具有在所述介質(zhì)中包含的計(jì)算機(jī)可讀程序編碼的計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)介質(zhì)，所述計(jì)算機(jī)可讀程序編碼包括(a)獲得在選擇的化學(xué)位移頻率處基于時(shí)間的受檢者中極化129Xe的第一和第二NMR頻譜信號(hào)，以產(chǎn)生基于時(shí)間的NMR頻譜信號(hào)強(qiáng)度值的對(duì)應(yīng)動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集的計(jì)算機(jī)可讀程序編碼；(b)提供肺泡氣體交換的預(yù)定多個(gè)隔室數(shù)學(xué)擴(kuò)散模型的計(jì)算機(jī)可讀程序編碼；以及(c)利用來(lái)自動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集的數(shù)據(jù)和數(shù)學(xué)模型以計(jì)算與肺生理機(jī)能和功能相關(guān)的多個(gè)選擇的參數(shù)的計(jì)算機(jī)可讀程序編碼。評(píng)估參數(shù)可以用于確定是否存在可檢測(cè)到的缺乏，并且如果檢測(cè)到缺乏，則識(shí)別缺乏是否與肺泡膜擴(kuò)散能力和/或肺部灌流相關(guān)。
還有其它實(shí)施例涉及用于評(píng)估肺生理機(jī)能或功能的系統(tǒng)。所述系統(tǒng)可以包括利用肺泡氣體交換的多隔室預(yù)定數(shù)學(xué)擴(kuò)散模型來(lái)評(píng)估在選擇的化學(xué)位移頻率處的基于時(shí)間的受檢者中的極化129Xe的第一和第二NMR頻譜信號(hào)，以產(chǎn)生基于時(shí)間的NMR頻譜信號(hào)強(qiáng)度值的相應(yīng)動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集的裝置；以及利用來(lái)自第一和第二動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集的數(shù)據(jù)和數(shù)學(xué)模型來(lái)以確定是否存在可檢測(cè)到的缺乏的方式計(jì)算與肺生理機(jī)能和功能相關(guān)的多個(gè)選擇參數(shù)的t值的裝置。所述選擇的參數(shù)包括總擴(kuò)散長(zhǎng)度、組織厚度、血液厚度、灌流、平均通過(guò)時(shí)間、相對(duì)血容量以及肺泡半徑。所述裝置可以包括具有計(jì)算機(jī)模塊或獨(dú)立的信號(hào)分析計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的NMR頻譜系統(tǒng)，所述獨(dú)立的信號(hào)分析計(jì)算機(jī)系統(tǒng)具有分析感興趣的NMR信號(hào)的累積曲線的計(jì)算機(jī)模塊。
所述系統(tǒng)也能夠包括用于產(chǎn)生體內(nèi)極化129Xe的NMR信號(hào)的裝置，比如具有磁體的頻譜系統(tǒng)和具有本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的發(fā)射器和接收器的RF激勵(lì)脈沖發(fā)生器。在確定的實(shí)施例中，所述系統(tǒng)可以包括計(jì)算模塊，該模塊能夠確定所述缺乏是否與毛細(xì)管膜擴(kuò)散能力和/或肺部灌流相關(guān)。
根據(jù)本發(fā)明公開(kāi)的內(nèi)容，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解，本發(fā)明的實(shí)施例可以包括方法、系統(tǒng)和/或計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品。在此將詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明前述和其它的目的和方面。


圖1A是肺組織和肺泡結(jié)構(gòu)的現(xiàn)有技術(shù)的放大的顯微照片。
圖1B是肺組織和肺泡結(jié)構(gòu)的現(xiàn)有技術(shù)大大放大的顯微照片，其說(shuō)明了肺泡上皮、間質(zhì)組織、毛細(xì)管內(nèi)皮、毛細(xì)管和紅血細(xì)胞以及肺泡氣室。
圖2A是依據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的感興趣的極化129Xe峰值的NMR頻譜。
圖2B是依據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例、基于時(shí)間的129Xe血液成分的信號(hào)的模擬曲線圖。
圖2C是依據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例、基于時(shí)間的129Xe組織成分的信號(hào)的模擬曲線圖。
圖3是基于時(shí)間的血液中極化129Xe的攝取的模擬曲線圖。該曲線圖說(shuō)明了三個(gè)不同的曲線，每一曲線表示依據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的可被評(píng)估以確定關(guān)于病人的信息的129Xe的不同攝取曲線。
圖4A是肺的極化氣體129Xe換氣圖像，而圖4B是基于時(shí)間的血液中極化129Xe攝取的曲線圖；其每一個(gè)可以依據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例基于極化129Xe的單個(gè)呼吸或換氣給予而被產(chǎn)生。
圖5是說(shuō)明依據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例用于頻譜分析的方法、系統(tǒng)或計(jì)算機(jī)程序的操作的流程圖。
圖6是說(shuō)明依據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例用于頻譜分析的方法、系統(tǒng)或者計(jì)算機(jī)程序的操作的流程圖。
圖7是說(shuō)明與氣體交換相關(guān)的多個(gè)隔室的肺泡擴(kuò)散模型的示意圖。
圖8是依據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例、表示肺泡、組織和毛細(xì)管隔室中氙濃度的偏微分方程的數(shù)值解的基于時(shí)間的相對(duì)于距離(μm)的氙濃度(mM)的曲線圖。
圖9是依據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例利用攝取時(shí)間常數(shù)和用于改變擴(kuò)散長(zhǎng)度和肺部血流量的數(shù)學(xué)關(guān)系在估計(jì)的擴(kuò)散長(zhǎng)度中的誤差的曲線圖；圖10是具有被描述為用于計(jì)算組織厚度、毛細(xì)管厚度、灌流、平均通過(guò)時(shí)間和肺泡半徑的氣體、組織和血液中的129Xe的線形中的選擇的曲線參數(shù)的基于時(shí)間的NMR信號(hào)強(qiáng)度的曲線圖。
圖11是依據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的換氣操作和NMR數(shù)據(jù)采集的相對(duì)定時(shí)的示意圖。
圖12是依據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例從老鼠獲得的典型組的頻譜的相對(duì)于頻率位移(ppm)的增大延遲的圖示。
圖13A和13B是依據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例分別相對(duì)于在組織和血液中的氙信號(hào)的時(shí)間的信號(hào)的曲線圖。
圖14是依據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例適用于計(jì)算與肺生理機(jī)能和/或功能相關(guān)的選擇的參數(shù)的測(cè)量值的系統(tǒng)的示意性說(shuō)明。
具體實(shí)施例方式
現(xiàn)在參照附圖將在下文中更充分地說(shuō)明本發(fā)明，其中示出了本發(fā)明的實(shí)施例。然而也可以以多種不同的形式實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，并且不應(yīng)將其解釋為局限于在此給出的實(shí)施例。相同的數(shù)字在全文中指的是相同的元件。在附圖中，為了清楚起見(jiàn)可能夸大層、區(qū)域或特征。除非另作說(shuō)明，附圖中的虛線表示可選特征或操作。
如本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的，可以收集、冷凍、解凍極化氣體，以及用于MRI和NMR頻譜應(yīng)用中。在確定的實(shí)施例中可能不需要冷凍收集和解凍。為了簡(jiǎn)化說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“凍結(jié)的極化氣體”指的是已將極化氣體凍結(jié)成固態(tài)。術(shù)語(yǔ)“液態(tài)極化氣體”指的是已將極化氣體液化成液態(tài)，或極化氣體正在被液化成液態(tài)。盡管每一術(shù)語(yǔ)包括詞“氣體”，但是該詞用于命名和描述性地跟蹤經(jīng)超極化器制備以獲得極化的“氣體”產(chǎn)品的氣體。因此，如在此使用的，術(shù)語(yǔ)“氣體”已經(jīng)用于描述性地表示超極化惰性氣體產(chǎn)品的某些地方，并且可被以改良物的方式使用，比如固體、冷凍、溶解和液體，以說(shuō)明該產(chǎn)品的狀態(tài)或相(phase)。此外，對(duì)于確定的實(shí)施例，處理超極化氣體，以使得它是適用于對(duì)人類受檢者的體內(nèi)傳送的醫(yī)藥級(jí)產(chǎn)品。在特定實(shí)施例中，129Xe產(chǎn)品被配制以在其中具有小于約10ppb(十億分之一)的堿金屬，并可以具有小于約1ppb。
術(shù)語(yǔ)“隔室”指的是受檢者身體中的生理空間或區(qū)域，通過(guò)其129Xe能夠擴(kuò)散或移動(dòng)，并且NMR信號(hào)具有相關(guān)的共振或化學(xué)位移頻率，比如細(xì)胞、組織、膜、空氣或液體空間以及液體。例如，肺部系統(tǒng)可被描述為具有氣體隔室、組織隔室以及血液隔室。在確定的實(shí)施例中，在評(píng)估過(guò)程中，129Xe從氣體隔室擴(kuò)散通過(guò)組織隔室，并進(jìn)入血液隔室。本發(fā)明的實(shí)施例可以用于非侵入地測(cè)量生理結(jié)構(gòu)和/或評(píng)估肺以及它的組成部分的功能性能力(工作)。已經(jīng)采用各種技術(shù)以累積和捕獲極化氣體。例如，Cates等人的美國(guó)專利No.5,642,625描述了一種用于自旋極化惰性氣體的高容量超極化器，并且Cates等人的美國(guó)專利No.5,809,801也描述了一種用于自旋極化129Xe的低溫累積器(accumulator)。Driehuys等人的美國(guó)專利No.6,079,213、名稱為“Methods of Collecting，Thawing，and Extending the UsefulLife of Polarized Gases and Associated Apparatus”描述了一種改進(jìn)的累積器以及收集和解凍方法。因此將這些文獻(xiàn)公開(kāi)的內(nèi)容作為參考而并入，就好像在此對(duì)其全部描述一樣。
如在此使用的，術(shù)語(yǔ)“超極化”、“極化”等被可互換地使用，并且指的是人工地增強(qiáng)超過(guò)自然或平衡水平的某些惰性氣體原子核的極化。由于它允許對(duì)應(yīng)于更好MRI圖像的更強(qiáng)的成像信號(hào)和身體內(nèi)的氣體的頻譜信號(hào)，所以這種增大是期望的。參見(jiàn)Albert等人的美國(guó)專利No.5,545,396，因此將其內(nèi)容作為參考而并入，就好像在此將其全部描述一樣。如已知的，通過(guò)利用被光學(xué)抽吸的堿金屬蒸汽的自旋交換或可替代地通過(guò)亞穩(wěn)定性交換或其它對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)已知的合適的技術(shù)可以引起超極化。
本發(fā)明的特定實(shí)施例涉及為呼吸疾病和/或包括慢性心力衰竭的心肺疾病而評(píng)估受檢者的方法。一般來(lái)講，可將極化129Xe給予受檢者體內(nèi)，并對(duì)其監(jiān)控以確定是否會(huì)由于換氣不良、灌流不良、膜滲透性的減小(穿過(guò)肺泡膜的氣體擴(kuò)散能力不良)、膜厚度增大以及肺水腫等引起的低氧飽和的一個(gè)或多個(gè)。這種分析可以用于診斷慢性心力衰竭、區(qū)別氣喘或呼吸的不足(或其它呼吸機(jī)能障礙)的不確定病因，從而識(shí)別心臟或呼吸源，以評(píng)價(jià)肺泡-毛細(xì)管系統(tǒng)的功能，并監(jiān)控在那些情況上處理的治療效能。由于灌流、擴(kuò)散或換氣中的不正常或由于其組合會(huì)引起不足，從而導(dǎo)致不良的血液氧合作用。
可以通過(guò)本發(fā)明的方法評(píng)價(jià)的其它可能的臨床指示包括但不局限于肺氣腫的存在和/或程度、肺泡炎的存在和/或程度(對(duì)于相同疾病的繼續(xù)監(jiān)控)、區(qū)別純粹的導(dǎo)氣管情況與影響肺泡腔區(qū)空間的情況、肺泡出血情況的診斷以及放射性肺炎的診斷。此外，可以作為治療的一部分或作為在臨床之前藥物試驗(yàn)的一部分評(píng)估為治療一種狀況而給予的治療的效能，以幫助確定被建議的藥物的臨床效能。在其它的實(shí)施例中，在藥物發(fā)現(xiàn)程序和/或臨床試驗(yàn)(動(dòng)物和/或人類)等的過(guò)程中可以評(píng)價(jià)對(duì)藥物的生物物理或生物功能反應(yīng)。
在特定的實(shí)施例中，可以以超過(guò)吸氣周期的期望數(shù)量地給予極化129Xe，并且可以在具有小于大約15分鐘、并且典型地小于大約10分鐘的持續(xù)時(shí)間的臨床過(guò)程中采集感興趣的NMR信號(hào)和相關(guān)的數(shù)據(jù)集。病人可以保持他/她的呼吸大約5-20秒，并且更典型地為大約7-12秒，或其它合適的時(shí)間周期，以允許信號(hào)被導(dǎo)引進(jìn)入肺部系統(tǒng)。
在確定的實(shí)施例中，利用超極化129Xe可以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的操作，以評(píng)估呼吸、肺部和/或心肺疾病。例如，體內(nèi)的129Xe的NMR頻譜信號(hào)可以用于獲得關(guān)于與肺部生理機(jī)能和/或功能相關(guān)的參數(shù)的數(shù)據(jù)，以便評(píng)價(jià)、診斷或監(jiān)控下面情況的一個(gè)或多個(gè)對(duì)移植的可能的生物反應(yīng)比如移植排斥(體內(nèi)被移植的器官，不管是肺、心臟、肝、腎或其它感興趣的器官)、環(huán)境的肺部疾病、肺炎/纖維化、肺動(dòng)脈高壓、諸如間質(zhì)和/或肺泡炎癥之類的肺部炎癥、間質(zhì)肺疾病或失調(diào)、具有或不具有肺泡出血的肺部和/或肺泡水腫、肺栓塞、藥物引入的肺部疾病、擴(kuò)散肺部疾病、慢性梗阻性的肺部疾病、塵肺病、肺結(jié)核、胸膜肥厚、囊性纖維化、氣胸、非心原性肺水腫、血管神經(jīng)性水腫、血管性水腫、I型肺泡上皮細(xì)胞壞死、透明膜形成、諸如非典型性II型肺細(xì)胞的增生之類的擴(kuò)散肺泡損傷、間質(zhì)性纖維化、間質(zhì)性和/或肺泡浸潤(rùn)、肺泡隔膜水腫、慢性肺炎/纖維化、支氣管痙攣、閉塞性細(xì)支氣管炎、肺泡出血、吸入性肺炎、高碳酸血癥性呼吸衰竭、肺泡炎/纖維化綜合癥、全身性紅斑狼瘡、慢性嗜酸細(xì)胞性肺炎、急性呼吸窘迫綜合癥等等。
肺部可以是藥物毒性的目標(biāo)。例如已知包括化療藥、消炎藥、抗菌藥、強(qiáng)心藥以及抗驚厥藥的許多藥物可以引起包括可以發(fā)展并導(dǎo)致呼吸衰竭的肺部毒性的肺部損傷。參見(jiàn)Diffuse Lung DisorderAComprehensive Clinical-Radiological Overview，Ch.19，Drug-Induced Pulmonary Disorders，(Springer-Verlag LondonLtd，1999)，因此將其內(nèi)容作為參考而并入，就好像于此對(duì)其全部描述一樣。能夠被依據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例評(píng)估的藥物引入的肺部疾病的例子包括但不限于肺炎/纖維化、間質(zhì)性肺病、間質(zhì)性或肺部蜂窩狀和/或纖維化、過(guò)敏性肺病、非心原性肺水腫、全身性紅斑狼瘡、閉塞性細(xì)支氣管炎、肺-腎綜合癥、支氣管痙攣、肺泡換氣不足、癌化學(xué)療法引入的肺病、肺結(jié)節(jié)、急性胸痛綜合癥、肺部浸潤(rùn)、胸膜積液和間質(zhì)性浸潤(rùn)、血管神經(jīng)性水腫、細(xì)胞異型性、擴(kuò)散網(wǎng)狀或網(wǎng)狀結(jié)節(jié)性浸潤(rùn)、兩側(cè)間質(zhì)性浸潤(rùn)、減小的擴(kuò)散能力、由于肺泡上皮細(xì)胞增生和纖維化和/或非典型的實(shí)質(zhì)損傷、早期發(fā)作肺部纖維化、晚期發(fā)作肺部纖維化、亞急性間質(zhì)性肺病。
已知由于特定的藥物而出現(xiàn)一些上面的情況，比如絲裂霉素和博萊霉素，并且在本發(fā)明的確定的實(shí)施例中，在可以使用超極化129Xe的NMR獲得的數(shù)據(jù)的同時(shí)，利用可能有問(wèn)題的藥物來(lái)治療病人以允許較早的干預(yù)或交替治療，如果肺部顯示出藥物引入的疾病的話。
在許多情況下，病人會(huì)在利用治療藥劑的治療的早期開(kāi)始時(shí)或在某種環(huán)境中經(jīng)歷肺部損傷的發(fā)病。然而，損傷也可以延遲出現(xiàn)。在某些情況中，癥狀會(huì)由于快速的惡化而劇烈地出現(xiàn)。在任一情況中，問(wèn)題的較早識(shí)別能夠允許較早的干預(yù)。實(shí)際上，理望的是在當(dāng)肺部損傷嚴(yán)重到足以利用比如CT或X-射線之類的傳統(tǒng)成像技術(shù)而被檢測(cè)到之前就進(jìn)行干預(yù)。
圖1A是肺組織或肺泡結(jié)構(gòu)的顯微照片。圖1B是相比較于圖1A中示出的標(biāo)度放大(20X)的圖，并說(shuō)明了肺泡結(jié)構(gòu)，所述肺泡結(jié)構(gòu)包括肺泡上皮(“Ep”)、間質(zhì)組織(“Ei”)、毛細(xì)管內(nèi)皮(“En”)、毛細(xì)管(“C”)、紅血細(xì)胞(“R”或“RBC”)以及肺泡氣室(“A”)。本發(fā)明提供了用于評(píng)估穿過(guò)肺泡毛細(xì)管膜進(jìn)入肺部血液的氣體通過(guò)行為的方法。
在確定的實(shí)施例中，此信息可以用于評(píng)估慢性心力衰竭(“CHF”)，因?yàn)镃HF典型地破壞肺泡毛細(xì)管膜，并當(dāng)氣體試圖朝向肺部血液(進(jìn)入紅血細(xì)胞)行進(jìn)(也就是擴(kuò)散)時(shí)增大對(duì)極化氣體轉(zhuǎn)移的阻力。毛細(xì)管壓的升高能夠增大對(duì)水以及離子的毛細(xì)管滲透性，并破壞用于氣體交換的局部調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)，從而導(dǎo)致肺泡毛細(xì)管間質(zhì)組織的變厚，和/或在膜傳導(dǎo)性方面的減小以及隨后擴(kuò)散能力的損傷。
從NMR數(shù)據(jù)可以獲得關(guān)于在靜止情況下和在運(yùn)動(dòng)(實(shí)際或模擬的，后者意味著化學(xué)引入)過(guò)程中肺泡毛細(xì)管膜厚度和肺部灌流的信息。利用靜止和模擬狀態(tài)從極化129Xe獲得的NMR數(shù)據(jù)可以用于評(píng)估如上面提到的其它肺部、呼吸或心肺狀況。
在確定的特定實(shí)施例中，在操作中可以獲得在感興趣的至少一個(gè)化學(xué)峰值或位移處的基于時(shí)間的體內(nèi)極化129Xe的NMR頻譜學(xué)信號(hào)強(qiáng)度的動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集，并對(duì)其評(píng)估以評(píng)價(jià)功能的某些生理參數(shù)。所述參數(shù)可以包括但不限于下述的一個(gè)或多個(gè)灌流、肺泡毛細(xì)管膜的厚度(與平均總擴(kuò)散長(zhǎng)度相關(guān))、極化氣體的肺泡膜擴(kuò)散時(shí)間、換氣的血液的氧飽和水平或量度或病人的血量(它可被用作分流的量度)。動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集對(duì)應(yīng)于特定信號(hào)或具有基于時(shí)間的極化129Xe的相關(guān)化學(xué)位移(比如在肺部血液、肺泡組織或其它感興趣的肺部結(jié)構(gòu)或成分中)的信號(hào)的強(qiáng)度的增大(與攝取相關(guān))。
