專利名稱：一種用于治療更年期綜合征的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明公開了一種用于治療婦女更年期綜合征的藥物組合物及其制備方法，屬中藥領域背景技術(shù)婦女更年期是中年向老年的過渡期，主要是婦女卵巢功能逐漸減退至完全消失的過程，其發(fā)生時間一般在45-55歲之間。雖然這是婦女后半生中一個必然的生理現(xiàn)象，但相當一部分的婦女在此期間出現(xiàn)由于性激素減少而引發(fā)的一系列癥狀和并發(fā)癥，并且大約有20％左右的更年期婦女會出現(xiàn)中度或重度癥狀，并可能伴有一系列的精神癥狀，甚至會產(chǎn)生輕生雜念。此外，如果對更年期的中、重度癥狀不予以治療，可繼發(fā)心律失常、高血壓、高脂血癥、糖尿病、動脈粥樣硬化、骨質(zhì)疏松、老年性癡呆等疾病。
近年來，隨著國家與社會對女性保健的宣傳，已有越來越多的女性關注更年期的不適癥狀，并能及時就醫(yī)服藥，這與我國女性的經(jīng)濟承受能力和消費能力增強有著密切的聯(lián)系。同時，社會老齡化進程的加快，也使我國即將進入更年期的婦女人數(shù)迅速增加。據(jù)估計，到2005年我國50歲以上的婦女將達到1.6億，2010年達到1.8億。其中有明顯更年期癥狀的約有10％～15％，4％～5％的人則有嚴重癥狀。所以如何使婦女平安渡過更年期，擁有生理和心理的晚年健康，一直是醫(yī)學界研究的熱點。而更年期綜合征治療藥物，更是蘊藏著巨大的市場空間。
現(xiàn)代醫(yī)學目前治療婦女更年期綜合征主要是應用雌激素替代療法(ERT)，迄今已有50余年的歷史。臨床證實，ERT可以防止甚至逆轉(zhuǎn)更年期婦女冠心病、腦血管病、老年癡呆、骨質(zhì)疏松，延緩卵巢功能的衰退，使婦女保持良好的生理機能及心理狀態(tài)，提高更年期婦女的生活質(zhì)量。但其缺陷是，長期應用ERT有可能誘發(fā)乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌，并可能產(chǎn)生陰道不規(guī)律出血、體重增加等不良反應，而且在理論及臨床中尚有諸多未解決的問題，如各種性激素(雌激素、雄激素、孕激素)之間的相互關系，性激素的作用、劑量、比例及持續(xù)用藥時間、用藥個體化等問題，所以使ERT的推廣受到限制。
祖國傳統(tǒng)醫(yī)學則認為，心肝腎失和，是更年期發(fā)生的關鍵病機，但以腎虛為本。腎精充足，則腎氣調(diào)和，靜而守位，不致內(nèi)熾妄動。及至年屆七七(即49歲，與更年期發(fā)生的一般年齡相吻合)，精血虧耗，則腎氣無所使役，鎮(zhèn)守無主，上擾心肝，則可引動相火上炎，擾亂神明，致使神魂失寧，虛火內(nèi)升，出現(xiàn)烘熱出汗、夜寐不安、心慌心悸、哭笑無常、眩暈耳鳴等癥狀。所以，補腎、和肝、調(diào)心是治療更年期綜合征的主要法則，也是目前臨床上應用最廣泛的治則。但實際現(xiàn)有的治療更年期綜合征的中藥，包括更年安片、更年寧丸、補腎寧片、坤寶丸、舒神靈膠囊、益坤寧酊、婦康片、更年樂片、嫦娥加麗丸、更年靈膠囊、更年舒片等，在主治上或補腎，或溫陽，或滋陰，均偏于一隅，而CN1488385A和CN1468614A中公開的處方也主要是改善更年期綜合征陰虛火旺的癥狀。