專利名稱：含有粉防己堿的眼用制劑及其在制備治療眼科疾病的含有粉防己堿的眼用制劑中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含異喹啉衍生物類有機(jī)有效成份的醫(yī)藥配置品，具體是含有粉防己堿的眼用制劑及其在制備治療眼科疾病的含有粉防己堿的眼用制劑中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
在眼病的發(fā)生機(jī)制中，炎癥是大多數(shù)眼病主要的病理生理過程，并成為疾病預(yù)后的主要決定性因素?？刂蒲装Y是眼疾治療的重要原則，因此炎癥抑制劑是眼科醫(yī)師最常用的藥物，以便有效地控制眼疾的進(jìn)展，避免患者最終造成失明。
白內(nèi)障摘除術(shù)后常因血房水破壞等因素而發(fā)生炎癥反應(yīng)，往往經(jīng)過一個(gè)較長時(shí)間才能恢復(fù)。
目前臨床可選用的眼部炎癥抑制劑有雙氯芬酸鈉、強(qiáng)地松和地塞米松等。雙氯芬酸鈉屬于非甾體消炎藥，局部使用效果較差，眼部刺激性較大，僅適用于少數(shù)炎癥較輕眼病的輔助用藥。強(qiáng)地松、地塞米松屬于激素類，眼部炎癥抑制作用較強(qiáng)，臨床較為廣泛應(yīng)用，但副作用出現(xiàn)較多，且危害較大，停藥后易于復(fù)發(fā)和病情反復(fù)，病情較重者無法有效控制。
青光眼實(shí)驗(yàn)科常見疾病，以高眼壓為疾病特征，需長期使用降眼壓藥物，部分患者需要手術(shù)治療，青光眼濾過手術(shù)失敗的最主要原因是濾過泡的疲痕形成，術(shù)后2年失敗率高達(dá)15-30％，尤其難治性青光眼，手術(shù)失敗率更高，近幾年來，國內(nèi)外專家研究了多種抗短痕形成的藥物，如絲裂霉素、5-氟尿嘧啶等，由于沒有應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)方法，致使該藥物的不合理使用，產(chǎn)生了很多并發(fā)癥，故仍需探索更理想的青光眼治療藥物。
成纖維細(xì)胞增殖在眼科臨床上可引起一些經(jīng)常復(fù)發(fā)的難治性眼疾。甚至可導(dǎo)致失明，如青光眼濾過手術(shù)、濾道重新阻塞、翼狀箭肉的形成和復(fù)發(fā)、眼球穿通傷后玻璃體內(nèi)纖維條索形成等。其治療以皮質(zhì)類固醇藥物如地塞米松?？勾x藥物如5-氟服喀暖、絲裂霉素C等為主。但由于這些藥物毒副作用太大，限制了其臨床應(yīng)用。
粉防己堿(tetrandrine，Tet)為防己科植物粉防己根中提取的一種生物堿，又名漢防己甲素，可從中藥防己、粉防己或千金藤中分離出來，為雙芐基異喹啉衍生物，主要存在于防己植物粉防己的根中。研究表明其具有消炎、鎮(zhèn)痛、解熱、抗過敏、降血壓、擴(kuò)張冠脈、抗癌等多種藥理作用。Tet于70年代開始用于治療高血壓、矽肺、肝纖維化等疾病，已取得了較好療效。
國家藥品監(jiān)督管理局頒布的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS-10001-(HD)11001-2002，將漢防己甲素列為抗風(fēng)濕藥劑抗腫瘤輔助用藥。漢防己甲素片劑WS-10001-(HD-0700)-2002多為糖衣片或薄膜衣片；漢防己甲素注射劑WS-10001-(HD)1380-2003的主要成分為鹽酸漢防己甲素15g、焦亞硫酸鈉1g、氯化鈉5g、稀鹽酸適量、依地酸二鈉、0.3g、注射用水適量。
國內(nèi)外尚無應(yīng)用含有粉防己堿的眼用制劑的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是為了解決眼炎癥、手術(shù)后眼炎癥、過敏性眼疾病、降眼壓治療青光眼及抑制瘢痕形成治療術(shù)后青光眼、后發(fā)白內(nèi)障、視網(wǎng)膜玻璃體增殖性病變的有效治療，而提供一種含有粉防己堿的眼用制劑及其在制備治療眼科疾病的含有粉防己堿的眼用制劑中的應(yīng)用。
本發(fā)明的理論依據(jù)，粉防己堿是一種生物堿，單獨(dú)使用或與合用藥物(除粉防己堿以外的藥物如抗菌藥物、或激素、或抗炎藥、或抗組胺藥、或免疫調(diào)節(jié)藥物、或維生素類、或營養(yǎng)藥物或與促進(jìn)血液循環(huán)藥物或中藥及其有效成分)配伍使用對(duì)治療眼炎癥、手術(shù)后眼炎癥、過敏性眼疾病、降眼壓治療青光眼及抑制瘢痕形成治療術(shù)后青光眼、后發(fā)白內(nèi)障、視網(wǎng)膜玻璃體增殖性病變有很好療效。
含有粉防己堿的眼用制劑可以制成溶液劑，或者制成混懸劑，或者制成乳濁性液體藥劑，或者制成眼膏劑，或者眼用膜劑。
粉防己堿不溶于水，為此，制成水溶液必需提供一種使粉防己堿溶解的溶解劑，經(jīng)篩選，除鹽酸，或硫酸，或硝酸，或磷酸外，醋酸，或碳酸，或枸櫞酸，或水楊酸，或馬來酸，或酒石酸，或氫溴酸或琥珀酸也是一種較為理想的助溶劑。焦亞硫酸鈉為抗氧化劑。依地酸二鈉是金屬離子絡(luò)合劑，可以消除溶液中可能存在的金屬離子的影響，增加本發(fā)明的滴眼劑的穩(wěn)定性。氯化鈉是滲透壓調(diào)節(jié)劑。洗必泰為抑菌劑，以提高本發(fā)明的滴眼劑的有效期。甲基纖維素，或羥丙纖維素，或乙基纖維素，或羥乙基纖維素或玻璃酸鈉或卡波姆為增稠劑，可以延長藥物在眼內(nèi)的保留時(shí)間。角質(zhì)松解劑冰片或薄荷腦可以促進(jìn)藥物向眼組織透入。
本發(fā)明是按以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。
一種含有粉防己堿的眼用制劑，該制劑各原料組分的重量百分比含量為粉防己堿粉防己堿粉 0.001-2％，合用藥物抗菌類中的鹽酸左氧氟沙星0-5％，賦型劑注射用水 93-99.999g。
所述的含有粉防己堿的眼用制劑，其粉防己堿眼膏中的賦型劑是羊毛脂0-20％，液體石蠟0-20％和凡士林加至1000g。
所述的含有粉防己堿的眼用制劑，其粉防己堿型凝膠型眼膏加入基質(zhì)乙基纖維素鈉0.1-10％。
所述的含有粉防己堿的眼用制劑，其含有注射用水的眼藥水中還含有金屬離子絡(luò)合劑依地酸二鈉0-5％、滲透壓調(diào)節(jié)劑氯化鈉 0-10％、助溶劑鹽酸0.1-2mol/L0.05-50ml、增稠劑羥甲基纖維素 0-5％、角質(zhì)松解劑冰 片 0-5％、抗氧化劑焦亞硫酸鈉 0-5％。
所述的含有粉防己堿的眼用制劑，其含有增稠劑羥甲基纖維素0-5％的凝膠型眼膏中還含有金屬離子絡(luò)合劑依地酸二鈉0-5％、滲透壓調(diào)節(jié)劑氯化鈉 0-10％、助溶劑鹽酸0.1-2mol/L0.05-50ml、角質(zhì)松解劑冰片 0-5％、抗氧化劑焦亞硫酸鈉 0-5％。
所述的含有粉防己堿的眼用制劑，其合用藥物是抗菌類中的紅霉素，或卡那霉素，或慶大霉素，或阿米卡星，或妥布霉素，或西索霉素，或奈替米星，或小諾米星，或異帕米星，或阿司米星，或依替米星，或大觀霉素，或新霉素，或巴龍霉素，或四環(huán)素，或多西環(huán)素，或米諾環(huán)素，或磺胺醋酰鈉，或諾氟沙星，或氧氟沙星，或左氧氟沙星，或依諾沙星，或環(huán)丙沙星，或洛美沙星，或培氟沙星，或盧氟沙星，或司氟沙星，或氟羅沙星，或莫昔沙星，或利福平，或甲硝唑，或替硝唑，或抗病毒類中的阿昔洛韋，或更昔洛韋，或伐昔洛韋，或利巴韋林；或激素類中的磷酸地塞米松，或氟米龍粉，或氫化可的松，或甲基強(qiáng)的松龍，或地塞米松，或倍他米松、氟輕松，或倍氯米松，或哈西奈德，或氟替卡松；或維生素類中的維生素B1，或維生素B2，或維生素B6，或維生素B12，或維生素C，或煙酰胺，或葉酸；或抗炎藥類中的吲哚美辛，或布洛芬，或美洛昔康，或吡羅昔康，或雙氯芬酸鈉，或?qū)σ阴０被?，或尼美舒利；或抗過敏類藥中的氯苯那敏，或苯海拉明，或曲吡那敏，或左卡巴斯汀，或阿司咪唑，或氯雷他定，或西替利嗪，或特非那定，或色甘酸鈉，或扎普司特，或曲尼司特；或免疫調(diào)節(jié)類中的沙力度胺，或環(huán)孢素A，或雷公藤總苷，或他克莫司，或來氟米特，或環(huán)磷酰胺，或甲氨蝶呤；或營養(yǎng)藥物中的氨基酸；或改善微循環(huán)類中的煙酸，或煙酸肌醇脂，或長春西?。换蛑兴幱行С煞种械臒舯K細(xì)辛，或葛根素，或川芎嗪，或大蒜素，或小檗堿，或板蘭根，或黃藤素，或魚腥草素，或穿心連，或苦參總堿。
所述的含有粉防己堿的眼用制劑，其抗氧化劑是亞硫酸鈉，或硫代硫酸鈉，或甲硫氨酸(蛋氨酸)，或硫脲，或叔丁基對(duì)羥基茴香醚(BHA)，或叔丁基對(duì)甲酚(BHT)，或去甲雙氫愈創(chuàng)木酸(CDGA)，或生育酚或棓酸酯類滲透壓調(diào)節(jié)劑是硼酸，或磷酸二氫鈉，或磷酸氫二鈉，或葡萄糖；增稠劑是甲基纖維素，或乙基纖維素，或羥乙基纖維素，或丙基甲基纖維素，或羥丙基甲基纖維素，或羧甲基纖維素，或羥丙基纖維素，或上述之鈉鹽，或玻璃酸鈉，或卡波姆；角質(zhì)松解劑是薄荷腦；其中焦亞硫酸鈉為重量百分比的0-5％；硫代硫酸鈉為重量百分比的0.1-0.5％；增稠劑中甲基纖維素，濃度范圍0-10％；羥丙纖維素濃度范圍為0-10％。
所述的含有粉防己堿的眼用制劑，其粉防己堿是鹽酸粉防己堿；硫酸粉防己堿；或硝酸粉防己堿；或磷酸粉防己堿；或醋酸粉防己堿；或碳酸粉防己堿；或酒石酸粉防己堿；或氫溴酸粉防己堿；或枸櫞酸粉防己堿；或琥珀酸粉防己堿。
所述的含有粉防己堿的眼用制劑，其合用藥物屬非抗生素類時(shí)，加用抑菌劑洗必泰0-5％，或溴化苯甲烴胺0-5％，或硝酸苯汞0-5％，或醋酸苯汞0-5％，用1/2水40-50℃溶解，或三氯丁叔醇0-5％加熱溶解后裝入玻璃容器，或硫柳汞0-5％溶解，或氧氰化汞0-5％，或羥苯甲、乙、丙、丁酯0-5％％，或苯乙醇0-5％，或山梨酸0-5％，或山梨酸，或?qū)αu基苯甲酸酯類0-5％，或溴化苯甲烴銨0-5％，或杜滅芬0-5％，或硝酸苯汞0-5％，或硫柳汞0-5％，或苯甲酸0-5％，或苯乙醇0-5％。