圖2A示意性說(shuō)明來(lái)自受檢者的胸部的129Xe NMR頻譜(模擬的)。在圖的左側(cè)上示出溶解相位(dissolved-phase)頻譜(由在f1和f2處的峰值表示)。當(dāng)將一些極化129Xe吸入肺部時(shí)，所述氣體的一小部分(粗略估計(jì)飽和度為每秒大約0.3％)移動(dòng)進(jìn)入肺部血液。已知肺部中極化129Xe顯示出三種不同的NMR共振百萬(wàn)分之(“ppm”)0與氣態(tài)的129Xe相關(guān)，197ppm與溶解在肺部組織和血漿(f1)中的129Xe相關(guān)，以及212ppm與溶解在紅血細(xì)胞(f2)中的129Xe相關(guān)?？梢宰鳛闀r(shí)間的函數(shù)來(lái)跟蹤這些共振的每一個(gè)處的信號(hào)。
圖2B示意性說(shuō)明基于時(shí)間的血液(f2)中129Xe的模擬信號(hào)強(qiáng)度，而圖2C說(shuō)明基于時(shí)間的組織(f1)中129Xe的模擬信號(hào)強(qiáng)度。圖10說(shuō)明用實(shí)驗(yàn)獲得的攝取曲線。為了獲得表示在選擇的頻率或感興趣的位移(或頻率)處的體內(nèi)的氣體交換或擴(kuò)散過(guò)程的曲線或線形，RF脈沖之間的一系列逐漸增長(zhǎng)的延遲被用于產(chǎn)生反應(yīng)信號(hào)。如下面進(jìn)一步將描述的，選擇NMR脈沖序列，以便在預(yù)定的時(shí)間點(diǎn)處獲取頻譜之前反復(fù)破壞感興趣的隔室中129Xe的極化，同時(shí)時(shí)間被設(shè)置以提供RF脈沖之間逐漸增長(zhǎng)(或縮短)的延遲。通過(guò)改變?nèi)芙庀辔?29Xe極化的破壞和相應(yīng)的獲取之間的時(shí)間獲得動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集。如果在表示不同的溶解相位隔室的129Xe NMR頻譜中存在不同的NMR信號(hào)，并且如果129Xe進(jìn)行這些之間的擴(kuò)散交換，則能夠同時(shí)獲得來(lái)自這些隔室中的每一個(gè)的動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集，每一個(gè)在相應(yīng)的頻率或化學(xué)位移處。
為了產(chǎn)生體內(nèi)的129Xe的動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集，將極化129Xe給予受檢者或病人。然后可以破壞選擇的體內(nèi)環(huán)境、結(jié)構(gòu)或生理系統(tǒng)中極化129Xe的極化，并允許其重建。例如，將氣態(tài)的極化129Xe吸入肺部。極化129Xe的一部分然后能夠連續(xù)地?cái)U(kuò)散穿過(guò)膜中的Ep、Ei和En(如在上面和圖1B中所定義的)，并隨后進(jìn)入肺部血液。
如圖2B和11所示，可以動(dòng)態(tài)監(jiān)控血液中極化129Xe的信號(hào)的累積，以確定與穿過(guò)肺泡毛細(xì)管膜的極化129Xe的擴(kuò)散時(shí)間相關(guān)的時(shí)間常數(shù)“τ”。在確定的實(shí)施例中，在操作中通過(guò)大角度的激勵(lì)脈沖、優(yōu)選地通過(guò)一個(gè)或多個(gè)90度的脈沖來(lái)破壞肺泡毛細(xì)管膜(包括肺泡上皮、間質(zhì)以及毛細(xì)管內(nèi)皮)中和毛細(xì)管血液中的129Xe極化。關(guān)于隨后的延遲，129Xe極化的破壞時(shí)間限定t＝0。隨后，在某一(第一)延遲時(shí)間之后采集極化129Xe的NMR信號(hào)。在該延遲過(guò)程中，來(lái)自肺部的新的極化129Xe將進(jìn)入組織和血液，并且因此在延遲(在延遲周期過(guò)程中從保持于肺部并從肺部傳送的極化氣體的供給提供新的極化氣體)之后，來(lái)自這些隔室的相應(yīng)的129Xe NMR信號(hào)將部分地被重建。
然后再次破壞組織和血液中的129Xe極化，并在不同(第二)的延遲之后測(cè)量新(新鮮)的極化129Xe的攝取。這樣，為了測(cè)量組織和/或血液中129Xe攝取曲線，利用129Xe極化的選擇的破壞和NMR測(cè)量或信號(hào)獲取之間的不同延遲來(lái)多次地重復(fù)上面所述的過(guò)程。圖12說(shuō)明了基于對(duì)于不同隔室的各種延遲獲得的頻譜。
利用增大/減小的延遲(以最短開(kāi)始并以最長(zhǎng)結(jié)束，或以最長(zhǎng)開(kāi)始并以最短結(jié)束)，或通過(guò)利用如期望的其它次序可以采集NMR數(shù)據(jù)。在數(shù)據(jù)采集之后，利用本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的曲線擬合分析技術(shù)可以分析129Xe攝取曲線。也可以對(duì)來(lái)自該組織/血漿隔室(圖2C和10)的數(shù)據(jù)執(zhí)行相應(yīng)的分析。
在圖12、13A和13B中示出了對(duì)應(yīng)于圖2B和2C中的模擬的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。該實(shí)驗(yàn)說(shuō)明可以利用足夠的瞬時(shí)清晰度獲取數(shù)據(jù)，以確定組織和血液中129Xe的攝取時(shí)間常數(shù)。為了獲得充分的數(shù)據(jù)點(diǎn)以產(chǎn)生時(shí)間常數(shù)“τ”，應(yīng)該以至少兩倍于時(shí)間常數(shù)的時(shí)間周期的時(shí)間周期來(lái)采集信號(hào)數(shù)據(jù)。這樣，對(duì)于60ms的時(shí)間常數(shù)，應(yīng)該以至少大約120ms來(lái)采集數(shù)據(jù)。在確定的實(shí)施例中，攝取時(shí)間常數(shù)“τ”和/或攝取曲線的其它特征，比如在初始129Xe累積之后曲線的斜率和截距(例如參見(jiàn)圖2B、2C、10)可以用于確定與生理結(jié)構(gòu)或功能相關(guān)的某些參數(shù)，比如但不限于平均總擴(kuò)散長(zhǎng)度(與肺泡毛細(xì)管膜的厚度相關(guān))、肺部灌流、毛細(xì)管擴(kuò)散長(zhǎng)度、平均通過(guò)時(shí)間等等。在特定實(shí)施例中，如下面進(jìn)一步討論的，動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)可以用于同時(shí)評(píng)估和區(qū)別肺部功能的兩個(gè)方面，也就是擴(kuò)散能力和肺部灌流。
本發(fā)明的其它實(shí)施例評(píng)價(jià)或評(píng)估與其它會(huì)在完整性或功能方面被削弱的內(nèi)腔或自然人體腔相關(guān)的膜或壁的其它狀況。例如，通過(guò)給予極化129Xe可以評(píng)估腎小球毛細(xì)管膜，以評(píng)價(jià)通過(guò)該膜的滲透性和流速，從而給出健康和疾病方面的定量評(píng)價(jià)。一個(gè)結(jié)果可以是記錄腎小球過(guò)濾率，并且這可被整體地給出，或用于每一單獨(dú)的腎。這在許多臨床情形中是有用的，例如在化療實(shí)施之前測(cè)量GFR。在比如血管球性腎炎之類的疾病中，所述疾病影響膜的結(jié)構(gòu)和功能，因此本發(fā)明的方法能夠用于監(jiān)控疾病發(fā)展和治療效果。在此包括的疾病可以是急性和慢性腎衰竭、腎病綜合征、血管球性腎炎以及其它腎病。類似地，利用極化129Xe可以評(píng)估近端或遠(yuǎn)端腎小管。
仍在其它實(shí)施例中，可以評(píng)估大和/或小腸壁的功能。腸膜完整性和功能的定量評(píng)價(jià)可以用于多種胃腸疾病。在其它的實(shí)施例中，可以評(píng)估胎盤膜。通過(guò)接近胎盤膜自身的吸入或注入，可以將極化129Xe給予母親。利用129Xe評(píng)價(jià)胎盤完整性和功能的最低限度的侵入方法能夠提供超過(guò)傳統(tǒng)技術(shù)的附加信息(比如通過(guò)測(cè)量胎兒成長(zhǎng)觀察不良功能的結(jié)果)。這種給出定量的胎盤功能的方法在產(chǎn)科學(xué)中是有用的臨床工具。
在可替代的實(shí)施例中，可以評(píng)估血腦屏障，以便量化或評(píng)估所述障礙的完整性和功能或與之相關(guān)的情況。血腦屏障的評(píng)估可以評(píng)估腦部的炎性疾病，比如腦膜炎、腦炎等，和/或提供通過(guò)分析血液屏障膜處的氣體交換來(lái)區(qū)別比如腦膜炎和大腦炎之類的某些疾病的方法。其它的實(shí)施例包括評(píng)價(jià)血細(xì)胞生理學(xué)或功能缺陷或不正常(比如評(píng)估鐮狀細(xì)胞性貧血的存在或程度)。
如圖2B(通過(guò)模擬)和圖12、13A和13B所示，在確定的實(shí)施例中，在吸入超極化129Xe之后，可以將進(jìn)入肺部血液的它的攝取作為時(shí)間的函數(shù)來(lái)測(cè)量。從組織和從血液隔室引起的129Xe NMR信號(hào)的初始累積率對(duì)肺泡毛細(xì)管膜的厚度敏感。來(lái)自組織和血液中129Xe動(dòng)態(tài)攝取的數(shù)據(jù)可以用于(直接和/或間接)量化或評(píng)價(jià)隔室的結(jié)構(gòu)的變化，比如與諸如慢性心力衰竭之類的各種心肺狀況相關(guān)的肺泡毛細(xì)管膜的平均厚度(與平均總擴(kuò)散長(zhǎng)度相關(guān))。肺部“功能”指的是肺執(zhí)行它的預(yù)期活動(dòng)的能力，比如提供氧至血流以換氣和/或充氧血液的能力。所述功能包括與基本上正常功能能力的偏離，利用129Xe NMR攝取數(shù)據(jù)也可以對(duì)其評(píng)價(jià)。極化129Xe攝取數(shù)據(jù)也可以用于評(píng)估其它的情況，比如如上面提到的肺纖維化或其它呼吸狀況。
在其它的實(shí)施例中，在累積曲線的其它(隨后)間隔過(guò)程中129Xe的動(dòng)態(tài)攝取可以用于評(píng)估總心輸出量和/或換氣/灌注率。例如，在大約第一個(gè)100ms過(guò)程中，可將在圖2B、2C和10中示出的曲線分解成指數(shù)的累積部分以及其后的動(dòng)態(tài)平衡部分。如圖10所示，可以將攝取曲線的后面部分的斜率(所謂的漸近斜率)標(biāo)識(shí)為“St1”(組織隔室加上血漿)、“Sb1”(紅血細(xì)胞隔室)以及“Sa1”(肺泡氣體隔室)。相應(yīng)的截距“St0”、“Sb0”和“Sa0”分別被用作信號(hào)幅度的量度。時(shí)間常數(shù)“τ”與攝取曲線的初始(指數(shù)的或彎曲的)部分相關(guān)。
這樣，如在初始累積之后對(duì)于圖10中三個(gè)不同信號(hào)的所述，斜率對(duì)應(yīng)于線性信號(hào)。例如，血液隔室攝取曲線的斜率的特征在于在動(dòng)態(tài)平衡處的線性增加部分(傾斜的)或在大大大于τ的時(shí)間“t”處的動(dòng)態(tài)飽和斜率，同時(shí)，組織隔室的斜率接近穩(wěn)定狀態(tài)或在大大大于τ的時(shí)間“t”處的恒定值。
斜率可用作血液中總的氙攝取(比如用于氧的示蹤物)的量度。一個(gè)或多個(gè)攝取曲線的斜率可以提供關(guān)于到肺的換氣部分的總的血流的信息，并因此可以是分流或心輸出量的預(yù)測(cè)器。時(shí)間常數(shù)“τ”提供關(guān)于肺泡毛細(xì)管膜的厚度的信息，并因此提供關(guān)于是否削弱了擴(kuò)散氣體交換的信息。在任何情況下，肺泡氣體隔室、組織隔室和血液隔室的攝取曲線參數(shù)，比如各自的時(shí)間常數(shù)、斜率和對(duì)于該斜率的漸近線的截距可以用于評(píng)估或確定肺部生理機(jī)能，比如膜厚度、組織距離和/或容量、和/或功能(也就是較大的時(shí)間常數(shù)可以反映較厚的和/或耐灌流的隔室或邊界)。可以獲得NMR信號(hào)和相關(guān)的評(píng)估和測(cè)量，同時(shí)受檢者基本上處于靜止和/或當(dāng)受檢者或病人受到應(yīng)力作用時(shí)，比如在運(yùn)動(dòng)時(shí)(或受到提高心跳率和/或模擬其它心肺狀況的人工刺激)。
此外，在確定的實(shí)施例中，129Xe攝取測(cè)量可以用于監(jiān)控被給予的治療，以用于效能或用于藥物開(kāi)發(fā)或發(fā)現(xiàn)過(guò)程，其中在實(shí)驗(yàn)室、臨床或臨床前的試驗(yàn)期間對(duì)新的藥物或使用進(jìn)行評(píng)估。
作為時(shí)間的函數(shù)(C(t))的組織和血液中的氙的濃度(“C”)可以被首先近似地寫成C(t)＝C0(1-e-t/τ)。 公式(1)其中，“τ”是129Xe攝取時(shí)間常數(shù)，而“C”是在選擇的頻率處極化129Xe的濃度。已經(jīng)對(duì)于狗測(cè)量的這些時(shí)間常數(shù)對(duì)于組織和血液隔室分別在大約61ms和70ms處。參見(jiàn)Ruppet等人的NMR of Hyperpolarized129Xe in the Canine ChestSpectral Dynamics During aBreath-Hold，13 NMR in Biomedicine，p.633-641(2000)。時(shí)間常數(shù)表示氙擴(kuò)散穿過(guò)肺泡膜并進(jìn)入紅血細(xì)胞的時(shí)間量。在水中氙的擴(kuò)散常數(shù)大約是2×10-5cm2/s。參見(jiàn)Wolber等人的MeasuringDiffusion of Xenon in solution with hyperpolarized 129Xe NMR，296 Chemical Physics Letters，p.391-396，(1998年11月6日)。可以將隨機(jī)擴(kuò)散氣體通過(guò)的均方距離近似為如公式(2)所述。
Z2＝2Dt 公式(2)其中，“Z2”是均方距離，“D”是擴(kuò)散系數(shù)常數(shù)，而“t”是氣體擴(kuò)散通過(guò)膜所花費(fèi)的時(shí)間。這樣，從上面測(cè)量的兩個(gè)示范性的擴(kuò)散時(shí)間，可以計(jì)算大約15.6μm和大約16.7μm的平均厚度或擴(kuò)散距離。需要注意，這些曲線是從整個(gè)肺獲得的，并包括其中組織較厚或較薄的區(qū)域?？商娲拿}沖序列可以用于識(shí)別在對(duì)應(yīng)于通過(guò)較薄的膜的擴(kuò)散時(shí)間的開(kāi)始幾個(gè)毫秒(時(shí)間典型地在大約100ms以下)中的攝取。在某些疾病的開(kāi)始(以及過(guò)程中)，平均肺泡擴(kuò)散時(shí)間會(huì)變長(zhǎng)。由于擴(kuò)散時(shí)間可以被近似為與組織厚度的平方成比例，所以對(duì)于定量壁厚度和/或變厚(或如在某些情況中的變薄)，擴(kuò)散時(shí)間將是敏感的。如下面進(jìn)一步討論的，在確定的實(shí)施例中，利用從NMR129Xe更多的攝取曲線獲得的(組合的組織和毛細(xì)管或血液隔室的)總擴(kuò)散長(zhǎng)度，多隔室數(shù)學(xué)模型用于計(jì)算膜厚度。
圖3說(shuō)明了具有用于血液中極化129Xe信號(hào)的三個(gè)不同時(shí)間常數(shù)的信號(hào)累積曲線的圖，其說(shuō)明了可以表示心力衰竭或其它失調(diào)、疾病或狀況的心肺功能變化。利用NMR攝取曲線，可以在實(shí)驗(yàn)上確定時(shí)間常數(shù)。如示出的，用于每一條曲線的時(shí)間常數(shù)以可以定量的方式變化。較長(zhǎng)的時(shí)間常數(shù)(即τ＝150和300ms)對(duì)應(yīng)于較厚的肺泡毛細(xì)管膜。在某些疾病和狀況中，肺泡膜可以響應(yīng)于高血壓或其它情況而變厚。當(dāng)情況惡化時(shí)，響應(yīng)于高血壓等(減小氧擴(kuò)散能力)，擴(kuò)散時(shí)間或時(shí)間常數(shù)“τ”相應(yīng)于肺泡膜的變厚而增大(示出的為從70ms至300ms)。許多醫(yī)療制度試圖使肺泡膜變薄，并且通過(guò)評(píng)估時(shí)間常數(shù)τ和/或其它129Xe信號(hào)參數(shù)，本發(fā)明能夠確定是否已經(jīng)實(shí)現(xiàn)該目的。因此，在治療過(guò)程中129Xe的動(dòng)態(tài)攝取的監(jiān)控可以提供重要的臨床信息。
溶解相位(NMR信號(hào)對(duì)RF脈沖延遲時(shí)間)129Xe攝取曲線將具有主要取決于血流的相關(guān)斜率。在確定的實(shí)施例中，在操作中可以發(fā)射90度的脈沖至血液；這破壞全部的129Xe磁化，并且因此破壞了血液中溶解極化氙的信號(hào)。隨后，在90度的脈沖之后，隨著時(shí)間在血液(以及組織)中吸收(補(bǔ)充)附加的極化129Xe，直至達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。即，當(dāng)建立動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，攝取曲線能夠具有恒定的信號(hào)幅值(例如見(jiàn)圖10，氣體信號(hào))，或者以與時(shí)間無(wú)關(guān)的速率在血液中吸收極化129Xe，從而導(dǎo)致相對(duì)于時(shí)間的信號(hào)的線性增大(例如見(jiàn)圖10，血液信號(hào))。在血液或組織中的極化氙越多，相關(guān)的信號(hào)就越大或越強(qiáng)。通過(guò)線的斜率或攝取線的漸近線的斜率可以在數(shù)學(xué)上表示在動(dòng)態(tài)平衡(在越過(guò)障礙的初始通過(guò)時(shí)間之后)處的攝取曲線的特性。對(duì)于血液信號(hào)攝取曲線，斜率(在與用于越過(guò)障礙的擴(kuò)散的初始時(shí)間相關(guān)的初始累積周期之后)可以與血流中的血流速度(F)成正比。
為了確定與溶解相位氙的信號(hào)累積相關(guān)的時(shí)間常數(shù)τ，在開(kāi)始的60ms過(guò)程中可以獲取幾個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)(例如典型地區(qū)在大約3-10之間)。此后通過(guò)曲線擬合數(shù)據(jù)點(diǎn)來(lái)確定時(shí)間常數(shù)τ。在某些情況中，對(duì)于血液吸收極化氙，它將花費(fèi)更長(zhǎng)的時(shí)間，比如其中在肺部中的換氣區(qū)域中存在低的血流，并且可以觀測(cè)相對(duì)于時(shí)間來(lái)自血液中129Xe的信號(hào)的較淺的斜率。
在確定的特定實(shí)施例中，相對(duì)于時(shí)間的組織和/或血液中溶解相位極化129Xe NMR信號(hào)的斜率可以通過(guò)將它與肺部中的氣體相位信號(hào)進(jìn)行比較而被調(diào)節(jié)。利用已知的翻轉(zhuǎn)角L.的RF激勵(lì)脈沖獲得所述氣體相位信號(hào)。因此，在特定實(shí)施例中，本發(fā)明能夠利用血液或組織中溶解相位極化氙和肺中氣態(tài)相位中的氙信號(hào)之間的數(shù)學(xué)關(guān)系來(lái)建立信號(hào)的定量(相對(duì)的)量度。
在特定實(shí)施例中，在MR過(guò)程之前或之后通過(guò)本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法來(lái)測(cè)量肺容量(VL)。可替代地，可以假定用于特定病人大小或年齡的平均或標(biāo)準(zhǔn)化的肺容量。當(dāng)較大的肺容量會(huì)稀釋灌流氙的濃度以及因此稀釋攝取曲線的信號(hào)強(qiáng)度時(shí)，基于病人的肺容量可以調(diào)節(jié)NMR信號(hào)或攝取曲線的定標(biāo)。
總之，依據(jù)本發(fā)明的確定的實(shí)施例，存在可以從129Xe攝取頻譜獲得的幾個(gè)可以定量的參數(shù)τ(組織)、τ(血液)、以及氙/血液和氙/組織共振的線性攝取部分的斜率?？梢栽诜沃械膮^(qū)域基礎(chǔ)上獲得這些攝取頻譜。可以以毫秒或更好的分辨率獲得所述動(dòng)態(tài)信號(hào)數(shù)據(jù)。在確定的實(shí)施例中，可以評(píng)估肺泡通過(guò)時(shí)間、換氣或氧飽和水平、總灌流、組織容量和射血分?jǐn)?shù)，以識(shí)別生理機(jī)能或功能方面的任何不正?；蚋淖儭?br> 一般來(lái)講，換氣的血液流到心臟再至左心房再至左心室，并通過(guò)主動(dòng)脈(的弓)泵至身體。在相應(yīng)于其泵作用的搏動(dòng)流中從心臟擠壓或射出血流。可以監(jiān)控從主動(dòng)脈射出的血液的搏動(dòng)流行為，以評(píng)估或構(gòu)圖(map)射血分?jǐn)?shù)。當(dāng)它離開(kāi)主動(dòng)脈或左心室(或接近其的區(qū)域)時(shí)，標(biāo)記梯度的RF激勵(lì)脈沖可以用于察看血液中129Xe的信號(hào)?？梢员O(jiān)控所述目標(biāo)區(qū)域，以獲得基于時(shí)間的所述噴射血液中129Xe的信號(hào)強(qiáng)度，該信號(hào)將相應(yīng)于心動(dòng)周期增大及減小，并且可以評(píng)估該信號(hào)以確定在每一泵周期中有多少極化血液被泵出左心室或主動(dòng)脈?？梢詫⑺錾溲?jǐn)?shù)與受檢者自身的先前評(píng)估進(jìn)行比較，或基于統(tǒng)計(jì)學(xué)群體平均數(shù)(一般基于性別和/或年齡為大約60％的平均數(shù))來(lái)評(píng)估是否存在異常?？梢詫⑸溲?jǐn)?shù)描述為射出量除以心室的舒張期末容量。這樣，在確定的實(shí)施例中，在一個(gè)、兩個(gè)或者多個(gè)不同的環(huán)境、區(qū)域或組織(比如組織和血液)中基于時(shí)間的信號(hào)的動(dòng)態(tài)氣體交換數(shù)據(jù)能夠提供如上面所述的關(guān)于換氣、灌流和射血分?jǐn)?shù)的信息。