這些已有方藥雖有效果，但并不令人滿意。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明人根據(jù)現(xiàn)有的藥物的缺陷，經(jīng)過多年的研究，提出腎陰腎陽之虛皆可致瘀的觀點，認為在治療腎虛型更年期綜合征用藥方面應注意補益命門精氣，宜用陰陽雙治；養(yǎng)血活血的同時，還要祛瘀通經(jīng)。這一觀點體現(xiàn)了瘀血在本病病機當中的重要地位，強調(diào)補腎同時，還應祛瘀通經(jīng)；陰陽雙補、標本兼治，方能取得奇效。根據(jù)這一新的觀點，發(fā)明人研制出了如下配方淫羊藿9-15重量份黃芪4-8重量份仙鶴草4-8重量份 阿膠1-3重量份枸杞子2-4重量份 益母草2-4重量份 大黃1-3重量份此方中，發(fā)明人引入了中醫(yī)學“命門”的概念。雖然在中醫(yī)學中命門與腎的關系有多種觀點，但二者在生理功能上是密不可分的。之所以稱之為“命門”正是因為它與人體生長壯老已直接相關。命門是人體元精元氣之所居，精與氣相互為用，相互為使，是人體生命的源動力，而天癸亦是元精元氣的組成之一。當人體進入更年期，元精元氣出現(xiàn)虧虛，天癸日漸衰少，臟腑陰陽失調(diào)，才會出現(xiàn)各種病理和心理方面的異常。所以，該方在治則方面以“補益命門精氣”為根本，重用淫羊藿，其味甘性溫，入肝腎二經(jīng)，能補腎益精，促進天癸的生成。而黃芪甘、溫，補益中氣，升陽固表止汗，以滋生血之源；仙鶴草歸心、肝經(jīng)，收斂止血，并可調(diào)補氣血，有助于恢復體力；二藥合用，可補益精血、滋養(yǎng)化源，益氣生血。還有枸杞子滋腎陰，養(yǎng)肝血；阿膠補血滋陰，潤燥，止血。此二藥滋補腎陰，合黃芪、仙鶴草益精養(yǎng)血生血，與淫羊藿共奏陰陽雙補之效。正如中醫(yī)所講善補陽者，必于陰中求陽，則陽得陰助而生化無窮；善補陰者，必于陽中求陰，則陰得陽升，而源泉不竭。同時，因更年期綜合征病在腎陰虧虛，津枯血燥，血液粘滯，不能循經(jīng)暢行而成瘀滯；若腎陽不足，不能溫煦和推動血液運行，而成瘀滯。而益母草辛開苦降，活血調(diào)經(jīng)，利尿消腫，可活血祛瘀以通經(jīng)；大黃能夠瀉熱通便，涼血解毒，蕩滌凝瘀敗血，引瘀血下行，與益母草共奏逐瘀通經(jīng)之效。全方緊緊抓住天癸漸衰的根本，兼顧更年期的各種癥狀，標本雙治，補瀉同用，雖不能逆轉(zhuǎn)天癸衰減的自然規(guī)律，但可使該過程變得相對緩慢，以便機體對這種變化逐漸產(chǎn)生適應性，而不至于因陰陽驟然失調(diào)而引發(fā)其它疾患，使患者平安順利地渡過更年期這個特殊時期。
在以上藥物配比范圍內(nèi)，均能達到治療效果，后經(jīng)發(fā)明人進一步研究，得出優(yōu)選配比淫羊藿12重量份 黃芪6重量份仙鶴草6重量份 阿膠2重量份枸杞子3重量份 益母草3重量份 大黃2重量份因此方服用療程較長，大黃瀉下作用力強，為減弱其副作用，可用制大黃替代，即取大黃片用黃酒噴淋，悶透后干燥而得。制大黃瀉下力弱，而逐瘀通經(jīng)之力未減，故藥效更佳。