一種在制備治療眼科疾病的含有粉防己堿的眼用制劑中的應(yīng)用a.對(duì)實(shí)驗(yàn)性葡萄膜炎的治療作用，粉防己堿仰制實(shí)驗(yàn)性葡萄膜炎，除了其抗炎作用外，還與其抑制體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)有關(guān)，且停藥后不引起反跳，粉防己堿還通過非競爭性方式顯著抑制內(nèi)毒素和IL-1-α引起的鼠葡萄膜炎；b.對(duì)角膜炎的作用，全身應(yīng)用粉防己堿可通過修飾宿主對(duì)病毒的免疫/炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)鼠皰疹性角膜炎的發(fā)展，粉防己堿通過抑制IL-1β生成減輕單純皰疹病的感染后角膜的炎癥反應(yīng)；c.對(duì)實(shí)驗(yàn)性前色素膜炎的抑制作用，粉防己堿能顯著延緩和抑制晶體蛋白引起的家兔前色素膜炎的炎癥反應(yīng)，降低虹膜中前列腺素E總量，抑制白細(xì)胞的滲出，且不會(huì)升高眼內(nèi)壓，其抗炎機(jī)制主要與粉防己堿的鈣離子拮抗作用有關(guān)；d.眼手術(shù)后炎癥的治療作用，粉防己堿可以有效的抑制超聲乳化術(shù)后炎癥反應(yīng)，減輕房水蛋白含量，促進(jìn)血房水屏障恢復(fù)；e.對(duì)過敏性眼疾病的作用，漢防己堿明顯抑制了結(jié)膜的炎癥反應(yīng)，顯著減輕了結(jié)膜的嗜酸性細(xì)胞浸潤，并顯著減少了完全脫粒的肥大細(xì)胞數(shù)，可以顯著地調(diào)整豚草花粉引起的過敏性結(jié)膜炎，明顯地減少結(jié)膜的嗜酸性細(xì)胞滲入和完整的及脫粒的巨細(xì)胞的數(shù)量，治療過敏性眼疾??；f.降眼壓治療青光眼及抑制疤痕形成而治療術(shù)后青光眼，0.1％粉防己堿滴眼劑具有顯著降低正常眼內(nèi)壓作用，0.1％粉防己堿滴眼劑具有顯著降低眼壓，從而具有治療青光眼作用，0.1％粉防己堿滴眼劑具有顯著抑制青光眼術(shù)后濾過泡及其它濾過手術(shù)的瘢痕形成，從而具有進(jìn)一步治療青光眼的作用；g.抑制后發(fā)白內(nèi)障形成，粉防己堿可有效抑制兔眼晶狀體摘除術(shù)后晶狀體后囊膜混濁的形成，抑制后發(fā)白內(nèi)障形成；h.抑制視網(wǎng)膜玻璃體增殖性病變，粉防己堿滴眼劑對(duì)實(shí)驗(yàn)性增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變有一定的防治作用。
粉防己堿滴眼液的制備方法，是將重量百分比的粉防己堿粉末0.001-2％用0.25mol鹽酸0.05-50ml溶解，獲粉防己堿鹽酸鹽，備用；將非抗菌素類合用藥物0-5％，抑菌劑洗必泰0-5％、角質(zhì)松解劑冰片0-5％溶解于40-80℃的注射用水中，然后加入抗氧化劑焦亞硫酸鈉0-5％、金屬離子絡(luò)合劑依地酸二鈉0-5％和滲透壓調(diào)節(jié)劑氯化鈉0-10％，增稠劑-10％并攪拌，待其冷卻后，與粉防己堿鹽酸鹽溶液混合，加注射用水至1000ml，混勻，過濾，用100流通蒸汽滅菌30分鐘，分裝、檢澄、包裝。
粉防己堿眼膏的配制備方法。
先配制眼膏賦型劑，取液狀石蠟0-20％置于適宜的有蓋容器中，于150℃干熱滅菌1小時(shí)，備用；另取羊毛脂0-20％和凡士林60-100％，置適宜的有蓋容器中，加熱熔化，加入滅菌液狀石蠟，混勻，必要時(shí)趁熱過濾，經(jīng)150℃干熱滅菌1小時(shí)即可，然后，按照無菌操作法，取粉防己堿0.001-2％，合用藥物0-5％，置于適宜的滅菌的中加入少量滅菌液狀石蠟調(diào)成細(xì)糊狀，再分次加入眼膏賦型劑至1000g隨加隨攪拌勻，分裝于眼膏管內(nèi)即得。
粉防己堿眼膏的配制備方法。
取粉防己堿0.001-2％，合用藥物0-5％，置適宜的滅菌容器中，研成細(xì)粉，過8號(hào)篩，備用；取滅菌后的眼膏賦型劑，加熱使眼膏基質(zhì)在無菌狀態(tài)下保持熔化狀態(tài)，將粉防己堿細(xì)粉無菌操作加入，充分?jǐn)嚢杈鶆蛑淋浉嘈纬伞?br> 粉防己堿眼膏的配制備方法。
按照無菌操作法取粉防己堿0.001-2％加濃度0.1-2mol/L的鹽酸，0.05-50ml溶解，加少量賦型劑研和至水溶液被完全吸收，再逐漸加入剩余滅菌眼膏基質(zhì)。
粉防己堿型凝膠型眼膏的制備方法。
按重量百分比取粉防己堿0.001-2％加稀濃度0.1-2mol/L的鹽酸，0.05-50ml溶解，備用；另取非抗菌素類合用藥物0.00-5％，抑菌劑0-5％、抗氧化劑0-5％、金屬絡(luò)合劑0-5％、角質(zhì)松解劑0-5％溶于適量水中，加入卡波姆0.1-10％充分溶漲后，加入三乙醇胺10-17％形成凝膠賦型劑，將溶解好的粉防己堿加入到上述凝膠賦型劑中，加注射用水至1000g，混合均勻，脫泡；于100-125℃流通蒸汽滅菌30-60分鐘，冷卻后分裝于眼膏管中即得。
粉防己堿型凝膠型眼膏的制備方法。
按重量百分比取粉防己堿0.001-2％加濃度0.1-2mol/L的鹽酸，0.05-50ml溶解備用；另取非抗菌素類合用藥物0-5％，抑菌劑0-5％、抗氧化劑0-5％、金屬絡(luò)合劑0-5％、角質(zhì)松解劑0-5％溶于適量水中，在水浴中加熱至40-80℃，加入纖維素類20-50％充分溶漲后，攪拌溶解，將溶解好的粉防己堿加入到上述凝膠賦型劑中，加注射用水至1000g，混合均勻，脫泡。于100-125℃流通蒸汽滅菌30-60分鐘，冷卻后分裝于眼膏管中即得。
這樣制備的本發(fā)明經(jīng)試驗(yàn)證明，含有粉防己堿的眼用制劑與己有技術(shù)的眼科藥比較，它具有療效高，藥品穩(wěn)定性好，副作用小的優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式
一種含有粉防己堿的眼用制劑的制備方法，其粉防己堿滴眼液是將粉防己堿粉末1g用0.25mol鹽酸10-20ml溶解，獲粉防己堿鹽酸鹽，備用；將鹽酸左氧氟沙星3g，溶解于50-70℃的注射用水中，然后加入焦亞硫酸鈉1g、依地酸二鈉0.3和氯化鈉6.3g并攪拌，待其冷卻后，與粉防己堿鹽酸鹽混合，加注射用水至1000ml，混勻，過濾，用90-110℃流通蒸汽滅菌30-40分鐘，分裝、檢澄、包裝。
一種含有粉防己堿的眼用制劑的制備方法，其粉防己堿滴眼液是將粉防己堿粉末1g用0.25mol鹽酸10-20ml溶解，獲粉防己堿鹽酸鹽，備用；將磷酸地塞米松3g，洗必泰0.3g、冰片0.05g溶解于50-70℃的注射用水中，然后加入焦亞硫酸鈉1g、依地酸二鈉0.3和氯化鈉6.3g，甲基纖維素0.5g并攪拌，待其冷卻后，與粉防己堿鹽酸鹽混合，加注射用水至1000ml，混勻，過濾，用90-110℃流通蒸汽滅菌30-40分鐘，分裝、檢澄、包裝。
一種含有粉防己堿的眼用制劑的制備方法，其粉防己堿滴眼液是將粉防己堿粉末1g用0.25mol鹽酸10-20ml溶解，獲粉防己堿鹽酸鹽，備用；將維生素B15g，洗必泰0.3g、冰片0.05g溶解于50-70℃的注射用水中，然后加入焦亞硫酸鈉1g、依地酸二鈉0.3和氯化鈉6.3g，羥丙纖維素0.5g并攪拌，待其冷卻后，與粉防己堿鹽酸鹽混合，加注射用水至1000ml，混勻，過濾，用90-110℃流通蒸汽滅菌30-40分鐘，分裝、檢澄、包裝。
一種含有粉防己堿的眼用制劑的制備方法，其粉防己堿滴眼液是將粉防己堿粉末1g用0.25mol鹽酸10-20ml溶解，獲粉防己堿鹽酸鹽，備用；將冰片0.05g溶解于50-70℃的注射用水中，然后加入頭孢哌酮5g焦亞硫酸鈉1g、依地酸二鈉0.3和氯化鈉6.3g，羥丙纖維素0.5g并攪拌，待其冷卻后，與粉防己堿鹽酸鹽混合，加注射用水至1000ml，混勻，過濾，用90-110℃流通蒸汽滅菌30-40分鐘，分裝、檢澄、包裝。
一種粉防己堿眼膏的配制備方法。
先配制眼膏賦型劑，取液狀石蠟100g置于適宜的有蓋容器中，于140-160℃干熱滅菌1小時(shí)，備用；另取羊毛脂100g和凡士林800g，置適宜的有蓋容器中，加熱熔化，加入滅菌液狀石蠟，混勻，必要時(shí)趁熱過濾，經(jīng)150℃干熱滅菌1小時(shí)即可。
然后，按照無菌操作法，取粉防己堿1g，氟米龍粉3g，置滅菌的適宜容器中加入少量滅菌液狀石蠟研成細(xì)糊狀，再分次加入眼膏賦型劑至1000g隨加隨研勻，分裝于眼膏管內(nèi)即得。
一種粉防己堿眼膏的配制備方法。
取粉防己堿1g置滅菌乳缽中，研成細(xì)粉，過8號(hào)篩，備用；取滅菌后的眼膏賦型劑，加熱使眼膏賦型劑在無菌狀態(tài)下保持熔化狀態(tài)99.4g，將粉防己堿細(xì)粉1g，紅霉素5g無菌操作加入，充分?jǐn)嚢杈鶆蛑淋浉嘈纬伞?br> 一種粉防己堿眼膏的配制備方法。
按照無菌操作法取粉防己堿1g加濃度0.1-2mol/L的鹽酸0.05-50ml溶解，加少量賦型劑研和至水溶液被完全吸收，再加入苯海拉明5g，再逐漸加入剩余滅菌眼膏賦型劑至1000g。
一種粉防己堿型凝膠型眼膏的制備方法。
按重量百分比取粉防己堿1g加濃度0.1-2mol/L的鹽酸0.05-50ml溶解，備用；另取硫酸妥布霉素3g，抗氧化劑焦亞硫酸鈉1g、金屬絡(luò)合劑依地酸二鈉0.3g、角質(zhì)松解劑冰片0.05g溶于適量水中，加入卡波姆40g充分溶漲后，加入三乙醇胺13.5g形成凝膠賦型劑，將溶解好的粉防己堿加入到上述凝膠賦型劑中，加注射用水至1000g，混合均勻，脫泡；于100℃流通蒸汽滅菌30分鐘，冷卻后分裝于眼膏管中即得。
一種粉防己堿型凝膠型眼膏的制備方法。
按重量百分比取粉防己堿1g加0.25mol/ml鹽酸10-20ml溶解備用；另取阿昔洛韋1g，抑菌劑洗必泰0.3g、角質(zhì)松解劑冰片0.05g、抗氧化劑焦亞硫酸鈉1g、金屬絡(luò)合劑依地酸二鈉0.3g溶于適量水中，在水浴中加熱至50-70℃，加入羧甲基纖維素鈉30g充分溶漲后，攪拌溶解，將溶解好的粉防己堿加入到上述凝膠賦型劑中，加注射用水1000g，混合均勻，脫泡.于100℃流通蒸汽滅菌30分鐘，冷卻后分裝于眼膏管中即得。
表1所列是鹽酸加入量對(duì)藥物溶解度的影響。取粉防己堿0.1g，加入不同量的0.5mol/L鹽酸，使其溶解，加蒸餾水至100ml混勻，觀察在室溫和低溫條件下的溶解情況。
表1 鹽酸加入量對(duì)粉防己堿溶解度的影響