此外，如圖4A所示，在確定的實(shí)施例中，存在與體內(nèi)的129Xe相關(guān)的充分的磁化或極化，以執(zhí)行在相同的屏氣周期中的極化129Xe換氣或規(guī)則的質(zhì)子MRI圖像，該周期典型地為大約10秒。具有頻譜分析的組合圖像/掃描能夠提供關(guān)于心肺系統(tǒng)的狀態(tài)的附加信息。在確定的實(shí)施例中，可以在具有雙調(diào)諧129Xe/1H線圈的MRI磁體中實(shí)施測(cè)試，以允許執(zhí)行傳統(tǒng)的成像，從而提供在相同的MR成像/頻譜處理中的解剖學(xué)信息。
圖5是依據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例的示范性操作的框圖。將極化129Xe給予病人或受檢者(塊100)。基于時(shí)間可以獲得在選擇的一個(gè)(至少一個(gè))化學(xué)位移頻率處的極化129Xe的NMR頻譜信號(hào)的第一動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集(塊120)。選擇的化學(xué)位移頻率對(duì)應(yīng)于體內(nèi)的目標(biāo)生理結(jié)構(gòu)、環(huán)境和/或系統(tǒng)。然后可以實(shí)施操作以僅僅跟隨在圖的左側(cè)(A欄)上列出的序列(塊130-137)，或僅僅跟隨在圖的右側(cè)(B欄)上列出的序列(塊140-145)。在可替代的實(shí)施例中，可以組合操作以評(píng)估在應(yīng)力過(guò)程中的治療藥劑和受檢者的反應(yīng)。
首先參照?qǐng)D5的左側(cè)，將治療藥劑給予受檢者(其能夠但不需要在獲得第一動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集之后執(zhí)行)(塊130)。獲得至少一個(gè)選擇頻率的NMR頻譜信號(hào)的第二動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集(塊132)?？梢员容^第一和第二數(shù)據(jù)集，以評(píng)估治療藥劑的效能(塊135)。在確定的實(shí)施例中，可以比較第一和第二數(shù)據(jù)集，以識(shí)別在給予治療藥劑之后指示生理反應(yīng)的時(shí)間(塊137)。
現(xiàn)在轉(zhuǎn)到圖的右側(cè)(B欄)，使受檢者受到實(shí)際或模擬的應(yīng)力(化學(xué)或物理引入的應(yīng)力)的作用，以便評(píng)估心率，并引起其它期望的生理變化，比如增大的呼吸率等(塊140)。在使受檢者受到應(yīng)力作用的時(shí)候，獲得至少一個(gè)選擇的頻率的NMR頻譜信號(hào)的第二動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集(塊142)。比較第一和第二數(shù)據(jù)集，以評(píng)估環(huán)境、結(jié)構(gòu)、系統(tǒng)或功能中的一個(gè)或多個(gè)對(duì)應(yīng)力的生理反應(yīng)(塊145)。
在確定的實(shí)施例中，在單獨(dú)的評(píng)估處理過(guò)程中可以獲得第二數(shù)據(jù)集(塊148)。在其它實(shí)施例中，第二數(shù)據(jù)集可以基于在與第一次給予時(shí)間上分離的遠(yuǎn)程時(shí)間處的極化129Xe的第二次給予(塊149)。
圖6是用于評(píng)價(jià)受檢者是否具有CHF的方法的框圖。如示出的，將極化129Xe給予受檢者(塊200)?；跁r(shí)間獲得在至少一個(gè)選擇的化學(xué)位移頻率處體內(nèi)的極化129Xe的NMR頻譜信號(hào)的至少一個(gè)動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集(塊220)。在獲得動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)之前可以局部破壞體內(nèi)129Xe的極化水平(塊222)?？梢栽u(píng)估動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集，以評(píng)價(jià)接近體內(nèi)肺泡毛細(xì)管膜的極化氣體行為，從而確定病人是否具有CHF(塊230)。在確定的實(shí)施例中，基于對(duì)動(dòng)態(tài)述數(shù)據(jù)集的曲線擬合評(píng)估感興趣的至少一個(gè)參數(shù)所述參數(shù)可以包括信號(hào)的時(shí)間常數(shù)、極化129Xe的通過(guò)時(shí)間、信號(hào)的直線或曲線形狀、曲線之下的面積以及幅值(在時(shí)間常數(shù)或峰值處)(塊233)。
在特定實(shí)施例中，可以獲得兩個(gè)動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集，每一個(gè)在兩個(gè)各自不同的頻率處，一個(gè)對(duì)應(yīng)于肺組織中極化129Xe，另一個(gè)對(duì)應(yīng)于肺部血液中極化129Xe(塊235)。此外，可以兩次獲得兩個(gè)數(shù)據(jù)集，一次在病人基本上靜止時(shí)，一次在病人受到應(yīng)力時(shí)，并比較數(shù)據(jù)集以確定受檢者是否具有慢性心力衰竭(塊238)。此外，可以給予治療藥劑，并且可以重復(fù)塊235和/或238中的操作(塊240)。
一般來(lái)講，在操作中，在NMR頻譜或MRI單元中定位病人，并使其受到磁場(chǎng)的作用。所述單元典型地包括超導(dǎo)磁體、梯度線圈(具有相關(guān)的電源)、NMR線圈(發(fā)射/接收RF線圈)、接收器和用于以預(yù)定頻率產(chǎn)生RF脈沖集的RF放大器。對(duì)于在1.5T場(chǎng)強(qiáng)處的129Xe成像，將MRI單元設(shè)置成在大約17.6MHz處的氣體相位中工作。在比如大約196的氣體相位激勵(lì)頻率之上移位溶解相位激勵(lì)頻率至高于氣體相位激勵(lì)頻率至少200ppm(對(duì)應(yīng)于化學(xué)位移)。這樣，溶解相位的129Xe RF激勵(lì)頻率可以是大約3.52kHz，這不同于相關(guān)的氣體相位激勵(lì)頻率。在其它實(shí)施例中，成像方法采用17.6MHz氣體相位激勵(lì)脈沖和大約17.60352MHz的相關(guān)溶解相位激勵(lì)脈沖。當(dāng)然，如本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的，根據(jù)進(jìn)行評(píng)估的目標(biāo)區(qū)域/組織或環(huán)境，磁場(chǎng)強(qiáng)度和激勵(lì)頻率可以變化。
在任何情況下，發(fā)射RF脈沖至病人以激勵(lì)極化129Xe的核。調(diào)諧NMR線圈至選擇的頻率范圍，并臨近目標(biāo)的成像區(qū)域?qū)⑵涠ㄎ灰园l(fā)射激勵(lì)脈沖，并檢測(cè)對(duì)通過(guò)MRI單元產(chǎn)生的脈沖序列的反應(yīng)。用于標(biāo)準(zhǔn)的胸部成像的NMR線圈包括具有在胸部的前方和后方上定位的導(dǎo)體的卷繞線圈。本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的可接受的線圈的例子包括鳥(niǎo)籠結(jié)構(gòu)、亥姆霍茲對(duì)以及螺線管線圈(具有垂直于主磁場(chǎng)的場(chǎng)方向)。其它的NMR線圈可用于身體的其它成像區(qū)域(比如頭、軀干等)。
在確定的實(shí)施例中，病人能夠吸入一些極化129Xe進(jìn)入肺部區(qū)域(也就是肺和氣管)。在吸入之后，病人能夠屏住他或她的呼吸預(yù)定的時(shí)間，比如5-20秒?？蓪⑵涿枋鰹椤捌翚狻眰魉汀Ｓ糜谄翚鈧魉偷臉O化氣體的合適的“單次劑量”的數(shù)量的例子包括氣體的0.25-0.5，0.75和1.0-2.0升。吸入的劑量能夠包含具有合適的極化水平的氣體，典型地使在傳送處的極化大大超過(guò)5％，并且優(yōu)選地超過(guò)大約20％-50％的極化水平。
總的來(lái)看，依據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，在吸入合適的量的超極化129Xe氣體(或氣體混合物)之后不久，MRI單元能夠傳送合適的激勵(lì)脈沖。在特定實(shí)施例中，激勵(lì)脈沖可以是至肺部脈管系統(tǒng)的選擇部分的大翻轉(zhuǎn)角RF激勵(lì)脈沖，盡管典型地采用90度脈沖。如在此使用的，“大翻轉(zhuǎn)角”指的是大于大約30度的角度，以及典型地大于大約75度，并且更典型地為大約90度。30度的翻轉(zhuǎn)角一般將產(chǎn)生多達(dá)如90度翻轉(zhuǎn)角的50％的信號(hào)(45度典型性給出多至大約70％的信號(hào))。在確定的實(shí)施例中，可以施加一個(gè)或多個(gè)90度的脈沖以破壞組織和血液中全部的129Xe信號(hào)，并在信號(hào)的初始破壞之后繼之以低翻轉(zhuǎn)角脈沖(“低”指的是小于10度，并且典型地小于3-5度)的快速序列，以監(jiān)控組織和血液中129Xe濃度的累積。
可以有選擇地執(zhí)行RF激勵(lì)。即產(chǎn)生“選擇性的激勵(lì)”，以使它僅僅激勵(lì)某些頻率，也就是它基本上僅激勵(lì)溶解相位極化氣體。選擇性的激勵(lì)脈沖的示范性傳送是通過(guò)“強(qiáng)”脈沖。如在此使用的，“強(qiáng)”脈沖包括其中開(kāi)啟RF一個(gè)短的脈沖時(shí)間(“t脈沖”)然后在其后不久就關(guān)閉的脈沖。在確定的實(shí)施例中，執(zhí)行選擇性的激勵(lì)，以使脈沖頻率集中于期望的溶解相位共振(也就是17.60352MHz)，并具有脈沖時(shí)間t脈沖，以使相關(guān)的頻率超過(guò)相應(yīng)的氣體相位激勵(lì)頻率(也就是17.6MHz)。例如，通過(guò)下面的公式可以描述具有時(shí)間t脈沖并以頻率(“f0”)為中心的矩形波激勵(lì)脈沖的頻譜sin(a(f-f0))/a(f-f0)，其中a＝3.1416*t脈沖(公式3)因此，優(yōu)選地設(shè)置脈沖時(shí)間t脈沖以使對(duì)于在頻率f處的氣體相位成分sin(a(f-f0))＝0。換句話說(shuō)，依據(jù)關(guān)系t脈沖＝1/(f-f0)確定脈沖時(shí)間t脈沖。在一個(gè)實(shí)施例中，對(duì)于1.5T的磁場(chǎng)強(qiáng)度，f-f0＝3.5kHz，并且t脈沖是大約284微秒。當(dāng)然，如本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到的，也可以使用可替代的方法，比如但不限于sinc脈沖、高斯脈沖等。
在確定的實(shí)施例中，傳送大翻轉(zhuǎn)角脈沖至目標(biāo)區(qū)域，以便基本上破壞輸入的129Xe極化或磁化以設(shè)置為“0”，或者監(jiān)控用于獲得在連續(xù)較長(zhǎng)脈沖延遲時(shí)間處的數(shù)據(jù)的起始窗口，以分析通過(guò)時(shí)間和/或動(dòng)態(tài)氣體交換。其后，在確定的實(shí)施例中，定時(shí)選擇性的激勵(lì)，以使它激勵(lì)整個(gè)肺部血量。肺部血量包括填充與肺和心臟之間和/或之中的循環(huán)系統(tǒng)相關(guān)的血液通道的血量(它包括邊界肺組織和/或心臟中的血量或血量的一部分)。有利地，不像對(duì)其中傳統(tǒng)上使用小翻轉(zhuǎn)角以避免破壞可用的磁化的肺中的氣體相位129Xe，肺部脈管系統(tǒng)中溶解相位129Xe的大翻轉(zhuǎn)角激勵(lì)允許“0”水平的初始化，以監(jiān)控動(dòng)態(tài)的氣體交換。此外，依據(jù)確定的實(shí)施例，利用129Xe的吸入傳送在所述過(guò)程中基本上從毛細(xì)血管床連續(xù)地注入“新鮮的”磁化(也就是極化129Xe)。參見(jiàn)共同受讓和共同未決的序列號(hào)為No.09/271,476的美國(guó)專利申請(qǐng)，并且序列號(hào)為No.09/271,476的美國(guó)專利申請(qǐng)用于說(shuō)明利用129Xe的成像方法。因此將這些文獻(xiàn)的內(nèi)容作為參考而并入，就好像在此將其全部描述一樣。
如在此使用的術(shù)語(yǔ)“肺部和心臟脈管系統(tǒng)”包括肺和/或心臟中血管的全部、心室、心室之間的通道、以及肺和心臟之間的血管、以及肺或心臟和其它組織和/或器官之間的血管。肺部和心臟脈管系統(tǒng)包括但不限于肺靜脈和動(dòng)脈以及相關(guān)的毛細(xì)管、心臟的左和右心房、心臟的左和右心室、心肌、主動(dòng)脈和主動(dòng)脈弓、冠狀動(dòng)脈、心臟的冠狀動(dòng)脈、鎖骨下動(dòng)脈以及頸動(dòng)脈。
在操作中，一將超極化129Xe吸入肺，Xe幾乎就立即開(kāi)始溶解進(jìn)入肺部血流(典型地在大約100ms以下)。在具有肺部氣體空間中的129Xe的濃度(“[Xe]L”)的初始?xì)怏w通過(guò)時(shí)間(當(dāng)氣體通過(guò)肺泡毛細(xì)管膜)之后，可以假定肺部毛細(xì)血管床中Xe的濃度(“[Xe]P”)，以使之平衡。這樣，可將關(guān)系規(guī)定為[Xe]P＝8[Xe]L， (公式4)其中，“8”是溶解度系數(shù)，比如Xe血液/氣體分配系數(shù)或血液溶解度。所述濃度可以被期望在吸入之后僅僅幾秒鐘就在肺部脈管系統(tǒng)的靜脈側(cè)中平衡。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以選擇用于特定應(yīng)用和所評(píng)估的隔室的合適的溶解度系數(shù)。用于濃度的標(biāo)準(zhǔn)單位是“阿馬格(amagat)”，它指的是在273K的溫度下的1大氣壓。對(duì)于其肺部包含氣體的一個(gè)大氣壓和其溫度是大約310K的人，所有氣體密度應(yīng)該以每大氣壓大約A＝0.88阿馬格的因數(shù)按比例縮小。對(duì)于吸入一定容量(“VXe”)的Xe進(jìn)入他們的肺的容量(“VL”)的病人，在肺[Xe]L中得到的Xe密度將是[Xe]L=AVXeVL.]]>(公式5)因此，肺部血液中Xe的濃度[Xe]P將與吸入的氣體量VXe有關(guān)，并可以通過(guò)下面的表達(dá)式將其規(guī)定為[Xe]P=λAVXeVL.]]>(公式6)為了參照，用于血液中的Xe的λ的估計(jì)是8≈0.15。當(dāng)合適時(shí)可以使用其它的系數(shù)值。例如，組織(典型地肺泡和毛細(xì)管之間的組織)中的λ可以是大約0.10，組織-血液分配的典型值可以是大約0.75。
作為例子，吸入1L的Xe進(jìn)入他的6L的肺的病人將產(chǎn)生[Xe]L≈0.15阿馬格的肺中的Xe密度，并且相應(yīng)地產(chǎn)生[Xe]P≈0.02阿馬格的肺部毛細(xì)血管床中的Xe密度。因此，肺部毛細(xì)血管床中溶解極化129Xe的氣體將在近似1/6的肺部氣體的濃度處基本上飽和。
如上所述以及在共同未決的序列號(hào)為No.09/271,476的美國(guó)專利申請(qǐng)中，吸入1L的Xe進(jìn)入肺(具有大約6L的肺容量)的病人將產(chǎn)生大約在肺部脈管系統(tǒng)和相關(guān)的血液中氙濃度(.02阿馬格)的值的大約1/6，或在該處溶解進(jìn)入或飽和。對(duì)于信號(hào)補(bǔ)償或調(diào)節(jié)、每體素的信號(hào)以及灌流圖像的附加說(shuō)明，參見(jiàn)序列號(hào)為No.09/271,476的美國(guó)專利申請(qǐng)，因此將其內(nèi)容作為參考并入，就好像在此將其全部描述一樣。在確定的實(shí)施例中，所述方法利用頻率選擇性的大角度RF激勵(lì)脈沖“α”(優(yōu)選地90°脈沖)以限定初始監(jiān)控周期，所述脈沖基本上耗盡肺部血液中的129Xe，但使得肺中的超極化氣體基本上不受干擾，在所述初始監(jiān)控周期過(guò)程中獲得動(dòng)態(tài)NMR信號(hào)數(shù)據(jù)。在該實(shí)施例中，RF脈沖(TR)和肺部血流速度(F)之間的重復(fù)時(shí)間間隔可以用于確定包含(溶解相位)超極化129Xe的有效肺容量(Veff)。所述關(guān)系假定TR小于或基本上等于極化129Xe離開(kāi)肺部血液所花費(fèi)的時(shí)間(tp)。如上面討論的，對(duì)于典型的血流速度和靜脈肺部血液的評(píng)估容量，tp近似地為2.5秒。因此，由于大的RF激勵(lì)脈沖“α”(也就是90°)，肺部血液中溶解肺部129Xe信號(hào)強(qiáng)度(肺部攝取曲線的線性部分)與線圈增益(“G”)、Xe極化(“PXe”)以及脈管系統(tǒng)中極化Xe密度或濃度([Xe]P＝λ[Xe]L)的乘積成比例，并通過(guò)下面的表達(dá)式將其規(guī)定為Sp(TR)＝GPXe8[Xe]LFTR公式(7)顯著地，信號(hào)強(qiáng)度取決于脈沖間隔(TR)和血流速度(F)，并且限制于大約0.5秒＜TR＜2.5之間，可以合理地認(rèn)為Xe血液信號(hào)的累積是如公式(7)所述的線性函數(shù)。相對(duì)于重復(fù)時(shí)間的溶解信號(hào)強(qiáng)度將具有相關(guān)的斜率，其可以在數(shù)學(xué)上表示為如下dSPdTR=GPXeλ[Xe]LF.]]>公式(8)肺部血液中129Xe NMR攝取曲線的斜率與肺部血流速度(F)成正比。通過(guò)評(píng)估肺中氣體相位信號(hào)(“SL”)、具有相關(guān)的小的RF傾斜角(激勵(lì)角度)(“αL”)的信號(hào)可獲得血流速度的校準(zhǔn)。通過(guò)下述公式可以表示氣體相位信號(hào)SL＝GPXe[Xe]LVLsinαL公式(9)通過(guò)超極化129Xe氣體和溶解相位信號(hào)的比率可以規(guī)定肺部血流速度(F)。所述比率消去接收器增益(G)和極化值PXe。因此，通過(guò)下面的公式可以表示(換氣)血流速度(F)F=VLsinαL(dSP/dTR)λSL.]]>公式(10)有利地，利用Xe/血液分配系數(shù)(λ)和總肺容量(VL)的測(cè)量，依據(jù)本發(fā)明的方法建立血流的定量測(cè)量。如本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將理解的，可以利用本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的技術(shù)容易地將肺容量確立至大約20％的精確度，比如但不限于肺活量測(cè)定法。此外，也可以利用極化129Xe和/或3He MRI測(cè)量肺容量。
由于測(cè)量可以是“自校準(zhǔn)的”，所以頻譜評(píng)估的方法不需要極化校準(zhǔn)。換句話說(shuō)，通過(guò)比較溶解的和氣態(tài)的氙信號(hào)可以消去極化，可以假定上述兩者具有達(dá)到下面程度的基本上相同或相等的極化可以忽略血液中的T1弛豫(relaxation)，并且其被合理地忽略，這是由于已經(jīng)測(cè)量血液中的氙的T1在5-6秒之間，并且脈沖間隔定時(shí)和/或評(píng)估時(shí)間基本上小于5-6秒(如上面所述的典型地在0.5-2.5秒之間)。
