專利名稱：用于聯(lián)合抗病毒治療的組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總的來說涉及含有具抗病毒活性(更具體地說是具有抗HIV特性)的化合物的聯(lián)合物。特別地，本發(fā)明涉及含有具不同結(jié)構(gòu)的抗病毒劑的化學穩(wěn)定聯(lián)合物。
背景技術(shù)：
人類免疫缺陷病毒(HIV)感染以及相關(guān)疾病是全球范圍內(nèi)主要的公共健康問題。人類免疫缺陷病毒1型(HIV-1)編碼至少三種病毒復(fù)制所必需的酶逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)、蛋白酶(Prt)和整合酶(Int)。盡管靶向逆轉(zhuǎn)錄酶和蛋白酶的藥物已經(jīng)被廣泛使用并且也顯示出具有療效，特別是當聯(lián)合應(yīng)用時，但是毒性和耐藥性菌株的出現(xiàn)使其應(yīng)用受到限制(Palella等人，N.Engl.J.Med.(1998)338853-860；Richman，D.D.Nature(2001)410995-1001)。人類免疫缺陷病毒1型(HIV-1)蛋白酶(Prt)對于病毒的復(fù)制具有重要作用，因而是被認可的抗病毒藥物的有效靶點。HIV Prt裂解病毒Gag和Gag-Pol多聚蛋白質(zhì)得到病毒結(jié)構(gòu)蛋白(p17、p24、p7和p6)以及三種病毒酶。已經(jīng)證實，使用各種RT抑制劑進行聯(lián)合治療可以在持續(xù)的時間內(nèi)將病毒復(fù)制高度有效地抑制在無法量化的水平內(nèi)。另外，使用RT和Prt抑制劑(PI)進行聯(lián)合治療在抑制HIV復(fù)制方面已經(jīng)顯示出協(xié)同效應(yīng)。然而遺憾的是，由于出現(xiàn)耐藥性、不能依從復(fù)雜化的給藥方案、藥物代謝動力學的相互作用、毒性反應(yīng)以及缺乏效果導(dǎo)致目前高百分比(通常為30-50％)的患者不能接受這種聯(lián)合治療。因此，需要一類可以有效對抗突變型HIV菌株、具有截然不同的耐藥性曲線、副作用更少、給藥方案更簡單、同時口服有效的新HIV-1抑制劑。特別地，需要一種更簡單化的給藥方案，例如每天口服給藥一次，最好是服用盡可能少的藥丸。
化合物的聯(lián)合應(yīng)用可以在降低毒性反應(yīng)的同時獲得相當?shù)目共《拘Ч⒒蛘呤谦@得增強的藥物療效?？偟慕o藥劑量越低越可以降低HIV耐藥性變異體的出現(xiàn)幾率。很多種不同方法被用于測量含有各種化合物的聯(lián)合物在不同測定系統(tǒng)中的合并作用效果(Furman WO 02/068058)。如果藥丸負荷降低、給藥方案更加簡化的話，以及任選如果各種化合物之間還表現(xiàn)為協(xié)同作用的話，那么劑量越低就意味著患者的依從性越好(Loveday，C.″Nucleoside reverse transcriptase inhibitorresistance″(2001)JAIDS Journal of Acquired Immune DeficiencySyndromes 26S10-S24)。據(jù)證實，AZT(齊多夫定TM，3′-疊氮，3′-脫氧胸苷)與那些作用于HIV-1復(fù)制步驟而不是逆轉(zhuǎn)錄步驟的藥劑聯(lián)合時具有協(xié)同的抗病毒活性，這類藥劑包括重組可溶性CD4castanospermine和重組干擾素-α。然而，需要注意的是，化合物聯(lián)合物可能導(dǎo)致毒性反應(yīng)增強。例如，AZT和重組干擾素-α對于正常人的骨髓原始細胞具有增強的毒性作用。
抗病毒劑聯(lián)合物的化學穩(wěn)定性是聯(lián)合制劑成功的一個重要方面，本發(fā)明就提供了這種聯(lián)合物的實例。
為了治療被某些病毒例如HIV感染的患者，需要一類新的口服活性藥物的聯(lián)合物，這類聯(lián)合物可以提供加強的治療安全性和有效性，同時產(chǎn)生較低的耐藥性，并且預(yù)期具有較高的患者依從性。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了抗病毒化合物的聯(lián)合物，具體地說是用于抑制HIV的組合物和方法。在示例性方面，本發(fā)明包括一種具有抗HIV活性的含替諾福韋地索普西富馬酸鹽(tenofovir disoproxil fumarate)和恩曲他濱(emtricitabine)的組合物。含有替諾福韋DF和恩曲他濱的所述組合物不僅在化學上是穩(wěn)定的，并且還具有協(xié)同作用和/或可以降低單獨的替諾福韋DF和恩曲他濱或者兩者的副作用?？紤]到藥丸負荷的降低和給藥方案的簡化，這樣的組合物可能會增加患者的依從性。
本發(fā)明涉及含有[2-(6-氨基—嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基甲基]-膦酸二異丙氧基羰基氧基甲基酯富馬酸酯(替諾福韋地索普西富馬酸鹽，替諾福韋DF，TDF，Viread)和(2R，5S，順式)-4-氨基-5-氟-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮(恩曲他濱，EmtrivaTM，(-)-順式FTC)的治療聯(lián)合物，及其在包括被對核苷和/或非核苷抑制劑具有耐藥性的HIV突變株感染在內(nèi)的HIV感染的治療中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及含有所述替諾福韋地索普西富馬酸鹽和恩曲他濱的聯(lián)合物的藥物組合物和制劑。本發(fā)明另一方面在于含有替諾福韋地索普西富馬酸鹽的生理學功能衍生物或恩曲他濱的生理學功能衍生物的藥物制劑。
本發(fā)明的治療聯(lián)合物和藥物組合物以及制劑含有PMEA或PMPA(替諾福韋)化合物與恩曲他濱或(2R，5S，順式)-4-氨基-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮(3TC，拉米夫定，EpivirTM)的聯(lián)合物，及其在HIV感染的治療中的應(yīng)用。
本發(fā)明一方面在于一種治療或預(yù)防受感染動物中HIV感染的癥狀或影響的方法，它包括向所述動物施用(即用于治療)治療有效量的含有[2-(6-氨基-嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基甲基]-膦酸二異丙氧基羰基氧基甲基酯富馬酸鹽(替諾福韋DF，TDF)或其生理學功能衍生物、和(2R，5S，順式)-4-氨基-5-氟-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮(恩曲他濱)或其生理學功能衍生物的聯(lián)合物。
本發(fā)明另一方面在于含有替諾福韋地索普西富馬酸鹽和恩曲他濱、或其生理學功能衍生物的聯(lián)合物的單位劑型?？梢耘渲圃搯卧獎┬凸┛诜蚱渌緩浇o藥，并且就這類具有不同結(jié)構(gòu)的組分的特性而言，所述單位劑型具有出人意料的化學穩(wěn)定性。
本發(fā)明另一方面涉及含有替諾福韋地索普西富馬酸鹽和恩曲他濱的抗病毒組合物的化學穩(wěn)定的聯(lián)合物。在本發(fā)明又一方面，所述含有替諾福韋地索普西富馬酸鹽和恩曲他濱的化學穩(wěn)定的聯(lián)合物進一步含有第三種抗病毒劑。在所述三組分混合物中，為了保證與第三種抗病毒劑聯(lián)合，利用了替諾福韋地索普西富馬酸鹽和恩曲他濱所具有的獨特的化學穩(wěn)定性。具體的可使用的第三種藥物示例性而非限制性地包括表A中的藥物。所述第三組分優(yōu)選為適用于抗病毒用途的藥物，更優(yōu)選為NNRTI或蛋白酶抑制劑(PI)，進一步更優(yōu)選為NNRTI。在一具體優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及含有替諾福韋地索普西富馬酸鹽和恩曲他濱以及依法韋侖的化學穩(wěn)定混合物的聯(lián)合物。
本發(fā)明另一方面在于一種患者用藥包，它含有選自替諾福韋地索普西富馬酸鹽和恩曲他濱中的至少一種、通常為兩種、以及任選三種活性成分和其它抗病毒劑，以及含有關(guān)于聯(lián)合使用替諾福韋地索普西富馬酸鹽和恩曲他濱的說明的信息插頁。
本發(fā)明另一方面在于一種制備前述聯(lián)合物的方法，它包括將聯(lián)合物中的替諾福韋DF和恩曲他濱混和成為藥物以獲得抗病毒效果。在本發(fā)明又一方面，提供了本發(fā)明的聯(lián)合物在制備用于治療任意一種前述病毒感染或病癥的藥物中的應(yīng)用。
發(fā)明詳述盡管是結(jié)合所列舉的權(quán)利要求對本發(fā)明進行說明，但是應(yīng)該理解這并不意味著將本發(fā)明限制于這些權(quán)利要求中。相反，本發(fā)明意在涵蓋落入如權(quán)利要求書定義的本發(fā)明范圍之內(nèi)的所有變型、修飾、和等同替換。
定義除非另有說明，本文所使用的下列術(shù)語和短語具有下面的含義當本文中使用商標時，申請人意在單獨包括該商標產(chǎn)品以及該商標產(chǎn)品中的(各種)活性藥物成分。
術(shù)語“化學穩(wěn)定性”是指聯(lián)合物中的兩種主要抗病毒劑基本上保持穩(wěn)定而不發(fā)生化學降解。優(yōu)選它們在物理混和時保持足夠穩(wěn)定，從而允許在商業(yè)上可以利用該聯(lián)合產(chǎn)品所具有的貯存壽命。通常，“化學穩(wěn)定”是指當兩種組分被物理混和形成藥物劑型時，第一種組分不會作用于第二種組分而使其降解。更典型地，“化學穩(wěn)定”是指第一種組分所具有的酸性不會催化或加速第二種組分的酸分解。舉例來說(并非限制)，在本發(fā)明一個方面中，“化學穩(wěn)定”是指替諾福韋地索普西富馬酸鹽基本上不會由于恩曲他濱具有酸性而發(fā)生降解。上下文中的“基本上”是指當該產(chǎn)品為藥物劑型時，替諾福韋地索普西富馬酸鹽在24小時內(nèi)發(fā)生的酸降解作用至少大約低于10％，優(yōu)選低于1％，更優(yōu)選低于0.1％，進一步更優(yōu)選低于0.01％。
術(shù)語“協(xié)同”和“協(xié)同作用”是指同時使用化合物所獲得的效果高于單獨使用這些化合物所獲得的效果總和，也就是高于根據(jù)單獨施用這兩種活性成分所能預(yù)期的效果。當化合物為下述情形時可以獲得協(xié)同效應(yīng)(1)以聯(lián)合制劑的形式聯(lián)合配制并給藥或遞送；(2)以單獨制劑的形式交替或平行遞送；或者(3)通過某些其它方案進行給藥。當在交替療法中遞送時，如果這些化合物被例如以單獨的片劑、藥丸或膠囊劑、或者容納在分別的注射器中的不同注射劑的形式連續(xù)進行給藥或遞送的話，可以獲得協(xié)同效應(yīng)。一般來說，在交替療法中，各種活性成分的有效劑量是被連續(xù)也就是依次施用的，而在聯(lián)合療法中，兩種或更多種活性成分的有效劑量是被同時施用的。協(xié)同的抗病毒效果是指比由聯(lián)合物中的各個化合物效果進行單純加和所預(yù)期得到的效果高的抗病毒效果。
術(shù)語“生理學功能衍生物”是指當與本發(fā)明聯(lián)合物中的其它藥物活性化合物聯(lián)合施用時，具有與替諾福韋DF或恩曲他濱相當或者近似相當?shù)纳砉δ艿乃幬锘钚曰衔?。本文所使用的術(shù)語“生理學功能衍生物”包括任意一種下述形式生理學上可接受的鹽、醚、酯、前藥、溶劑化物、立體異構(gòu)體包括對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或立體異構(gòu)富集或外消旋混合物、以及經(jīng)患者服用后能夠提供(直接或間接)上述化合物或其抗病毒活性代謝物或殘余物的任意一種其它化合物。
“生物利用度”是指將藥劑引入至體內(nèi)后，藥物活性劑被目標組織利用的程度。提高藥物活性劑的生物利用度可以為患者提供更有效率和更有效的治療，這是因為對于既定劑量而言，更多的藥物活性劑在目標組織位點上被獲得利用。
本發(fā)明聯(lián)合物中的化合物可被稱作“活性成分”或“藥物活性劑”。
本文所使用的術(shù)語“前藥”是指當向生物學系統(tǒng)施用時，由于(各種)自發(fā)化學反應(yīng)、(各種)酶催化化學反應(yīng)、和/或(各種)代謝化學反應(yīng)而生成藥物物質(zhì)即活性成分的任意一種化合物。
“前藥基團”是指在全身、或細胞內(nèi)代謝過程中通過水解、酶裂解、或者通過某些其它途徑與活性抑制劑化合物分開的不穩(wěn)定官能基團(Bundgaard，Hans，″Design and Application of Prodrugs″，DrugDesign and Development(1991)，P.Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard，Eds.Harwood Academic Publishers，第113-191頁)。前藥基團可以起提高溶解性、吸收性和親脂性的作用，從而優(yōu)化藥物的遞送、生活利用度和效能。因此，“前藥”是指治療活性化合物的共價修飾類似物。