不同濃度鹽酸對(duì)粉防己堿溶解的影響。篩選時(shí)，分別取粉防己堿0.1g，加入不同濃度的等物質(zhì)量的鹽酸溶液溶解后加蒸餾水至100ml，并取部份做加強(qiáng)熱化試驗(yàn)(90℃，4h)及光照試驗(yàn)(日光下照射10天)，觀察其外觀及PH值的變化，結(jié)果見表2。
表2 不同濃度鹽酸的影響

從上述表中所列結(jié)果可以看出，鹽酸濃度以0.25mol/L為最佳。
抗氧化劑對(duì)制劑穩(wěn)定性的影響。按下述五種處方配制制劑1，粉防己堿0.1g用鹽酸溶解后，加蒸餾水100ml；2，粉防己堿0.1g用鹽酸溶解后，加生理鹽水至100ml；3，配制方法同1，加依地酸二鈉(EDTA)0.03g；4，配制方法同1，加焦亞硫酸鈉0.1g；5，配制方法同1，加焦亞硫酸鈉0.1g和EDTA 0.03g。
將上述五種處方配制的制劑做加熱強(qiáng)化試驗(yàn)(90℃或80℃，4h)及光照試驗(yàn)(日光下照射10天)，觀察其外觀變化，結(jié)果見表3