關(guān)于特定的優(yōu)選實(shí)施例在上面已經(jīng)說(shuō)明了本發(fā)明。然而，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)理解，可以采用本發(fā)明以用于寬范圍的應(yīng)用。利用本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的磁共振或頻譜技術(shù)和/或在此說(shuō)明的方法，依據(jù)本發(fā)明，可以實(shí)現(xiàn)用于成像或獲得關(guān)于氣體交換障礙，系統(tǒng)、膜、生物結(jié)構(gòu)或環(huán)境的生理功能和動(dòng)態(tài)功能評(píng)估和/或利用溶解超極化129Xe的灌流構(gòu)圖的信息的方法。例如參見(jiàn)美國(guó)專利No.5,833,947、美國(guó)專利No.5,522,390、美國(guó)專利No.5,509,412、美國(guó)專利No.5,494,655、美國(guó)專利No.5,352,979以及美國(guó)專利No.5,190,744。還參見(jiàn)Hou等人的Optimization of Fast Acquisition Methods forWhole-Brain Relative Cerebral Blood Volume(rCBV)Mapping withSusceptibility Contrast Agent，9 J.Magnetic ResonanceImaging 233(1999)；Simonsen等人的CBF and CBV Measurementby USPIO Bolus TrackingReproducibility and Comparison withGd-Based Values，9J.Magnetic Resonance Imaging 342(1999)；Mugler III等人的MR Imaging and Spectroscopy UsingHyperpolarized129Xe gasPreliminary Human Results，37Magnetic Resonance in Medicine，pp.809-815(1997)；Belliveau等人的Functional Cerebral Imaging by Susceptibility-ContrastNMR，14 Magnetic Resonance in Medicine 14 538(1990)；Detre等人的Measurement of Cerebral Blood Flow in Cat Brain UsingIntracarotid2H2O and2H NMR Imaging，14 Magnetic Resonancein Medicine 389(1990)；Frank等人的Dynamic Dysprosium-DTPA-BMA Enhanced MRI of the Occipital Cortex；FunctionalImaging in Visually Impaired Monkeys by PET and MRI(Abstract)，Ninth Annual Scientific Meeting and Exhibition of the Societvof Magnetic Resonance in Medicine(August 18-24，1990)；LeBihan，Magnetic Resonance Imaging of Perfusion，14 MagneticResonance in Medicine 283(1990)；and Rosen等人的PerfusionImaging by Nuclear Magnetic Resonance，5 Magnetic ResonanceQuarterly 263(1989)。因此將這些文獻(xiàn)的內(nèi)容作為參考而并入，就好像在此將其全部描述一樣。
在特定實(shí)施例中，可以實(shí)踐本發(fā)明以給出灌流的定量估計(jì)，如本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將會(huì)理解的，所述灌流的定量估計(jì)可以用于評(píng)估系統(tǒng)功能。依據(jù)該實(shí)施例，可以如上所述基于時(shí)間跟隨信號(hào)強(qiáng)度。已經(jīng)得到發(fā)展以用于放射性的對(duì)比劑的這種定量關(guān)系的例子可以特別適用于溶解相位129Xe MR成像和頻譜。一般地，參見(jiàn)Lassen，CerebralTransit of an Intravascular Tracer may Allow Measurement ofregional Blood Volume but not Regional Blood Flow，4 J.Cereb.Blood Flow and Metab.633(1984)。
此外，本發(fā)明的方法可以用于寬范圍的診斷和評(píng)估應(yīng)用，優(yōu)選地它們涉及如在此更詳細(xì)說(shuō)明的心臟、肺部或心血管功能。
本發(fā)明的其它應(yīng)用包括但不限于心臟缺血和/或梗死的存在或不存在和/或嚴(yán)重程度的識(shí)別和估計(jì)；血栓和動(dòng)脈粥樣斑的定位和確定；用于給予肝素、血管舒張劑、抗高血壓的藥劑、鈣拮抗劑等的“治療窗”的確定，例如在可逆的局部缺血中；其它引入的血管舒張效果的監(jiān)控；缺血的嚴(yán)重程度的檢測(cè)和定量評(píng)估；生理有效成分的血管擴(kuò)張或血管收縮效果的監(jiān)控；以及監(jiān)控外科上引入的血液灌流變化。
如從表1中所見(jiàn)，許多研究者已經(jīng)調(diào)查研究了當(dāng)超極化129Xe開(kāi)始與不同的組織相接觸時(shí)觀測(cè)到的特性化學(xué)位移。如示出的，已經(jīng)觀測(cè)來(lái)自游離氣體相位(以0ppm為參考)的大的頻率位移(約為百萬(wàn)分之200或200“ppm”)。該頻率位移大大大于利用質(zhì)子頻譜(一般來(lái)講，至多大約5ppm)所觀測(cè)到的頻率位移。因此，頻譜是可以特別適用于利用超極化的129Xe的性能的模態(tài)。
表1 當(dāng)暴露于不同的組織時(shí)，來(lái)自超極化的129Xe的的游離氣態(tài)超極化的129Xe(以0ppm為參考)的特性位移。

如上文中討論的，通過(guò)吸入或注入可將超極化的129Xe給予病人。如果給予模態(tài)是注入，則129Xe可以懸浮在載液中或比如以氣態(tài)形式直接注入。然而，不管什么組織是感興趣的，如果在載液中懸浮129Xe，則載液自身會(huì)破壞頻譜的結(jié)果和/或基本上混淆感興趣的頻譜峰值，所述感興趣的頻譜峰值會(huì)因此引起超極化129Xe的化學(xué)位移，以不同于僅僅利用感興趣的組織和超極化的129Xe觀測(cè)到的化學(xué)位移。因此，氣態(tài)129Xe的直接注入或通過(guò)吸入的給予可以尤其適用于確定的實(shí)施例或應(yīng)用。對(duì)于氣態(tài)129Xe的直接注入的另外的討論，參見(jiàn)共同未決的序列號(hào)為No.09/804,369的美國(guó)系列申請(qǐng)，因此將其內(nèi)容作為參考而并入，就好像在此將其全部描述一樣。
在確定的實(shí)施例中，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化頻譜數(shù)據(jù)可以量化頻譜峰值。術(shù)語(yǔ)“標(biāo)準(zhǔn)化”指的是利用預(yù)定調(diào)節(jié)或比例因子、關(guān)系或數(shù)學(xué)公式在數(shù)學(xué)上調(diào)節(jié)感興趣的頻譜峰值的獲得的溶解129Xe NMR信號(hào)數(shù)據(jù)，以說(shuō)明選擇的信號(hào)變量(比如極化強(qiáng)度、劑量、極化濃度/劑量中的混合等)。所述調(diào)節(jié)可以包括取得與反應(yīng)頻譜中的選擇的已知生物物質(zhì)(RBC、血漿等)相關(guān)的某些峰值的值與組織、血液或者氣體信號(hào)的數(shù)學(xué)比率，以量化感興趣的區(qū)域中超極化氣體信號(hào)。所述調(diào)節(jié)可以包括計(jì)算通過(guò)將其因式分解為給予氣體的極化水平(和/或量)而獲得的信號(hào)強(qiáng)度的數(shù)值以量化信號(hào)的幅值，所述給予的氣體的極化水平可以在傳送時(shí)進(jìn)行測(cè)量以獲得基本或參考頻譜。利用當(dāng)其被傳送至病人時(shí)氣體的極化強(qiáng)度可以實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化，并且也可以調(diào)節(jié)對(duì)于被給予的極化氣體的量(極化氣體的混合百分比)獲得的信號(hào)值，以說(shuō)明由于被給予的極化氣體的百分比和/或氣體的極化水平引起的強(qiáng)度變化。
可以在感興趣的區(qū)域之上定位區(qū)域特定的NMR線圈，并且發(fā)射選擇的RF脈沖序列。所述線圈接收FID信號(hào)。也能夠在感興趣的區(qū)域周圍施加局部梯度，以便定位共振區(qū)域。例如，可以施加局部梯度，以便激勵(lì)感興趣的期望區(qū)域。無(wú)論如何，然后計(jì)算獲得數(shù)據(jù)的傅里葉變換。可以進(jìn)一步處理被變換的信號(hào)數(shù)據(jù)，所述處理可以包括但不限于下述的一個(gè)或多個(gè)減去背景噪聲，濾波不期望的信號(hào)數(shù)據(jù)(比如那些由載液或非目標(biāo)的組織或血液等中的沉積物引起的信號(hào)或頻譜的部分)，對(duì)于頻譜中預(yù)先確定的范圍內(nèi)的任何數(shù)量的峰值確定頻率位移，以及標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)，比如獲得反應(yīng)頻譜中不同的頻譜峰值的幅值和/或區(qū)域之間的比率，或說(shuō)明被傳送至受檢者的極化氣體的極化水平或數(shù)量。對(duì)于示范性的背景減去或調(diào)節(jié)方法以及心臟選通(cardiacgating)方法的進(jìn)一步討論，參見(jiàn)共同未決的序列號(hào)為No.09/271,476的美國(guó)申請(qǐng)，并在上文中將09/271,476作為參考而并入。
本發(fā)明用于臨床之前的動(dòng)物研究、獸醫(yī)和醫(yī)學(xué)應(yīng)用。由于本發(fā)明是最低程度地侵入，并且比本領(lǐng)域已知的其它方法(例如放射性的方法)更安全(例如較小的毒性)，所以可以有利地采用本發(fā)明以用于診斷評(píng)估和/或監(jiān)控受檢者尤其是人類受檢者的治療。一般地，由于本發(fā)明的方法避免化學(xué)藥品或者其它藥劑的放射性或毒性水平，所以它們可以更容易被接受。依據(jù)本發(fā)明的受檢者可以是任何動(dòng)物受檢者，并且優(yōu)選地是哺乳動(dòng)物受檢者(例如人類、犬、貓、牛、公山羊、綿羊、馬、鼠、豬和/或兔)，以及更優(yōu)選地是人類受檢者。
參照方法的流程圖說(shuō)明和/或框圖來(lái)說(shuō)明本發(fā)明以及依據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品。可以理解，通過(guò)計(jì)算機(jī)程序指令可以實(shí)施流程圖說(shuō)明和/或框圖的每一個(gè)塊以及在流程圖說(shuō)明和/或框圖中的塊的組合?？梢蕴峁┻@些計(jì)算機(jī)程序指令至通用計(jì)算機(jī)、專用計(jì)算機(jī)的處理器，嵌入式處理器或其它可編程的數(shù)據(jù)處理設(shè)備以產(chǎn)生一個(gè)機(jī)器(machine)，比如指令，其通過(guò)計(jì)算機(jī)的處理器或其它可編程的數(shù)據(jù)處理設(shè)備執(zhí)行，產(chǎn)生裝置用于實(shí)現(xiàn)在流程圖和/或框圖的塊中指定的功能。
這些計(jì)算機(jī)程序指令也可以被存入計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)器中，所述存儲(chǔ)器能夠引導(dǎo)計(jì)算機(jī)或其它可編程的數(shù)據(jù)處理設(shè)備以特定方式運(yùn)行，以使在計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)器中存儲(chǔ)的指令產(chǎn)生包括指令裝置的產(chǎn)品，所述指令裝置實(shí)施在流程圖和/或框圖的塊中指定的功能。
也可以將計(jì)算機(jī)程序指令加載于計(jì)算機(jī)或其它可編程的數(shù)據(jù)處理設(shè)備之上，以引起在計(jì)算機(jī)或其它可編程的設(shè)備上執(zhí)行一系列的操作步驟，從而產(chǎn)生計(jì)算機(jī)實(shí)施的過(guò)程，以使在計(jì)算機(jī)或其它可編程的設(shè)備上執(zhí)行的指令提供用于實(shí)施在流程圖和/或框圖的塊中指定的功能的步驟。
如本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將會(huì)理解的，本發(fā)明可以體現(xiàn)為一種方法、數(shù)據(jù)或信號(hào)處理系統(tǒng)、或計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品。因此，本發(fā)明可以采用整體上為軟件實(shí)施例或組合軟件和硬件方面的實(shí)施例的形式。此外，本發(fā)明可以采用在計(jì)算機(jī)可用存儲(chǔ)介質(zhì)上的計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品的形式，所述存儲(chǔ)介質(zhì)具有在該介質(zhì)中包含的計(jì)算機(jī)可用程序代碼裝置。可以采用任何合適的計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，包括硬盤、CD-ROM、光學(xué)存儲(chǔ)裝置或磁存儲(chǔ)裝置。
計(jì)算機(jī)可用或計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)可以是例如但不限于電的、磁的、光的、電磁的、紅外的或半導(dǎo)體的系統(tǒng)、設(shè)備、裝置或傳播介質(zhì)。計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)的更具體的例子(不徹底的清單)將包括下列具有一個(gè)或多個(gè)導(dǎo)線的電連接、便攜式計(jì)算機(jī)軟磁盤、隨機(jī)存取存儲(chǔ)器(RAM)、只讀存儲(chǔ)器(ROM)、可擦除可編程只讀存儲(chǔ)器(EPROM或快閃存儲(chǔ)器)、光纖以及便攜式壓縮盤只讀存儲(chǔ)器(CD-ROM)。需要指出，計(jì)算機(jī)可用或計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)甚至可以是在其上印刷程序的紙或另一種合適的介質(zhì)，因?yàn)槌绦蚩梢岳缃?jīng)由紙或其它介質(zhì)的光學(xué)掃描而被電捕獲，然后如果需要的話以合適的方式對(duì)其編譯、解釋或另外處理，以及然后存儲(chǔ)于計(jì)算機(jī)存儲(chǔ)器中。
用于實(shí)現(xiàn)本發(fā)明操作的計(jì)算機(jī)程序代碼可以以面向?qū)ο蟮木幊陶Z(yǔ)言比如Java 7、Smalltalk或C++進(jìn)行書寫。然而用于實(shí)現(xiàn)本發(fā)明操作的計(jì)算機(jī)程序代碼也可以以傳統(tǒng)的過(guò)程編程語(yǔ)言比如“C”編程語(yǔ)言或者甚至是匯編語(yǔ)言進(jìn)行書寫。程序代碼可以在用戶的計(jì)算機(jī)上整體執(zhí)行，部分在用戶的計(jì)算機(jī)上執(zhí)行以作為獨(dú)立軟件包，部分在用戶計(jì)算機(jī)上執(zhí)行以及部分在遠(yuǎn)程計(jì)算機(jī)上執(zhí)行，或者在遠(yuǎn)程計(jì)算機(jī)上整體執(zhí)行。在后者的方案中，遠(yuǎn)程計(jì)算機(jī)可以通過(guò)局域網(wǎng)(LAN)或廣域網(wǎng)(WAN)與用戶計(jì)算機(jī)連接，或者可以進(jìn)行至外部計(jì)算機(jī)的連接(例如通過(guò)利用因特網(wǎng)服務(wù)提供商的因特網(wǎng))。
依據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，在此使用的流程圖和框圖說(shuō)明了可用于獲得動(dòng)態(tài)NMR信號(hào)數(shù)據(jù)以及分析和評(píng)估該數(shù)據(jù)以確定與肺部生理機(jī)能或呼吸和/或心肺功能或疾病相關(guān)的選擇的參數(shù)的系統(tǒng)和/或操作。在這點(diǎn)上，流程圖或框圖中的每一個(gè)塊表示一個(gè)模塊、分段或編碼的一部分，其包括用于實(shí)施指定的邏輯功能的一個(gè)或多個(gè)可執(zhí)行的指令。還應(yīng)該注意，在一些可替代的實(shí)施方式中，在塊中記錄的功能可以不以在圖中記錄的次序出現(xiàn)。例如，根據(jù)所涉及的功能，實(shí)際上可以基本上同時(shí)執(zhí)行連續(xù)示出的兩個(gè)塊，或者塊有時(shí)可以以相反的次序被執(zhí)行。
圖14是數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)的示范性實(shí)施例的框圖，其說(shuō)明了依據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的系統(tǒng)、方法和計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品。處理器310經(jīng)地址/數(shù)據(jù)總線348與存儲(chǔ)器314通信。處理器310可以是任何市場(chǎng)上可買到的或常規(guī)的微處理器。存儲(chǔ)器314表示包含用于實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)305的功能的軟件和數(shù)據(jù)的存儲(chǔ)裝置的總的體系結(jié)構(gòu)。存儲(chǔ)器314可以包括但不限下面類型的裝置高速緩沖存儲(chǔ)器、ROM、PROM、EPROM、EEPROM、快閃存儲(chǔ)器、SRAM以及DRAM。
如圖14所示，儲(chǔ)存器314可以包括用于數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)305的幾種軟件和數(shù)據(jù)操作系統(tǒng)352；應(yīng)用程序354；輸入/輸出(I/O)裝置驅(qū)動(dòng)器358；計(jì)算模塊350；以及數(shù)據(jù)356。計(jì)算模塊350包括利用多個(gè)隔室的氣體交換的數(shù)學(xué)擴(kuò)散模型。通過(guò)量化多個(gè)隔室(氣體或肺泡空間、組織和毛細(xì)管或血液)中極化129Xe的NMR信號(hào)累積或攝取曲線的預(yù)定成分，計(jì)算模塊350用于計(jì)算與肺部生理機(jī)能相關(guān)的選擇的參數(shù)。與攝取曲線相關(guān)的數(shù)據(jù)可用于確定膜的厚度。也可以計(jì)算累積曲線的漸近線的斜率和/或截距，并將其用于確定或測(cè)量功能和/或生理機(jī)能。
在確定的實(shí)施例中，計(jì)算模塊350包括用于計(jì)算至少一個(gè)下面的參數(shù)、典型地為至少兩個(gè)參數(shù)以及在確定的實(shí)施例中為全部參數(shù)的方程總擴(kuò)散長(zhǎng)度、組織厚度、血液或毛細(xì)管隔室厚度、灌流、平均通過(guò)時(shí)間、相對(duì)血容量、血球比容計(jì)以及肺泡半徑。在確定的實(shí)施例中，利用在單個(gè)處理中獲得的公共數(shù)據(jù)集可以計(jì)算多個(gè)參數(shù)。計(jì)算模塊350也可以在數(shù)學(xué)上取得攝取時(shí)間常數(shù)和平均通過(guò)時(shí)間之間的比率，以指示氣體交換是受限的灌流還是擴(kuò)散。利用攝取時(shí)間常數(shù)(如公式18所示，擴(kuò)散長(zhǎng)度與時(shí)間常數(shù)的平方根成比例)和/或膜厚度(如公式21A所限定的，典型地利用多個(gè)隔室中的多個(gè)信號(hào)參數(shù))，計(jì)算模塊350也可以計(jì)算總擴(kuò)散長(zhǎng)度。計(jì)算模塊350可以用于估計(jì)肺泡膜變厚或變薄的治療反應(yīng)或疾病發(fā)展。
可將計(jì)算模塊350配置成評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)，以確定是否存在一個(gè)或多個(gè)生理異常，從而估計(jì)病人具有藥物引入或環(huán)境引入的肺部損傷或其它肺部異?；蚣膊〉目赡苄?。因?yàn)榉螌?duì)毒性或外傷起反應(yīng)，所以將選擇的參數(shù)的一個(gè)或多個(gè)作為敏感的探測(cè)器，以估計(jì)(肺、心臟、腎、肝或其它器官的)移植受體是否經(jīng)歷對(duì)移植的生物排斥反應(yīng)?？梢砸龑?dǎo)計(jì)算模塊350以估計(jì)受檢者對(duì)用于已知有問(wèn)題藥物(化療劑)或用于藥物發(fā)現(xiàn)或臨床試驗(yàn)等的治療藥物的生理反應(yīng)，從而提供能夠抑制肺部損傷發(fā)展的數(shù)據(jù)。
數(shù)據(jù)356可以包括信號(hào)(成分和/或合成的頻譜譜線形狀)數(shù)據(jù)362，其可以直接從NMR頻譜系統(tǒng)或者數(shù)據(jù)或信號(hào)采集系統(tǒng)320獲得。如本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解的，操作系統(tǒng)352可以是適用于數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)的任何操作系統(tǒng)，比如來(lái)自國(guó)際商用機(jī)器公司(InternationalBusiness Machines Corporation，Armonk，NY)的OS/2、ALX或OS/390，來(lái)自微軟公司(Microsoft Corporation，Redmond，WA)的Windows CE、Windows NT、Windows 95、Windows 98、Windows 2000、Windows XP或Windows XT，來(lái)自Palm公司的PalmOS，來(lái)自AppleComputer的MacOS，以及UNIX，F(xiàn)reeBSD或linux，專有操作系統(tǒng)或?qū)Ｓ貌僮飨到y(tǒng)，例如用于嵌入式數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)。