以上配方諸藥，為本發(fā)明藥物組合物的原料藥，為了便于患者服用，發(fā)明人設計了該方的提取制備方法a)取淫羊藿和制大黃，分別加入5-9倍60％-80％乙醇加熱回流提取2-3次，每次1-2個小時，過濾，藥渣另器保存，濾液合并后減壓回收乙醇，并濃縮至60℃時相對密度為1.30～1.35的浸膏，備用；b)取黃芪、仙鶴草、益母草、枸杞子與醇提后藥渣合并，分別加9-11倍水煎煮2-3次，每次1-2個小時，過濾，合并濾液，濃縮至60℃時相對密度為1.30～1.35的浸膏，備用；c)取阿膠烊化，與上述醇提、水煎濃縮后的浸膏混合均勻；d)將上述混合物干燥后粉碎成細粉。
優(yōu)選參數(shù)后，得到最優(yōu)工藝流程如下a)取淫羊藿和制大黃，以70％乙醇加熱回流提取3次，每次加醇量為分別為7、7、5倍，每次回流時間各1.5小時，過濾，藥渣另器保存，濾液合并后減壓回收乙醇，并濃縮至60℃時相對密度為1.32～1.35的浸膏，備用；b)取黃芪、仙鶴草、益母草、枸杞子與醇提后藥渣合并，加水煎煮2次，加水量分別為11倍、9倍，煎煮時間各1.5小時，過濾，合并濾液，并濃縮至60℃時相對密度為1.32～1.35的浸膏，備用；c)取阿膠烊化，與上述醇提、水煎濃縮后的浸膏混合均勻；d)將上述混合物于60℃減壓干燥，粉碎成細粉。
在上述工藝過程中，干燥方法可以是目前各種常用的技術(shù)，包括常壓、減壓及噴霧干燥，后考慮到技術(shù)成本及目前大部藥品生產(chǎn)企業(yè)的設備狀況，最終選用60℃時減壓干燥為最優(yōu)方案。
按以上制備方法得到的提取物細粉，可以根據(jù)需要，加入不同的常用輔料，如崩解劑、潤滑劑、粘合劑等，以常規(guī)的中藥制劑方法將其制成各種口服劑型，如片劑、膠囊劑、軟膠囊劑及顆粒劑等，優(yōu)選為顆粒劑。
對于本發(fā)明藥物組合物的治療效果，曾通過動物藥效學實驗觀察了其對動物中樞和神經(jīng)系統(tǒng)功能的影響，對下丘腦一垂體一卵巢軸功能的影響，對雜種犬心功能的影響，以及扶正助陽作用。結(jié)果顯示①對正常小鼠自主活動有一定抑制作用，并可減輕毛果蕓香堿所致大鼠和小鼠汗液分泌，對抗咖啡因致小鼠驚厥發(fā)作和電刺激致小鼠發(fā)怒，促進戊巴比妥鈉致小鼠和大鼠睡眠，改善老齡大鼠和樟柳堿所致記憶獲得障礙小鼠的學習記憶能力；②增加去卵巢大鼠和小鼠子宮重量、陰道上皮細胞角化能力和血清雌二醇含量，并可降低去卵巢大鼠血清卵泡刺激素、促黃體生成素、骨鈣素和堿性磷酸酶含量；③增加氫化可的松所致腎陽虛小鼠體重、體溫、胸腺體比、脾體比和4℃水中的游泳時間，提高正常小鼠腹腔巨噬細胞吞噬能力；④增加麻醉犬心輸出量、冠脈流量、每搏心排出量、左室作功、心臟指數(shù)、心搏指數(shù)，降低冠脈阻力及外周阻力，對血壓、心率、左室內(nèi)壓、心肌耗氧量及心肌氧利用率等未見明顯影響。提示，本發(fā)明藥物組合物對中樞和植物神經(jīng)異常興奮具有抑制作用，其所具有的雌激素樣作用可改善去卵巢后性腺軸功能異常變化，并對高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥可能具有一定防治作用，同時該藥還具有改善腎陽虛征候、增強機體非特異性免疫功能和抗低溫疲勞作用，對心功能的改善也有一定作用。
在以上動物實驗的基礎上，又進行了臨床實驗。下面就通過臨床實驗例來具體說明本發(fā)明藥物組合對婦女更年期綜合征兼有血瘀患者的治療作用，實驗所用藥物“芪益顆?！笔前幢景l(fā)明最優(yōu)配比和最優(yōu)工藝制得的。