表3 抗氧化劑對(duì)制劑穩(wěn)定性的影響上述結(jié)果表明，焦亞硫酸鈉和EDTA合用可加強(qiáng)制劑的穩(wěn)定性，選擇處方5為宜。
制備方法1.取粉防己堿1g，用0.25mol/L鹽酸溶解制成粉防己堿鹽酸鹽；2.取洗必泰溶解于70℃的注射用水中；3.在洗必泰溶液中加入焦亞硫酸鈉1g，依地酸二鈉0.3g，及氯化鈉6，3g并加以攪拌，使之溶解；4.待前述步驟的溶液冷卻后，與粉防己堿鹽酸鹽混合，注射用水加至1000ml，并均勻混勻；5.過濾；6.以100℃流通蒸汽滅菌30分鐘；7.分裝、檢澄、包裝。
按上述方法制備的粉防己堿滴眼劑的穩(wěn)定性考察。將制備的粉防己堿滴眼劑置于室溫或高溫下經(jīng)5或10小時(shí)后，觀察外觀、PH及含量變化，其結(jié)果如表4所示表4 制劑在強(qiáng)化條件下的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

從表4所示結(jié)果，證明本發(fā)明的漢防己甲漢滴眼劑在外觀、PH值和含量上均無顯著變化。
在制備治療眼科疾病的含有粉防己堿眼用制劑中的應(yīng)用一.實(shí)驗(yàn)性葡萄膜炎的治療作用葡萄膜炎是一種臨床上常見的自身免疫性疾病。用牛血清蛋白誘發(fā)家兔實(shí)驗(yàn)性葡萄膜炎，粉防己堿(50mg/kg·d，ip)和地塞米松(5mg/kg·d，ip)治療8d，能顯著降低眼部炎癥反應(yīng)、防水蛋白含量、血清免疫復(fù)合物和外周T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率。停止給藥后4d，地塞米松組房水蛋白和血清免疫復(fù)合物再度升高。粉防己堿組雖有升高，但比地塞米松組明顯為低。病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)粉防己堿組脈絡(luò)炎癥比對(duì)照組明顯為輕。
表5 各組動(dòng)物的炎癥級(jí)別(X±SD)

表5顯示粉防己堿對(duì)臨床炎癥特征的抑制與地塞米松比較無顯著差異。
表6 各組動(dòng)物的防水蛋白含量(X±SD)

表6顯示，粉防己堿與地塞米松的房水蛋白含量無顯著差異，均顯著低于用藥組，表明粉防己堿也明顯抑制了房水蛋白含量增加。
結(jié)果表明，粉防己堿抑制實(shí)驗(yàn)性葡萄膜炎，除了其抗炎作用外，還與其抑制體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)有關(guān)，且停藥后不引起反跳。粉防己堿還通過非競爭性方式顯著抑制內(nèi)毒素和IL-1-α引起的鼠葡萄膜炎。
二.對(duì)角膜炎的作用角膜雖然沒有血管，但免疫反應(yīng)的各種成分如免疫球蛋白、補(bǔ)體、T細(xì)胞、B細(xì)胞等仍然存在于角膜，說明角膜本身有正常的免疫系統(tǒng)。通過實(shí)驗(yàn)觀察粉防己堿對(duì)鼠實(shí)驗(yàn)性單純皰疹性角膜炎的作用，結(jié)果提示全身應(yīng)用粉防己堿可通過修飾宿主對(duì)病毒的免疫/炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)鼠皰疹性角膜炎的發(fā)展。進(jìn)一步采用逆轉(zhuǎn)錄PCR法檢測發(fā)現(xiàn)正常角膜不表達(dá)IL-1β、TNF αmRNA，經(jīng)病毒感染發(fā)生炎癥后則表達(dá)二者。而受感染但經(jīng)粉防己堿治療未發(fā)生炎癥者只表達(dá)TNF αmRNA。提示局部IL-1β和TNFα基因的表達(dá)是角膜炎發(fā)生所必須，粉防己堿通過抑制IL-1β生成減輕單純皰疹病的感染后角膜的炎癥反應(yīng)。
三.對(duì)實(shí)驗(yàn)性前色素膜炎的抑制作用晶體蛋白引起的前色素膜炎主要發(fā)生于虹膜和睫狀體。實(shí)驗(yàn)表明粉防己堿(50mg/kg)能顯著延緩和抑制晶體蛋白引起的家兔前色素膜炎的炎癥反應(yīng)，降低虹膜中前列腺素E總量，抑制白細(xì)胞的滲出，且不會(huì)升高眼內(nèi)壓。病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)虹膜的炎癥反應(yīng)明顯較對(duì)照組輕，而局部滴眼對(duì)虹膜炎癥無明顯抑制作用。其抗炎機(jī)制主要與粉防己堿的鈣離子拮抗作用有關(guān)。
表9 臨床表現(xiàn)評(píng)分

