專利名稱：一種干擾素陰道泡騰片及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種陰道泡騰片及其制備方法，更具體的說，涉及一種干擾素陰道泡騰片及其制備方法。
背景技術：
泡騰片，這一在我國相對較新的劑型，目前正在藥品和保健品生產中得到更多的應用，并被許多生產企業(yè)和消費者所關注。
由于婦科病毒感染有較高的發(fā)病率，用藥市場較大。干擾素是目前公認的具有廣譜抗病毒活性的藥物，療效確切。目前婦科消炎藥劑型以栓劑、洗劑為主，近年來栓劑的份額在逐漸擴大。如果能夠利用泡騰片的藥物溶解度高、起效快、療效確切等優(yōu)點，則可以開發(fā)出適合于婦科局部用藥的具有起效快、吸收完全、不傷粘膜等特點的泡騰片，其溶解速度將會比栓劑快，吸收比栓劑好，使用比栓劑方便。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供了一種干擾素陰道泡騰片，它含有干擾素和輔料。所述的干擾素優(yōu)選是重組人干擾素α2b。
在上述的干擾素陰道泡騰片中，所述的輔料包括泡騰劑、填充劑、崩解劑和粘合劑。所述的泡騰劑優(yōu)選是酒石酸、硼酸和碳酸氫鈉，所述的填充劑優(yōu)選是淀粉，所述的崩解劑優(yōu)選是羧甲基淀粉鈉，所述的粘合劑優(yōu)選是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K-30。
在上述的干擾素陰道泡騰片中，每1000片干擾素陰道泡騰片中優(yōu)選含有下述組分重組人干擾素α2b 5×107～5×109IU
硼酸80～150g酒石酸 50～110g淀粉220～270g碳酸氫鈉90～150g羧甲基淀粉鈉10～30g硬脂酸鎂5～15gPVP K30水溶液 適量本發(fā)明還提供了一種制備干擾素陰道泡騰片的方法，它包括下述步驟(1)將淀粉、酒石酸、硼酸分別干燥；(2)將PVP K30溶于水中，制成溶液；(3)稱取權利要求5所述量的酒石酸、硼酸，加入權利要求5所述量1/2的淀粉，混勻，加入權利要求5所述量的干擾素，混勻，再用PVPk30水溶液做粘合劑制軟材，過篩制粒；(4)另取權利要求5所述量的碳酸氫鈉，加入權利要求5所述量1/2的淀粉，用PVP k30水溶液做粘合劑制軟材，過篩制粒；(5)將步驟(3)和(4)中制備的兩種顆粒分別于40-45℃鼓風干燥4-6小時，測定水分含量為0.5％-1％時，取出，過篩整粒；(6)加入權利要求5所述量的硬脂酸鎂、羧甲基淀粉鈉，混勻，沖模壓片，調整片重。
在本發(fā)明的制備方法中，通過選擇上述輔料，使壓片機沖模加壓之前的片劑原料具有一定的流動性，藥物能定量地填充到?？字腥?；并且具有一定的粘合性便于壓制成型，同時還具有一定的潤滑性，使壓制成的片劑外表光潔美觀，且具有一定的崩解性及硬度等。而且，這些輔料還具有下述優(yōu)點理化性質穩(wěn)定，不與干擾素發(fā)生反應，對其生物學活性無破壞、干擾作用；不影響干擾素的含量測定，不影響干擾素在片劑中的溶出和生物利用度；對陰道無劇烈刺激作用；價廉易得。
具體的說，干擾素泡騰片的主要輔料具有下述性質作用泡騰基質片——酒石酸、硼酸和碳酸氫鈉酸(如檸檬酸、酒石酸等)和碳酸鹽遇水后發(fā)生化學作用產生二氧化碳，氣體從片劑內部釋放出來導致了片劑的迅速崩解，這是泡騰片的主要原理。選用硼酸，主要有以下幾方面的作用①作為酸源；②硼酸對干擾素有一定保護作用；③硼酸具有抑菌作用。因此，選用硼酸。同時添加酒石酸，目的是為了增加發(fā)泡量。
崩解劑和粘合劑——羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、聚乙烯吡咯烷酮K-30(PVPK-30)。羧甲基淀粉鈉中國藥典(2000版)二部已收載。為無毒安全的口服輔料，現廣泛用作片劑和膠囊劑的崩解劑。為自由流動的粉末，能分散于水，在水中的體積能膨脹300倍。
PVP K30是一種水溶性合成高分子化合物，具有優(yōu)良的生理惰性和生物相容性。其一經問世就廣泛應用于醫(yī)藥工業(yè)中，成為最主要的三大藥劑新輔料之一。常用作片劑和顆粒劑的粘合劑。