1臨床研究目的觀察芪益顆粒對更年期綜合征的治療效果觀察對象選擇絕經(jīng)前后月經(jīng)失調(diào)，屬腎虛血虧挾瘀所致女性更年期綜合征患者34例為觀察對象，年齡45～55歲，平均年齡49歲，病程6個月～2.5年，癥見烘熱汗出、心煩不寧、頭暈乏力，腰膝酸軟，或足跟痛，少寐多夢，大便干燥，月經(jīng)不調(diào)，血下色暗，挾有瘀塊，舌暗紅苔少，脈細。其中伴有烘熱汗出者32例，煩躁易怒者25例，胸悶心悸者19例，失眠健忘者15例，腰腿酸痛者14例，頭暈乏力者17例。
診斷標準根據(jù)中華人民共和國衛(wèi)生部1997年頒布的《中藥新藥臨床研究指導原則》關于“絕經(jīng)前后諸證”的診斷標準及文獻資料選擇(1)年齡在44～55歲之間；(2)有更年期烘熱多汗、煩躁易怒、胸悶心悸、失眠健忘、腰腿酸痛等典型癥狀，所有患者均伴有舌質(zhì)紫暗或有瘀斑、瘀點，脈虛或細或弦澀；(3)實驗室檢查血雌二醇(E2)＜40μg/L，促卵泡激素(FSH)＞40U/L，黃體生成素(LH)＞25U/L；(4)排除側(cè)卵巢切除、卵巢腫瘤或卵巢功能早衰者，甲狀腺功能亢進、心腦血管疾病、精神病、骨、關節(jié)疾病患者。
2方法2.1治療方法服用芪益顆粒，一天3次，每次10g，每天的劑量相當于原藥材36g；4周為1個療程，連續(xù)服用2個療程后進行療效評定，治療期間停用其他治療藥物。
2.2觀察內(nèi)容治療前后分別(1)觀察記錄患者體征、癥狀變化；(2)采用SN-682型放射免疫γ計數(shù)器(上海核福光電儀器有限公司產(chǎn)品)放免法測定血清E2、FSH和LH值(放免藥盒為天津利科公司產(chǎn)品)，并求出治療后與治療前各指標的差值；(3)采用R80型錐板式自動血液流變儀(北京世帝科學儀器公司產(chǎn)品)進行血液流變學檢測，并求出治療后與治療前各指標的差值。測定時室溫恒定為25±0.2℃，血液粘度切變率定為60s-1。
2.3統(tǒng)計學處理采用孫瑞元等所編NDST 8.0軟件處理數(shù)據(jù)，等級資料用Ridit檢驗處理，計量資料用t檢驗。
3 結(jié)果3.1療效評定標準選擇烘熱多汗、煩躁易怒、胸悶心悸、失眠健忘、腰腿酸痛、頭暈乏力、舌質(zhì)瘀紫等癥狀為主要觀察指標，根據(jù)每一癥狀的輕重程度記0～3分。評分標準癥狀嚴重，不能工作，須臥床或入院治療者記3分；癥狀較重，但能堅持一般工作者記2分；癥狀較輕，不需服藥并可工作者記1分；無此癥狀者記0分。以每一患者治療前后各癥狀總積分差值與治療前總積分的比值大小為療效判定依據(jù)，比值≥85％為完全緩解；比值≥50％為顯效；比值≥20％為有效；比值＜20％為無效。
3.2治療結(jié)果3.2.1治療前后癥狀改善和療效結(jié)果治療2個月后，二組患者癥狀改善及療效結(jié)果分別見表1和表2。
表1 芪益顆粒治療前后主要癥狀評分結(jié)果


1結(jié)果顯示，服用芪益顆粒后，患者各主要癥狀與治療前相比均有不同程度減輕。Ridit法檢驗結(jié)果表明，各癥狀與治療前相比均有顯著性差異(P＜0.05或P＜0.01)提示有明顯的效果。
表2 芪益顆粒對更年期綜合征的療效結(jié)果

表2結(jié)果顯示，芪益顆粒治療的34例中，完全緩解14例(占該組總例數(shù)的41.2％)，顯效17例(占50.0％)，有效2例(占5.9％)，無效1例(占2.9％)，總有效率達97.1％。