*與未治療和緩沖治療老鼠比較表10 組織病理學(xué)結(jié)果

*每mm2細(xì)胞數(shù)平均值(±SD)+治療組和未治療的或緩沖溶液治療組之間統(tǒng)計(jì)上有效的差別(P＜0.05)++(P＜0.01)實(shí)驗(yàn)表明粉防己堿可以有效的抑制BALB/C小鼠中I-型皰疹單純病毒誘發(fā)的炎性角膜損傷。SWR/J鼠眼結(jié)膜經(jīng)豚草花粉致敏后形成變態(tài)反應(yīng)性結(jié)膜炎，經(jīng)粉防己堿治療后其癥狀和組織病理學(xué)特征顯著減少。上述結(jié)果顯示粉防己堿對(duì)結(jié)膜炎治療作用。
四.眼手術(shù)后炎癥的治療作用對(duì)20只實(shí)驗(yàn)兔行單眼晶狀體超聲乳化摘除術(shù)，隨機(jī)分為2組，對(duì)照組每天滴生理鹽水，實(shí)驗(yàn)組滴復(fù)方粉防己堿滴眼劑。術(shù)后不同時(shí)間檢測術(shù)眼房水蛋白含量。結(jié)果術(shù)后3d兩組房水蛋白含量無明顯差異(p＞0.05)，術(shù)后7d和14d兩組房水蛋白含量有明顯差異(p＜0.01)。
術(shù)前及術(shù)后不同時(shí)間房水蛋白含量(mg/ml)

結(jié)論粉防己堿可以有效的抑制超聲乳化術(shù)后炎癥反應(yīng)，減輕房水蛋白含量，促進(jìn)血房水屏障恢復(fù)。
五.對(duì)過敏性眼疾病的作用漢防己堿(TDR)實(shí)驗(yàn)性結(jié)膜炎有治療作用。
SWR/J小鼠分組如下組一為正常對(duì)照組；組二為致敏但不治療組；組三為致敏的緩沖鹽液(BS)治療組；組四為致敏的TDR治療組。后三組通過局部鼻和結(jié)膜粘膜接觸豚草，變應(yīng)原激發(fā)結(jié)膜造模。組三和組四分別接受BS和TDR治療。通過臨床體征和組織病理學(xué)評(píng)分評(píng)判過敏性結(jié)膜炎療效。多聚酶鏈反應(yīng)(PCR)技術(shù)分析結(jié)膜白細(xì)胞介素1β(IL-1β)和IL-5的mRNA基因表達(dá)。所有豚草造模的小鼠臨床和組織學(xué)上均證實(shí)患過敏性結(jié)膜炎。通過給予TDR明顯抑制了結(jié)膜的炎癥反應(yīng)。組織病理學(xué)分析證明TDR顯著減輕了結(jié)膜的嗜酸性細(xì)胞浸潤，并顯著減少了完全脫粒的肥大細(xì)胞數(shù)。同未治療組和BS治療組比較，TDR治療組小鼠結(jié)膜IL-1β和IL-5mRNA基因表達(dá)顯著下調(diào)。見表，結(jié)果表明TDR治療結(jié)膜炎有強(qiáng)效臨床作用。
實(shí)驗(yàn)表明，對(duì)小鼠腹膜內(nèi)注射粉防己堿可以顯著地調(diào)整豚草花粉引起的過敏性結(jié)膜炎。
表7 臨床體征評(píng)分

TDR治療組和未治療組小鼠之間(p＜0.05)，TDR治療組和BS治療組小鼠之間(p＜0.05)統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性差異。
表8 組織病理學(xué)結(jié)果*

*值平均細(xì)胞數(shù)/mm3(±SD)TDR治療組和未治療組或BS治療組小鼠之間(p＜0.05并且p＜0.01)統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性差異。
組織病理學(xué)分析證明粉防己堿能明顯地減少結(jié)膜的嗜酸性細(xì)胞滲入和完整的及脫粒的巨細(xì)胞的數(shù)量。經(jīng)粉防己堿治療后的小鼠，IL-1β和IL-5mRNA的基因表達(dá)較緩沖液治療的小鼠有明顯下調(diào)。治療過敏性眼疾病六.降眼壓治療青光眼及抑制疤痕形成而治療術(shù)后青光眼選用體重2～3kg新西蘭白兔，雌雄兼用。
1.粉防己堿對(duì)正常眼壓的降低作用供試動(dòng)物16只(32只眼)，隨機(jī)分為4組，0.1％濃度組4只兔8只眼，0.2％濃度組8只眼，0.5％濃度組8只眼，1％濃度組8只眼。實(shí)驗(yàn)組分別用0.1％、0.2％、0.5％、1％的粉防己堿滴眼劑滴眼，于給藥前(0小時(shí))及給藥后0.5、1、2、4、8小時(shí)測定眼壓，記錄眼壓數(shù)值，用藥后結(jié)果與給藥前眼壓值進(jìn)行比較。
結(jié)果表明，0.1％粉防己堿滴眼劑具有降眼壓作用，用藥后2小時(shí)左右達(dá)到最大藥效，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析有顯著性差異。
表1 不同濃度粉防己堿滴眼劑不同時(shí)間的降低眼壓作用(n＝8)

2.粉防己堿對(duì)實(shí)驗(yàn)性青光眼(高眼壓)眼壓的降低作用高眼壓動(dòng)物模型的制備0.5％的卡因眼液局部麻醉動(dòng)物，每只眼抽取房水0.1ml，隨后注射0.3％復(fù)方卡波姆溶液0.1ml。高眼壓模型判斷標(biāo)準(zhǔn)眼壓＞22mmHg，持續(xù)時(shí)間＞1周，為誘發(fā)高眼壓成功。注藥后每周測量眼壓2次，裂隙燈下觀察結(jié)膜、角膜及虹膜炎性反應(yīng)。
分組0.1％濃度組4只兔8只眼，0.2％濃度組8只眼，0.5％濃度組8只眼，1％濃度組8只眼。實(shí)驗(yàn)組分別用0.1％、0.2％、0.5％、1％的粉防己堿滴眼劑滴眼，于給藥前(0小時(shí))及給藥后0.5、1、2、4、8小時(shí)測定眼壓，記錄眼壓數(shù)值，用藥后結(jié)果與給藥前眼壓值進(jìn)行比較。
結(jié)果表明，0.1％粉防己堿滴眼劑對(duì)實(shí)驗(yàn)性高眼壓具有降眼壓作用，用藥后2小時(shí)左右達(dá)到最大藥效，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析具有顯著差異(P＜0.05)。
不同濃度粉防己堿滴眼劑不同時(shí)間的降低眼壓作用(n＝8)