淀粉在藥劑中主要用作稀釋劑、填充劑、粘合劑等。已廣泛用作片劑等的制備。
具體實施例方式
下面以實施例進一步解釋本發(fā)明，但是本發(fā)明的保護范圍并不限于這些實施例。
實施例1～3制備重組人干擾素α2b陰道泡騰片配方的選擇重組人干擾素α2b陰道泡騰片的配方(1000片)實施例1 實施例2 實施例3重組人干擾素α2b5×107IU 5×108IU 5×109IU
硼酸80g 130g 150g酒石酸 50g 80g110g淀粉220g 240g 270g碳酸氫鈉90g 120g 150g羧甲基淀粉鈉10g 20g30g硬脂酸鎂5g 10g15gPVP K30水溶液 適量 適量 適量制備工藝(1)將淀粉、酒石酸、硼酸分別60℃干燥2小時后，過100目篩，備用；(2)將PVP K30溶于純化水中制成5％的溶液，備用；(3)稱取配方量的酒石酸、硼酸，加入1/2的淀粉混勻，加入配方量的干擾素，混勻，再用5％的PVP K30水溶液做粘合劑制軟材，過20目篩制粒；(4)另取配方量的碳酸氫鈉，加入配方量1/2的淀粉，用5％的PVP K30水溶液做粘合劑制軟材，過20目篩制粒；(5)兩種顆粒分別于42-45℃鼓風干燥4-6小時，測定水分含量為0.5％-1％時，取出，過20目篩整粒；(6)加入配方量的硬脂酸鎂、羧甲基淀粉鈉混勻，用橢圓的異形沖模壓片，片重調整為0.6g；(7)包裝即得成品。
實施例4 初步穩(wěn)定性試驗根據重組人干擾素α2b注射液的貯存條件2-8℃，避光保存?？紤]陰道泡騰片劑型的特殊性，所以對該制劑進行了影響因素實驗，以考察本品在強光、高溫、高濕條件下的穩(wěn)定性，為產品貯藏條件提供實驗依據。同時進行了加速和長期穩(wěn)定性實驗?？疾祉椖繀⒄罩袊幍?2000版)，選擇外觀，效價，pH值和崩解時限。
分別在光照4500Lx+500Lx(冷藏干燥)、高濕RH75％(冷藏避光)、高溫40℃(避光干燥)條件下的結果表明本品對濕度非常敏感，高濕(75％)第5天外觀已不合格，外表面發(fā)生泡騰現象，第10天藥片變得疏松，崩解時限降低，所以建議采用雙鋁箔包裝以隔絕空氣中的水分對產品質量的影響。同時，本品對溫度也較敏感，高溫(40℃)第10天效價降至0天的70％，貯存時應采用冷藏(2-8℃)。
加速穩(wěn)定實驗的結果表明，本品在市售包裝，溫度25±2℃，相對濕度60±10％的條件下放置6個月，效價有下降的趨勢，但仍在合格范圍，而其他檢項與0月比較均沒有顯著性差異，表明選用的內包裝材料對產品的質量沒有影響，其密封性和避光性均符合要求，且不影響產品的內在質量。同時，本品對溫度敏感，應冷藏保存。
本品在市售包裝，溫度6±2℃，相對濕度60±10％的條件下，長期試驗12個月各項重點指標均沒有變化，表明本品在上述條件下穩(wěn)定，長期試驗仍在繼續(xù)。
綜合上述影響實驗、加速、長期穩(wěn)定實驗結果，重組人干擾素α2b陰道泡騰片的條件為2-8℃避光保存，有效期初步暫定為18個月。
實施例5 安全性評價急性毒性試驗選用性成熟健康雌性家兔，隨機分為四組，每組6只，即基質片組，泡騰片高、中、低劑量組(陰道一次性給藥5.0×105IU/只、10.0×105IU/只、15.0×105IU/只)，每只家兔的平均體重為2.75Kg，折算等效劑量，分別相當于臨床用藥量的24倍，48倍，72倍(臨床日用量為5.0×105IU/人，按60Kg計算)。連續(xù)觀察14天。
給藥后至觀察期滿，無1例動物出現中毒癥狀及死亡。各組動物毛發(fā)光澤、四肢活動自如，飲食飲水及排便正常，全身狀態(tài)良好，體重均有增加。用藥局部皮膚粘膜顏色正常，無充血、紅腫，無異常分泌物。表明重組人干擾素α2b泡騰片屬實際無毒物質。
長期毒性試驗選用性成熟健康雌性家兔，隨機分為四組，即基質片組、空白對照組、泡騰片高、低劑量組。泡騰片組陰道分別給予最低劑量5.0×105IU/只和最高劑量15.0×105IU/只，按動物平均體重2.75Kg，根據動物等效劑量折算后分別相當于臨床用量的24倍，72倍(臨床用量為5.0×105IU/60Kg人)。每天定時給藥1次，連續(xù)30天。動物自由攝食、飲水。停藥后恢復2周。