3.2.2治療前后血E2、FSH和LH變化結(jié)果表3 芪益顆粒治療更年期綜合征前后患者血E2、FSH及LH變化

與治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01。
結(jié)果顯示，用藥2個月后，E2值升高，而FSH和LH值則降低，各指標值與治療前相比均有顯著性意義(P＜0.05或P＜0.01)，提示芪益顆粒對上述指標的改善具有明顯的作用。
3.2.3治療前后血液流變學指標變化結(jié)果治療前及治療2個月后患者血液流變學指標變化見表4。
表4 芪益顆粒治療更年期綜合征前后血液流變學指標變化

與治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.05。
結(jié)果顯示，患者全血粘度、血漿粘度和紅細胞壓積值均顯著低于治療前(P＜0.05或P＜0.01)，提示芪益顆粒對上述病癥具有治療作用。
綜上可見，本發(fā)明藥物組合物對婦女更年期綜合征，猶其是兼有血瘀的患者的各種癥狀具有明顯的改善作用，并顯示出良好的治療效果，達到了本發(fā)明的目的。
實施例實施例1本發(fā)明膠囊劑的制備處方淫羊藿9kg黃芪4kg仙鶴草4kg阿膠1kg枸杞子2kg益母草2kg 大黃1kg制法取淫羊藿和大黃，加入60％乙醇加熱回流提取2次，每次加醇5倍量，回流1個小時，過濾，藥渣另器保存，濾液合并后減壓回收乙醇，并濃縮至60℃時相對密度為1.30～1.32的浸膏，備用；取黃芪、仙鶴草、益母草、枸杞子與醇提后藥渣合并，加水煎煮2次，每次加水9倍量，煎煮1個小時，過濾，合并濾液，并濃縮至60℃時相對密度為1.30～1.32的浸膏，備用；取阿膠烊化，與上述醇提、水煎濃縮后的浸膏混合均勻，減壓干燥，粉碎成細粉，以乙醇制粒，烘干，裝成膠囊。
實施例2本發(fā)明片劑的制備處方淫羊藿15kg黃芪8kg仙鶴草8kg阿膠3kg枸杞子4kg 益母草4kg 大黃(制)3kg制法取淫羊藿和制大黃，加80％乙醇加熱回流提取3次，每次加9倍量，回流2個小時，過濾，藥渣另器保存，濾液合并后減壓回收乙醇，并濃縮至60℃時相對密度為1.33～1.35的浸膏，備用；取黃芪、仙鶴草、益母草、枸杞子與醇提后藥渣合并，加水煎煮3次，每次加水11倍量，煎煮2個小時，過濾，合并濾液，濃縮至60℃時相對密度為1.33～1.35的浸膏，備用；取阿膠烊化，與上述醇提、水煎濃縮后的浸膏混合均勻，噴霧干燥，制成細粉；在細粉中加入適量羧甲淀粉鈉、微晶纖維素及硬脂酸鎂，壓制成片。
實施例3本發(fā)明顆粒劑的制備處方淫羊藿12kg黃芪6kg仙鶴草6kg阿膠2kg枸杞子3kg 益母草3kg 大黃(制)2kg制法取淫羊藿、大黃(制)以70％乙醇加熱回流提取3次，加醇量分別為7、7、5倍，回流時間各1.5小時，過濾，藥渣另器保存，濾液合并后減壓回收乙醇，并繼續(xù)濃縮至60℃時相對密度為1.32～1.35的浸膏，備用。取黃芪、仙鶴草、益母草、枸杞子與醇提后藥渣合并，加水煎煮2次，加水倍數(shù)分別為11、9倍，煎煮時間各為1.5小時，過濾，合并濾液，濃縮至60℃時相對密度為1.32～1.35的浸膏，備用。另取阿膠烊化，與醇提、水煎濃縮后浸膏均勻混合，60℃減壓干燥，粉碎成細粉，加入適量可溶性糊精及0.01％甜蜜素，混勻，以乙醇制粒，40℃以下干燥，制成顆粒。