3.粉防己堿滴眼劑抑制青光眼術(shù)后的瘢痕形成動(dòng)物模型的制備取實(shí)驗(yàn)兔20只(40只眼)常規(guī)方法進(jìn)行顯微小梁切除術(shù)，用3％戊巴比妥鈉(1mg/kg體重)耳前靜脈及氯胺酮(30mg/kg體重)肌肉注射，全身麻醉下查眼底，用眼壓計(jì)測量眼壓，加滴1％鹽酸地卡因2次，雙眼均行規(guī)范統(tǒng)一的小梁切除術(shù)(常規(guī)做鞏膜下鞏膜咬切術(shù)，縫合結(jié)膜瓣)，右眼為實(shí)驗(yàn)組(粉防己堿滴眼劑)，左眼20眼為對(duì)照組(絲裂霉素組)。將浸有0.2mg/ml的絲裂霉素的3mm×4mm的海綿塊接觸鞏膜床及結(jié)膜瓣下5分鐘，去除海綿塊，立即用40-60ml生理鹽水充分沖洗絲裂霉素接觸區(qū)。所有眼術(shù)后滴用抗生素點(diǎn)眼，一天3次，一周后停藥。
粉防己堿滴眼劑治療組于手術(shù)后用0.1％粉防己堿滴眼劑滴眼，每日4次，用藥14d。
于術(shù)后第1d、7d、2wk、3wk、1月、2月、3月定期裂隙燈顯微鏡下觀察眼部充血、濾過泡、前房深淺等。用眼壓計(jì)測量眼壓。濾過泡濾過泡分型按Kronfeld方法，I型為微小囊泡型；II型為彌漫扁平型；III型為缺如型；IV型為包裹型。I II型為功能性濾過泡，III、IV型為非功能性濾過泡。術(shù)后2月、3月分別取濾過口附近鞏膜下組織置于2％戊二醛液中，做組織病理檢查。
結(jié)果1.眼壓情況見表1。
表1 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組眼壓比較(mmHg)

經(jīng)t檢驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組間均有明顯差異(P＜0.05)2.濾過泡情況見表2。
表2實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組濾過泡形態(tài)比較

結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組濾過泡形態(tài)差異有顯著性(P＜0.05)3.其它眼部表現(xiàn)術(shù)后第1d，均有不同程度的結(jié)膜充血，實(shí)驗(yàn)組有2例角膜水腫，第6d消失，對(duì)照組濾過泡漏4例，低眼壓性黃斑病變3例。
4.組織病理學(xué)表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組病理末見明顯癱痕形成，表現(xiàn)為鱗狀上皮輕度增生，上皮下多量慢性炎性細(xì)胞浸潤，未見結(jié)締組織膠原化；對(duì)照組病理切片癱痕形成，纖維組織增生，明顯膠原化。
結(jié)論①0.1％粉防己堿滴眼劑具有顯著降低正常眼內(nèi)壓作用。
②0.1％粉防己堿滴眼劑具有顯著降低眼壓，從而具有治療青光眼作用。
③0.1％粉防己堿滴眼劑具有顯著抑制青光眼術(shù)后濾過泡及其它濾過手術(shù)的瘢痕形成，從而具有進(jìn)一步治療青光眼的作用。
七.抑制后發(fā)白內(nèi)障形成對(duì)48只實(shí)驗(yàn)兔行單眼囊外晶狀體摘除及人工晶狀體植入術(shù)。術(shù)前隨機(jī)分為A組對(duì)照組、B組術(shù)后地塞米松滴眼劑每日4次、C組術(shù)后用復(fù)方粉防己堿滴眼劑(0.1％粉防己堿，％泰利必妥)滴眼，每日4次和D組術(shù)后結(jié)膜下注射粉防己堿5mg，用藥時(shí)間均為7天。術(shù)后不同時(shí)間檢測各組術(shù)眼的房水細(xì)胞數(shù)、蛋白質(zhì)含量，記錄晶狀體后囊膜混濁濕重。
結(jié)果一、房水細(xì)胞數(shù)(表1)囊外晶狀體摘除術(shù)后不同時(shí)間房水細(xì)胞密度(n＝12)

表2 囊外晶狀體摘除術(shù)后不同時(shí)間房水蛋白濃度(n＝12)

除術(shù)后14d囊外晶狀體摘除術(shù)后不同時(shí)間4個(gè)組的房水細(xì)胞數(shù)、蛋白質(zhì)含量，以及晶狀體后囊膜混濁濕重差異均有顯著意義(P＜0.05)。其中B和C組術(shù)后不同時(shí)間房水細(xì)胞數(shù)、蛋白質(zhì)含量均低于A組，差異有顯著意義(P＜0.05)；B、C和D組術(shù)后不同時(shí)間晶狀體后囊膜混濁的程度和濕重均低于A組，差異有顯著意義(P＜0.05)。
粉防己堿可有效抑制兔眼晶狀體摘除術(shù)后晶狀體后囊膜混濁的形成，抑制后發(fā)白內(nèi)障形成。
八.抑制視網(wǎng)膜玻璃體增殖性病變實(shí)驗(yàn)材料粉防己堿滴眼液實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選用體重2～3kg新西蘭白兔，雌雄兼用。
實(shí)驗(yàn)細(xì)胞采用經(jīng)原代培養(yǎng)的免結(jié)膜成纖維細(xì)胞以第3代的兔結(jié)膜成纖維細(xì)胞進(jìn)行藥物實(shí)驗(yàn)。
主要實(shí)驗(yàn)儀器96孔細(xì)胞培養(yǎng)板(GBCO，酶免疫測定儀(BAKMAN)。
實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果(一)兔結(jié)膜離體試驗(yàn)培養(yǎng)液配制完全培養(yǎng)液DMEM培養(yǎng)原液，含150mI·L-1的小牛血清，30mg·L-1，L-谷胺酰胺，青霉素100×103U·L-1，鏈霉素100mg·L-1。
維持液DMEM培養(yǎng)原液，含20mI·L-1的小牛血清，30mg·L-1，L-谷胺酰胺，青霉素100×103U·L-1，鏈霉素100mg·L-1。
測定方法1.MTT酶反應(yīng)比色法測定Tet對(duì)免結(jié)膜成纖維細(xì)胞(RCF)增殖的抑制作用；將第3代RCF接種于96孔細(xì)胞培養(yǎng)板中(100×103個(gè)·孔’，200ul·孔)，37℃，50mI·L CO2培養(yǎng)24h后，棄原培養(yǎng)液加含100、80、20、5、1.25、0.3125mg·L-1粉防己堿滴眼劑的培養(yǎng)液200ul每6孔為一濃度組，無藥培養(yǎng)液為對(duì)照組，共6組。37℃，50ml·L-1CO2，48h后棄去接種液，每孔加新鮮維持液100ul及MTT10ul混勻，CO2培養(yǎng)箱內(nèi)4-6h后棄液，加DMSO100ul振蕩10-15min，用酶標(biāo)儀(A＝490nm)測光密度λ值，計(jì)算不同濃度藥物作用后細(xì)胞抑制率。細(xì)胞抑制率＝(對(duì)照組A值-實(shí)驗(yàn)組A值)/對(duì)照組A值×100％。統(tǒng)計(jì)方法 各組之間的A值比較采用單因素方差分析。結(jié)果見表1表1 粉防己堿滴眼劑對(duì)兔結(jié)膜成纖維細(xì)胞的抑制作用(n＝6)

P＜0.05培養(yǎng)液中以粉防己堿含量記濃度在0.3125-100mg·L-1范圍內(nèi)，隨著藥物濃度的增大，MTT比色值下降，而對(duì)RCF生長的抑制率卻上升，顯示量效關(guān)系。與對(duì)照組相比，粉防己堿組在此濃度范圍內(nèi)均有顯著差異。
2.用MTT法比較粉防己堿滴眼劑、地塞米松應(yīng)用后對(duì)細(xì)胞的抑制作用用培養(yǎng)液將藥物稀釋成所需的濃度對(duì)照組不加任何藥物，粉防己堿滴眼液組含5mg·L-1的粉防己堿，地塞米松(Dex)組含Dex 200mg·L-1，每4孔為一濃度組，方法同前。結(jié)果見表2表2 粉防己堿滴眼劑對(duì)兔結(jié)膜成纖維細(xì)胞增殖的作用(n＝6)