“烷基”是指除去母系烷烴、烯烴、或炔烴中單個碳原子上的一個氫原子后得到的飽和或不飽和、支鏈、直鏈、鏈狀或環(huán)狀烴基。常見的烷基由1-18個飽和和/或不飽和碳組成，例如正、伯、仲或環(huán)碳原子。其實例包括但并不僅僅限于甲基、Me(-CH3)、乙基、Et(-CH2CH3)、乙炔基(-C≡CH)、乙烯基、乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙基、正-Pr、正丙基(-CH2CH2CH3)、2-丙基、異-Pr、異丙基(-CH(CH3)2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、炔丙基(-CH2C≡CH)、環(huán)丙基(-C3H5)、1-丁基、正-Bu、正丁基(-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基、異-Bu、異丁基(-CH2CH(CH3)2)、2-丁基、仲-Bu、仲丁基(-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基、叔-Bu、叔丁基(-C(CH3)3)、1-戊基、正-戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、環(huán)戊基(-C5H9)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)、1-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、環(huán)己基(-C6H11)、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、以及3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3。
“芳基”是指除去母系芳香環(huán)系中單個碳原子上的一個氫原子后得到的具有6-20個碳原子的單價芳族烴基。常見的芳基包括但并不僅僅限于由苯、取代苯、萘、蒽、聯(lián)苯等衍生得到的基團。
“芳烷基”是指其中一個與碳原子(通常為末端或sp3碳原子)相連的氫原子被芳基替代的脂肪族烷基。常見的芳烷基包括但并不僅僅限于芐基、2-苯基乙-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘甲基、2-萘基乙-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘基芐基、2-萘基苯基乙-1-基等。芳烷基例如具有6-20個碳原子，該芳烷基中的烷基部分包括烷烴基、烯烴基或炔烴基具有1-6個碳原子，芳基部分具有5-14個碳原子。
“取代的烷基”、“取代的芳基”、和“取代的芳烷基”分別指其中一個或多個氫原子各自獨立地被取代基取代的烷基、芳基、和芳烷基。常見的取代基包括但并不僅僅限于-X、-R、-O-、-OR、-SR、-S-、-NR2、-NR3、＝NR、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、NC(＝O)R、-C(＝O)R、-C(＝O)NRR-S(＝O)2O-、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NR、-S(＝O)R、-OP(＝O)O2RR、-P(＝O)O2RR-P(＝O)(O)2、-P(＝O)(OH)2、-C(＝O)R、-C(＝O)X、-C(S)R、-C(O)OR、-C(O)O-、-C(S)OR、-C(O)SR、-C(S)SR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-C(NR)NRR，其中各X獨立地表示鹵素F、Cl、Br、或I；以及各R獨立地表示-H、烷基、芳基、雜環(huán)、或前藥基團。
“雜芳基”和“雜環(huán)”是指其中一個或多個環(huán)原子為例如氮、氧、和硫的雜原子的環(huán)系。雜環(huán)描述在Katritzky，Alan R.，Rees，C.W.，和Scriven，E.Comprehensive Heterocyclic Chemistry(1996)Pergamon Press；Paquette，Leo A.；Principles of ModernHeterocyclic ChemistryW.A.Benjamin，New York，(1968)，特別是第1、3、4、6、7、和9章；″The Chemistry of Heterocyclic Compounds，A series of Monographs″(John Wiley & Sons，New York，1950至今)，尤其是第13、14、16、19、和28卷。示例性雜環(huán)包括但并不僅僅限于各種取代基，即由吡咯、吲哚、呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、2-咪唑、4-咪唑、3-吡唑、4-吡唑、噠嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、噌啉、pthalazine、喹唑啉、喹喔啉、3-(1，2，4-N)-三唑基、5-(1，2，4-N)-三唑基、5-四唑基、4-(1-O，3-N)-噁唑、5-(1-O，3-N)-噁唑、4-(1-S，3-N)-噻唑、5-(1-S，3-N)-噻唑、2-苯并噁唑、2-苯并噻唑、4-(1，2，3-N)-苯并三唑和苯并咪唑衍生的基團。
本文所使用的立體化學定義和轉(zhuǎn)化通常是根據(jù)S.P.Parker編著，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill BookCompany，New York；以及Eliel，E.和Wilen，S.，Stereochemistry ofOrganic Compounds(1994)John Wiley & Sons，Inc.，New York。很多有機化合物存在旋光形式，也就是說它們有能力使平面偏振光所處的平面發(fā)生旋轉(zhuǎn)。在描述旋光化合物時，前綴D和L或者R和S用來表示分子在其(多個)手性中心附近的絕對構(gòu)型。前綴d和l或者(+)和(-)用來表示平面偏振光被化合物旋轉(zhuǎn)的方向，其中(-)或l表示該化合物為左旋的。具有前綴(+)或d的化合物為右旋的。對于指定的化學結(jié)構(gòu)而言，被稱作立體異構(gòu)體的這些化合物除了它們彼此呈鏡像之外，其余均相同。特定的立體異構(gòu)體又被稱作對映異構(gòu)體，這類異構(gòu)體的混合物通常被稱作對映混合物。對映異構(gòu)體的50∶50混合物被稱作外消旋混合物或外消旋體。術(shù)語“外消旋混合物”和“外消旋體”是指兩種對映異構(gòu)物質(zhì)的等摩爾混合物，不具旋光性。
術(shù)語“手性”是指對其鏡像伙伴(partner)具有非重疊特性的分子，而“非手性”是指對其鏡像伙伴是可重疊的分子。
術(shù)語“立體異構(gòu)體”是指具有相同化學結(jié)構(gòu)，但是原子或基團的空間排列不同的化合物。
“非對映異構(gòu)體”是指具有兩個或更多個手性中心的立體異構(gòu)體，其分子彼此不呈鏡像。非對映異構(gòu)體具有不同的物理性質(zhì)，例如熔點、沸點、光譜特性、和反應(yīng)活性。非對映異構(gòu)體可以通過高分辨率分析方法例如電泳法和色譜法分離。
“對映異構(gòu)體”是指化合物的兩種立體異構(gòu)體，它們彼此呈非可重疊鏡像。
聯(lián)合物中的活性成分本發(fā)明提供了同時使用兩種或更多種活性成分的新聯(lián)合物。在部分實施方案中獲得了協(xié)同的抗病毒效果。在其它實施方案中獲得了化學穩(wěn)定的聯(lián)合物。所述聯(lián)合物包括至少一種選自(1)替諾福韋地索普西富馬酸鹽及其生理學功能衍生物的活性成分、以及至少一種選自(2)恩曲他濱及其生理學功能衍生物的活性成分。術(shù)語“協(xié)同的抗病毒效果”是指比由聯(lián)合物中的單獨組分(a)和(b)的效果進行單純加和所預(yù)期得到的效果高的抗病毒效果。
替諾福韋地索普西富馬酸鹽(也被稱作Viread，替諾福韋DF，替諾福韋地索普西，TDF，Bis-POC-PMPA(美國專利號5935946、5922695、5977089、6043230、6069249)是替諾福韋的一種前藥，具有下面的結(jié)構(gòu) 并且包括富馬酸鹽(HO2CCH2CH2CO2-)。
替諾福韋地索普西的化學名稱包括[2-(6-氨基—嘌呤-9-基)-1-甲基—乙氧基甲基]-膦酸二異丙氧基羰基氧基甲基酯；9-[(R)-2-[[雙[[(異丙氧基羰基)氧基]甲氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤；和2，4，6，8-四氧雜-5-磷壬烷二酸，5-[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基-，雙(1-甲乙基)酯，5-氧化物。CAS登記號包括201341-05-1；202138-50-9；206184-49-8。應(yīng)該注意的是，替諾福韋的乙氧基甲基單元具有手性中心。這里示出了R(rectus，右手構(gòu)型)對映異構(gòu)體。然而，本發(fā)明也包括其S異構(gòu)體。本發(fā)明包括替諾福韋(PMPA)及其生理學功能衍生物的所有對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋物、以及富集的立體異構(gòu)體混合物。
PMPA或替諾福韋(美國專利號4808716、5733788、6057305)具有下面的結(jié)構(gòu) PMPA即替諾福韋的化學名稱包括(R)-9-(2-膦?；籽醣?腺嘌呤；和膦酸，[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]。其CAS登記號為147127-20-6。
替諾福韋地索普西富馬酸鹽(DF)是一種核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，于2001年在美國被批準與其它抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒劑聯(lián)合用于治療HIV-1感染。替諾福韋地索普西富馬酸鹽或Viread(Gilead Science，Inc.)是替諾福韋地索普西的富馬酸鹽。Viread可以命名為9-[(R)-2-[[雙[[(異丙氧基羰基)氧基]甲氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富馬酸鹽(1∶1)；或者2，4，6，8-四氧雜-5-磷壬二酸，5-[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲乙氧基]甲基]-，雙(1-甲乙基)酯，5-氧化物，(2E)-2-丁烯二酸酯(1∶1)。其CAS登記號為202138-50-9。
替諾福韋地索普西富馬酸鹽的生理學功能衍生物包括PMEA(阿德福韋，9-((R)-2-(膦?；籽趸?乙基)腺嘌呤)和PMPA化合物。示例性聯(lián)合物包括與恩曲他濱或3TC聯(lián)合的PMEA或PMPA化合物。PMEA和PMPA
化合物具有下面的結(jié)構(gòu) 其中PMEA(R3是H)，PMPA(R3是C1-C6烷基、被取代的C1-C6烷基、或CH2OR8，其中R8是C1-C6烷基、C1-C6羥烷基或C1-C6鹵烷基)。R6和R7獨立地是H或C1-C6烷基。R4和R5獨立地是H、NH2、NHR或NR2，其中R是C1-C6烷基。R1和R2獨立地是H、C1-C6烷基、被取代的C1-C6烷基、C6-C20芳基、被取代的C6-C20芳基、C6-C20芳烷基、被取代的C6-C20芳烷基、酰氧基甲基酯-CH2OC(＝O)R9(例如POM)或酰氧基甲基碳酸酯-CH2OC(＝O)OR9(例如POC)，其中R9是C1-C6烷基、被取代的C1-C6烷基、C6-C20芳基或者被取代的C6-C20芳基。例如R1和R2可以是新戊酰氧基甲氧基、POM、-CH2OC(＝O)C(CH3)3；-CH2O(＝O)OC(CH3)3；或POC、-CH2OC(＝O)OCH(CH3)2。另外，還例如具有下述結(jié)構(gòu)的替諾福韋，其中R3是CH3，R1、R2、R4、R5、R6和R7是H。二烷基膦酸酯可以根據(jù)下面的方法制備Quast等人(1974)Synthesis 490；Stowell等人(1990)Tetrahedron Lett.3261；美國專利號5663159。
PMPA化合物可以是對映富集或?qū)τ臣?單一立體異構(gòu)體)的，其中攜帶有R3的碳原子可以是R或S對映異構(gòu)體。PMPA化合物可以是外消旋物，即R和S立體異構(gòu)體的混合物。