I/O裝置驅(qū)動(dòng)器358典型地包括由應(yīng)用程序354通過(guò)操作系統(tǒng)352訪問(wèn)的軟件例行程序，以與諸如I/O數(shù)據(jù)端口、數(shù)據(jù)存儲(chǔ)器356和某種存儲(chǔ)器314部件和/或圖像采集系統(tǒng)320之類的裝置通信。應(yīng)用程序354表示實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)305的各種特征的程序，并優(yōu)選地包括支持依據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的操作的至少一種應(yīng)用。最后，數(shù)據(jù)356表示由應(yīng)用程序354、操作系統(tǒng)352、I/O裝置驅(qū)動(dòng)器358以及可以駐留于存儲(chǔ)器314中的其它軟件程序使用的靜態(tài)和動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)。
盡管例如參考作為圖14中的應(yīng)用程序的計(jì)算模塊350說(shuō)明了本發(fā)明，但正如本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)理解的，也可以采用其它結(jié)構(gòu)而同時(shí)仍受益于本發(fā)明的教導(dǎo)。例如，可將模塊350并入操作系統(tǒng)352、I/O裝置驅(qū)動(dòng)器358或數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)305的其它這種邏輯部分。因此，不應(yīng)將本發(fā)明解釋為局限于圖14的結(jié)構(gòu)，其用來(lái)包括能夠?qū)崿F(xiàn)在此說(shuō)明的操作的任何結(jié)構(gòu)。
I/O數(shù)據(jù)端可以用于在數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)305和系統(tǒng)320或其它計(jì)算機(jī)系統(tǒng)或網(wǎng)絡(luò)(例如因特網(wǎng))或至由處理器控制的其它裝置之間轉(zhuǎn)移信息。這些部件可以是傳統(tǒng)的部件，比如用于多種傳統(tǒng)的數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)中的那些部件，依據(jù)本發(fā)明可以將其設(shè)置以如在此所述地進(jìn)行操作。
雖然例如參考程序、功能和存儲(chǔ)器的特定部分說(shuō)明了本發(fā)明，但是不應(yīng)將本發(fā)明解釋為局限于這種邏輯部分。因此，不應(yīng)將本發(fā)明解釋為局限于圖14的結(jié)構(gòu)，而是用來(lái)包括能夠?qū)崿F(xiàn)在此說(shuō)明的操作的任何結(jié)構(gòu)。
現(xiàn)在將在下面非限制性的例子中說(shuō)明本發(fā)明的特定實(shí)施例。
例子利用動(dòng)態(tài)的超極化129Xe NMR頻譜來(lái)量化肺部擴(kuò)散能力和灌流的能力被用實(shí)驗(yàn)來(lái)演示。肺泡氣體交換的模型被開(kāi)發(fā)出來(lái)，其與129Xe NMR結(jié)合來(lái)允許平均壁厚度、肺部灌流、毛細(xì)管擴(kuò)散長(zhǎng)度和平均通過(guò)時(shí)間的量化。采用所述技術(shù)以將一組自然的老鼠(n＝10)與具有由滴注脂多糖(LPS)引起的急性炎性肺部損傷的一組老鼠(n＝10)進(jìn)行比較。測(cè)量的結(jié)構(gòu)和涉及灌流的參數(shù)與來(lái)自利用非NMR方法的研究的報(bào)告值一致。在所述組之間發(fā)現(xiàn)在總擴(kuò)散長(zhǎng)度(對(duì)照組8.6±μm，LPS10.0±0.8μm，p＜0.001)和平均肺泡壁厚(對(duì)照組4.9±0.9μm，LPS6.4±1.2μm，p＜0.01)方面的明顯差別，而在涉及灌流參數(shù)的方面中沒(méi)有觀測(cè)到統(tǒng)計(jì)上明顯的差別。這些結(jié)果證明了通過(guò)本發(fā)明的實(shí)施例實(shí)施的方法和操作區(qū)別肺功能的兩個(gè)主要方面的能力，即擴(kuò)散能力和肺部灌流。
在下面的說(shuō)明中，將說(shuō)明相對(duì)于上面給出的公式和說(shuō)明的可替代和/或補(bǔ)充的計(jì)算模型和公式，其可以利用極化129Xe NMR信號(hào)數(shù)據(jù)來(lái)確定與肺部生理機(jī)能和/或功能相關(guān)的選擇的參數(shù)。時(shí)間常數(shù)“τ”可以是獲得的任何攝取曲線的時(shí)間常數(shù)。它也可以表示與隔室的選擇的組合相關(guān)的攝取曲線，比如組織和毛細(xì)管(血液)隔室。
參照?qǐng)D7，利用具有如示出的球形對(duì)稱的三隔室模型可以建立從肺泡或肺泡氣室至血液的極化129Xe的攝取的模型。在該單個(gè)肺泡模型中，氙從肺泡擴(kuò)散通過(guò)具有厚度Lt的組織隔室。在通過(guò)該組織隔室之后，氙在包括血漿和紅血細(xì)胞的毛細(xì)管隔室中擴(kuò)散平均距離Lc。最后，以流量F傳輸氙遠(yuǎn)離毛細(xì)管隔室。由于肺泡半徑ra比組織和毛細(xì)管層的厚度大一個(gè)數(shù)量級(jí)，然而可以簡(jiǎn)化球形對(duì)稱的模型成1維的模型，正如例如在Dowse等人的The estimation of the diffusionconstat and solubility of O(2)in tissue using kinetics，JTheor Biol，2000；20753-541中所述的Fick定律(公式11)所描述的；因此將其內(nèi)容作為參考而并入，就好像在此將其全部描述一樣。通過(guò)下面的表達(dá)式可以表示擴(kuò)散方程D∂2C(r,t)∂r2-∂C(r,t)∂t=0]]>方程(11)可以假定氙的擴(kuò)散系數(shù)D在組織和毛細(xì)管中是相等的，其具有近似1·10-9m2/s的值。參見(jiàn)Wolber等人的Diffusion of hyperpolarized129Xe in biological systemseffect of chemical exchange，InProc 8thAnnual Meeting ISMRM，Denver，2000，p.754；因此將其內(nèi)容作為參考而并入，就好像在此將其全部描述一樣。通過(guò)穿過(guò)隔室表面的質(zhì)量傳送定律和用于氙的各自溶解度給出方程11的邊界條件
Ct(ra,t)=λTCn(t)AnD∂Ct(ra,t)∂r=Va∂Cn(t)∂t]]>(肺泡-組織邊界) 方程(12A)λPCc(r1,t)=Ct(r1,t)∂Cc(r1,t)∂r=∂Ct(r1,t)∂r]]>(組織-毛細(xì)管邊界) 方程(12B)AaD∂Cc(r2,t)∂r=-FCc(r2,t)]]>(外部毛細(xì)管邊界) 方程(12C)其中，r1＝ra+Lt，r2＝r1+Lc，Aa＝4πra2，Va=43πra3]]>其中，Ca、Ct和Cc分別表示在肺泡、組織和血液隔室中的濃度。λT是組織中的奧斯特瓦爾德(Ostwald)溶解度系數(shù)，以及λP是組織-血液分配系數(shù)?；趫?bào)告的各種組織中的氙溶解度的測(cè)量，λT＝0.10以及λP＝0.75的值用于擴(kuò)散模型的所述評(píng)估。
在圖8中示出具有通過(guò)方程12A-12C給出的邊界條件的方程11的數(shù)值解。即，圖8說(shuō)明了偏微分方程11的數(shù)值解，以在肺泡(氣體)、組織和毛細(xì)管(血液)隔室中基于時(shí)間的相對(duì)于129Xe濃度(以mM)的距離(以μm)的曲線圖對(duì)其示出。
當(dāng)λP接近一致時(shí)，通過(guò)忽略組織-毛細(xì)管表面處的邊界條件以及把組織和毛細(xì)管隔室作為具有濃度為C(r，t)和厚度為L(zhǎng)＝Lt+Lc的單個(gè)隔室來(lái)處理可以簡(jiǎn)化計(jì)算?？梢杂上旅娴臄?shù)學(xué)表達(dá)式替代如在方程12C中所述的外部邊界處的條件λPAaD∂C(r2,t)∂r=-FC(r2,t)]]>方程(13)如果λP＝1，則該簡(jiǎn)化仍將產(chǎn)生精確解，并且如果λP的值相對(duì)地接近1，則誤差是小的。依據(jù)r~=πL(r-ra),]]>0≤r~≤π]]>andt~=D(πL)2t,t~≥0.]]>可以實(shí)現(xiàn)變量的變換。在變量的變換之后，方程11具有通解
C(r~,t~)=exp(-χ2t~)(Asin(χr~)+Bcos(χr~))]]>公式(14)對(duì)公式(14)應(yīng)用內(nèi)部和外部邊界(r~=0]]>以及r~=π)]]>處的條件將使得χ能夠滿足下列方程Lra(12πraDλPλT+F)πχtan(πχ)+4πDra3λP(πχ)2-3FL2λT=0]]>方程(15)由于方程(15)具有無(wú)窮多的根χ0、χ1、χ2，...，因此可將方程11的全部解表達(dá)為下列線性組合 x0＜x1＜x2＜... 公式(16)其中，選擇系數(shù)n，以滿足在t~=0]]>處的初始條件。最長(zhǎng)的時(shí)間常數(shù)(1/χ02)主要取決于肺泡半徑ra以及血液流量F，并且可以以分鐘的數(shù)量級(jí)對(duì)其示出，也就是比測(cè)量的時(shí)間標(biāo)度長(zhǎng)大約兩個(gè)數(shù)量級(jí)。剩余的根χ1、χ2，...表示在濃度平衡之前出現(xiàn)的過(guò)渡。在沒(méi)有流量(也就是如果F＝0)的情況下，將方程(15)簡(jiǎn)化為raLπχ+3λTtan(πχ)=0]]>方程(17)如果ra/L＞＞1，根就近似為χ1≈1/2，χ2≈3/2，χ3≈5/2，...。在變換至原始變量r和t之后，因此指數(shù)項(xiàng) 將對(duì)應(yīng)于指數(shù)項(xiàng)exp(-t/τn)，具有τn-1=χn2D(πL)2.]]>由于利用NMR數(shù)據(jù)可以在實(shí)驗(yàn)上確定時(shí)間常數(shù)τ1，因此依據(jù)下面的公式可以估計(jì)組織和毛細(xì)管隔室的總厚度L=π2Dτ1]]>公式(18)通過(guò)比較方程11的直接的數(shù)值解，從公式18估計(jì)的L值的誤差對(duì)于寬范圍的肺部血流量小于大約10％。
圖9是當(dāng)利用由公式18表達(dá)的關(guān)系時(shí)，對(duì)于三種不同的流速0ml/min、60ml/min以及120ml/min，相對(duì)于真實(shí)擴(kuò)散長(zhǎng)度(μm)的估計(jì)擴(kuò)散長(zhǎng)度(以％計(jì))的誤差的曲線圖。對(duì)于變化的擴(kuò)散長(zhǎng)度和肺部血流量，利用如通過(guò)方程11確定的真實(shí)的時(shí)間常數(shù)τ1，依據(jù)公式18計(jì)算評(píng)估的擴(kuò)散長(zhǎng)度“L”。通過(guò)總共大約1×106肺泡平均分配總肺部血流量。
可以以在紅血細(xì)胞內(nèi)部的分?jǐn)?shù)H以及溶解于血漿中的分?jǐn)?shù)(1-H)分配毛細(xì)管(或血液)隔室中的氙，其中H表示血細(xì)胞比容。在過(guò)渡累積之后，可以認(rèn)為組織、血漿和紅血細(xì)胞中的濃度與r-和t-坐標(biāo)無(wú)關(guān)，并與各自的奧斯特瓦爾德溶解度成比例Ct＝αλT，Cpl＝αλpl，CRBC＝αλRBC。
可將來(lái)自組織、血漿和紅血細(xì)胞的NMR信號(hào)表達(dá)為S組織(t)＝αλTAaLt公式(19A) 公式(19B)SRBC(t)=αλRBCAaLcH+∫0tHFαλRBCdτ]]>公式(19C)公式19B和19C中的整數(shù)項(xiàng)對(duì)應(yīng)于已經(jīng)離開(kāi)圍繞肺泡的毛細(xì)管隔室但仍對(duì)肺泡下游產(chǎn)生信號(hào)貢獻(xiàn)的極化129Xe。
信號(hào)SRBC引起分開(kāi)的頻譜峰值，而S組織和S血漿的位置重合。例如參見(jiàn)Wolber等人的Hyperpolarized129Xe NMR as a probe for bloodoxygenation，Magn.Reson.Med.2000；491-496。因此，可以假定在本研究中的觀測(cè)的“組織”信號(hào)St是如下面的表達(dá)的S組織和S血漿的和“組織”信號(hào) St(t)＝S組織(t)+S血漿(t)≡Sr0+Sr1t 公式(20A)“血液”信號(hào) Sb(t)＝SRBC(t)≡Sb0+Sb1t公式(20B)St0＝αλTAaLt＋αλplAaLc(1-H)公式(20C)
St1＝(1-H)Fαλpl公式(20D)Sb0＝αλRBCAaLcH公式(20E)Sb1＝HFαλRBC公式(20F)如圖10所示，參數(shù)St0、St1、Sb0和Sb1表示組織和血液信號(hào)(信號(hào)累積或攝取曲線)的漸近線的截距和斜率。圖10說(shuō)明了對(duì)于肺泡氣體信號(hào)、組織信號(hào)和血液或毛細(xì)管信號(hào)的每一個(gè)的信號(hào)累積曲線，其對(duì)應(yīng)于基于時(shí)間極化129Xe的NMR-信號(hào)強(qiáng)度或濃度。漸近線的斜率和截距可以用于計(jì)算選擇的參數(shù)，比如組織厚度、毛細(xì)管厚度、灌流、平均通過(guò)時(shí)間和肺泡半徑。如下，這些參數(shù)可以用于組織厚度Lt和毛細(xì)管厚度Lc的計(jì)算Lt=St0HλRBC-Sb0(1-H)λplSt0HλRBC+Sb0(λT-(1-H)λpl)L]]>公式(21A)Lc=Sb0λTSt0HλRBC+Sb0(λT-(1-H)λpl)L]]>公式(21B)其中，基于從表示比如在公式18中定義的攝取時(shí)間常數(shù)的曲線的部分獲得的數(shù)據(jù)可以獲得“L”。
從公式20A-20F中的一個(gè)或多個(gè)可以計(jì)算幾個(gè)重要的生理量。例如，血細(xì)胞比容H、通過(guò)F/(Vt+Vc)給出的肺灌流 通過(guò)Vc/F給出的平均通過(guò)時(shí)間MTT。下面的表達(dá)式可以用于計(jì)算這些參數(shù)H=Sb1λplStlλRBC+Sb1λpl]]>公式(22a)Q·=Sb1λTSb0(λT-(1-H)λpl)+St0λRBCH]]>公式(22B)MTT=Sb0Sb1]]>公式(22C)因此，可將通過(guò) 給出的相對(duì)血容量rBV表達(dá)為L(zhǎng)c/L。此外，由于組織-血液分配系數(shù)充分地接近1的簡(jiǎn)化，所以肺泡容量Va和有效的總?cè)萘縑a+λT(Vt+Vc)之間的比率等于比率Sa0/Sa(0)，其中Sa(0)是時(shí)間t＝0處的氣體信號(hào)，而Sa0是氣體信號(hào)的漸近線的截距。因此，可以如下計(jì)算肺泡容量Va=λTSa0(Vt+Vc)Sa(0)-Sa0]]>公式(23)利用關(guān)系式Va=43πra3,]]>Aa＝4πra2和(Vt+Vc)＝AaL，利用下面的表達(dá)式可以計(jì)算肺泡半徑ra=3λTSa0Sa(0)-Sa0L]]>公式(24)其中L是從公式18得知的。
實(shí)驗(yàn)方法129Xe的極化和給予利用商業(yè)上的樣機(jī)極化器(IGI.9800，Amersham Health，Durham，NC)極化129Xe。以0.91/min的速率流動(dòng)的1％天然豐度的129Xe、10％的N2以及89％的4He的氣體混合物通過(guò)光學(xué)單元，其中利用光學(xué)泵的Rb蒸汽通過(guò)自旋交換極化129Xe自旋。將極化129Xe累積30分鐘，并在液氮溫度處將其冷凍。在解凍之后，以1大氣壓在袋子(300ml的體積，Tedlar，Jensen Inert，Coral Springs，F(xiàn)L)中收集極化129Xe。在每一次實(shí)驗(yàn)之前和之后，利用獨(dú)立的校準(zhǔn)站(Amersham Health，Durham，Nc)測(cè)量袋子中的極化水平，以便計(jì)算在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中袋子中的T1弛豫時(shí)間。測(cè)量袋子中的初始極化水平為在大約8％-12％。
將包含極化129Xe的袋子連接至室內(nèi)建造的計(jì)算機(jī)控制的呼吸器。通過(guò)開(kāi)關(guān)閥，呼吸器能夠?qū)⒖諝饣驑O化129Xe給予動(dòng)物。將袋子設(shè)置于剛性氣缸中，并在磁體外部的大約0.5m處將其定位。為了排出極化氣體，利用氮增壓氣缸。計(jì)算機(jī)控制也用于觸發(fā)MR序列，也就是同步氣體傳送和數(shù)據(jù)采集。在分開(kāi)的實(shí)驗(yàn)中測(cè)試給予氣體量的再現(xiàn)性，并且比2％要好(數(shù)據(jù)未示出)。
動(dòng)物準(zhǔn)備由本地道德委員會(huì)(Malm/Lunds djurfrsksetiska nmnd；appl.no.M4-01)批準(zhǔn)全部試驗(yàn)。以每只動(dòng)物1.0mg、溶解于0.1ml0.9％的鹽中的LPS(Sigma Chemical St.Louis，MO)滴入十只wistar老鼠(雄性，250-360克；飼養(yǎng)者M(jìn)&B，Ry，Denmark)的氣管內(nèi)。在NMR檢查之前執(zhí)行48小時(shí)的滴注。一組未處理的Wistar老鼠(雄性，270-340克)用作對(duì)照組。利用氟阿尼酮/芬太尼(HypnormTM，Janssen Animal Health，Saundeerton，England)和咪達(dá)唑侖(Dormicum，Hoffman-LaRoche AG，Basel，Switzerland)的混合物皮下地麻醉動(dòng)物。左頸靜脈和右頸動(dòng)脈被插入導(dǎo)管，以用于麻醉和神經(jīng)肌肉的阻斷劑(pancuronium，Pavulon，Organon Teknika，Boxtel，the Netherlands)的靜脈給藥，并用于動(dòng)脈血壓的測(cè)量。在氣管插管之后，以仰臥位置將動(dòng)物放于MR掃描器中，并通過(guò)上面提到的呼吸器對(duì)其換氣。在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，連續(xù)監(jiān)控體溫、血壓、吸氣壓和潮流氣量。將呼吸速率設(shè)置為40次呼吸/分鐘，并將潮流氣量設(shè)置為每100g體重1.0ml。吸氣和呼氣時(shí)間是0.5s。
氙頻譜利用在1H(100.1MHz)和129Xe(27.7MHz)的拉莫爾頻率處操作的具有72mm的直徑和110mm長(zhǎng)度的雙調(diào)諧鳥(niǎo)籠式RF線圈(BrukerBiospin)，在2.35T的掃描器(BioSpec 24/30，Bruker Biospin，Ettlingen，Germany)執(zhí)行全部試驗(yàn)。在圖11中示出了呼吸器操作和NMR數(shù)據(jù)采集的采集示意圖。如示出的，三個(gè)氙呼吸跟隨包括十八個(gè)空氣呼吸的重復(fù)循環(huán)。在最后一個(gè)氙吸氣之后，施加90°RF脈沖以破壞組織和血液中的信號(hào)，通過(guò)跟著的第二90°RF脈沖從組織和血液中的氙產(chǎn)生FID。在連續(xù)的重復(fù)之間脈沖間的延遲Δ(n)增大。
這樣，呼吸器周期由跟隨三個(gè)氙呼吸的18個(gè)空氣呼吸組成。在第三氙吸氣之后中斷呼吸以用于7s的屏氣，并從呼吸器發(fā)送觸發(fā)脈沖至NMR掃描器，以便初始化數(shù)據(jù)累積。施加具有在組織和血液氙共振之間的中心頻率的90°RF激勵(lì)，以便去除由組織和血液中氙引起的全部信號(hào)，同時(shí)保留肺泡氣體中的超極化。在延遲Δ(n)之后，跟隨第二90°RF激勵(lì)，其從在延遲Δ(n)過(guò)程中從肺泡已經(jīng)擴(kuò)散至組織和血液的氙中產(chǎn)生FID信號(hào)。在屏氣周期過(guò)程中，在繼續(xù)下一個(gè)呼吸器周期之前，在一個(gè)平均循環(huán)中重復(fù)RF脈沖和數(shù)據(jù)累積12次。以延遲Δ(n)的增大值(分別為15、20、30、40、60、90、120、150、200、300、400和500ms)重復(fù)呼吸器周期12次(n＝1...12)，從而導(dǎo)致8分鐘的總實(shí)驗(yàn)持續(xù)時(shí)間。
在每一實(shí)驗(yàn)之前，通過(guò)施加具有在氣體共振處的中心頻率的4個(gè)RF脈沖的序列調(diào)節(jié)RF脈沖的翻轉(zhuǎn)角至90°。重復(fù)該調(diào)節(jié)，并且微調(diào)RF脈沖的幅值，直至在脈沖2-4之后沒(méi)有檢測(cè)到FID信號(hào)。利用組織和血液共振之間的中心頻率，調(diào)節(jié)矩形RF脈沖的持續(xù)時(shí)間，以給出肺泡氣體的最小激勵(lì)，也就是調(diào)節(jié)RF脈沖的正弦形頻率反應(yīng)的第一零交叉以對(duì)應(yīng)于氣體共振。在單獨(dú)的實(shí)驗(yàn)中測(cè)量氣體信號(hào)的激勵(lì)，并且發(fā)現(xiàn)其是近似為7°(未示出數(shù)據(jù))。