觀察指標每2周稱量動物體重，觀察動物飲食情況，活動狀態(tài)，毛發(fā)、糞便等。于給藥后2周、4周和停藥后2周分別采血檢查血常規(guī)、肝、腎功能，取主要臟器作病理學檢查心、肝、脾、肺、腎、腦、陰道、子宮、卵巢等并同時測定臟器系數。
結果表明，重組人干擾素α2b陰道泡騰片經家兔陰道給藥相當于臨床人日用量的24倍和72倍未見毒性反應。各劑量及時間點除血常規(guī)個別指標略有改變，病理組織學及臟體比未見明顯變化。長期使用重組人干擾素α2b泡騰片相當于臨床用量72倍未見毒性作用。
過敏性試驗將健康24只豚鼠隨機分成4組，即陰道泡騰片組、基質片組、陽性對照組和陰性對照組，每組6只。重組人干擾素α2b陰道泡騰片的劑量為1.2×104IU/只。經過致敏，刺激，觀察豚鼠對該藥物的過敏性反應。
陰道泡騰片組、基質片組和陰性對照組在刺激注射后15分鐘內均沒有出現如豎毛、呼吸困難、打噴嚏、干嘔或咳嗽、鑼音、抽搐、虛脫或死亡等任一現象，判定過敏反應為陰性。陽性對照組在刺激注射后15分鐘內均出現不同程度上述過敏現象，判定過敏反應為陽性。
結果表明重組人干擾素-2b泡騰片不引起豚鼠過敏反應。
局部刺激性試驗選用性成熟健康雌性家兔，體重2.5～3.0Kg，隨機分為泡騰片高、中、低劑量組、基質片組和空白對照組，每組4只。高、中、低三個泡騰片組劑量分別為5.0×105IU/只、10.0×105IU/只、15.0×105IU/只，折算等效劑量分別相當于臨床用量的24倍，48倍，72倍(臨床用量為5.0×105IU/60Kg人)?；|片組給與相同規(guī)格的片劑基質?？瞻讓φ战M用無菌棉簽探入動物陰道中，保持相同時間。
觀察時間單次刺激試驗給藥24小時后處死動物；多次刺激試驗每天固定時間給藥1次，連續(xù)1周。于末次給藥后24小時處死動物，取出陰道局部組織，觀察充血、紅腫等現象。大體觀察后，經固定液固定，進行病理組織學檢查。
結果表明，重組人干擾素α2b泡騰片對家兔陰道粘膜無明顯刺激作用。
藥理學試驗選用健康Wistar雌性大鼠40只，隨機分為四組，每組10只。即對照組、泡騰片高、中、低劑量組15.0×105IU/Kg、10.0×105、5.0×105。大鼠麻醉后固定，常規(guī)手術，進行氣管、頸動脈插管，測定心率、血壓、呼吸、心電指標。陰道給藥，記錄給藥前及給藥后3～360分鐘的各項指標。
結果表明，重組人干擾素α2b陰道泡騰片對大鼠心電圖的各波形、心率、血壓、呼吸無明顯影響。
選用健康Wistar雌性大鼠40只，隨機分為四組，每組10只。即對照組，泡騰片高、中、低劑量組15.0×105IU/Kg、10.0×105、5.0×105。陰道給藥采用曠場行為試驗法觀察動物自發(fā)及探究行為。
結果表明，重組人干擾素α2b陰道泡騰片陰道給藥對大鼠自發(fā)及探究行為無明顯影響。
實施例6 有效性評價主要藥效學試驗采用HSV-2病毒液感染豚鼠陰道制備陰道炎模型，將模型豚鼠隨機分為泡騰片高、中、低劑量組，陽性對照組(無環(huán)鳥苷ACV)和陰性對照組五組，對重組人干擾素α2b陰道泡騰片治療作用進行藥效學分析。泡騰片高、中、低劑量分別為1.2×105IU/只、1.2×104IU/只和1.2×103IU/只；陽性對照組給ACV750mg/Kg(250mg/只)、陰性對照組給以0.5ml生理鹽水，陰道給藥9天，每天1次。給藥后連續(xù)觀察15天。每天記錄豚鼠感染HSV-2后死亡數和死亡時間，計算死亡保護率和延長生命率。三個劑量的泡騰片組動物死亡率均顯著下降，陰道內感染癥狀得到緩解，且隨該藥劑量增加而作用增大，呈量效關系，重組人干擾素α2b陰道泡騰片中劑量組與無環(huán)鳥苷組作用近似。
結果表明重組人干擾素α2b陰道泡騰片12×104IU/只、1.2×104IU/只和0.12×104IU/只，每日1次于陰道給藥，連續(xù)9日對HSV-2型單皰病毒性陰道炎有明顯抑制作用。
實施例7質量控制評價(一)外觀檢查本品為白色或類白色片，外觀完整光潔，色澤均勻。
(二)鑒別試驗用中和法或免疫印記法或免疫斑點法測定，結果為陽性。
(三)pH值隨機抽取本品2片，研細，置50ml水中，攪拌，待氣泡消失后，依法測定(《中國生物制品規(guī)程》2000年版)為4.0-6.0。