阿德福韋(9-(2-膦?；籽趸一?腺嘌呤，其中R1-R7＝H)是一種示例性PMEA化合物(美國專利號4808716,4724233)。作為雙-新戊酸鹽前藥，阿德福韋dipivoxil也被稱作雙-POM PMEA(R3-R7＝H，R1和R2＝-CH2OC(＝O)C(CH3)3、匹伏基(pivoxil)、POM、新戊酰氧基甲氧基)，它可以有效對抗HIV和乙型肝炎B感染(美國專利號5663159、6451340)。據(jù)證實，與具有抗HIV活性的其它化合物聯(lián)用的阿德福韋dipivoxil具有小至中等程度的對HIV復(fù)制的協(xié)同抑制作用，這類其它化合物包括PMPA、d4T、ddC、那非那韋(nelfinavir)、利托那韋和沙奎那韋(Mulato等人(1997)Antiviral Research 3691-97)。
本發(fā)明包括PMEA和PMPA、及其生理學功能衍生物的所有對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋物和富集的立體異構(gòu)體混合物。
恩曲他濱((-)-順式-FTC，EmtrivaTM)為FTC的單一對映異構(gòu)體，它是一種被批準用于治療HIV的強效核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(美國專利號5047407、5179104、5204466、5210085、5486520、5538975、5587480、5618820、5763606、5814639、5914331、6114343、6180639、6215004；WO 02/070518)。該單一對應(yīng)異構(gòu)體恩曲他濱具有下面的結(jié)構(gòu) 恩曲他濱的化學名稱包括(-)-順式-FTC；β-L-羥甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷；(2R，5S)-5-氟-1-[2-(羥甲基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基]胞嘧啶；和4-氨基-5-氟-1-(2-羥甲基-[1，3]-(2R，5S)-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)-1H-嘧啶-2-酮。其CAS登記號包括143491-57-0；143491-54-7。應(yīng)該注意的是，F(xiàn)TC在氧硫雜環(huán)戊烷環(huán)的2和5位上具有兩個手性中心，因此它可以以兩對光學異構(gòu)體(即對映異構(gòu)體)及其混合物包括外消旋混合物的形式存在。所以，F(xiàn)TC既可以是順式又可以是反式異構(gòu)體或其混合物。順式和反式異構(gòu)體的混合物是具有不同物理性質(zhì)的非對映異構(gòu)體。每種順式和反式異構(gòu)體可以以兩種對映異構(gòu)體中的一種或其混合物包括外消旋物的形式存在。本發(fā)明包括恩曲他濱及其生理學功能衍生物的所有對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋物、以及富集的立體異構(gòu)體混合物。例如，本發(fā)明包括生理學功能衍生物例如對映異構(gòu)體(2R，5S，順式)-4-氨基-5-氟-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮(恩曲他濱)及其鏡像(2S，5R，順式)-4-氨基-5-氟-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮的1∶1外消旋混合物、或者這兩種對映異構(gòu)體以任何相對含量組成的混合物。本發(fā)明還包括順式和反式形式的FTC的混合物。
恩曲他濱的生理學功能衍生物包括具有下述結(jié)構(gòu)的1，3-氧硫雜環(huán)戊烷核苷 在上述1，3-氧雜環(huán)戊烷核苷結(jié)構(gòu)中，B是核堿(nucleobase)，包括任意一種能夠與補償核堿或核堿類似物例如嘌呤、7-脫氮嘌呤或嘧啶配對形成Watson-Crick氫鍵的含氮雜環(huán)基團。B的實例包括天然形式的核堿腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶、以及天然形式的核堿的少量組分和類似物，例如7-脫氮腺嘌呤、7-脫氮鳥嘌呤、7-脫氮-8-氮雜鳥嘌呤、7-脫氮-8-氮雜腺嘌呤、肌苷、水粉蕈素、硝基吡咯、硝基吲哚、2-氨基嘌呤、2-氨基-6-氯嘌呤、2，6-二氨基嘌呤、次黃嘌呤、假尿苷、5-氟胞嘧啶、5-氯胞嘧啶、5-溴胞嘧啶、5-碘胞嘧啶、假胞嘧啶、假異胞嘧啶、5-炔丙基胞嘧啶、異胞嘧啶、異鳥嘌呤、7-脫氮鳥嘌呤、2-硫代嘧啶、6-硫代鳥嘌呤、4-硫代胸腺嘧啶、4-硫代尿嘧啶、O6-甲基鳥嘌呤、N6-甲基腺嘌呤、O4-甲基胸腺嘧啶、5，6-二氫胸腺嘧啶、5，6-二氫尿嘧啶、4-甲基吲哚、吡唑并[3，4-D]嘧啶(美國專利號6,143,877和6,127,121；WO 01/38584)、以及乙烯化腺嘌呤(Fasman(1989)Practical Handbook of Biochemistry and Molecular Biology，第385-394頁，CRC Press，Boca Raton，F(xiàn)1)。
核堿B可以以天然形式的核酸構(gòu)型通過嘌呤的N-9例如腺嘌呤-9-基和鳥嘌呤-9-基、或者嘧啶的N-1例如胸腺嘧啶-1-基和胞嘧啶-1-基與1，3-氧硫雜環(huán)戊烷相連(Blackburn，G.和Gait，M.編.″DNA and RNAstructure″in Nucleic Acids in Chemistry and Biology，第二版，(1996)Oxford University Press，第15-81頁)。.
另外，在上述1，3-氧硫雜環(huán)戊烷核苷結(jié)構(gòu)中，R是H、C1-C18烷基、被取代的C1-C18烷基、C2-C18鏈烯基、被取代的C2-C18鏈烯基、C2-C18鏈炔基、被取代的C2-C18鏈炔基、C6-C20芳基、被取代的C6-C20芳基、C2-C20雜環(huán)、被取代的C2-C20雜環(huán)、膦酸酯、磷酸膦酸酯、二磷酸膦酸酯、磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、聚乙烯氧基或前藥基團。
恩曲他濱的生理學功能衍生物還包括3TC(拉米夫定，Epivir)，它是一種被美國批準與商品名為Combivir的AZT(GlaxoSmithKline)聯(lián)合用于治療HIV-1感染的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。參見美國專利號5859021；5905082；6177435；5627186；6417191。拉米夫定(美國專利號5587480、5696254、5618820、5756706、5744596、568164、5466806、5151426)具有下面的結(jié)構(gòu) 譬如為了某些治療用途，3TC可以是與替諾福韋DF或替諾福韋DF的生理學功能衍生物聯(lián)合的恩曲他濱的生理學功能衍生物。
應(yīng)該理解的是，替諾福韋DF和恩曲他濱、及其生理學功能衍生物可以以酮-烯醇互變異構(gòu)形式存在，因此任意一種上述互變異構(gòu)形式均落入本發(fā)明范圍內(nèi)。通常情況下，在本發(fā)明聯(lián)合物中使用基本上不存在相應(yīng)對映異構(gòu)體的替諾福韋DF和恩曲他濱，也就是說存在不超過大約5％w/w的相應(yīng)對映異構(gòu)體。
前藥本發(fā)明包括替諾福韋和恩曲他濱的任何前藥。替諾福韋的示例性前藥是替諾福韋地索普西富馬酸鹽(TDF，Viread)。對于磷酸而言，已經(jīng)描述了很多結(jié)構(gòu)多樣化的前藥(Freeman和Ross，Progress inMedicinal Chemistry 34112-147(1997)。常用的一類前藥是酰氧基烷基酯，它最初是用于羧酸的前藥策略中，后來被Farquhar等人應(yīng)用到磷酸酯和膦酸酯上(1983)J.Pharm.Sci.72324；以及美國專利號4816570、4968788、5663159和5792756。接下來，酰氧基烷基酯被用于跨細胞膜遞送膦酸以提高口服生物利用度。類似的各種酰氧基烷基酯策略、烷氧基羰氧基烷基酯也可以用作本發(fā)明聯(lián)合物中的化合物上的前藥基團以提高生物利用度。含磷基團的芳基酯，特別是苯基酯被報道可以提高口服生物利用度(DeLambert等人(1994)J.Med.Chem.37498)。已經(jīng)描述過含有位于磷酸酯鄰位的羧酸酯的苯基酯(KhamneiandTorrence，(1996)J.Med.Chem.394109-4115)。據(jù)報道，芐基酯生成母體膦酸。在某些情形中，位于鄰位或?qū)ξ坏娜〈梢约涌焖?。具有?；椒踊蛲榛椒拥钠S基類似物可以通過酶作用生成酚類化合物，例如酯酶、氧化酶等，酚類化合物接著在芐型C-O鍵上發(fā)生裂解，生成膦酸和醌甲基化物中間體。這類前藥的實例描述在Mitchell等人(1992)J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 2345；Brook等人WO 91/19721中。還描述了與芐型亞甲基相連的含有羧酸酯基團的其它芐型前藥(Glazier等人WO 91/19721)。含硫前藥被報道可用于細胞內(nèi)遞送膦酸酯藥物。這類前藥酯含有乙硫基，其中硫醇基被?；セ蛘吲c另一個硫醇基結(jié)合形成二硫化物。將二硫化物脫酯化或還原生成游離的含硫中間體，其隨后斷開得到磷酸和環(huán)硫化物(Puech等人(1993)AntiviralRes.，22155-174；Benzaria等人(1996)J.Med.Chem.394958)。環(huán)狀膦酸酯也被報道可以用作含磷化合物的前藥。
根據(jù)本發(fā)明的前藥獨立地選自(1)替諾福韋或恩曲他濱的單-、二-、三-磷酸酯，或者經(jīng)患者人服用后能夠提供(直接或間接地)所述單-、二、或三磷酸酯的任意其它化合物；(2)羧酸酯；(3)磺酸酯，例如烷基或芳烷基磺酸酯(如甲磺?；?；(4)氨基酸酯(例如丙氨酸、L-纈氨?；騆-異亮氨?；?；(5)膦酸酯；以及(6)膦酰胺酯。
酯基團(1)-(6)可以被下述基團取代直鏈或支鏈C1-C18烷基(如甲基、正丙基、叔丁基、或正丁基)；C3-C12環(huán)烷基；烷氧基烷基(如甲氧基甲基)；芳烷基(如芐基)；芳氧基烷基(如苯氧基甲基)；C5-C20芳基(如任選被例如鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或氨基取代的苯基；酰氧基甲基酯-CH2OC(＝O)R9(如POM)或酰氧基甲基碳酸酯-CH2OC(＝O)OR9(如POC)，其中R9是C1-C6烷基、被取代的C1-C6烷基、C6-C20芳基或者被取代的C6-C20芳基。例如，酯基團可以是-CH2OC(＝O)C(CH3)3，-CH2OC(＝O)OC(CH3)3或-CH2OC(＝O)OCH(CH3)2。
存在于這類酯中的示例性芳基包括苯基或被取代的苯基。很多磷酸酯前藥基團描述在美國專利號6312662；Jones等人(1995)AntiviralResearch 271-17；Kucera等人(1990)AIDS Res.Hum.Retro Viruses6491-50；Piantadosi等人(1991)J.Med.Chem.341408-14；Hosteller等人(1992)Antimicrob.Agents Chemother.362025-29；Hostetler等人(1990)J.Biol.Chem.265611127；以及Siddiqui等人(1999)J.Med.Chem.424122-28中。
可藥用前藥是指通過酶作用或普通酸或堿溶劑分解作用在寄主中代謝例如水解或氧化形成活性成分的化合物。本發(fā)明聯(lián)合物中活性成分的典型示例性在該活性化合物的官能基團上具有生物學不穩(wěn)定的保護基。前藥包括可被氧化、還原、氨化、脫氨化、酯化、脫酯化、烷基化、脫烷基化、?；?、脫?；⒘姿峄?、脫磷酸化的化合物，或者是可發(fā)生涉及形成或斷開前藥化學鍵的其它官能基團變化或轉(zhuǎn)化的化合物。
藥物制劑的化學穩(wěn)定性活性成分在藥物制劑中的穩(wěn)定性包括盡量減少雜質(zhì)的生產(chǎn)和保證足夠的貯藏壽命。本發(fā)明制劑中的活性成分即替諾福韋地索普西富馬酸鹽和恩曲他濱具有相對較低的pKa值，這表明可能引起活性成分發(fā)生酸水解。Pka為2.65的恩曲他濱(Emtriva Product Insert，GileadSciences，Inc.2003，可由gilead.Com得到)經(jīng)5-氟胞嘧啶核堿水解脫氨基作用后形成5-氟尿苷核堿。PKa為3.75的替諾福韋地索普西富馬酸鹽(Yuan L.等人″Degradation Kinetics ofOxycarbonyloxymethyl Prodrugs of Phosphonates in Solution″，Pharmaceutical Research(2001)Vol.18，No.2，234-237)也容易使腺嘌呤核堿的外環(huán)胺水解脫氨基化，同時使一個或兩個POC酯基團水解(美國專利號5922695)。理想的是，將替諾福韋地索普西富馬酸鹽和恩曲他濱、及其生理學功能衍生物配制成含有最低量的雜質(zhì)和具有足夠的穩(wěn)定性的治療聯(lián)合物。