結(jié)果表明粉防己堿和地塞米松對(duì)成纖維細(xì)胞的增殖均有抑制作用P＜0.01。
(二)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)兔增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變模型制備供試兔50只在3％戊巴比妥鈉全麻下行三切口式玻璃體切割術(shù)。先切除中央部分玻璃體，然后逐漸靠近赤道部的視網(wǎng)膜，加大吸引力，視網(wǎng)膜被吸起，并用切割頭咬成3PD大小的視網(wǎng)膜裂孔。縫合三個(gè)進(jìn)口后，間接眼底鏡下，在遠(yuǎn)離裂孔和在裂孔當(dāng)中過度冷凝視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜。每點(diǎn)冷凝發(fā)白后繼續(xù)持續(xù)20秒。每只眼共冷凝8點(diǎn)，造摸后動(dòng)物隨機(jī)平均分為2組，粉防己堿滴眼劑治療組及對(duì)照組。
用藥方法及觀察指標(biāo)治療組術(shù)后用粉防己堿滴眼劑滴眼每天4次，用藥7天。對(duì)照組用等量生理鹽水滴眼，每天4次，共7天。術(shù)后7天內(nèi)每天散瞳檢查眼底，7天后每周散瞳檢查眼底及玻璃體情況，了解RD及PVR發(fā)生情況，共觀察6周。
增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變分為5級(jí)。
0級(jí)眼底正常，玻璃體可有纖細(xì)條帶；I級(jí)玻璃體條帶達(dá)到髓線，無明顯牽拉征象；II級(jí)條帶牽拉致髓線明顯抬高，或有局限性視網(wǎng)膜脫離；III級(jí)髓線完全脫離；IV級(jí)視網(wǎng)膜全脫離，或呈漏斗狀。
II-IV級(jí)累計(jì)則為視網(wǎng)膜脫離(RD)的發(fā)生率。
統(tǒng)計(jì)學(xué)方法實(shí)驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)采用醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)程序(POMS)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。
結(jié)果術(shù)后第1周，前房及玻璃體腔呈霧狀渾濁，術(shù)后第2周隨著自血吸收，屈光間質(zhì)逐漸清晰。
到第6周實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，治療組有25只，對(duì)照組有25只。對(duì)照組25只眼中23只眼(92％)出現(xiàn)PVR及牽引性RD，其中15只眼出現(xiàn)漏斗狀全脫離，治療組25只眼有10只眼(40.0％)出現(xiàn)PVR及牽引性RD，其中1只眼出現(xiàn)漏斗狀全脫離，以上結(jié)果均經(jīng)病理檢查證實(shí)。兩組比較差異有顯著性(P＜0.01)各期RD發(fā)生情況見表3。
表3 視網(wǎng)膜脫離的發(fā)生情況

對(duì)照組術(shù)后第1w，25只眼視網(wǎng)膜無脫離，14天時(shí)9只眼有RD，至42天時(shí)23只眼出現(xiàn)RD。由于玻璃體積血，術(shù)后2周以內(nèi)眼底模糊不清。隨著玻璃體積血減輕，逐漸可見玻璃體腔有前后增殖條索及增殖膜，增殖膜起自切口，達(dá)后部視網(wǎng)膜，早期出現(xiàn)視網(wǎng)膜淺脫離，晚期出現(xiàn)視網(wǎng)膜漏斗狀脫離。粉防己堿滴眼劑治療組術(shù)后第1w，25只眼視網(wǎng)膜無脫離，2w時(shí)2只眼有視網(wǎng)膜部分脫離，至42天時(shí)9只眼出現(xiàn)RD。其他16只眼在6周內(nèi)末出現(xiàn)RD，也末見到切口有纖維增殖進(jìn)人玻璃體。
結(jié)論粉防己堿滴眼劑對(duì)實(shí)驗(yàn)性增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變有一定的防治作用。
復(fù)方粉防己堿滴眼劑刺激性試驗(yàn)。
1.試驗(yàn)?zāi)康?；觀察動(dòng)物眼睛接觸受試物后所產(chǎn)生的刺激反應(yīng)情況。
2.動(dòng)物家兔，10只，體重2～3kg。
3.受試物粉防己堿滴眼劑，賦形劑。
4.試驗(yàn)方法將受試物滴入或涂敷于一側(cè)眼結(jié)膜囊內(nèi)，劑量0.1ml，另一側(cè)作賦形劑對(duì)照。每日4次，連續(xù)7天，給受試物后，用手將動(dòng)物眼瞼被動(dòng)閉合5～10秒。記錄給受試物后6、24、48、72小時(shí)至14天的局部反應(yīng)情況。
5.結(jié)果判斷與評(píng)價(jià)按表11、12將每個(gè)動(dòng)物與受試物接觸后眼角膜、虹膜和結(jié)膜的刺激反應(yīng)分值相加，即為該受試物刺激反應(yīng)的總積分。把各個(gè)受試動(dòng)物的刺激反應(yīng)總積分，和除以動(dòng)物數(shù)，即為該受試物眼刺激性的最后分值。按此方法分別求得，給受試物后6、24、72小時(shí)至14天的眼刺激分值，并以最高分值為準(zhǔn)，按表11、12標(biāo)準(zhǔn)，判定試物的眼刺激性程度。
表11 眼刺激反應(yīng)評(píng)分


表12 眼刺激評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

6.試驗(yàn)結(jié)果粉防己堿家兔眼刺激性試驗(yàn)結(jié)果見表13。
表13 粉防己堿滴眼劑加兔眼刺激性試驗(yàn)評(píng)分結(jié)果