參數(shù)分析利用在MATLAB(MathWorks，Natick，MA)中實(shí)施的軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。在零和一階相位校正之后，將Lorentzian形函數(shù)擬合至每一頻譜的氣體、組織和血液峰值。校正擬合函數(shù)的峰值幅值，以在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中用于儲(chǔ)存器中極化129Xe的T1弛豫衰減。由于平均循環(huán)中的重復(fù)時(shí)間隨增加的延遲Δ(n)增大，所以利用氣體相位中的30s的固定T1弛豫來(lái)附加地校正峰值幅值，以在數(shù)據(jù)累積過(guò)程中用于肺中的T1弛豫。參見(jiàn)Albert等人的Biological magnetic resonance imagingusing laser using laser polarized129Xe，Nature，1994370199-201。將下面表達(dá)的函數(shù)擬合至氣體、組織和血液峰值的幅值以作為延遲的函數(shù)Sg(Δ)＝S0，gexp(-Δ/τg)+S1，g(氣體峰值) 公式(25A)S(Δ)＝S0(1-exp(-Δ/τ1))+S1Δ(組織和血液峰值) 公式(25B)從組織峰值得到的時(shí)間常數(shù)τ1被用于總擴(kuò)散長(zhǎng)度“L”的計(jì)算(公式18)。依據(jù)公式21A、21B和22A-22C，來(lái)自組織和血液峰值的截距S0和斜率S1用于計(jì)算Lt、Lc、 和MTT。利用λT＝0.1、λpl＝0.09、λBBC＝0.2的奧斯特瓦爾德溶解度系數(shù)以及H＝0.45的固定血細(xì)胞比容執(zhí)行這些計(jì)算。奧斯特瓦爾德溶解度系數(shù)從其它研究者所描述的著作中獲得。參見(jiàn)Ldefoged等人的Solubility of xenon-133 at 37℃ in water，aline olive oil，liquid paraffin，solutions of albumin，andbllod，Phys Med Biol 1967；1972-78；Hellberg等人的Red celltrapping after ischemia and long-term kidney damage.Influence of hematocrit，Kidney Int，1990；371240-1247；以及Penney等人的Heart and lung hypertrophy，changes in bloodvolume，hematocrit and plasma rennin activity in ratschronically exposed to increasing carbon monoxideconcentrations，J APP Toxicol，1988；8171-178。因此在此將這些文獻(xiàn)的內(nèi)容作為參考而并入。
此外，利用公式24評(píng)估肺泡半徑，并且計(jì)算相對(duì)血容量為rBV＝Lc/L。利用學(xué)生的t檢驗(yàn)(雙側(cè)，不等的方差)來(lái)計(jì)算用LPS處理的組與對(duì)照組比較的p值。
結(jié)果氙頻譜在全部頻譜、氣體、血液隔室中，信號(hào)清晰可見(jiàn)，其中組織隔室信號(hào)SNR的范圍是從20(最短的延遲)至80(最長(zhǎng)的延遲)。組織和血液信號(hào)在198ppm和212ppm處分別很好地被分離，其中幅值近似為氣體信號(hào)幅值的一半。對(duì)應(yīng)于實(shí)驗(yàn)過(guò)程中大約0.9的最大信號(hào)衰減，儲(chǔ)存器中氙的T1弛豫在60-80分鐘的范圍中。在圖12中將一組典型的頻譜示為堆疊的曲線(stacked plot)。從自然的老鼠獲得在圖12中說(shuō)明的典型的頻譜數(shù)據(jù)。示出的12個(gè)頻譜對(duì)應(yīng)于增大的時(shí)間延遲Δ，在該時(shí)間延遲Δ過(guò)程中，氙從肺泡擴(kuò)散至毛細(xì)管。由氙的攝取引起的肺泡氣體信號(hào)的減小的幅值是可觀測(cè)到的。
參數(shù)分析由公式25A和25B給出的函數(shù)對(duì)組織、血液和氣體幅值的擬合在對(duì)照組(平均±SD)中產(chǎn)生0.98±0.02(組織)、0.99±0.02(血液)和0.95±0.04(氣體)的R2值。在用LPS處理的組中，對(duì)應(yīng)的值分別是0.99±0.02、0.97±0.09和0.90±0.09。在圖13A和13B中給出擬合的示范性例子。在典型的對(duì)照組動(dòng)物和用LPS處理的動(dòng)物中的組織隔室(圖13A)和血液隔室(圖13B)中信號(hào)的峰值幅值被示出為延遲時(shí)間Δ(ms)的函數(shù)。線上的相關(guān)點(diǎn)被用圓圈說(shuō)明，其中用LPS處理的動(dòng)物是實(shí)心的或填充的圓，以及控制組動(dòng)物是未填充的圓。實(shí)線和點(diǎn)劃線或虛線說(shuō)明了公式25B對(duì)數(shù)據(jù)的擬合。在圖13A和13B中，已經(jīng)標(biāo)定用LPS處理的動(dòng)物的幅值，以給出如在200ms的延遲時(shí)間處的對(duì)照組的相等幅值。
在對(duì)照組中，利用組織信號(hào)確定時(shí)間常數(shù)τ1為30±3ms，并利用血液信號(hào)將其確定為26±5ms。組織和血液的時(shí)間常數(shù)的比率是1.17±0.23。在用LPS處理的組中，對(duì)應(yīng)的時(shí)間常數(shù)是41±6ms(組織)和33±10ms(血液)，其比率為1.28±0.22。由于組織時(shí)間常數(shù)的較低的標(biāo)準(zhǔn)偏差，所以選擇組織時(shí)間常數(shù)以用于總擴(kuò)散長(zhǎng)度L的計(jì)算。氣體信號(hào)的時(shí)間常數(shù)τg在對(duì)照組中是257±137ms，以及在用LPS處理的組中是195±104ms。
在對(duì)照組和用LPS處理的組之間發(fā)現(xiàn)在總擴(kuò)散長(zhǎng)度(L)和組織厚度(Lt)方面的明顯差別，而可以檢測(cè)到在毛細(xì)管擴(kuò)散長(zhǎng)度(Lc)、灌流 平均通過(guò)時(shí)間(MTT)、相對(duì)血容量(rBV)或肺泡半徑(ra)中沒(méi)有明顯的差別。表2提供了對(duì)于這些參數(shù)的數(shù)值的總結(jié)。
表2 利用擴(kuò)散模型所計(jì)算的參數(shù)的總結(jié)。值被給出為平均值±SD。
討論在上面說(shuō)明的擴(kuò)散模型中的肺部組織隔室由肺泡液體襯里(liquidlining)、上皮、非常薄的間質(zhì)間隙和內(nèi)皮構(gòu)成。已知血液-氣體屏障的厚度在毛細(xì)管周圍是變化的。然而，因?yàn)闃O化129Xe NMR測(cè)量在于此所述的研究中未被空間分解，所以從氙攝取時(shí)間常數(shù)計(jì)算的組織厚度應(yīng)該被看作肺泡-毛細(xì)管膜厚度的平均值，該厚度包括分離鄰近毛細(xì)管和血管周圍的間質(zhì)間隙的組織。平均膜厚度的量度很好地與膜的實(shí)際尺寸相一致，利用顯微鏡法以及利用NMR技術(shù)在老鼠中已經(jīng)測(cè)量其至5-6μm。參見(jiàn)Tanaka等人的Matuational changes in extracellularmatrix and lung tissue mechanics.，J Appl Physiol，2001；91；2314-2321；以及Albertine、K.H.的Structural organization andquantitative morphology of the lung，1 ed，InCutilloAG(Editor).Application of magnetic resonance to the study ofthe lung，NY，F(xiàn)utura；1996，p.73-114。因此將這些文獻(xiàn)的內(nèi)容作為參考而并入，就好像在此將其全部描述一樣。
由于擴(kuò)散能力與所述厚度成反比，所以膜厚度是肺的擴(kuò)散能力的重要指示。參見(jiàn)Roughton等人的Relative importance of diffusionand chemical reaction rates in determining rate of exchangeof gases in the human lung，with special reference to truediffusing capacity of pulmonary membrane and volume of bloodin the lung capillaries，J Appl Physiol，1957；11290-302，因此將其內(nèi)容作為參考而并入，就好像在此將其全部描述一樣。然而將不通過(guò)攝取時(shí)間常數(shù)顯示由肺泡表面積的損失引起的減小的擴(kuò)散能力。攝取時(shí)間常數(shù)反比于氣體擴(kuò)散系數(shù)。由于擴(kuò)散系數(shù)對(duì)于氙(1·10-9m2/s)和對(duì)于氧(1.7·10-9m2/s)是類似的，所以可以預(yù)期氙攝取的動(dòng)態(tài)與氧的攝取不會(huì)有很大的差別。對(duì)于前者，參見(jiàn)Wolber等人的上述文章，以及對(duì)于后者，參見(jiàn)Sharan等人的finite-elementanalysis of oxygen transport in the systemic capillaries，IMAJ Math Appl Med Biol 1991；8107-123。因此將這些文獻(xiàn)的每一個(gè)的內(nèi)容作為參考而并入，就好像在此將其全部描述一樣。
盡管模型是實(shí)際肺形態(tài)的簡(jiǎn)化，但是在幾個(gè)方面中的實(shí)驗(yàn)結(jié)果與來(lái)自理論分析的預(yù)測(cè)一致。該模型對(duì)于在組織和血液中的初始信號(hào)累積使用相等的時(shí)間常數(shù)，其與測(cè)量的具有接近于一致的比率的“組織”和“血液”時(shí)間常數(shù)一致。在對(duì)照組動(dòng)物與用LPS處理的組動(dòng)物之間觀測(cè)到在Xe攝取時(shí)間常數(shù)方面在統(tǒng)計(jì)上的明顯差別，并因此觀測(cè)到在膜厚度方面的差別。長(zhǎng)度的差別僅涉及“組織”厚度，而“毛細(xì)管”厚度基本上在兩個(gè)組中相等。所述發(fā)現(xiàn)與由LPS引起的急性炎性的肺損傷一致，其被預(yù)期增大肺泡壁厚度，但不改變肺中的毛細(xì)管血量。
此外，利用氙攝取方法可以測(cè)量灌流。在初始指數(shù)累積之后的溶解相位129Xe信號(hào)的斜率和截距用于定量平均通過(guò)時(shí)間、灌流和相對(duì)血容量的計(jì)算。
利用非NMR方法對(duì)老鼠的其它過(guò)去的研究已經(jīng)報(bào)告了近似為2ml/s的總肺部血液流量、近似為1ml的總毛細(xì)管容量以及1ml的總肺泡壁容量。從這些數(shù)據(jù)，可以計(jì)算灌流為1ml·s-1/ml，平均通過(guò)時(shí)間為0.5s，以及相對(duì)血容量為0.5，其合理地與在目前的研究中獲得的相應(yīng)值一致。平均通過(guò)時(shí)間在對(duì)照組和LPS組之間沒(méi)有差別。這種觀點(diǎn)進(jìn)一步支持了總血量以及因此“血厚度”未受LPS處理的影響的假定。平均通過(guò)時(shí)間比觀測(cè)的攝取時(shí)間常數(shù)(在對(duì)照組中為30ms，在LPS組中為41ms)大一個(gè)數(shù)量級(jí)。因此，在血液離開(kāi)肺泡毛細(xì)管之前很好地平衡血液和組織中的氙濃度。攝取時(shí)間常數(shù)和平均通過(guò)時(shí)間之間的比率可以用于表示氣體交換是受限的灌流還是擴(kuò)散。在組之間計(jì)算的肺灌流和相對(duì)血容量是不同的，盡管不是明顯的(分別地，p＝0.13和p＝0.19)。用于在用LPS處理的組中減小灌流和相對(duì)血容量的趨勢(shì)與以未改變的血流流量在所處理的組中的增大的總量(組織加上血液)一致。
在計(jì)算的模型參數(shù)之中，相比較于其它參數(shù)，從攝取時(shí)間常數(shù)τ1直接獲得總擴(kuò)散厚度L，其取決于NMR信號(hào)攝取曲線的斜率和/或截距。
現(xiàn)在的研究對(duì)幾次累積進(jìn)行平均以便獲得具有足夠SNR的頻譜，從而導(dǎo)致用于最長(zhǎng)延遲的幾秒鐘的累積時(shí)間。這可能不是最佳的，因?yàn)橛煞沃械腡1弛豫和至毛細(xì)管的氙的傳輸引起在吸氣之后肺泡氣體信號(hào)減小。補(bǔ)償T1弛豫，然而不能做到對(duì)由從肺泡的氙的去除引起的信號(hào)下降的補(bǔ)償。因此，斜率和截距比攝取時(shí)間常數(shù)就更難以被準(zhǔn)確確定，從而使參數(shù)L成為病理狀況的最可靠的量度。
此外，需要注意，攝取時(shí)間常數(shù)的倒數(shù)τ1-1能夠充當(dāng)肺泡膜變厚的靈敏指示，因?yàn)樗荓的二次函數(shù)。
在該研究中肺泡半徑的測(cè)量(～8μm)導(dǎo)致相比較于大約35μm的期望值的低估(如由Altman等人的Respiration and circulation，BethesdaFederation of American societies for experimentalbiology；1971，p.930所描述的)。由于具有比組織和血液峰值更大的波動(dòng)幅值，所以在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中測(cè)量信號(hào)中的氣體信號(hào)最難以被量化。波動(dòng)信號(hào)幅值引起從所述峰值獲得可再現(xiàn)的結(jié)果成為困難，從而使得更難以獲得肺泡半徑的可靠測(cè)量。
原則上，當(dāng)兩種方法估計(jì)肺功能的與膜相關(guān)的和脈管方面時(shí)，極化129Xe攝取研究提供了與CO轉(zhuǎn)移測(cè)試的相同的信息。從CO功能測(cè)試獲得的量DLCO是肺表面積、膜厚度和血量的函數(shù)。然而，后面的生理量不能容易地從CO轉(zhuǎn)移測(cè)試中獲得。相反，129Xe方法允許從氣體的初始攝取動(dòng)態(tài)中直接量化最重要的生理參數(shù)。由于可用于研究的129Xe極化的增大和超極化氣體的較大的總量，所以也有可能通過(guò)局部化的NMR頻譜來(lái)區(qū)別肺內(nèi)感興趣的幾個(gè)區(qū)域中的Xe攝取。本研究的另一種擴(kuò)展將是利用超極化129Xe用于測(cè)量肺換氣的補(bǔ)充的定量方法，其允許利用單個(gè)診斷模態(tài)來(lái)確定肺功能的全面特征。
總之，如通過(guò)從NMR頻譜獲得的數(shù)據(jù)所測(cè)量的，數(shù)學(xué)擴(kuò)散模型允許來(lái)自超極化129Xe的動(dòng)態(tài)攝取的肺生理參數(shù)的量化。穿過(guò)呼吸膜的攝取時(shí)間常數(shù)和總擴(kuò)散長(zhǎng)度之間的關(guān)系允許NMR數(shù)據(jù)來(lái)定量這個(gè)長(zhǎng)度。此外，可以從極化129Xe NMR數(shù)據(jù)集提取關(guān)于肺部灌流的定量信息。因此，能夠利用相同或公共劑量的129Xe在單個(gè)研究或臨床處理中獲得肺功能的兩個(gè)主要部分膜擴(kuò)散能力和肺部灌流。采用所提出的分析操作以用于比較對(duì)照組的老鼠與用LPS處理的組的老鼠。在后一組中測(cè)量涉及肺泡壁變厚的擴(kuò)散長(zhǎng)度方面的統(tǒng)計(jì)上的明顯增大，而沒(méi)有觀測(cè)到與灌流相關(guān)的參數(shù)方面的明顯差別。所提出的操作能夠區(qū)別涉及擴(kuò)散能力的改變與肺部灌流的改變。
前述是說(shuō)明本發(fā)明的，并且不被解釋為對(duì)其的限制。盡管已經(jīng)說(shuō)明了本發(fā)明的一些示范性實(shí)施例，但是本領(lǐng)域的技術(shù)人員將很容易地理解有可能在示范性實(shí)施例中進(jìn)行多種修改而沒(méi)有實(shí)質(zhì)上背離本發(fā)明的新穎性教導(dǎo)和優(yōu)點(diǎn)。因此，所有這種修改用來(lái)包括在如在權(quán)利要求書中限定的本發(fā)明的范圍中。在權(quán)利要求書中，其中使用的裝置加功能的條文用來(lái)覆蓋如在此描述的執(zhí)行所述功能的結(jié)構(gòu)，并且不僅包含結(jié)構(gòu)等價(jià)物，而且包括等價(jià)結(jié)構(gòu)。因此，可以理解，前面是說(shuō)明本發(fā)明的，并且不被解釋為限于所公開(kāi)的特定實(shí)施例，并且對(duì)公開(kāi)的實(shí)施例以及其它實(shí)施例的修改用來(lái)包括在附加權(quán)利要求書的范圍中。本發(fā)明被下面的權(quán)利要求所限定，其中權(quán)利要求的等價(jià)物被包括于其中。
權(quán)利要求
1.一種利用極化129Xe來(lái)評(píng)估受檢者中系統(tǒng)的生理結(jié)構(gòu)或環(huán)境、或生理功能的體內(nèi)方法，其包括傳送極化129Xe氣體至受檢者體內(nèi)；利用在感興趣的一個(gè)或多個(gè)隔室中以預(yù)定延遲被反復(fù)破壞的129Xe的極化，基于時(shí)間獲得在至少一個(gè)化學(xué)位移頻率處的受檢者中的極化氣體的第一NMR頻譜信號(hào)，以產(chǎn)生NMR頻譜信號(hào)值的第一動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集，所述動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集表示感興趣的生理結(jié)構(gòu)、環(huán)境和/或系統(tǒng)中的極化氣體；使受檢者受到應(yīng)力的作用；利用在感興趣的一個(gè)或多個(gè)隔室中以預(yù)定延遲被反復(fù)破壞的129Xe的極化，基于時(shí)間獲得在至少一個(gè)化學(xué)位移頻率處的受檢者中的極化氣體的第二NMR頻譜信號(hào)，以產(chǎn)生NMR頻譜信號(hào)值的第二動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集；以及比較第一和第二動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集，以評(píng)估結(jié)構(gòu)、環(huán)境和/或系統(tǒng)對(duì)應(yīng)力的反應(yīng)。
2.依據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中進(jìn)行評(píng)估的生理結(jié)構(gòu)包括肺泡-毛細(xì)管膜。
3.依據(jù)權(quán)利要求2的方法，進(jìn)一步包括計(jì)算與極化氣體通過(guò)肺泡-毛細(xì)管膜擴(kuò)散并進(jìn)入肺部血液所花費(fèi)的時(shí)間相關(guān)的時(shí)間常數(shù)。
4.依據(jù)權(quán)利要求3的方法，進(jìn)一步包括利用動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)產(chǎn)生NMR129Xe攝取曲線，并分析與129Xe攝取曲線相關(guān)的數(shù)據(jù)，以基于由所述計(jì)算步驟提供的數(shù)據(jù)確定肺泡-毛細(xì)管膜的厚度。
5.依據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中基于比較步驟來(lái)評(píng)估心肺系統(tǒng)功能。
6.依據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中基于比較步驟來(lái)評(píng)估肺泡-毛細(xì)管膜的功能。
7.依據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中比較步驟包括比較與每一數(shù)據(jù)集相關(guān)的時(shí)間常數(shù)，以估計(jì)肺泡-毛細(xì)管膜的功能。
8.依據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中確定步驟用于量化具有在大約1微米至大約100微米的范圍中的厚度的肺泡-毛細(xì)管膜的厚度。
9.依據(jù)權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括給予治療藥劑至受檢者，并基于比較步驟監(jiān)控其對(duì)心肺系統(tǒng)的影響。