本發(fā)明的聯(lián)合物提供了對下述組分的酸降解表現(xiàn)為化學穩(wěn)定的聯(lián)合藥物劑型(1)第一組分(例如替諾福韋地索普西富馬酸鹽、及其生理學功能衍生物)；(2)第二組分(例如恩曲他濱、及其生理學功能衍生物)；和(3)任選的具有抗病毒活性的第三組分。所述第三組分包括抗HIV劑，包括蛋白酶抑制劑(PI)、核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)和整合酶抑制劑。與第一和第二組分聯(lián)合施用的示例性第三活性成分如表A所示。第一和第二組分定義在前面部分標題為聯(lián)合物中的活性成分中。
鹽本發(fā)明組合物中的任何一種化合物還包括其生理學上可接受的鹽。替諾福韋DF、恩曲他濱及其生理學功能衍生物的生理學上可接受的鹽包括由適宜堿例如堿金屬(如鈉)、堿土金屬(如鎂)、銨和NX4+(其中X是C1-C4烷基)，或者有機酸例如富馬酸、乙酸、琥珀酸衍生得到的鹽。氫原子或氨基的生理學上可接受的鹽包括有機羧酸例如乙酸、苯甲酸、乳酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、丙二酸、蘋果酸、羥乙基磺酸、乳二酸和琥珀酸；有機磺酸例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和對甲苯磺酸；以及無機酸例如鹽酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸的鹽。
羥基化合物的生理學上可接受的鹽包括與適宜陽離子例如Na+和NX4+(其中X獨立地選自H或C1-C4烷基)聯(lián)合的所述化合物的陰離子。
對于治療應(yīng)用，本發(fā)明聯(lián)合物中的活性成分的鹽應(yīng)該是生理學上可接受的，即它們應(yīng)該是由生理學上可接受酸或堿衍生得到的。當然，不是生理學生可接受的酸或堿的鹽也具有其應(yīng)用，例如用于制備和純化生理學上可接受的化合物。所有鹽(不論其是否是由生理學上可接受酸或堿衍生得到的)均落入本發(fā)明范圍之內(nèi)。
制劑的給藥盡管聯(lián)合物中的各種活性成分可以單獨作為單一治療劑分開給藥，但是優(yōu)選的是將其作為藥物聯(lián)合制劑的形式給藥?？梢酝瑫r或連續(xù)施用兩組分或三組分的聯(lián)合物。當連續(xù)施用時，該聯(lián)合物可以分成一次、兩次或三次給藥。
優(yōu)選地，兩組分或三組分聯(lián)合物以單一的藥物劑型給藥。更優(yōu)選地，兩組分聯(lián)合物以單一的口服劑型給藥，而三組分聯(lián)合物以兩種相同的口服劑型給藥。其實例包括替諾福韋地索普西富馬酸鹽和恩曲他濱的單一片劑、或者替諾福韋地索普西富馬酸鹽、恩曲他濱和依法韋侖的雙片劑。
應(yīng)該理解的是，聯(lián)合物中的化合物可以按照下述方式給藥(1)聯(lián)合聯(lián)合制劑中的各化合物同時給藥或者(2)交替給藥，即將化合物以單獨的藥物制劑形式依次、連續(xù)、平行或同時進行遞送。在交替療法中，施用第二、以及任選的第三活性成分的延遲時間應(yīng)當不至于使聯(lián)合這些活性成分所具有的協(xié)同治療有益效果受到損失。借助于給藥方法(1)或(2)，理想的情況是，所述聯(lián)合物的給藥應(yīng)當使每種活性成分獲得血漿濃度峰值。通過每天一次一片的給藥方案服用聯(lián)合制劑可能適用于某些HIV陽性患者。聯(lián)合物中的活性成分所具有的有效血漿濃度峰值應(yīng)該落入大約為0.001-100μM的范圍內(nèi)。對于特定患者而言，通過針對其個體的制劑和給藥方案可以獲得最佳的血漿濃度峰值。應(yīng)該理解的是，同時或連續(xù)給藥的替諾福韋DF和恩曲他濱或其中之一的生理學功能衍生物可以單獨、或以多單元形式或者任意一種聯(lián)合形式給藥?？偟膩碚f，在交替療法(2)中，各化合物的有效劑量是連續(xù)進行給藥的，而在聯(lián)合制劑療法(1)中，兩者或更多種化合物的有效劑量是一起進行給藥的。
聯(lián)合物制劑當聯(lián)合物中的各單獨組分被分開給藥時，通常它們是以各自的藥物制劑形式存在的。除非另有限定，下文中的制劑均是指含有該聯(lián)合物或其組分化合物的制劑。應(yīng)該理解的是，將本發(fā)明的聯(lián)合物通過患者用單層藥包、或者各種制劑的患者用藥包的方式(其中含有提醒患者正確使用本發(fā)明的藥品說明書)給藥構(gòu)成了本發(fā)明理想的附加特征。本發(fā)明還包括一種雙層藥包，它含有合并形式的供分開服用的替諾福韋地索普西富馬酸鹽和恩曲他濱、或者它們中的一種或兩種的生理學功能衍生物的制劑。
本發(fā)明的聯(lián)合療法包括(1)替諾福韋DF和恩曲他濱的聯(lián)合物或者(2)含有它們中的一種或兩種的生理學功能衍生物的聯(lián)合物。
可以將該聯(lián)合物配制成含有固定含量的各種活性藥物成分的單元劑量制劑以定期例如每天一次或多次施用這種活性成分。
根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑含有根據(jù)本發(fā)明的聯(lián)合物和一種或更多種可藥用載體或賦型劑以及任選的其它治療劑。含有活性成分的藥物制劑可以為適合希望給藥方法的任意形式。當用于口服給藥時，可以制備成例如片劑、藥片、錠劑、水或油混懸劑、可分散散劑或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊劑、糖漿劑或酏劑(Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.，Easton，PA)。希望用于口服給藥的組合物可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的任意一種藥物組合物制備方法制備，為了獲得可口的制劑，這類組合物可以含有一種或更多種輔劑，包括抗氧化劑、甜味劑、芳香劑、著色劑和防腐劑。含有與適合用于制備片劑的無毒性可藥用賦型劑相混和的活性成分的片劑是令人滿意的。這些賦型劑可以是，例如惰性稀釋劑如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、乳糖單水合物、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚維酮、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化和崩解劑如玉米淀粉、或藻酸；粘合劑如纖維素、微晶纖維素、淀粉、明膠或阿拉伯樹膠；以及潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可以不包衣，也可以按照已知方法包衣，包括微囊化以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，從而在較長時間內(nèi)提供持續(xù)釋放作用。例如可以使用時間延遲材料如單獨或者與蠟混合的甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。
用于口服給藥的制劑還可以被制成將活性成分與惰性固體稀釋劑例如預(yù)凝膠化淀粉、磷酸鈣或高嶺土混和的硬明膠膠囊，或者制成其中活性成分與水或油性基質(zhì)如花生油、液體石蠟或橄欖油混和的軟明膠膠囊劑。
本發(fā)明的水混懸劑含有與適合用于制造水混懸劑的賦型劑混合的活性物質(zhì)。這類賦型劑包括助懸劑如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯樹膠，分散或潤濕劑如天然形式的磷脂(如卵磷脂)、環(huán)氧烷烴與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環(huán)氧乙烷和長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物(如十七亞乙基氧十六烷醇)、環(huán)氧乙烷和由脂肪酸和己糖醇酸酐部分酯化得到的酯的縮合產(chǎn)物(如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯)。水混懸劑還可以含有一種或更多種防腐劑例如乙基或正丙基對羥基苯甲酸酯、一種或更多種著色劑、一種或更多種芳香劑以及一種或更多種甜味劑如蔗糖、sucralose或糖精。
配制油混懸劑可以通過將活性成分懸浮于植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油、或者礦物油如液體石蠟中?？诜鞈覄┛梢院性龀韯绶湎?、硬石蠟和十六烷醇。為了獲得可口的口服制劑，可以加入上述的甜味劑和芳香劑。這些組合物可以通過加入抗氧化劑例如抗壞血酸、BHT等進行貯藏。
通過向適合用于制備水混懸劑的本發(fā)明可分散散劑和顆粒劑中加入水，使得活性成分與分散或潤濕劑、助懸劑以及一種或更多種防腐劑形成混合物。適宜的分散或潤濕劑和助懸劑在前面已被例舉。還可以存在其它賦型劑，例如甜味劑、芳香劑和著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物還可以為油或水乳劑或者脂質(zhì)體制劑形式。油相可以是植物油例如橄欖油或花生油，礦物油例如液體石蠟，或者它們的混合物。適宜的乳化劑包括天然形式的樹膠例如阿拉伯樹膠和黃蓍膠、天然形式的磷脂例如大豆卵磷脂、由脂肪酸和己糖醇酸酐衍生得到酯或部分酯例如脫水山梨糖醇單油酸酯、以及這些部分酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。乳劑還可以含有甜味和芳香劑。糖漿劑和酏劑還可以用甜味劑例如甘油、山梨糖醇或蔗糖配制。這類制劑還可以含有緩和劑、防腐劑、芳香劑或著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物可以為滅菌可注射制劑的形式，例如滅菌可注射水或油性混懸劑。所述混懸劑可以根據(jù)已知方法，使用上面已經(jīng)提及過的適宜分散或潤濕劑和助懸劑進行配制。滅菌可注射制劑還可以是在無毒性腸胃外可接受稀釋劑或溶劑中的滅菌可注射溶液劑或混懸劑，例如在1，3-丁烷-二醇中的溶液劑，或者制備成凍干粉末的形式。在可接受的媒質(zhì)中，可使用的溶劑是水、Ringer′s溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，滅菌固定油通常也可用作溶劑或懸浮媒介。為了實現(xiàn)上述目的，可以使用任意一種溫和的固定油，包括合成甘油單酯或二酯。此外，類似地，脂肪酸例如油酸也可用于制備注射劑。
本發(fā)明的藥物組合物可以在腸胃外注射，例如靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌內(nèi)或皮下注射，或者它們也可以通過輸注方法給藥。它們最好是以含有其它物質(zhì)的滅菌水溶液劑形式使用，其它物質(zhì)例如使得溶液與血液等滲的足夠的鹽或葡萄糖。如果需要的話，可以將水溶液劑適當緩沖(優(yōu)選其pH為3-9)。適宜的非腸道制劑在滅菌條件下的制備可以方便地通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標準藥學技術(shù)完成。
本發(fā)明的藥物組合物也可以通過鼻內(nèi)或吸入給藥，以及還可以方便地以干粉吸入劑或氣霧劑噴霧形式從加壓容器或霧化器中借助于適當?shù)耐七M劑進行遞送，推進劑例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氫氟烷烴例如1，1，1，2-四氟乙烷(HFC 134a)、二氧化碳或其它適宜氣體。在加壓氣霧劑的情形中，通過提供計量量的遞送閥門來確定劑量單元。加壓容器或霧化器可以含有例如利用乙醇和推進劑的混合物作為溶劑的本發(fā)明組合物的溶液劑或混懸劑，它還可以含有潤滑劑例如脫水山梨糖醇三油酸酯。可以將用于吸入器或吹入器中的膠囊劑和藥筒(例如由明膠制備的)配制成含有式(I)化合物的粉末混合物和適宜的粉末基質(zhì)例如蔗糖或淀粉的形式。優(yōu)選調(diào)節(jié)氣霧劑或干粉制劑使得向患者給藥時各計量劑量或“一次噴霧”含有20μg至20mg組合物。氣霧劑總的日劑量可以為20μg至20mg，在一天內(nèi)它們可以以單劑量給藥、或者更通常的是以分劑量給藥。
活性成分與載體材料合并得到單劑型，其用量取決于接受治療的宿主以及給藥的具體模型。例如，準備供人口服的隨時間釋放制劑(time-release)可以合有大約1-1000mg活性物質(zhì)化合物以及適當和常規(guī)用量的載體材料，其用量可以占總組成的大約5至大約95％(重量重量)。可以制備得到在服用時容易對含量進行檢測的藥物組合物。例如，為了實現(xiàn)以大約30mL/小時的速度輸注合適的體積，準備供靜脈內(nèi)輸注的水溶液劑可以含有大約3-500μg活性成分/毫升溶液劑。如上所述，適合口服給藥的本發(fā)明制劑可以被制備成各自含有預(yù)定含量的活性成分的離散單位形式例如膠囊劑、扁囊劑或片劑；散劑或顆粒劑；在水或非水液體中的溶液劑或混懸劑；或者水包油乳劑或油包水液體乳劑?；钚猿煞诌€可以以一次性推注、藥糖劑或糊劑的形式給藥。