7.結(jié)論上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果可見，刺激性試驗(yàn)積分＜3，所提供粉防己堿滴眼劑無刺激性。
權(quán)利要求
1.一種含有粉防己堿的眼用制劑，其特征在于該制劑各原料組分的重量百分比含量為粉防己堿粉防己堿粉0.001-2％，合用藥物抗菌類中的鹽酸左氧氟沙星 0-5％，賦型劑注射用水93-99.999g。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有粉防己堿的眼用制劑，其特征在于粉防己堿眼膏中的賦型劑是羊毛脂0-20％，液體石蠟0-20％和凡士林加至1000g。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有粉防己堿的眼用制劑，其特征在于粉防己堿型凝膠型眼膏加入基質(zhì)乙基纖維素鈉0.1-10％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有粉防己堿的眼用制劑，其特征在于含有注射用水的眼藥水中還含有金屬離子絡(luò)合劑依地酸二鈉0-5％、滲透壓調(diào)節(jié)劑氯化鈉 0-10％、助溶劑鹽酸0.1-2mol/L0.05-50ml、增稠劑羥甲基纖維素 0-5％、角質(zhì)松解劑冰片 0-5％、抗氧化劑焦亞硫酸鈉 0-5％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的含有粉防己堿的眼用制劑，其特征在于含有增稠劑羥甲基纖維素0-5％的凝膠型眼膏中還含有金屬離子絡(luò)合劑依地酸二鈉0-5％、滲透壓調(diào)節(jié)劑氯化鈉 0-10％、助溶劑鹽酸0.1-2mol/L0.05-50ml、角質(zhì)松解劑冰片 0-5％、抗氧化劑焦亞硫酸鈉 0-5％。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有粉防己堿的眼用制劑，其特征在于合用藥物是抗菌類中的紅霉素，或卡那霉素，或慶大霉素，或阿米卡星，或妥布霉素，或西索霉素，或奈替米星，或小諾米星，或異帕米星，或阿司米星，或依替米星，或大觀霉素，或新霉素，或巴龍霉素，或四環(huán)素，或多西環(huán)素，或米諾環(huán)素，或磺胺醋酰鈉，或諾氟沙星，或氧氟沙星，或依諾沙星，或環(huán)丙沙星，或洛美沙星，或培氟沙星，或盧氟沙星，或司氟沙星，或氟羅沙星，或莫昔沙星，或利福平，或甲硝唑，或替硝唑，或頭孢哌酮，或抗病毒類中的阿昔洛韋，或更昔洛韋，或伐昔洛韋，或利巴韋林；或激素類中的磷酸地塞米松，或氟米龍粉，或氫化可的松，或甲基強(qiáng)的松龍，或倍他米松、氟輕松，或倍氯米松，或哈西奈德，或氟替卡松；或維生素類中的維生素B1，或維生素B2，或維生素B6，或維生素B12或維生素C，或煙酰胺，或葉酸；或抗炎藥類中的吲哚美辛，或布洛芬，或美洛昔康，或吡羅昔康，或雙氯芬酸鈉，或?qū)σ阴０被?，或尼美舒利；或抗過敏類藥中的氯苯那敏，或苯海拉明，或曲吡那敏，或左卡巴斯汀，或阿司咪唑，或氯雷他定，或西替利嗪，或特非那定，或色甘酸鈉，或扎普司特，或曲尼司特；或免疫調(diào)節(jié)類中的沙力度胺，或環(huán)孢素A，或雷公藤總苷，或他克莫司，或來氟米特，或環(huán)磷酰胺，或甲氨蝶呤；或營養(yǎng)藥物中的氨基酸；或改善微循環(huán)類中的煙酸，或煙酸肌醇脂，或長春西汀；或中藥有效成分中的燈盞細(xì)辛，或葛根素，或川芎嗪，或大蒜素，或小檗堿，或板蘭根，或黃藤素，或魚腥草素，或穿心連，或苦參總堿。
7.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的含有粉防己堿的眼用制劑，其特征在于抗氧化劑是亞硫酸鈉，或硫代硫酸鈉，或甲硫氨酸(蛋氨酸)，或硫脲，或叔丁基對(duì)羥基茴香醚(BHA)，或叔丁基對(duì)甲酚(BHT)，或去甲雙氫愈創(chuàng)木酸(CDGA)，或生育酚或棓酸酯類；滲透壓調(diào)節(jié)劑是硼酸，磷酸二氫鈉，磷酸氫二鈉，葡萄糖；增稠劑是甲基纖維素，或乙基纖維素，或羥乙基纖維素，或丙基甲基纖維素，或羥丙基甲基纖維素，或羧甲基纖維素，或羥丙基纖維素，或上述之鈉鹽，或玻璃酸鈉，或卡波姆；角質(zhì)松解劑是薄荷腦；其中焦亞硫酸鈉為重量百分比的0.1-0.5％；硫代硫酸鈉為重量百分比的0.1-0.5％；增稠劑中甲基纖維素，濃度范圍0.1-1％；羥丙纖維素濃度范圍為0.5-1.0％。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有粉防己堿的眼用制劑，其特征在于粉防己堿是鹽酸酸粉防己堿；硫酸粉防己堿；或硝酸粉防己堿；或磷酸粉防己堿；或醋酸粉防己堿；或碳酸粉防己堿；或酒石酸粉防己堿；或氫溴酸粉防己堿；或琥珀酸粉防己堿。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有粉防己堿的眼用制劑，其特征在于合用藥物屬非抗生素類時(shí)，加用抑菌劑洗必泰0-5％，或溴化苯甲烴胺0.004-0.02％，或硝酸苯汞0.002-0.05％，或醋酸苯汞0.005-0.02，用1/2水40-50℃溶解，或三氯丁叔醇0.25-0.5％加熱溶解后裝入玻璃容器，或硫柳汞0.01-0.02％溶解，或氧氰化汞0.01-0.02％，或羥苯甲、乙、丙、丁酯0.03-0.1％，或苯乙醇0.25-0.5％，或山梨酸0.01-0.2％，或山梨酸，或?qū)αu基苯甲酸酯類，或溴化苯甲烴銨，或杜滅芬，或硝酸苯汞，或硫柳汞，或苯甲酸，或苯乙醇。
10.一種在制備治療眼科疾病的含有粉防己堿的眼用制劑中的應(yīng)用，其特征在于a.對(duì)實(shí)驗(yàn)性葡萄膜炎的治療作用，粉防己堿抑制實(shí)驗(yàn)性葡萄膜炎，除了其抗炎作用外，還與其抑制體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)有關(guān)，且停藥后不引起反跳，粉防己堿還通過非競爭性方式顯著抑制內(nèi)毒素和IL-1-α引起的鼠葡萄膜炎；b.對(duì)角膜炎的作用，全身應(yīng)用粉防己堿可通過修飾宿主對(duì)病毒的免疫/炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)鼠皰疹性角膜炎的發(fā)展，粉防己堿通過抑制IL-1β生成減輕單純皰疹病的感染后角膜的炎癥反應(yīng)；c.對(duì)實(shí)驗(yàn)性前色素膜炎的抑制作用，粉防己堿能顯著延緩和抑制晶體蛋白引起的家兔前色素膜炎的炎癥反應(yīng)，降低虹膜中前列腺素E總量，抑制白細(xì)胞的滲出，且不會(huì)升高眼內(nèi)壓，其抗炎機(jī)制主要與粉防己堿的鈣離子拮抗作用有關(guān)；d.眼手術(shù)后炎癥的治療作用，粉防己堿可以有效的抑制超聲乳化術(shù)后炎癥反應(yīng)，減輕房水蛋白含量，促進(jìn)血房水屏障恢復(fù)；e.對(duì)過敏性眼疾病的作用，漢防己堿明顯抑制了結(jié)膜的炎癥反應(yīng)，顯著減輕了結(jié)膜的嗜酸性細(xì)胞浸潤，并顯著減少了完全脫粒的肥大細(xì)胞數(shù)，可以顯著地調(diào)整豚草花粉引起的過敏性結(jié)膜炎，明顯地減少結(jié)膜的嗜酸性細(xì)胞滲入和完整的及脫粒的巨細(xì)胞的數(shù)量，治療過敏性眼疾??；f.降眼壓治療青光眼及抑制疤痕形成而治療術(shù)后青光眼，0.1％粉防己堿滴眼劑具有顯著降低正常眼內(nèi)壓作用，0.1％粉防己堿滴眼劑具有顯著降低眼壓，從而具有治療青光眼作用，0.1％粉防己堿滴眼劑具有顯著抑制青光眼術(shù)后濾過泡及其它濾過手術(shù)的瘢痕形成，從而具有進(jìn)一步治療青光眼的作用；g.抑制后發(fā)白內(nèi)障形成，粉防己堿可有效抑制兔眼晶狀體摘除術(shù)后晶狀體后囊膜混濁的形成，抑制后發(fā)白內(nèi)障形成；h.抑制視網(wǎng)膜玻璃體增殖性病變，粉防己堿滴眼劑對(duì)實(shí)驗(yàn)性增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變有一定的防治作用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含有粉防己堿的眼用制劑及其在制備治療眼科疾病的粉防己堿眼用制劑中的應(yīng)用，屬于含異喹啉衍生物類有機(jī)有效成分的醫(yī)藥配置品及其用途。本發(fā)明包括含有粉防己堿的眼用制劑的液體或膏體賦型劑，其粉防己堿的重量百分比含量為0.001－2％，合用藥物0－5％，賦型劑為93－99.999％。適用于眼科疾病中的眼炎癥、手術(shù)后眼炎癥、過敏性眼疾病、降眼壓治療青光眼及抑制瘢痕形成治療術(shù)后青光眼、后發(fā)白內(nèi)障、視網(wǎng)膜玻璃體增殖性病變。本發(fā)明與已有技術(shù)的眼科疾病用藥比較，具有療效高，副作用小的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K45/00GK1785192SQ20041009386
公開日2006年6月14日 申請(qǐng)日期2004年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月8日
發(fā)明者胡世興, 徐彥貴 申請(qǐng)人:胡世興, 徐彥貴