10.依據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中通過(guò)受檢者吸入一些極化129Xe實(shí)現(xiàn)給予129Xe的步驟，以使極化129Xe行進(jìn)至肺氣室以進(jìn)入肺部脈管系統(tǒng)組織，并通過(guò)肺泡-毛細(xì)管膜擴(kuò)散到肺部血液，并且其中實(shí)施第一和第二獲得步驟以包括兩個(gè)頻率，一個(gè)頻率與組織相關(guān)，一個(gè)頻率與血液相關(guān)，并且其中比較步驟考慮第一和第二組織與血液信號(hào)數(shù)據(jù)集。
11.依據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所評(píng)估的生理結(jié)構(gòu)是腎小球毛細(xì)管膜、腸膜、胎盤膜和血腦屏障中的一種。
12.依據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中實(shí)施獲得步驟以監(jiān)控給予受檢者的治療的效能。
13.依據(jù)權(quán)利要求12的方法，進(jìn)一步包括估計(jì)肺泡-毛細(xì)管膜的功能。
14.依據(jù)權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括利用雙調(diào)諧129Xe和1H RF激勵(lì)線圈產(chǎn)生感興趣的解剖結(jié)構(gòu)的MR圖像。
15.依據(jù)權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括獲得極化惰性氣體129XeMRI換氣分布測(cè)量圖像。
16.依據(jù)權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括基于所述獲得步驟來(lái)診斷慢性心力衰竭的存在或不存在。
17.依據(jù)權(quán)利要求3的方法，進(jìn)一步包括利用在所述計(jì)算步驟中確定的時(shí)間常數(shù)來(lái)測(cè)量肺部纖維化。
18.依據(jù)權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括至少部分地基于所述獲得步驟來(lái)評(píng)估腎小球過(guò)濾率、急性和慢性腎衰竭、腎病綜合征、腎小球腎炎和其它腎病中的至少一種。
19.依據(jù)權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括基于所述獲得步驟評(píng)估大和小腸壁功能。
20.依據(jù)權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括基于所述獲得步驟評(píng)估胎盤膜功能。
21.依據(jù)權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括基于所述獲得步驟評(píng)估血腦屏障。
22.依據(jù)權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括至少部分地基于所述獲得步驟為呼吸障礙、損傷或疾病而評(píng)估病人。
23.依據(jù)權(quán)利要求10的方法，進(jìn)一步包括在所述獲得步驟之前利用預(yù)定大翻轉(zhuǎn)角RF脈沖破壞肺部血液和肺泡-毛細(xì)管膜中極化氣體的極化。
24.依據(jù)權(quán)利要求23的方法，進(jìn)一步包括利用在每一個(gè)所述獲得步驟中以變化的預(yù)定延遲發(fā)射的多個(gè)在時(shí)間上間隔90度的RF脈沖，激勵(lì)肺部血液和肺泡-毛細(xì)管膜中的極化氣體。
25.依據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中通過(guò)屏氣吸入實(shí)施所述傳送步驟。
26.一種利用極化129Xe來(lái)評(píng)估受檢者中生理結(jié)構(gòu)、環(huán)境或功能的體內(nèi)方法，其包括傳送極化129Xe氣體至受檢者體內(nèi)；利用在感興趣的一個(gè)或多個(gè)隔室中以預(yù)定延遲被反復(fù)破壞的129Xe的極化，基于時(shí)間獲得在至少一個(gè)化學(xué)位移頻率處的受檢者中的極化氣體的第一NMR頻譜信號(hào)，以產(chǎn)生NMR頻譜信號(hào)值的第一動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集，所述動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集表示感興趣的生理結(jié)構(gòu)、環(huán)境和/或系統(tǒng)中的極化氣體；將生理活性治療藥劑給予受檢者；利用在感興趣的一個(gè)或多個(gè)隔室中以預(yù)定延遲被反復(fù)破壞的129Xe的極化，基于時(shí)間獲得在至少一個(gè)化學(xué)位移頻率處的受檢者中的極化氣體的第二NMR頻譜信號(hào)，以產(chǎn)生NMR頻譜信號(hào)值的第二動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集；以及比較第一和第二動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集，以評(píng)估受檢者對(duì)治療藥劑的生理反應(yīng)。
27.依據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中進(jìn)行評(píng)估的生理結(jié)構(gòu)包括肺泡-毛細(xì)管膜。
28.依據(jù)權(quán)利要求26的方法，進(jìn)一步包括基于通過(guò)該獲得步驟提供的數(shù)據(jù)，計(jì)算與極化129Xe通過(guò)肺泡-毛細(xì)管膜擴(kuò)散所花費(fèi)的時(shí)間相關(guān)的時(shí)間常數(shù)。
29.依據(jù)權(quán)利要求28的方法，進(jìn)一步包括基于所述第一和第二動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集來(lái)產(chǎn)生相對(duì)于時(shí)間的信號(hào)強(qiáng)度的多個(gè)129Xe攝取曲線，并基于通過(guò)所述計(jì)算和產(chǎn)生步驟提供的數(shù)據(jù)來(lái)確定肺泡-毛細(xì)管膜的厚度。
30.依據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中評(píng)估步驟基于該比較步驟考慮心肺系統(tǒng)的功能中的反應(yīng)。
31.依據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中評(píng)估步驟考慮肺泡-毛細(xì)管膜的功能或結(jié)構(gòu)中的反應(yīng)。
32.依據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中評(píng)估步驟包括計(jì)算和比較與每一數(shù)據(jù)集相關(guān)的時(shí)間常數(shù)，以估計(jì)肺泡-毛細(xì)管膜的功能。
33.依據(jù)權(quán)利要求32的方法，進(jìn)一步包括基于該獲得步驟，在治療藥劑的給予之前和之后確定肺泡-毛細(xì)管膜的厚度。
34.依據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中通過(guò)受檢者吸入一些極化129Xe，使129Xe通過(guò)肺泡-毛細(xì)管膜擴(kuò)散到肺部血液來(lái)實(shí)現(xiàn)給予129Xe的步驟，并且其中實(shí)施第一和第二獲得步驟以包括兩個(gè)頻率，一個(gè)頻率與組織中的129Xe相關(guān)，一個(gè)頻率與血液中的129Xe相關(guān)，并且其中比較步驟考慮第一和第二組織與血液信號(hào)數(shù)據(jù)集。
35.依據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中所評(píng)估的生理結(jié)構(gòu)是腎小球毛細(xì)管膜、腸膜、胎盤膜和血腦屏障中的一種。
36.依據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中生理結(jié)構(gòu)是受檢者的身體中的膜。
37.依據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中生理結(jié)構(gòu)是腸壁。
38.依據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中生理結(jié)構(gòu)是血腦屏障。
39.依據(jù)權(quán)利要求26的方法，進(jìn)一步包括基于所述獲得步驟評(píng)估器官灌流。
40.一種用于評(píng)估受檢者是否具有呼吸疾病或諸如慢性心力衰竭之類的心肺疾病的體內(nèi)方法，其包括傳送極化129Xe至受檢者體內(nèi)，以使極化129Xe通過(guò)肺泡-毛細(xì)管膜，從而穿過(guò)膜在血液中被攝取，血液中的極化氣體具有極化129Xe NMR化學(xué)位移信號(hào)頻率；破壞血液和和膜中極化129Xe的極化；在血液和/或組織共振頻率處基于時(shí)間獲得受檢者中極化氣體的NMR頻譜信號(hào)，以產(chǎn)生至少一個(gè)動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集，從而產(chǎn)生基于時(shí)間的信號(hào)強(qiáng)度值的感興趣的至少一個(gè)化學(xué)位移頻率處的至少一個(gè)NMR129Xe攝取曲線；以及評(píng)估源自NMR的動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集，以估計(jì)受檢者是否具有呼吸或心肺疾病。
41.依據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中為慢性心力衰竭而評(píng)估受檢者。
42.依據(jù)權(quán)利要求40的方法，進(jìn)一步包括在所述破壞步驟之后計(jì)算與極化氣體穿過(guò)膜并然后進(jìn)入血液所花費(fèi)的時(shí)間相關(guān)的時(shí)間常數(shù)；以及基于通過(guò)所述獲得和計(jì)算步驟提供的數(shù)據(jù)來(lái)確定擴(kuò)散厚度。
43.依據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中獲得步驟包括在大于時(shí)間常數(shù)大約兩倍的時(shí)間上獲得多個(gè)信號(hào)數(shù)據(jù)點(diǎn)。
44.依據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中當(dāng)受檢者處于靜止時(shí)實(shí)施所述獲得步驟，并然后在使受檢者處于實(shí)際或化學(xué)引入的運(yùn)動(dòng)的狀況時(shí)進(jìn)行重復(fù)，并且其中所述方法進(jìn)一步包括比較與其相關(guān)的時(shí)間常數(shù)，以由此估計(jì)肺泡-毛細(xì)管膜的功能。
45.依據(jù)權(quán)利要求43的方法，進(jìn)一步包括從NMR數(shù)據(jù)計(jì)算NMR129Xe信號(hào)攝取曲線的漸近線和截距，并確定膜厚度，其中膜具有在大約1微米至大約100微米之間的范圍中的厚度。
46.依據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中多次實(shí)施該獲得步驟，其包括當(dāng)受檢者靜止時(shí)的至少一次，以及當(dāng)受檢者處于實(shí)際或模擬身體活動(dòng)下或在其之后心率升高時(shí)的至少一次。
47.依據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中在將治療藥劑給予受檢者之后執(zhí)行獲得步驟，以評(píng)估在治療疾病方面的效能，或評(píng)估其對(duì)肺泡-毛細(xì)管膜的厚度的影響。
48.依據(jù)權(quán)利要求47的方法，其中在將治療藥劑給予受檢者之前和之后都實(shí)施該獲得步驟。
49.依據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中評(píng)估步驟包括基于所述獲得步驟，評(píng)估肺泡-毛細(xì)管膜的厚度、肺部血液中的灌流以及射血分?jǐn)?shù)中的至少一個(gè)。
50.依據(jù)權(quán)利要求40的方法，進(jìn)一步包括提供采用肺泡氣體隔室、組織隔室和毛細(xì)管隔室的肺泡氣體交換的預(yù)定擴(kuò)散模型；以及利用與129Xe攝取曲線相關(guān)的源自NMR的數(shù)據(jù)和預(yù)定擴(kuò)散模型來(lái)計(jì)算涉及肺功能和/或生理機(jī)能的多個(gè)選擇的生物參數(shù)。
51.依據(jù)權(quán)利要求50的方法，進(jìn)一步包括通過(guò)下面的公式計(jì)算與組合的組織隔室厚度和毛細(xì)管隔室厚度相關(guān)的總擴(kuò)散長(zhǎng)度“L”L≈π2Dτ1]]>其中D是組織和/或毛細(xì)管中氙的擴(kuò)散系數(shù)，以及τ1是與在組合的組織和毛細(xì)管隔室中的極化129Xe的NMR信號(hào)的攝取曲線的初始部分相關(guān)的攝取時(shí)間常數(shù)。
52.依據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中通過(guò)利用公共129Xe濃度值將組織和毛細(xì)管隔室組合成一個(gè)單個(gè)的隔室實(shí)施計(jì)算步驟。
53.依據(jù)權(quán)利要求50的方法，進(jìn)一步包括利用用于每一隔室的各自的奧斯特瓦爾德溶解度系數(shù)來(lái)限定表示與組織、血漿和紅血細(xì)胞中的每一個(gè)相關(guān)的NMR信號(hào)的方程；以及計(jì)算從NMR動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集獲得的與組織和毛細(xì)管隔室相關(guān)的極化129Xe的信號(hào)累積曲線獲得的漸近線的時(shí)間常數(shù)、截距和斜率中的至少一個(gè)，以確定涉及灌流和/或擴(kuò)散的多個(gè)選擇的參數(shù)。
54.依據(jù)權(quán)利要求53的方法，其中計(jì)算步驟基于NMR數(shù)據(jù)計(jì)算用于組織攝取曲線和血液隔室攝取曲線的漸近線的截距和斜率值。
55.依據(jù)權(quán)利要求53的方法，進(jìn)一步包括評(píng)估動(dòng)態(tài)NMR數(shù)據(jù)集，以確定與組織、血漿和紅血細(xì)胞相關(guān)的129Xe的NMR攝取曲線信號(hào)。
56.依據(jù)權(quán)利要求50的方法，進(jìn)一步包括利用129Xe NMR數(shù)據(jù)集同時(shí)估計(jì)擴(kuò)散能力和肺部灌流。
57.依據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中同時(shí)確定的參數(shù)包括下列參數(shù)中的至少兩個(gè)組織厚度、毛細(xì)管厚度、灌流、平均通過(guò)時(shí)間和肺泡半徑。
58.依據(jù)權(quán)利要求57的方法，其中所述參數(shù)包括血細(xì)胞比容、灌流和平均通過(guò)時(shí)間中的至少兩個(gè)。
59.依據(jù)權(quán)利要求57的方法，其中所述參數(shù)包括肺部灌流。
60.依據(jù)權(quán)利要求50的方法，進(jìn)一步包括基于129Xe-NMR數(shù)據(jù)集確定血細(xì)胞比容的值。
61.依據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中所述參數(shù)包括基于129Xe-NMR數(shù)據(jù)集的肺泡半徑、肺泡容量以及相對(duì)血容量中的至少兩個(gè)。
62.依據(jù)權(quán)利要求40的方法，進(jìn)一步包括為藥物引入的肺病和/或損傷的指示而評(píng)估受檢者。
63.依據(jù)權(quán)利要求50的方法，進(jìn)一步包括基于源自NMR的動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集，為環(huán)境引入的肺損傷而評(píng)估受檢者。
64.依據(jù)權(quán)利要求50的方法，進(jìn)一步包括基于129Xe NMR數(shù)據(jù)集，為肺部炎癥、肺部水腫、肺部高血壓和局部急性肺炎/肺部纖維化中的至少一個(gè)而評(píng)估受檢者。
65.依據(jù)權(quán)利要求40的方法，進(jìn)一步包括基于129Xe NMR數(shù)據(jù)集，為移植排斥的指示而監(jiān)控受檢者。
66.一種為慢性心力衰竭而評(píng)估受檢者的體內(nèi)方法，其包括(a)傳輸極化129Xe至受檢者體內(nèi)，以使極化129Xe穿過(guò)肺泡-毛細(xì)管膜，從而穿過(guò)膜在血液中被攝取，血液中的極化氣體具有相應(yīng)的極化氣體NMR化學(xué)位移信號(hào)頻率；(b)破壞血液和和膜中極化129Xe的極化；(c)獲得在血液化學(xué)位移頻率處基于時(shí)間的受檢者中極化129Xe的NMR頻譜信號(hào)，以產(chǎn)生基于時(shí)間的NMR頻譜信號(hào)強(qiáng)度的至少一個(gè)動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集；(d)評(píng)估該動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)；以及(e)基于獲得和評(píng)估步驟確定受檢者是否具有慢性心力衰竭。
67.一種用于評(píng)估受檢者的肺生理機(jī)能和/或功能的計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，所述計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品包括具有在所述介質(zhì)中包含的計(jì)算機(jī)可讀程序編碼的計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)介質(zhì)，所述計(jì)算機(jī)可讀程序編碼包括獲得在選擇的化學(xué)位移頻率處基于時(shí)間的受檢者中極化129Xe的第一NMR頻譜信號(hào)，以產(chǎn)生基于時(shí)間的NMR頻譜信號(hào)強(qiáng)度值的至少一個(gè)動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集的計(jì)算機(jī)可讀程序編碼；獲得在選擇的化學(xué)位移頻率處基于時(shí)間的受檢者中極化129Xe的第二NMR頻譜信號(hào)，以產(chǎn)生基于時(shí)間的NMR頻譜信號(hào)強(qiáng)度值的至少一個(gè)動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集的計(jì)算機(jī)可讀程序編碼；以及比較第一和第二動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集以評(píng)估下面情況的一個(gè)或多個(gè)的計(jì)算機(jī)可讀程序編碼(a)慢性心力衰竭的存在；(b)評(píng)估對(duì)治療藥劑的生理反應(yīng)；(c)監(jiān)控呼吸和/或心肺疾病的發(fā)展；以及(d)對(duì)施加的刺激物(化學(xué)的或物理的)的生理反應(yīng)。
68.一種用于評(píng)估呼吸、肺部和/或心肺生理機(jī)能和/或功能的體內(nèi)方法，其包括(a)傳輸極化129Xe至受檢者體內(nèi)，以使極化129Xe從肺泡氣體隔室連續(xù)地移動(dòng)通過(guò)具有厚度為L(zhǎng)T的組織隔室、具有包括血漿和紅血細(xì)胞的厚度為L(zhǎng)C的毛細(xì)管隔室，并然后從血流中離開(kāi)；(b)獲得在選擇的化學(xué)位移頻率處基于時(shí)間的受檢者中極化129Xe的NMR頻譜信號(hào)，以在隔室中以預(yù)定延遲反復(fù)地連續(xù)破壞129Xe的極化之后產(chǎn)生基于時(shí)間的NMR頻譜信號(hào)強(qiáng)度的至少一個(gè)動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集；以及(c)利用源自NMR的動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集，依據(jù)肺泡體氣體交換的預(yù)定數(shù)學(xué)擴(kuò)散模型來(lái)計(jì)算與肺功能和/或生理機(jī)能相關(guān)的多個(gè)選擇的參數(shù)。
69.依據(jù)權(quán)利要求68的方法，進(jìn)一步包括評(píng)估所計(jì)算的參數(shù)以確定病人的肺部狀況，從而估計(jì)呼吸、肺部和/或心肺功能或相關(guān)生理機(jī)能。
70.依據(jù)權(quán)利要求68的方法，進(jìn)一步包括基于NMR數(shù)據(jù)集估計(jì)膜擴(kuò)散和肺部灌流。
71.依據(jù)權(quán)利要求69的方法，進(jìn)一步包括識(shí)別受檢者是否顯示出為受限的灌流或擴(kuò)散的氣體交換。