權(quán)利要求
1.文件來源電子申請2.收文日期2004-11-93.申請?zhí)?/b>4.權(quán)利要求項權(quán)利要求1一種用于治療婦女更年期綜合征的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由如下重量比的原料藥制成的淫羊藿9-15重量份 黃芪4-8重量份 仙鶴草4-8重量份阿膠1-3重量份枸杞子2-4重量份 益母草2-4重量份大黃1-3重量份權(quán)利要求2如權(quán)利要求1所述藥物組合物，其特征在于各原料藥的比例為淫羊藿12重量份黃芪6重量份仙鶴草6重量份 阿膠2重量份枸杞子3重量份 益母草3重量份 大黃2重量份權(quán)利要求3如權(quán)利要求2所述藥物組合物，其特征在于原料藥中的大黃為制大黃。權(quán)利要求4 權(quán)利要求3所述藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法包含如下步驟a)取淫羊藿和制大黃，分別加入5-9倍60％-80％乙醇加熱回流提取2-3次，每次1-2個小時，過濾，藥渣另器保存，濾液合并后減壓回收乙醇，并濃縮至60℃時相對密度為1.30～1.35的浸膏，備用；b)取黃芪、仙鶴草、益母草、枸杞子與醇提后藥渣合并，分別加9-11倍水煎煮2-3次，每次1-2個小時，過濾，合并濾液，濃縮至60℃時相對密度為1.30～1.35的浸膏，備用；c)取阿膠烊化，與上述醇提、水煎濃縮后的浸膏混合均勻；d)將上述混合物干燥后粉碎成細粉。權(quán)利要求5如權(quán)利要求4所述藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法包含如下步驟a)取淫羊藿和制大黃，以70％乙醇加熱回流提取3次，每次加醇量為分別為7、7、5倍，每次回流時間各1.5小時，過濾，藥渣另器保存，濾液合并后減壓回收乙醇，并濃縮至60℃時相對密度為1.32～1.35的浸膏，備用；b)取黃芪、仙鶴草、益母草、枸杞子與醇提后藥渣合并，加水煎煮2次，加水量分別為11倍、9倍，煎煮時間各1.5小時，過濾，合并濾液，濃縮至60℃時相對密度為1.32～1.35的浸膏，備用；c)取阿膠烊化，與上述醇提、水煎濃縮后的浸膏混合均勻；d)將上述混合物于60℃減壓干燥，粉碎成細粉。權(quán)利要求6如權(quán)利要求4或5所述藥物組合物的制備方法，其特征在于將步驟d)中的細粉加入顆粒劑常用輔料，制成顆粒劑。權(quán)利要求7如權(quán)利要求3所述藥物組合物在制備治療婦女更年期綜合征藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于治療婦女更年期綜合征的藥物組合物，它是由淫羊藿、黃芪、仙鶴草、阿膠、枸杞子、益母草和大黃等原料藥按一定比例組成。該藥物組合物對婦女更年期綜合征有著良好的治療效果。同時本發(fā)明還公開了這種藥物組合物的制備方法，即通過適當?shù)奶崛饪s工藝，制成臨床所需劑型。
文檔編號A61P15/00GK1602950SQ20041015543
公開日2005年4月6日 申請日期2004年11月9日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月9日
發(fā)明者吳捷 申請人:吳捷