本發(fā)明的聯(lián)合物可以方便地制成單位劑型的藥物制劑。常規(guī)單位劑型制劑各自含有含量為1mg至1g(例如但并不僅僅限于10mg至300mg)的活性成分。在寬泛的比例下均可以獲得替諾福韋DF與恩曲他濱聯(lián)合的協(xié)同效果，例如為1∶50至50∶1(替諾福韋DF∶恩曲他濱)。在一實施方案中，該比例為大約1∶10至10∶1。在另一實施方案中，聯(lián)合配制的聯(lián)合物劑型(例如丸劑、片劑、小膠囊或膠囊劑)中替諾福韋與恩曲他濱的重量/重量比例大約為1，也就是說，含有大致相當用量的替諾福韋DF和恩曲他濱。在其它示例性聯(lián)合制劑中，替諾福韋可以多于或少于FTC。例如，300mg替諾福韋DF和200mg恩曲他濱可以以1.5∶1(替諾福韋DF∶恩曲他濱)的比例聯(lián)合配制。在一實施方案中，各化合物可以以單獨使用時顯示抗病毒活性的用量用于聯(lián)合物中。示例性制劑A、B、C、D、E和F(實施例)具有12∶1至1∶1的比例(替諾福韋DF∶恩曲他濱)。示例性制劑A、B、C、D、E和F所使用的替諾福韋DF和恩曲他濱的用量為25mg至300mg。所述聯(lián)合物中各化合物的其它比例和用量也落入本發(fā)明范圍之內(nèi)。
單位劑型還可以進一步含有替諾福韋DF和恩曲他濱、或其中任意一種的生理學功能衍生物、以及可藥用載體。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，用于治療中的本發(fā)明聯(lián)合物所需的各活性成分的用量取決于各種因素，包括接受治療的癥狀性質(zhì)、患者年齡和情況，其最終由主治醫(yī)生或衛(wèi)生保健從業(yè)人員決定。需要考慮的因素包括給藥方式和制劑性質(zhì)、動物體重、年齡和大致情況以及接受治療的疾病性質(zhì)和嚴重程度。例如，在恩曲他濱的I/II期單療法研究中，患者所服用的劑量為25mg至200mg，每天兩次，持續(xù)兩周。在高于或等于200mg的各給藥方案中，觀察到對病毒具有98％(1.75 log10)或更高的抑制效果。每天一次、劑量為200mg的恩曲他濱將病毒負荷平均降低了99％(1.92 log10)。300mg口服片劑形式的Viread(替諾福韋DF)已被FDA批準用于治療和預(yù)防HIV感染。200mg口服片劑形式的EmtrivaTM(恩曲他濱)已被FDA批準用于治療HIV。
還可以將單位劑型中的任意兩種活性成分與第三活性成分聯(lián)合以同時或連續(xù)給藥。所述三組分聯(lián)合物可以同時或連續(xù)給藥。當連續(xù)進行給藥時，所述聯(lián)合物可以分成兩次或三次給藥。第三活性成分具有抗HIV活性，其包括蛋白酶抑制劑(PI)、核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)以及整合酶抑制劑?？膳c替諾福韋DF、恩曲他濱、及其生理學功能衍生物聯(lián)合用于治療的示例性第三活性成分如表A所示。
表A5，6-二氫-5-氮雜胞苷
5-氮雜2′脫氧胞苷5-氮雜胞苷5-基-碳環(huán)2′-脫氧鳥苷(BMS200，475)9(阿拉伯呋喃糖基)鳥嘌呤；9-(2′脫氧呋喃核糖基)鳥嘌呤9-(2′-脫氧2′氟呋喃核糖基)-2，6-二氨基嘌呤9-(2′-脫氧2′氟呋喃核糖基)鳥嘌呤9-(2′-脫氧呋喃核糖基)-2，6-二氨基嘌呤9-(阿拉伯呋喃糖基)-2，6-二氨基嘌呤阿巴卡維，Ziagen阿昔洛韋，ACV；9-(2-羥乙氧基甲基)鳥嘌呤阿德福韋dipivoxil，Hepseraamdoxivir，DAPD安普那韋(Amprenavir)，Agenerase；araA；9-β-D-阿拉伯呋喃糖基腺嘌呤(阿糖腺苷)atazanivir硫酸鹽(Reyataz)AZT；3′-疊氮-2′，3′-二脫氧胸苷，齊多夫定，(Retrovir)BHCG；(.+-.)-(1a，2b，3a)-9-[2，3-雙(羥甲基)環(huán)丁基]鳥嘌呤BMS200，475；5-基-碳環(huán)2′-脫氧鳥苷布昔洛韋；(R)9-(3，4-二羥丁基)鳥嘌呤BvaraU；1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-E-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶(索立夫定)Calanolide A卡泊韋林(Capravirine)CDG；碳環(huán)2′-脫氧鳥苷西多福韋，HPMPC；(S)-9-(3-羥基-2-膦酰基甲氧丙基)胞嘧啶Clevudine，L-FMAU；2′-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯呋喃糖基尿嘧啶Combivir(拉米夫定/齊多夫定)Cytallene；[1-(4′-羥基-1，2-丁二烯基)胞嘧啶]d4C；3′-脫氧-2′，3′-二脫氫胞苷
DAPD；(-)-β-D-2，6-二氨基嘌呤二氧戊環(huán)ddA；2′，3′-二脫氧腺苷ddAPR；2，6-二氨基嘌呤-2′，3′-二脫氧核糖苷ddC；2′，3′-二脫氧胞苷(扎西他濱)ddI；2′，3′-二脫氧肌苷，去羥肌苷，(Videx，VidexEC)地拉韋啶，Rescriptor去羥肌苷，ddI，Videx；2′，3′-二脫氧肌苷DXG；二氧戊環(huán)鳥苷E-5-(2-溴乙烯基)-2′-脫氧尿苷依法韋侖，SustivaEnfuvirtide，F(xiàn)uzeonF-ara-A；氟阿拉伯糖基腺苷(氟達拉濱)FDOC；(-)-β-D-5-氟-1-[2-(羥甲基)-1，3-二氧戊環(huán)]胞嘧啶FEAU；2′-脫氧-2′-氟-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-5-乙基尿嘧啶FIAC；1-(2-脫氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-碘胞嘧啶FIAU；1-(2-脫氧-2-氟-(3-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-碘尿苷FLG；2′，3′-二脫氧-3′-氟鳥苷FLT；3′-脫氧-3′-氟胸苷氟達拉濱；F-ara-A；氟阿拉伯糖基腺苷FMAU；2′-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯呋喃糖基尿嘧啶FMdC膦甲酸；膦甲酸，PFAFPMPA；9-(3-氟-2-膦酰基甲氧丙基)腺嘌呤更昔洛韋，GCV；9-(1，3-二羥基-2-丙氧甲基)鳥嘌呤GS-7340；9-[R-2-[[(S)-[[(S)-1-(異丙氧羰基)乙基]氨基]-苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤HPMPA；(S)-9-(3-羥基-2-膦?；籽醣?腺嘌呤HPMPC；(S)-9-(3-羥基-2-膦?；籽醣?胞嘧啶(西多福韋)羥基脲，Droxia
茚地那韋，CrixivanKaletra(洛匹那韋/利托那韋)拉米夫定，3TC，EpivirTM；(2R，5S，順式)-4-氨基-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮L-d4C；L-3′-脫氧-2′，3′-二脫氫胞苷L-ddC；L-2′，3′-二脫氧胞苷L-Fd4C；L-3′-脫氧-2′，3′-二脫氫-5-氟胞苷L-FddC；L-2′，3′-二脫氧-5-氟胞苷洛匹那韋那非那韋，Viracept奈韋拉平，Viramune核苷類似物A(Oxetanocin A)；9-(2-脫氧-2-羥甲基-β-D-赤式-oxetanosyl)腺嘌呤核苷類似物G(Oxetanocin G)；9-(2-脫氧-2-羥甲基-β-D-赤式-oxetanosyl)鳥嘌呤噴昔洛韋PMEDAP；9-(2-膦?；籽跻一?-2，6-二氨基嘌呤PMPA，替諾福韋；(R)-9-(2-膦?；籽醣?腺嘌呤PPA；膦?；宜崂晚f林；1-β-D-呋喃核糖基-1，2，4-三唑-3-甲酰胺利托那韋，Norvir沙奎那韋，Invirase，F(xiàn)ortovase索立夫定，BvaraU；1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-E-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶司他夫定，d4T，Zenit；2′，3′-二脫氫-3′-脫氧胸苷三氟胸苷，TFT；三氟胸苷Trizivir(阿巴卡維硫酸鹽/拉米夫定/齊多夫定)阿糖腺苷，araA；9-β-D-阿拉伯呋喃糖基腺嘌呤扎西他濱，Hivid，ddC；2′，3′-二脫氧胞苷齊多夫定，AZT，Retrovir；3′-疊氮基-2′，3′-二脫氧胸苷Zonavir；5-丙炔基-1-阿拉伯糖基尿嘧啶本發(fā)明另一方面涉及一種三組分聯(lián)合物，它含有替諾福韋DF、FTC、以及具有下述結(jié)構(gòu)的9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(異丙氧羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(在本文也被稱作GS-7340) GS-7340是替諾福韋的一種前藥，同時也是申請于2001年7月20日的未決待審美國申請序列號09/909,560、和Becker等人的WO02/08241的主題。
例如，三組分單位劑量可以含有1mg至1000mg替諾福韋地索普西富馬酸鹽、1mg至1000mg恩曲他濱、和1mg至1000mg第三活性成分。作為本發(fā)明進一步的特征，單位劑型還可以進一步含有替諾福韋DF、恩曲他濱、第三活性成分、或者這三種活性成分的生理學功能衍生物、以及可藥用載體。
本發(fā)明的聯(lián)合物能夠使患者無須接受多劑量的給藥方案，減輕患者需要記住和依從復(fù)雜的每日給藥時間和給藥方案的負擔。通過將替諾福韋地索普西富馬酸鹽和恩曲他濱合并進入單一的劑型中，可以以每天服用單劑量或者兩次或更多次分劑量的形式完成理想的每日給藥方案。聯(lián)合配制的替諾福韋DF和恩曲他濱的聯(lián)合物可以作為單丸劑每天服用一次。
本發(fā)明另一方面涉及一種患者用藥包，它含有至少一種活性成分替諾福韋地索普西富馬酸鹽、恩曲他濱、或者該聯(lián)合物中的任意一種的生理學功能衍生物以及含有關(guān)于本發(fā)明聯(lián)合物使用方法的說明的信息包裝和產(chǎn)品插頁。
活性成分在藥物散劑和顆粒劑中的分聚(segregation)現(xiàn)象是公認的技術(shù)難題，它可能導(dǎo)致活性成分在最終的劑型中分散不均勻。引起分聚現(xiàn)象的某些主要因素歸因于顆粒大小、形狀和密度。在配制含有具不同密度和不同粒徑的多種活性成分的單一均勻片劑時，分聚現(xiàn)象尤其棘手。助流劑通過減少微粒之間的摩擦，是傳統(tǒng)上用來改善顆粒劑和散劑流動特性的物質(zhì)。參見Lieberman，Lachman，& Schwartz，Pharmaceutical Dosage FormsTablets，第1卷，第177-178頁(1989)，在此將其引入作為參考。通常在片劑壓制之前，向藥物組合物中加入助流劑以促進粒狀物質(zhì)在片劑制片機死穴中的流動。助流劑包括膠體二氧化硅、無石棉滑石、硅酸鋁鈉、硅酸鈣、粉末纖維素、微晶纖維素、玉米淀粉、苯甲酸鈉、碳酸鈣、碳酸鎂、金屬硬脂酸鹽、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、stearowet C、淀粉、淀粉1500、十二烷基硫酸鎂以及氧化鎂。示例性片劑制劑A中含有膠體二氧化硅(實施例)。助流劑可被用于提高和改善抗HIV藥物制劑中的組分混合均勻度(美國專利號6113920)。為了在片劑壓片之前的加工過程中使各活性成分獲得并保持均勻性，本發(fā)明的新組合物中可以含有助流劑。
本發(fā)明提供了將各種活性成分即替諾福韋DF和恩曲他濱、或其生理學功能衍生物合并得足夠均勻的藥物制劑，以及使用這種藥物制劑的方法。本發(fā)明目的之一在于利用助流劑減少藥物組合物中的各種活性成分在壓片前的物料加工過程中發(fā)生的分聚現(xiàn)象。本發(fā)明另一目的在于提供一種藥物制劑，它合并有各種活性成分即替諾福韋DF和恩曲他濱、或其生理學功能衍生物以及可藥用載體，得到其特征在于具有藥學上可接受的均勻度的混合物。
制劑包括那些適合用于口服、直腸、鼻內(nèi)、局部(包括經(jīng)皮、頰和舌下)、陰道或非腸道(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)和皮內(nèi))給藥的制劑。這些制劑可以方便地按照藥學領(lǐng)域熟知的任意方法制成單位劑型。這些方法代表了本發(fā)明的另一特征，包括將各種活性成分與由一種或更多種助劑構(gòu)成的載體混和，然后維持其化學穩(wěn)定性。通常，通過將這些活性成分與液體載體或細分固體載體或者兩者進行均勻且致密的混和，然后如果需要的話使產(chǎn)品成型，這樣就制備得到了所述制劑。
可以將適合用于口服給藥的本發(fā)明制劑制成下面的離散單位形式各自含有預(yù)定含量的活性成分的膠囊、小膠囊、扁囊劑或片劑；散劑或顆粒劑；在水或非水液體中的溶液劑或混懸劑；或者水包油液體乳劑或油包水液體乳劑。這些活性成分還可以為大藥丸、藥糖劑或糊劑形式。