72.依據(jù)權(quán)利要求71的方法，其中NMR信號(hào)包括與溶解129Xe相關(guān)的至少一個(gè)信號(hào)，該溶解相位NMR信號(hào)具有相關(guān)的信號(hào)累積曲線，所述曲線具有初始指數(shù)累積部分和動(dòng)態(tài)平衡部分，其中累積曲線具有與NMR信號(hào)的初始累積部分相關(guān)的攝取時(shí)間常數(shù)，所述方法進(jìn)一步包括獲得攝取時(shí)間常數(shù)和平均通過(guò)時(shí)間的比率，以確定氣體交換是受限的灌流還是擴(kuò)散。
73.依據(jù)權(quán)利要求68的方法，其中NMR信號(hào)包括在與溶解相位129Xe相關(guān)的頻率處的信號(hào)，該溶解相位信號(hào)具有信號(hào)攝取曲線，所述曲線具有初始指數(shù)累積部分和動(dòng)態(tài)平衡部分，攝取曲線的動(dòng)態(tài)平衡部分具有相關(guān)的漸近線斜率和截距，其中溶解相位129Xe NMR攝取曲線的漸近線的斜率和截距用于計(jì)算平均通過(guò)時(shí)間、灌流和相對(duì)血容量。
74.依據(jù)權(quán)利要求68的方法，其中NMR信號(hào)中的至少一個(gè)是溶解相位129Xe NMR信號(hào)，其具有信號(hào)攝取曲線，所述曲線具有在感興趣的時(shí)間周期中的初始指數(shù)累積部分和動(dòng)態(tài)平衡部分，在初始指數(shù)累積部分之后，所述信號(hào)具有相關(guān)的漸近線斜率和截距，其中攝取曲線具有與NMR信號(hào)的初始累積部分相關(guān)的攝取擴(kuò)散時(shí)間常數(shù)，并且其中利用下面的公式從攝取時(shí)間常數(shù)τ1直接計(jì)算總擴(kuò)散厚度“L”L≈π2Dτ1]]>其中D是氙的擴(kuò)散系數(shù)。
75.依據(jù)權(quán)利要求74的方法，進(jìn)一步包括數(shù)學(xué)變換與預(yù)定擴(kuò)散模型中的至少一個(gè)隔室的厚度相關(guān)的預(yù)定方程中選擇的變量，并利用與來(lái)自從NMR動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集獲得的組織和/或毛細(xì)管隔室中的極化129Xe的信號(hào)累積曲線確定的時(shí)間常數(shù)相關(guān)的數(shù)據(jù)，以測(cè)量病理和/或生理結(jié)構(gòu)和/或狀況。
76.依據(jù)權(quán)利要求75的方法，其中病理狀況是病人的肺泡膜的變厚或變薄。
77.依據(jù)權(quán)利要求68的方法，進(jìn)一步包括利用NMR數(shù)據(jù)集同時(shí)評(píng)價(jià)肺泡擴(kuò)散和肺部灌流。
78.依據(jù)權(quán)利要求68的方法，進(jìn)一步包括提供識(shí)別環(huán)境引入的肺病的存在或不存在的數(shù)據(jù)。
79.依據(jù)權(quán)利要求68的方法，進(jìn)一步包括識(shí)別藥物引入的肺損傷的存在或不存在的數(shù)據(jù)。
80.依據(jù)權(quán)利要求68的方法，進(jìn)一步包括監(jiān)控對(duì)治療藥物的病人的反應(yīng)。
81.依據(jù)權(quán)利要求80的方法，其中實(shí)施監(jiān)控以估計(jì)病人是否顯示出對(duì)治療藥劑的不期望的反應(yīng)。
82.依據(jù)權(quán)利要求68的方法，其中肺泡氣體交換的預(yù)定數(shù)學(xué)擴(kuò)散模型包括肺泡氣體隔室、組織隔室和毛細(xì)管隔室。
83.依據(jù)權(quán)利要求82的方法，其中預(yù)定擴(kuò)散模型限定三個(gè)邊界肺泡-組織邊界、組織-毛細(xì)管邊界和外部毛細(xì)管邊界。
84.依據(jù)權(quán)利要求68的方法，其中NMR數(shù)據(jù)集包括用于與在相應(yīng)的極化氣體NMR化學(xué)位移信號(hào)頻率處的肺泡隔室、組織隔室和毛細(xì)管或血液隔室中的極化129Xe相關(guān)的NMR信號(hào)的數(shù)據(jù)。
85.依據(jù)權(quán)利要求84的方法，進(jìn)一步包括在采集NMR數(shù)據(jù)集之前，破壞組織和毛細(xì)管隔室中極化129Xe的極化。
86.依據(jù)權(quán)利要求82的方法，其中通過(guò)將模型的組織和毛細(xì)管隔室組合成具有公共129Xe濃度值的一個(gè)單個(gè)隔室實(shí)施計(jì)算步驟。
87.依據(jù)權(quán)利要求68的方法，其中預(yù)定數(shù)學(xué)擴(kuò)散模型包括毛細(xì)管隔室和組織隔室，所述方法進(jìn)一步包括評(píng)估來(lái)自毛細(xì)管隔室和組織隔室的NMR信號(hào)，以確定血細(xì)胞比容值。
88.依據(jù)權(quán)利要求68的方法，進(jìn)一步包括評(píng)估動(dòng)態(tài)NMR數(shù)據(jù)集，以確定與組織、血漿和紅血細(xì)胞中的每一個(gè)相關(guān)的129Xe的NMR信號(hào)的信號(hào)累積曲線。
89.依據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中計(jì)算步驟包括利用129Xe NMR數(shù)據(jù)集確定肺或肺部系統(tǒng)的至少兩個(gè)參數(shù)。
90.依據(jù)權(quán)利要求89的方法，其中從下面的組中選擇出至少一個(gè)參數(shù)血細(xì)胞比容、肺灌流和平均通過(guò)時(shí)間。
91.依據(jù)權(quán)利要求89的方法，其中所述參數(shù)之一是肺部灌流。
92.依據(jù)權(quán)利要求68的方法，其中基于129Xe NMR數(shù)據(jù)集實(shí)施計(jì)算步驟，以確定多個(gè)不同的參數(shù)，所述參數(shù)包括肺泡半徑、肺泡容量和相對(duì)血容量中的至少兩個(gè)。
93.依據(jù)權(quán)利要求68的方法，進(jìn)一步包括基于計(jì)算步驟為藥物引入的肺病和/或損傷的指示而評(píng)估受檢者。
94.依據(jù)權(quán)利要求68的方法，進(jìn)一步包括基于計(jì)算步驟為環(huán)境引入的肺損傷而評(píng)估受檢者。
95.依據(jù)權(quán)利要求68的方法，進(jìn)一步包括基于129Xe NMR數(shù)據(jù)集為肺部炎癥、肺部水腫、肺部高血壓和局部急性肺炎/肺部纖維化中的至少一個(gè)而評(píng)估受檢者。
96.依據(jù)權(quán)利要求68的方法，進(jìn)一步包括基于129Xe NMR數(shù)據(jù)集為移植排斥的指示而監(jiān)控受檢者。
97.依據(jù)權(quán)利要求69的方法，其中實(shí)施評(píng)估步驟以提供識(shí)別擴(kuò)散肺病的存在或不存在的數(shù)據(jù)。
98.依據(jù)權(quán)利要求68的方法，進(jìn)一步包括利用動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集和/或計(jì)算的選擇參數(shù)評(píng)估受檢者，以識(shí)別受檢者是否具有從下面的組中選擇的狀況中的至少一種肺部炎癥、肺炎/纖維化、移植排斥反應(yīng)、間質(zhì)肺病、肺部水腫、肺部高血壓和間質(zhì)和/或肺泡炎癥。
99.依據(jù)權(quán)利要求98的方法，其中在藥物發(fā)現(xiàn)或臨床試驗(yàn)中的藥物的臨床評(píng)估過(guò)程中實(shí)施評(píng)估步驟。
100.依據(jù)權(quán)利要求98的方法，其中實(shí)施評(píng)估步驟以允許對(duì)治療藥物的消極的或不利的反應(yīng)的干預(yù)。
101.一種用于病人的體內(nèi)評(píng)估的計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，所述計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品包括具有在所述介質(zhì)中包含的計(jì)算機(jī)可讀程序編碼的計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)介質(zhì)，所述計(jì)算機(jī)可讀程序編碼包括獲得在選擇的化學(xué)位移頻率處基于時(shí)間的受檢者中極化129Xe的第一和第二NMR頻譜信號(hào)，以產(chǎn)生基于時(shí)間的NMR頻譜信號(hào)強(qiáng)度值的對(duì)應(yīng)的動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集的計(jì)算機(jī)可讀程序編碼；提供肺泡氣體交換的預(yù)定多個(gè)隔室數(shù)學(xué)擴(kuò)散模型的計(jì)算機(jī)可讀程序編碼；以及利用來(lái)自動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集的數(shù)據(jù)和數(shù)學(xué)模型來(lái)計(jì)算多個(gè)選擇的參數(shù)，從而確定在灌流、擴(kuò)散和/或換氣方面是否存在可檢測(cè)到的缺乏的計(jì)算機(jī)可讀程序編碼，并且如果檢測(cè)到缺乏，就識(shí)別該缺乏是否與肺泡膜擴(kuò)散能力和/或肺部灌流相關(guān)。
102.依據(jù)權(quán)利要求101的計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，其中NMR信號(hào)包括與溶解129Xe相關(guān)的至少一個(gè)信號(hào)，該溶解相位NMR信號(hào)具有信號(hào)累積曲線，所述曲線具有初始指數(shù)累積部分和動(dòng)態(tài)平衡部分，其中信號(hào)累積曲線具有與NMR信號(hào)曲線的初始累積部分相關(guān)的攝取時(shí)間常數(shù)，所述計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品進(jìn)一步包括計(jì)算攝取時(shí)間常數(shù)和平均通過(guò)時(shí)間的比率，以確定氣體交換是受限的灌流還是擴(kuò)散。
103.依據(jù)權(quán)利要求101的計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，其中獲得的NMR信號(hào)中的至少一個(gè)是溶解相位129Xe NMR信號(hào)，其具有信號(hào)攝取曲線，所述曲線具有在感興趣的時(shí)間周期中的初始指數(shù)累積部分和動(dòng)態(tài)平衡部分，在初始指數(shù)累積部分之后，信號(hào)具有相關(guān)的漸近線斜率和截距，其中所述計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品包括用于計(jì)算與NMR信號(hào)的初始累積部分相關(guān)的攝取時(shí)間常數(shù)，并且其中所述計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品包括用于從所計(jì)算的攝取時(shí)間常數(shù)直接計(jì)算總擴(kuò)散厚度的計(jì)算機(jī)程序編碼。
104.依據(jù)權(quán)利要求101的計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，進(jìn)一步包括數(shù)學(xué)變換預(yù)定數(shù)學(xué)擴(kuò)散模型中選擇的變量，并基于所測(cè)量的NMR信號(hào)數(shù)據(jù)確定肺部功能、生理機(jī)能和/或狀況。
105.依據(jù)權(quán)利要求103的計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，進(jìn)一步包括利用下面的公式計(jì)算總擴(kuò)散厚度“L”的計(jì)算機(jī)程序編碼L≈π2Dτ1]]>其中D是組織和毛細(xì)管隔室中氙的擴(kuò)散系數(shù)，而τ1是攝取時(shí)間常數(shù)。
106.依據(jù)權(quán)利要求101的計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，進(jìn)一步包括基于源自NMR的數(shù)據(jù)，產(chǎn)生識(shí)別病人何時(shí)可能具有環(huán)境引入的肺病的數(shù)據(jù)的計(jì)算機(jī)程序編碼。
107.依據(jù)權(quán)利要求101的計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，進(jìn)一步包括從源自NMR的數(shù)據(jù)集計(jì)算足夠選擇的參數(shù)，以輸出識(shí)別是否檢測(cè)到藥物引入的肺損傷的數(shù)據(jù)的計(jì)算機(jī)程序編碼。
108.依據(jù)權(quán)利要求101的計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，進(jìn)一步包括基于源自NMR的數(shù)據(jù)集，能夠監(jiān)控病人對(duì)給予的治療藥物的反應(yīng)的計(jì)算機(jī)程序編碼。
109.依據(jù)權(quán)利要求101的計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，其中肺泡氣體交換的預(yù)定數(shù)學(xué)擴(kuò)散模型的計(jì)算機(jī)程序編碼包括三個(gè)隔室肺泡氣體隔室、組織隔室和毛細(xì)管隔室。
110.依據(jù)權(quán)利要求109的計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，其中擴(kuò)散模型的計(jì)算機(jī)程序編碼限定三個(gè)邊界肺泡-組織邊界、組織-毛細(xì)管邊界和外部毛細(xì)管邊界。
111.依據(jù)權(quán)利要求109的計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，其中NMR數(shù)據(jù)集包括用于與在相應(yīng)的極化氣體NMR化學(xué)位移信號(hào)頻率處的組織隔室和毛細(xì)管隔室中的極化129Xe相關(guān)的NMR信號(hào)的數(shù)據(jù)。
112.依據(jù)權(quán)利要求111的計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，進(jìn)一步包括發(fā)射RF脈沖的計(jì)算機(jī)程序編碼，所述RF脈沖被設(shè)置成在采集NMR數(shù)據(jù)集之前破壞血液和組織隔室中極化129Xe的極化。
113.依據(jù)權(quán)利要求109的計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，其中將計(jì)算機(jī)程序編碼被設(shè)置成將模型的組織和毛細(xì)管隔室組合成具有公共129Xe濃度值的一個(gè)單個(gè)隔室。
114.依據(jù)權(quán)利要求101的計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，其中將提供數(shù)學(xué)模型的計(jì)算機(jī)程序編碼設(shè)置成限定毛細(xì)管隔室和組織隔室，并且其中計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品進(jìn)一步包括評(píng)估來(lái)自毛細(xì)管隔室和組織隔室的NMR信號(hào)以確定血細(xì)胞比容值的計(jì)算機(jī)程序編碼。
115.依據(jù)權(quán)利要求101的計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，其中利用來(lái)自第一和第二動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集的數(shù)據(jù)和數(shù)學(xué)模型來(lái)計(jì)算多個(gè)選擇的參數(shù)的計(jì)算機(jī)程序編碼包括確定血細(xì)胞比容、肺部灌流和平均通過(guò)時(shí)間中的至少兩個(gè)的計(jì)算機(jī)程序編碼。
116.依據(jù)權(quán)利要求115的計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，其中利用來(lái)自第一和第二動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集與數(shù)學(xué)模型的數(shù)據(jù)以計(jì)算多個(gè)選擇的參數(shù)的計(jì)算機(jī)程序編碼包括基于129Xe NMR數(shù)據(jù)集確定多個(gè)不同的參數(shù)的計(jì)算機(jī)程序編碼，所述參數(shù)包括肺泡半徑、肺泡容量和相對(duì)血容量中的至少兩個(gè)。
117.依據(jù)權(quán)利要求116的計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，進(jìn)一步包括評(píng)估源自NMR的數(shù)據(jù)集以確定受檢者是否具有藥物引入的肺病和/或損傷的計(jì)算機(jī)程序編碼。
118.依據(jù)權(quán)利要求116的計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，進(jìn)一步包括評(píng)估源自NMR的數(shù)據(jù)集以確定受檢者是否具有環(huán)境引入的肺損傷的計(jì)算機(jī)程序編碼。
119.依據(jù)權(quán)利要求101的計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，進(jìn)一步包括基于129XeNMR數(shù)據(jù)評(píng)估NMR數(shù)據(jù)集以確定肺部炎癥、肺部水腫、肺部高血壓和局部急性肺炎/肺部纖維化中至少一個(gè)的存在的計(jì)算機(jī)程序編碼。
120.依據(jù)權(quán)利要求101的計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，進(jìn)一步包括基于129XeNMR數(shù)據(jù)集比較NMR數(shù)據(jù)，以為移植排斥的指示而監(jiān)控受檢者的計(jì)算機(jī)程序編碼。
121.依據(jù)權(quán)利要求117的計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，進(jìn)一步包括獲得在藥物發(fā)現(xiàn)或臨床試驗(yàn)中藥物的臨床評(píng)估過(guò)程中基于時(shí)間的NMR數(shù)據(jù)集，并監(jiān)控受檢者的NMR數(shù)據(jù)的計(jì)算機(jī)程序編碼。
122.一種用于評(píng)估肺生理機(jī)能或功能的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括利用肺泡氣體交換的多隔室預(yù)定數(shù)學(xué)擴(kuò)散模型，用于評(píng)估在選擇的化學(xué)位移頻率處的基于時(shí)間的受檢者中的極化129Xe的第一和第二NMR頻譜信號(hào)，以產(chǎn)生基于時(shí)間的信號(hào)累積曲線的NMR頻譜信號(hào)強(qiáng)度值的相應(yīng)動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集的裝置；以及利用來(lái)自第一和第二動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)集的數(shù)據(jù)和數(shù)學(xué)模型，用于以確定是否存在可檢測(cè)到的缺乏的方式計(jì)算與肺生理機(jī)能和功能相關(guān)的多個(gè)選擇的參數(shù)的值的裝置，其中選擇的參數(shù)包括總擴(kuò)散長(zhǎng)度、組織厚度、血液厚度、灌流、平均通過(guò)時(shí)間、相對(duì)血容量以及肺泡半徑。
123.依據(jù)權(quán)利要求122的系統(tǒng)，進(jìn)一步包括能夠確定缺乏是否與肺泡膜擴(kuò)散能力和/或肺部灌流相關(guān)的計(jì)算模塊。
124.依據(jù)權(quán)利要求122的系統(tǒng)，其中用于計(jì)算和評(píng)估的裝置包括獲得在組織和血液隔室中129Xe的攝取曲線，并確定時(shí)間常數(shù)以及對(duì)于每一個(gè)攝取曲線的曲線的線性部分的漸近線的斜率和截距。
全文摘要
本發(fā)明的方法獲得在選擇的結(jié)構(gòu)、環(huán)境或系統(tǒng)中極化
文檔編號(hào)A61B5/055GK1745314SQ200480003223
公開(kāi)日2006年3月8日 申請(qǐng)日期2004年1月30日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月6日
發(fā)明者B·德里惠斯, M·哈爾, C·馬雷利, S·曼松, J·沃爾伯 申請(qǐng)人:醫(yī)療物理有限公司