(四)崩解時限取本品6片，依法檢查(《中國藥典》2000年版二部附錄XA)，符合規(guī)定。
(五)融變時限取本品3片，依法檢查(《中國藥典》2000年版二部附錄XB)，符合規(guī)定。
(六)發(fā)泡量取本品10片，依法測定(《中國藥典》2000年版附錄IA)，符合規(guī)定。
(七)重量差異取本品20片，精密稱定總重量，求得平均片重后，再分別精密稱定各片的重量。每片重量與平均片重相比較，超出重量差異±5％的藥片不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。
(八)脆碎度取本品約6.5g，吹風機吹去脫落的粉末，精密稱重，置脆碎儀中轉動100次，減失重量不得過1％，且不得檢出斷裂，龜裂及粉碎的片。
(九)微生物限度檢查取本品適量，依法測定(《中國藥典》2000年版二部附錄XI J)，細菌總數小于100個/g；霉菌、酵母菌不得檢出；金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌不得檢出。
(十)效價測定取本品10片，精密稱定，研細，精密稱取適量(約相當于干擾素α2b25萬IU)，置25ml量瓶中，用測定培養(yǎng)液定容至刻度，充分溶解后混勻，取藥液離心(10000rpm，10min)，取上清，按《重組人干擾素α1b制造及檢定規(guī)程》附錄的方法(《中國生物制品規(guī)程》(2000版))進行測定、用國家標準品校準確定效價。干擾素效價為標示量的80％～150％。
權利要求
1.一種干擾素陰道泡騰片，其特征在于，它含有干擾素和輔料。
2.如權利要求1所述的干擾素陰道泡騰片，其特征在于，所述的干擾素是重組人干擾素α2b。
3.如權利要求1所述的干擾素陰道泡騰片，其特征在于，所述的輔料包括泡騰劑、填充劑、崩解劑和粘合劑。
4.如權利要求3所述的干擾素陰道泡騰片，其特征在于，所述的泡騰劑是酒石酸、硼酸和碳酸氫鈉，所述的填充劑是淀粉，所述的崩解劑是羧甲基淀粉鈉，所述的粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮K-30。
5.如權利要求1所述的干擾素陰道泡騰片，其特征在于，每1000片干擾素陰道泡騰片中含有下述組分重組人干擾素α2b5×107～5×109IU硼酸80～150g酒石酸 50～110g淀粉220～270g碳酸氫鈉90～150g羧甲基淀粉鈉10～30g硬脂酸鎂5～15gPVP K30水溶液 適量
6.一種制備干擾素陰道泡騰片的方法，其特征在于，它包括下述步驟(1)將淀粉、酒石酸、硼酸分別干燥；(2)將PVP K30溶于水中，制成溶液；(3)稱取權利要求5所述量的酒石酸、硼酸，加入權利要求5所述量1/2的淀粉，混勻，加入權利要求5所述量的干擾素，混勻，再用PVPk30水溶液做粘合劑制軟材，過篩制粒；(4)另取權利要求5所述量的碳酸氫鈉，加入權利要求5所述量1/2的淀粉，用PVP k30水溶液做粘合劑制軟材，過篩制粒；(5)將步驟(3)和(4)中制備的兩種顆粒分別于40-45℃鼓風干燥4-6小時，測定水分含量為0.5％-1％時，取出，過篩整粒；(6)加入權利要求5所述量的硬脂酸鎂、羧甲基淀粉鈉，混勻，沖模壓片，調整片重。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種干擾素陰道泡騰片，它含有干擾素和輔料。所述的干擾素優(yōu)選是重組人干擾素α2b。在上述的干擾素陰道泡騰片中，所述的輔料包括泡騰劑、填充劑、崩解劑和粘合劑。所述的泡騰劑優(yōu)選是酒石酸、硼酸和碳酸氫鈉，所述的填充劑優(yōu)選是淀粉，所述的崩解劑優(yōu)選是羧甲基淀粉鈉，所述的粘合劑優(yōu)選是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K－30。本發(fā)明還提供了一種制備干擾素陰道泡騰片的方法。
文檔編號A61K9/46GK1634571SQ20041008877
公開日2005年7月6日 申請日期2004年11月3日 優(yōu)先權日2004年11月3日
發(fā)明者張春麗 申請人:北京凱因生物技術有限公司