片劑可以通過任選使用一種或更多種助劑進行壓制或模制得到。壓制片劑可以通過將為自由流動(free-flowing)形式的各種活性成分(例如粉末或顆粒)任選與粘合劑(例如聚維酮、明膠、羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑進行混和在適宜的機器中壓制得到。模制片劑可以通過將用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末化合物在適宜的機器中成型得到。這些片劑可以任選被包衣或刻痕，以及為了讓其中的活性成分緩慢或持續(xù)釋出，還可以使用例如各種比例的纖維素醚衍生物(如羥丙基甲基纖維素)或甲基丙烯酸酯衍生物進行制劑以獲得所需釋出曲線。為了實現(xiàn)在腸部分而不是在胃部釋出，可以任選給片劑提供腸包衣。
適合在口中局部給藥的制劑包括在芳香基質(zhì)(通常是蔗糖和阿拉伯樹膠或黃蓍膠)含有活性成分的錠劑；在惰性基質(zhì)例如明膠和甘油、或蔗糖和阿拉伯樹膠中含有活性成分的錠劑；以及在適宜液體載體中含有活性成分的漱口水?？梢詫⒅蹦c給藥制劑利用含有例如可可油或水楊酸酯的適宜基質(zhì)制成栓劑。局部給藥還可以通過透皮電離子透入裝置進行給藥。
適合陰道給藥的制劑可以被制成陰道栓劑、棉塞、乳劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑，它們除了含有這些活性成分之外，還含有本領(lǐng)域已知的適宜載體。
用于預(yù)防或治療用途的適合陰莖給藥的制劑可以被制成避孕套、乳劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑，它們除了含有這些活性成分之外，還含有本領(lǐng)域已知的適宜載體。
其中載體為固體的適合直腸給藥的藥物制劑最優(yōu)選被制成單位劑量的栓劑。適宜的載體包括可可油和本領(lǐng)域常用的其它材料。通過將活性聯(lián)合物與軟化或融化的(各種)載體混合，然后在模具中冷卻并成型，這樣可以方便地形成栓劑。
適合非腸道給藥的制劑包括水和非水等滲滅菌注射溶液劑，它可以含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑以及控制制劑與服藥患者血液等滲的溶質(zhì)；和可以含有助懸劑和增稠劑的水和非水滅菌混懸劑；以及將化合物指定作用于某些血液組分或者一種或更多種器官的脂質(zhì)體或其它微粒系統(tǒng)。這些制劑可以呈現(xiàn)在含有單位劑量或多劑量的密封容器例如安瓿和小瓶中，同時還可以貯存于凍干條件下，在使用之前只需要向其中加入滅菌液體載體例如注射用水即可。臨時注射溶液劑和混懸劑可以由在上面詳細描述過的滅菌散劑、顆粒劑和片劑制備得到。
示例性單位劑量制劑有這樣的制劑，它們含有日劑量或每日分劑量或者其中部分劑量的上述活性成分。應(yīng)該理解的是，除了上面所特別提及的成分之外，本發(fā)明制劑還可以含有本領(lǐng)域常用的其它成分，這取決于所考慮制劑的類型，例如適合口服給藥的制劑可以含有其它成分例如甜味劑、增稠劑和芳香劑。
本發(fā)明聯(lián)合物中的各化合物可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法獲得。替諾福韋地索普西富馬酸鹽可以按照描述在例如美國專利號5977089中的方法制備得到，制備FTC的方法描述在WO 92/14743中，在此將其引入作為參考。
組合物用途可以將本發(fā)明的組合物按照上面所描述的既安全又有效的用量向人或其它哺乳動物施用。所述既安全又有效的用量取決于接受治療的哺乳動物的類型和大小以及治療所希望達到的結(jié)果。本領(lǐng)域技術(shù)人員所知曉的任意一種用于包裝片劑、小膠囊或適合口服給藥的其它固體劑型的方法，只要這種方法不會使本發(fā)明中的各種組分發(fā)生降解，都適合在包裝中使用。聯(lián)合物可以包裝在玻璃或塑料瓶中。片劑、小膠囊或適合口服給藥的其它固體劑型可以被包裝并容納在各種包裝材料中，同時任選含有干燥劑例如硅膠。包裝可以為單位劑量的泡罩包裝形式。例如一個包裝里可以含有一種替諾福韋DF的泡罩板以及恩曲他濱丸劑、片劑、小膠囊或膠囊劑的另一種泡罩板?；颊呖梢詮膬蓚€泡罩板各服用一個劑量例如丸劑?；蛘?，包裝品也可以含有由替諾福韋DF和恩曲他濱聯(lián)合配制成的單一丸劑、片劑、小膠囊或膠囊劑聯(lián)合物的泡罩板。對于其它的聯(lián)合物以及其包裝品，本發(fā)明的聯(lián)合物包括替諾福韋DF和FTC的生理學功能衍生物。
包裝材料還可以具有印刷在材料上面的有關(guān)藥物組合物的標簽和信息。另外，制成品可以含有涉及產(chǎn)品有關(guān)信息的小冊子、報告、注意事項、手冊或插頁。這種形式的藥品信息在制藥工業(yè)領(lǐng)域被稱作“包裝插頁”。包裝插頁可以附在藥物制品上或包括在藥物制品中。包裝插頁以及任意一種制品標簽提供了有關(guān)其中藥物組合物的信息。這些信息和標簽提供了可被保健從業(yè)人員和患者利用的各種形式的信息，它們對這種組合物、其劑型以及監(jiān)管機構(gòu)例如美國食品和藥物監(jiān)督管理局所要求的各種其它參數(shù)進行了描述。
聯(lián)合物的測定根據(jù)為測試抗HIV化合物而開發(fā)的標準測定方法(例如WO02/068058和美國專利號6475491中描述的測定方法)，可以測得本發(fā)明的聯(lián)合物抗HIV的體外活性和靈敏性及其對實驗室中所用細胞系例如MT2和外周血管單核細胞(PBMC)中的細胞毒性。通過連續(xù)稀釋，在具有各種濃度的聯(lián)合物化合物中測量EC50，從而完成聯(lián)合物的測定。
制劑實例下面的實施例進一步描述和解釋了落入本發(fā)明范圍之內(nèi)的具體實施方案。相關(guān)方法和制劑通常可以參見Remington′s PharmaceuticalSciences(Mack Publishing Co.，Easton，PA)。所例舉的實施例僅僅是出于示例的目的，因此不應(yīng)將其理解為構(gòu)成限制，這是因為只要不偏離本發(fā)明的主旨和范圍，進行各種變型是完全可能的。下面的實施例僅僅是用于解釋說明，而并不意味著以任何方式限制本發(fā)明的范圍?！寤钚猿煞帧灞硎咎嬷Z福韋地索普西富馬酸鹽、恩曲他濱、或它們中任意一種的生理學功能衍生物。
片劑通過將各成分用水溶液進行濕法制粒，然后加入超顆粒(extragrannlar)組分，再加入硬脂酸鎂并壓制，從而制備得到下面的示例性制劑A、B、C、D、E、和F。
制劑Amg/片劑替諾福韋地索普西富馬酸鹽 300恩曲他濱 200微晶纖維素200乳糖單水合物 175淀粉羥乙酸鈉 60預(yù)凝膠化淀粉 50膠體二氧化硅 5硬脂酸鎂 10總量1000制劑Bmg/片劑替諾福韋地索普西富馬酸鹽 300恩曲他濱 100微晶纖維素200
乳糖單水合物 180淀粉羥乙酸鈉 60預(yù)凝膠化淀粉 50硬脂酸鎂 10總量900制劑Cmg/片劑替諾福韋地索普西富馬酸鹽 200恩曲他濱 200微晶纖維素200乳糖單水合物 180淀粉羥乙酸鈉 60預(yù)凝膠化淀粉 50硬脂酸鎂 10總量900制劑Dmg/片劑替諾福韋地索普西富馬酸鹽 300恩曲他濱 25微晶纖維素200乳糖單水合物 180淀粉羥乙酸鈉 60預(yù)凝膠化淀粉 50硬脂酸鎂 10總量825制劑E
mg/片劑替諾福韋地索普西富馬酸鹽 200恩曲他濱 25微晶纖維素 200乳糖單水合物 180淀粉羥乙酸鈉 60預(yù)凝膠化淀粉 50硬脂酸鎂 10總量725制劑Fmg/片劑替諾福韋地索普西富馬酸鹽 100恩曲他濱 100微晶纖維素 200乳糖單水合物 180淀粉羥乙酸鈉 60預(yù)凝膠化淀粉 50硬脂酸鎂 10總量700制劑G(對照釋放制劑)通過將各種成分用水溶液進行濕法制粒，然后加入硬脂酸鎂并壓制制備得到所述制劑G。
mg/片劑替諾福韋地索普西富馬酸鹽 300恩曲他濱 200羥丙基甲基纖維素 112
乳糖B.P. 53預(yù)凝膠化淀粉B.P. 28硬脂酸鎂 7總量700藥物在大約6-8小時后開始釋出，在12小時后完全釋出。
膠囊劑制劑H通過將各種成分進行混合，然后填入嵌入式硬凝膠(two-part hardgelatin)或羥丙基甲基纖維素膠囊中，制備得到膠囊劑。
mg/膠囊劑活性成分 500微晶纖維素 143淀粉羥乙酸鈉 25硬脂酸鎂 2總量670制劑I(對照釋放膠囊劑)通過將各種成分a、b、和c使用擠壓機進行擠壓，壓出物圓形化并干燥，然后再將干燥后的球狀物用控釋膜(d)包衣，填入嵌入式硬凝膠或羥丙基甲基纖維素膠囊中，從而制備得到下面的對照釋出膠囊劑。
mg/膠囊劑(a)活性成分 500(b)微晶纖維素125(c)乳糖B.P. 125(d)乙基纖維素13
總量763制劑J(口服混懸劑)將活性成分與其它各種成分混合，然后將其作為干燥粉末填充。在使用之前加入純化水充分混合。
活性成分500mg糖果糖 2000mg二甲基硅油 300mg對羥基苯甲酸甲酯30mg對羥基苯甲酸丙酯10mg香料，桃500mg純化水 適量至5.00ml制劑K(栓劑)將五分之一的Witepsol H15在蒸汽套管鍋中于最高溫度為45℃下熔融。活性成分通過200微米篩過篩，使用裝備有刻紋頭的Silverson將其攪拌加入至該熔融基質(zhì)中，直到獲得平滑的分散體。保持混合物處于45℃，向混懸液中加入剩余的Witepsol H15，攪拌以保證均勻混合。將全部混懸液通過250微米的不銹鋼篩，連續(xù)攪拌，然后冷卻至40℃。在38℃至40℃的溫度下，將2.02g所得混合物填入適宜的2ml塑料模具中。栓劑冷卻至室溫。
mg/栓劑活性成分500硬脂(hard fat)，B.P.(Witepsol H15-Dynamit 1770Nobel)總量2270
固定劑量的聯(lián)合物片劑使用濕法制粒/流化床干燥法按照常規(guī)方法制備得到含有替諾福韋地索普西富馬酸鹽(TDF)300mg/恩曲他濱200mg的固定劑量的聯(lián)合物片劑。參見US 5935946；L.Young(編輯).TabletingSpecification Manual第5版，American Pharmaceutical Association，Washington，DC，(2001)；L.Lachman，H.Lieberman(編輯).Pharmaceutical Dosage FormsTablets(第2卷)，Marcel Dekker Inc.，New York，185-202(1981)；J.T.Fell和J.M.Newton，J.Pharm.Pharmacol.20，657-659(1968)；美國藥典24-National Formulary19，″Tablet Friability″，第<1216>章，第2148頁(2000)。
研究了制粒水含量水平(40％至50％w/w)和濕法混合時間對于最終粉末混合物的物化性質(zhì)以及其對混合均勻度和可壓制性(片劑成型性)的影響。另外，還評價了TDF/恩曲他濱的固定劑量聯(lián)合物片劑的含量均勻度、測定結(jié)果、穩(wěn)定性以及溶出度性質(zhì)。
制劑裝置包括下述裝置裝備有高壓鍋和噴霧嘴以加入制粒水的高剪切混合器、流化床干燥器、碾磨機、滾式混合器、旋轉(zhuǎn)式壓片機以及片劑除塵器。
制劑方法將干燥后的碾碎粉末與超顆粒微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合，然后再與硬脂酸鎂混合。在與硬脂酸鎂混合之后除去粉末樣本。評價混合物樣本的堆密度、篩分試驗和可壓制性。將混合有硬脂酸鎂的該粉末混合物在壓片裝置上壓制成片劑。
物料下表1列出了TDF/恩曲他濱片劑的定量組成情況。
表1
a實際重量是根據(jù)替諾福韋地索普西富馬酸鹽和恩曲他濱的藥物含量因子(DCF)進行調(diào)整的。
b在干燥過程中除去的水。
表征裝置通過干燥失重利用加熱燈/平衡系統(tǒng)測量水分含量。將粉末樣本用裝備有隔室的采樣器采樣以測定粉末的混合均勻度。在攪拌機的幾個不同位置取出雙份樣本。對來自各個位置的一個樣本進行混合均勻度分析。
使用聲波篩使數(shù)克樣本通過過濾篩，對最終粉末混合物的粒徑進行測定。通過在測試前后分別計算篩和細分收集器之間的重量差異，從而測定得到殘留在各篩上以及細分收集器中的最終粉末混合物的量。通過將篩分的分布的重量取對數(shù)，計算得到幾何平均直徑粒徑。
通過將量筒用最終的粉末混合物進行填充，然后測量每單位體積的空心量筒和實心量筒之間的重量差異，從而確定堆密度。
使用粉碎機、硬度測試器、裝備有打印機的厚度測微計、以及重量天平對片劑的易碎性進行表征。
使用裝備有平面、斜面打孔機的旋轉(zhuǎn)式壓片機測量最終重量為400mg的片劑的可壓制性。粉末混合物使用目標上模沖打孔機進行壓制，壓力為大約100-250MPa。測量外部校準噴射力，然后對片劑厚度和直徑進行校準。
片劑硬度使用硬度測試器進行測量。片劑厚度使用測微計測量，片劑重量使用頂加載天平測量。
濕法制粒將粉末混合在制粒機中，然后用水制粒。在制粒和濕法混合操作中，將葉輪和切碎器的速度恒定保持在較低水平。加水后，停止葉輪和切碎器轉(zhuǎn)動，打開制粒機口觀察制粒的均勻度和紋理。關(guān)閉蓋子，然后進行濕法混合期?？山邮艿念w粒分別含有40％ w/w和60％ w/w的水。
濕法碾磨為了改善干燥步驟的均勻性，將各濕法粒狀物用裝備有篩子和葉輪的混合器解聚。將碾碎的濕顆粒在濕法碾磨之后立刻裝料入流化床干燥器中。
流化床干燥將碾碎的濕顆粒用入口空氣設(shè)定溫度為大約70℃、氣流為大約100cfm的空氣干燥。目標LOD為大約1.0％，范圍不超過(NMT)1.5％?？偟牧骰哺稍飼r間為53-75分鐘。對于所有干燥的批次而言，最后的LOD為0.4％至0.7％。所有批次的最后排氣溫度為47℃至50℃。
干法碾磨全部干燥顆粒通過多孔板篩碾碎。碾碎機裝備有方形葉輪并進入操作。各批次碾磨后手工轉(zhuǎn)移至V混合器中。
混合各試樣使用V混合器進行混合。在三組分制劑的情形中，最初為12kg物料混合，混合后所得到的最終可用于壓制的粉末混合物為10.5kg(87.5％)至11.1kg(92.5％)。最終的粉末混合物堆密度為0.48-0.58g/cc，幾何平均直徑粒徑為112-221μm。水百分數(shù)和濕法混合時間影響了最后的粉末混合物的粒徑和堆密度。
替諾福韋DF和恩曲他濱的粉末混合物所得到的對于替諾福韋DF的平均(n＝10)強度值為試樣目標強度的100.6％至102.8％，相對標準偏差(RSD)為0.5％至1.7％。相對于恩曲他濱的平均(n＝10)強度值為試樣目標強度的101.3％至104.1％，相對標準偏差(RSD)為0.6％至1.7％。最后的粉末混合物濕度為0.8％至1.1％ LOD。
片劑壓制將最終的混合物用旋轉(zhuǎn)式壓片機壓片，然后片劑用薄膜包衣。
在裝備有1-L槽的制粒機中對三批300gm制劑(表2)進行制粒。顆粒內(nèi)組分的用量以300g總批次大小為基礎(chǔ)。批次1和2的區(qū)別在于微晶纖維素的含量分別為30％與20％w/w。批次2和3除了粘合劑不同之外，其余均相同。批次2含有5％w/w的預(yù)凝膠化淀粉作為粘合劑，而批次3含有5％w/w的聚維酮作為粘合劑。
表2
a在干燥過程中除去的水。
加水后，停止葉輪和切碎器，打開制粒槽觀察顆粒的均勻度和紋理。為了獲得相似的制粒均勻度，將批次1、2和3分別用45％、40％和30％w/w的水制粒。關(guān)閉蓋子進行濕法混合。全部批次進行30秒鐘的濕法混合，得到可接受的顆粒。所有取自各試樣的濕顆粒通過篩子手工過篩以解聚。所得到的顆粒物在60℃的對流爐中干燥大約20小時，使得LOD＜1.0％。再將所有取自各試樣的干燥顆粒通過篩子手工過篩。為了將顆粒填入小容量(300mL)的V混合器中，調(diào)節(jié)最后的混合物批次大小為100g。將來自批次1的一部分即81g所得混合物與15g微晶纖維素、3g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和1g硬脂酸鎂混合。將來自批次2和批次3的86g所得顆粒各自與10g微晶纖維素、3g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和1g硬脂酸鎂混合。
通過反向HPLC(高效液相色譜法)進行純度分析。在表2中的三種試樣配制前后分別對松散的API(活性藥物成分)中與替諾福韋地索普西富馬酸鹽和恩曲他濱相關(guān)的雜質(zhì)進行量化和測量。所述雜質(zhì)包括由替諾福韋地索普西富馬酸鹽和恩曲他濱的外環(huán)氨基發(fā)生水解的副產(chǎn)物、以及替諾福韋地索普西富馬酸鹽的地索普西(POC)酯發(fā)生水解的副產(chǎn)物。在各批次中，與替諾福韋地索普西富馬酸鹽和恩曲他濱相關(guān)的雜質(zhì)總量在配制成片劑之后低于1％。
通過可見的外觀、水含量、標示強度、純度和降解產(chǎn)物的含量以及片劑溶出度評價替諾福韋地索普西富馬酸鹽和恩曲他濱的片劑的物化性質(zhì)。對包裝在與臨床和商業(yè)密封容器系統(tǒng)相同的密封容器系統(tǒng)中的藥物產(chǎn)品進行穩(wěn)定性研究。在穩(wěn)定性研究過程中，沒有發(fā)現(xiàn)變色現(xiàn)象或片劑裂化現(xiàn)象。當薄膜包衣的替諾福韋地索普西富馬酸鹽和恩曲他濱片劑用硅膠干燥劑在40℃/75％RH(相對濕度)下包裝并貯存長達六個月后，其仍然具有令人滿意的穩(wěn)定性。當用硅膠干燥劑在40℃/75％RH下包裝并貯存六個月后，發(fā)現(xiàn)替諾福韋DF或恩曲他濱的％標示強度沒有明顯降低(將其定義為≥5％的降解度)。當在40℃/75％RH下用3克干燥劑包裝并貯存六個月后，總的降解產(chǎn)物對于替諾福韋DF而言增加了1.5％，對于恩曲他濱而言增加了0.6-0.7％。
本文中引用的所有出版物和專利申請在此均按照相同的程度引入作為參考，就好似每篇單獨的出版物或?qū)＠暾埍痪唧w和單獨地引入作為參考一樣。
盡管在上面對某些實施方案進行了詳細描述，但是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)當清楚理解的是，只要不偏離這些教導(dǎo)?？梢栽跈?quán)利要求書范圍內(nèi)進行各種變型。所有的這些變型均被包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
本發(fā)明實施方案A1.一種藥物組合物，它聯(lián)合含有有效量的下式化合物或其生理學功能衍生物 其中R1和R2獨立地選自H、C1-C6烷基、被取代的C1-C6烷基、C6-C20芳基、被取代的C6-C20芳基、C6-C20芳烷基、被取代的C6-C20芳烷基、酰氧基甲基酯-CH2OC(＝O)R9和酰氧基甲基碳酸酯-CH2OC(＝O)OR9，其中R9是C1-C6烷基、被取代的C1-C6烷基、C6-C20芳基和被取代的C6-C20芳基；R3選自H、C1-C6烷基、被取代的C1-C6烷基、或CH2OR8，其中R8是C1-C6烷基、C1-C6羥烷基或C1-C6鹵烷基；R4和R5獨立地選自H、NH2、NHR或NR2，其中R是C1-C6烷基；以及R6和R7獨立地選自H和C1-C6烷基；和有效量的下式化合物或其生理學功能衍生物
其中B選自腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶、7-脫氮腺嘌呤、7-脫氮鳥嘌呤、7-脫氮-8-氮雜鳥嘌呤、7-脫氮-8-氮雜腺嘌呤、肌苷、水粉蕈素、硝基吡咯、硝基吲哚、2-氨基嘌呤、2-氨基-6-氯嘌呤、2，6-二氨基嘌呤、次黃嘌呤、假尿苷、5-氟胞嘧啶、5-氯胞嘧啶、5-溴胞嘧啶、5-碘胞嘧啶、假胞嘧啶、假異胞嘧啶、5-炔丙基胞嘧啶、異胞嘧啶、異鳥嘌呤、7-脫氮鳥嘌呤、2-硫代嘧啶、6-硫代鳥嘌呤、4-硫代胸腺嘧啶、4-硫代尿嘧啶、O6-甲基鳥嘌呤、N6-甲基腺嘌呤、O4-甲基胸腺嘧啶、5，6-二氫胸腺嘧啶、5，6-二氫尿嘧啶、4-甲基吲哚、以及吡唑并[3，4-D]嘧啶；以及R選自H、C1-C18烷基、被取代的C1-C18烷基、C2-C18鏈烯基、被取代的C2-C18鏈烯基、C2-C18鏈炔基、被取代的C2-C18鏈炔基、C6-C20芳基、被取代的C6-C20芳基、C2-C20雜環(huán)、被取代的C2-C20雜環(huán)、膦酸酯、磷酸膦酸酯、二磷酸膦酸酯、磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、聚乙烯氧基；以及可藥用載體。
B2.實施方案A1的組合物，其中在式1中，R1和R2各自獨立地選自H、C1-C6烷基、被取代的C1-C6烷基、C6-C20芳基、被取代的C6-C20芳基、C6-C20芳烷基、被取代的C6-C20芳烷基、酰氧基甲基酯-CH2OC(＝O)R9和酰氧基甲基碳酸酯-CH2OC(＝O)OR9，其中R9是C1-C6烷基、被取代的C1-C6烷基、C6-C20芳基和被取代的C6-C20芳基；以及R3、R4、R5、R6和R7獨立地是H或C1-C6烷基。
C3.實施方案A1的組合物，其中在式2中，B是胞嘧啶或5-鹵代胞嘧啶。
D4.實施方案A1的聯(lián)合物，其中在式1中，R1和R2獨立地選自H、C1-C6烷基、被取代的C1-C6烷基、C6-C20芳基、被取代的C6-C20芳基、C6-C20芳烷基、被取代的C6-C20芳烷基、酰氧基甲基酯-CH2OC(＝O)R9和酰氧基甲基碳酸酯-CH2OC(＝O)OR9，其中R9是C1-C6烷基、被取代的C1-C6烷基、C6-C20芳基和被取代的C6-C20芳基；以及R3、R4、R5、R6和R7獨立地是H或C1-C6烷基；在式2中，B是胞嘧啶或5-鹵代胞嘧啶。
E5.實施方案D4的組合物，其中在式1中，R1和R2獨立地選自H、酰氧基甲基酯-CH2OC(＝O)R9和酰氧基甲基碳酸酯-CH2OC(＝O)OR9，其中R9是C1-C6烷基；以及R3、R4、R5、R6和R7獨立地是H或C1-C6烷基；在式2中，B是胞嘧啶或5-鹵代胞嘧啶且R是H。
F6.實施方案E5的組合物，其中在式1中，R1和R2獨立地選自H和-CH2OC(＝O)OCH(CH3)2；R3是CH3；以及R4、R5、R6和R7是H；在式2中，B是5-氟胞嘧啶且R是H。
G7.一種藥物組合物，它含有藥學有效量的[2-(6-氨基-嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基甲基]-膦酸二異丙氧基羰基氧基甲基酯富馬酸鹽(替諾福韋地索普西富馬酸鹽)或其生理學功能衍生物和藥學有效量的(2R，5S，順式)-4-氨基-5-氟-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮(恩曲他濱)或其生理學功能衍生物；以及可藥用載體。
H8.實施方案A1至G7的藥物制劑，它進一步還含有選自蛋白酶抑制劑、核苷或核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和整合酶抑制劑的第三種活性成分。
I9.實施方案A1至H8的藥物制劑，它為單位劑型。
J10.治療或預(yù)防受感染動物中HIV感染的癥狀或影響的方法，它包括向所述動物施用實施方案A1至I9的藥物組合物。
權(quán)利要求
1.治療或預(yù)防受感染動物中HIV感染的癥狀或影響的方法，它包括向所述動物施用治療有效量的組合物，該組合物含有[2-(6-氨基-嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基甲基]-膦酸二異丙氧基羰基氧基甲基酯富馬酸鹽(替諾福韋地索普西富馬酸鹽)或其生理學功能衍生物、和(2R，5S，順式)-4-氨基-5-氟-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮(恩曲他濱)或其生理學功能衍生物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物含有替諾福韋地索普西富馬酸鹽和恩曲他濱。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述組合物含有大約300mg替諾福韋地索普西富馬酸鹽和大約200mg恩曲他濱。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中替諾福韋地索普西富馬酸鹽或其生理學功能衍生物與恩曲他濱或其生理學功能衍生物以大約為1∶50至大約50∶1的重量比例存在。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中替諾福韋地索普西富馬酸鹽或其生理學功能衍生物與恩曲他濱或其生理學功能衍生物以大約為1∶10至大約10∶1的重量比例存在。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中替諾福韋地索普西富馬酸鹽或其生理學功能衍生物與恩曲他濱或其生理學功能衍生物各自存在的含量為大約1mg至大約1000mg/單位劑型。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中替諾福韋地索普西富馬酸鹽或其生理學功能衍生物與恩曲他濱或其生理學功能衍生物各自存在的含量為大約100mg至大約300mg/單位劑型。
8.治療或預(yù)防受感染動物中HIV感染的癥狀或影響的方法，它包括向所述動物施用治療有效量的組合物，該組合物含有[2-(6-氨基-嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基甲基]-膦酸二異丙氧基羰基氧基甲基酯富馬酸鹽(替諾福韋地索普西富馬酸鹽)或其生理學功能衍生物以及下式的化合物 其中B選自腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶、7-脫氮腺嘌呤、7-脫氮鳥嘌呤、7-脫氮-8-氮雜鳥嘌呤、7-脫氮-8-氮雜腺嘌呤、肌苷、水粉蕈素、硝基吡咯、硝基吲哚、2-氨基嘌呤、2-氨基-6-氯嘌呤、2，6-二氨基嘌呤、次黃嘌呤、假尿苷、5-氟胞嘧啶、5-氯胞嘧啶、5-溴胞嘧啶、5-碘胞嘧啶、假胞嘧啶、假異胞嘧啶、5-炔丙基胞嘧啶、異胞嘧啶、異鳥嘌呤、7-脫氮鳥嘌呤、2-硫代嘧啶、6-硫代鳥嘌呤、4-硫代胸腺嘧啶、4-硫代尿嘧啶、O6-甲基鳥嘌呤、N6-甲基腺嘌呤、O4-甲基胸腺嘧啶、5，6-二氫胸腺嘧啶、5，6-二氫尿嘧啶、4-甲基吲哚、以及吡唑并[3，4-D]嘧啶；以及R選自H、C1-C18烷基、被取代的C1-C18烷基、C2-C18鏈烯基、被取代的C2-C18鏈烯基、C2-C18鏈炔基、被取代的C2-C18鏈炔基、C6-C20芳基、被取代的C6-C20芳基、C2-C20雜環(huán)、被取代的C2-C20雜環(huán)、膦酸酯、磷酸膦酸酯、二磷酸膦酸酯、磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、聚乙烯氧基、以及前藥基團。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中組合物中的一種組分是(2R，5S，順式)-4-氨基-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮(3TC)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該組合物中含有恩曲他濱的生理學功能衍生物，其為對映異構(gòu)體(2R，5S，順式)-4-氨基-5-氟-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮和(2S，5R，順式)-4-氨基-5-氟-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮的外消旋混合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該組合物含有具下述結(jié)構(gòu)的替諾福韋地索普西富馬酸鹽的生理學功能衍生物或其可藥用鹽或溶劑化物 其中R1和R2獨立地選自H、C1-C6烷基、被取代的C1-C6烷基、C6-C20芳基、被取代的C6-C20芳基、C6-C20芳烷基、被取代的C6-C20芳烷基、酰氧基甲基酯-CH2OC(＝O)R和酰氧基甲基碳酸酯-CH2OC(＝O)OR9，其中R9是C1-C6烷基、被取代的C1-C6烷基、C6-C20芳基或被取代的C6-C20芳基；R3選自H、C1-C6烷基、被取代的C1-C6烷基、或CH2OR8，其中R8是C1-C6烷基、C1-C6羥烷基或C1-C6鹵代烷基；R4和R5獨立地選自H、NH2、NHR或NR2，其中R是C1-C6烷基；以及R6和R7獨立地選自H和C1-C6烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中R1和R2中的至少一個為-CH2OC(＝O)C(CH3)3。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中R1和R2中的至少一個為-CH2OC(＝O)OC(CH3)3。
14.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中R1和R2中的至少一個為-CH2OC(＝O)OCH(CH3)2。
15.治療或預(yù)防受感染動物中HIV感染的癥狀或影響的方法，它包括以聯(lián)合或交替方式施用治療有效量的[2-(6-氨基-嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基甲基]-膦酸二異丙氧基羰基氧基甲基酯富馬酸鹽(替諾福韋地索普西富馬酸鹽)或其生理學功能衍生物、和(2R，5S，順式)-4-氨基-5-氟-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮(恩曲他濱)或其生理學功能衍生物。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中以交替方式施用替諾福韋地索普西富馬酸鹽或其生理學功能衍生物、和恩曲他濱或其生理學功能衍生物。
17.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中以單一的合并制劑形式聯(lián)合施用替諾福韋地索普西富馬酸鹽或其生理學功能衍生物、和恩曲他濱或其生理學功能衍生物。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中每天一次向受感染的人施用該單一的合并制劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述動物是人。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該組合物進一步含有選自蛋白酶抑制劑(PI)、核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)以及整合酶抑制劑中的第三活性成分。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中該第三活性成分是9-[R-2-[[(S)-[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基]-苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(GS-7340)。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該組合物進一步含有可藥用助流劑。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中該助流劑選自二氧化硅、粉末纖維素、微晶纖維素、金屬硬脂酸鹽、硅酸鋁鈉、苯甲酸鈉、碳酸鈣、硅酸鈣、玉米淀粉、碳酸鎂、無石棉滑石、stearowet C、淀粉、淀粉1500、十二烷基硫酸鎂、氧化鎂以及它們的組合。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中該金屬硬脂酸鹽選自硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅及其組合。
25.一種藥物制劑，它含有[2-(6-氨基-嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基甲基]-膦酸二異丙氧基羰基氧基甲基酯富馬酸鹽(替諾福韋地索普西富馬酸鹽)或其生理學功能衍生物和(2R，5S，順式)-4-氨基-5-氟-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮(恩曲他濱)或其生理學功能衍生物。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的藥物制劑，其進一步含有一種或更多種可藥用載體或賦形劑。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的藥物制劑，其中該可藥用載體或賦形劑選自預(yù)凝膠化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚維酮、乳糖單水合物、微晶纖維素和硬脂酸鎂；以及它們的組合。
28.根據(jù)權(quán)利要求25的藥物制劑，其中替諾福韋地索普西富馬酸鹽或其生理學功能衍生物與恩曲他濱或其生理學功能衍生物以1∶50至50∶1的重量比例存在。
29.根據(jù)權(quán)利要求25的藥物制劑，其中替諾福韋或其生理學功能衍生物與恩曲他濱或其生理學功能衍生物以1∶10至10∶1的重量比例存在。
30.根據(jù)權(quán)利要求25的藥物制劑，其為單位劑型。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的藥物制劑，其中替諾福韋地索普西富馬酸鹽或其生理學功能衍生物和恩曲他濱或其生理學功能衍生物各自獨立地以100mg至1000mg/單位劑型的含量存在。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的藥物制劑，其含有替諾福韋地索普西富馬酸鹽和恩曲他濱。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的藥物制劑，其含有大約300mg替諾福韋地索普西富馬酸鹽和大約200mg恩曲他濱。
34.根據(jù)權(quán)利要求25的藥物制劑，其適合用于口服給藥。
35.根據(jù)權(quán)利要求25的藥物制劑，其為片劑或膠囊劑形式。
36.根據(jù)權(quán)利要求25的藥物制劑，其適合向受感染的患者每天給藥一次。
37.根據(jù)權(quán)利要求25的藥物制劑，它含有恩曲他濱的生理學功能衍生物，即(2R，5S，順式)-4-氨基-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮(3TC)。
38.根據(jù)權(quán)利要求25的藥物制劑，其中該聯(lián)合物含有具下述結(jié)構(gòu)的替諾福韋地索普西富馬酸鹽的生理學功能衍生物或其可藥用鹽或溶劑化物 其中R1和R2獨立地選自H、C1-C6烷基、被取代的C1-C6烷基、C6-C20芳基、被取代的C6-C20芳基、C6-C20芳烷基、被取代的C6-C20芳烷基、酰氧基甲基酯-CH2OC(＝O)R和酰氧基甲基碳酸酯-CH2OC(＝O)OR9，其中R9是C1-C6烷基、被取代的C1-C6烷基、C6-C20芳基或被取代的C6-C20芳基；R3選自H、C1-C6烷基、被取代的C1-C6烷基、或CH2OR8，其中R8是C1-C6烷基、C1-C6羥烷基或C1-C6鹵代烷基；R4和R5獨立地選自H、NH2、NHR或NR2，其中R是C1-C6烷基；以及R6和R7獨立地選自H和C1-C6烷基。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的藥物制劑，其中R1和R2中的至少一個為-CH2OC(＝O)C(CH3)3。
40.根據(jù)權(quán)利要求38的藥物制劑，其中R1和R2中的至少一個為-CH2OC(＝O)OC(CH3)3。
41.根據(jù)權(quán)利要求38的藥物制劑，其中R1和R2中的至少一個為-CH2OC(＝O)OCH(CH3)2。
42.患者用藥包，它含有至少一種選自[2-(6-氨基-嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基甲基]-膦酸二異丙氧基羰基氧基甲基酯富馬酸鹽(替諾福韋地索普西富馬酸鹽)和(2R，5S，順式)-4-氨基-5-氟-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮(恩曲他濱)的活性成分、以及含有關(guān)于聯(lián)合使用替諾福韋和恩曲他濱的說明的信息插頁。
43.根據(jù)權(quán)利要求42的患者用藥包，它包含100-1000mg替諾福韋地索普西富馬酸鹽和100-1000mg恩曲他濱的共同配制的丸劑、片劑、小膠囊或膠囊劑。
44.根據(jù)權(quán)利要求43的患者用藥包，它包含300mg替諾福韋地索普西富馬酸鹽和200mg恩曲他濱的共同配制的丸劑、片劑、小膠囊或膠囊劑。
45.根據(jù)權(quán)利要求42的患者用藥包，它含有100-1000mg替諾福韋地索普西富馬酸鹽和100-1000mg恩曲他濱的獨立的丸劑、片劑、小膠囊或膠囊劑。
46.根據(jù)權(quán)利要求45的患者用藥包，它含有300mg替諾福韋地索普西富馬酸鹽和200mg恩曲他濱的獨立的丸劑、片劑、小膠囊或膠囊劑。
47.化學穩(wěn)定的聯(lián)合物，它含有替諾福韋地索普西富馬酸鹽和恩曲他濱。
48.權(quán)利要求47的化學穩(wěn)定的聯(lián)合物，其中該聯(lián)合物為藥物劑型。
49.權(quán)利要求48的化學穩(wěn)定的聯(lián)合物，其中該劑型用于口服。
50.權(quán)利要求47、48、或49中任意一項所述的化學穩(wěn)定的聯(lián)合物，它進一步含有第三種抗病毒劑。
51.權(quán)利要求50的化學穩(wěn)定的聯(lián)合物，其中所述的第三種抗病毒劑是NNRTI或PI。
52.權(quán)利要求51的化學穩(wěn)定的聯(lián)合物，其中所述的第三種抗病毒劑是PI。
53.權(quán)利要求51的化學穩(wěn)定的聯(lián)合物，其中所述的第三抗病毒劑是NNRTI。
54.權(quán)利要求50的化學穩(wěn)定的聯(lián)合物，其中所述的第三種抗病毒劑選自Reyataz、Kaletra或Sustiva。
55.化學穩(wěn)定的口服藥物劑型，其含有替諾福韋地索普西富馬酸鹽和恩曲他濱。
56.化學穩(wěn)定的口服藥物劑型，其含有替諾福韋地索普西富馬酸鹽、恩曲他濱和Reyataz。
57.化學穩(wěn)定的口服藥物劑型，其含有替諾福韋地索普西富馬酸鹽、恩曲他濱和Kaletra。
58.化學穩(wěn)定的口服藥物劑型，其含有替諾福韋地索普西富馬酸鹽、恩曲他濱和Sustiva。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有[2－(6－氨基－嘌呤－9－基)－1－甲基－乙氧基甲基]－膦酸二異丙氧基羰基氧基甲基酯(替諾福韋地索普西富馬酸鹽，Viread
文檔編號A61K31/513GK1738628SQ200480002190
公開日2006年2月22日 申請日期2004年1月13日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月14日
發(fā)明者T·C·達爾, M·M·曼寧, R·奧里亞 申請人:吉里德科學公司