專利名稱：一種勒馬回注射制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種勒馬回注射制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
水蔓菁為玄參科婆婆納屬植物水蔓菁的干燥全草，該植物廣布于甘肅至云南以東、陜西、山西和河北以南各省區(qū)，為多年生草本，高30-80cm，其性味苦、微寒，具有清熱解毒、利尿、止咳化痰的功效，用于支氣管炎、肺膿、急性腎炎、尿路感染、癤腫，水蔓菁別名蜈蚣草、斬龍劍(山東)、追風(fēng)草(河北)、一支香、細(xì)葉婆婆納(江蘇)；以水蔓菁為原料藥制備的勒馬回注射液，在臨床應(yīng)用廣泛，效果很好，具有清熱解毒，止咳化痰，利尿的作用，用于癰腫瘡毒，肺癰，咳嗽氣喘，久咳不止，熱淋澀痛，小便不利。
肺為五臟之華蓋，位于胸中，上通喉嚨，開竅于鼻，其主要生理功能是司呼吸，主一身之氣，主宣發(fā)與肅降，外合皮毛，性喜清肅，與心、脾、腎多臟器關(guān)系密切，病理也相互影響，因此，肺部疾病會(huì)給患者帶來巨大的痛苦，而肺癰是發(fā)生在肺部的一種膿瘍病疾，是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所稱肺膿腫病，肺癰的發(fā)生和發(fā)展，大致可分為熱邪壅肺及血肉腐敗兩期，熱邪壅肺時(shí)期具有咳嗽、咳痰、發(fā)熱惡寒、拌有胸痛、痰多等癥狀，血肉腐敗時(shí)期具有痰熱內(nèi)結(jié)、熱壅血瘀、肉腐血敗，肺癰的治療，西醫(yī)主要應(yīng)用大量的抗生素進(jìn)行治療，治療過程中雖然緩解一系列癥狀，但導(dǎo)致人體菌群失調(diào)、耐藥性增強(qiáng)等等不良反應(yīng)，而中醫(yī)藥從五臟六腑的關(guān)系出發(fā)，進(jìn)行辨證施治，從而從根本上解決了病癥。
勒馬回注射液在臨床上具有很好的效果，但在臨床應(yīng)用過程中，只是簡(jiǎn)單進(jìn)行了水提醇沉過程，因此，藥材中很多鞣質(zhì)等雜質(zhì)沒有除盡，容易出現(xiàn)臨床副反應(yīng)，因此在制劑制備過程中加入苯甲醇減少刺激性，但由于苯甲醇對(duì)嬰幼兒有極為嚴(yán)重的副作用，因此這種方法效果不是很理想，給患者用藥帶來了很多肉體方面的痛苦。
查閱專利文獻(xiàn)資料未檢索到勒馬回注射制劑資料。

發(fā)明內(nèi)容
基于上述原因，本發(fā)明通過水提醇沉后，用聚酰胺柱除去雜質(zhì)、富集有效成分，得到的有效部位，與藥用輔料混合，制備成水針劑、輸液劑、粉針劑，藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明各組制劑具有更好的藥理作用。
標(biāo)準(zhǔn)號(hào)為WS3-B-2775-97的勒馬回注射液標(biāo)準(zhǔn)中提供了水蔓菁的提取過程，該方法采用水提取三次，每次時(shí)間依次為2、1、0.5小時(shí)，醇沉過程采用兩次不同濃度乙醇沉淀，分別為60％、80％，水蔓菁屬于草類植物，含有大量的果膠、纖維素，醇沉除雜的過程會(huì)導(dǎo)致有效成分被裹挾下來，從而降低了提取率，而本發(fā)明采用水提醇沉過程，充分考慮植物細(xì)胞組織結(jié)構(gòu)，從而增加了提取率，使得制劑中有效成分含量進(jìn)一步提高。
本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。
一.工藝制法(1)取水蔓菁，粉碎，加水10-20倍，提取2-4次，每次1-3小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液加入乙醇，使溶液乙醇的濃度為60％-70％，靜置24小時(shí)，過濾，上清液回收乙醇至盡，得到濃縮液；(2)取上述濃縮液，上聚酰胺柱，用4-8倍柱體積的水洗，再用6-8倍柱體積、60％-80％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡，濃縮干燥，得到水蔓菁有效部位；(3)勒馬回注射制劑處方為水針劑水蔓菁有效部位12-18重量份；
輸液劑水蔓菁有效部位為12-18重量份，藥用輔料為32-38重量份；粉針劑水蔓菁有效部位為12-18重量份，藥用輔料為32-38重量份。
(4)取水蔓菁有效部位加入注射用水溶解完全，用0.22濾芯過濾，濾液灌裝、燈檢，得到勒馬回水針劑；取水蔓菁有效部位、藥用輔料，加注射用水溶解完全，用0.22濾芯過濾，灌裝、燈檢，得到勒馬回輸液劑；取水蔓菁有效部位、藥用輔料賦形劑，加注射用水溶解完全，用0.22濾芯過濾，灌裝，干燥，得到勒馬回凍干粉針劑。
輸液劑藥用輔料氯化鈉、葡萄糖。
粉針劑藥用輔料賦形劑為甘露醇、蔗糖、乳糖。
二.檢測(cè)分析分光光度法進(jìn)行檢測(cè)分析實(shí)驗(yàn)藥物勒馬回注射液(萬榮三九藥業(yè)有限公司)本發(fā)明水針劑(廣東天之驕藥物開發(fā)有限公司提供，制備成與市售勒馬回注射液生藥量相同的溶液)本發(fā)明輸液劑(廣東天之驕藥物開發(fā)有限公司提供，制備成與市售勒馬回注射液生藥量相同的溶液)本發(fā)明粉針劑(廣東天之驕藥物開發(fā)有限公司提供，制備成與市售勒馬回注射液生藥量相同的溶液)實(shí)驗(yàn)方法對(duì)照品溶液的制備精密稱取在120℃減壓干燥至恒重的蘆丁對(duì)照品20mg，置100ml量瓶中，加適量60％乙醇，加熱使溶解，放冷，用60％乙醇稀釋至刻度，搖勻，精密量取25ml，置50ml容量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，即得(每1ml中含無水蘆丁0.1mg)。
供試品溶液的制備分別精密量取實(shí)驗(yàn)藥物1ml，置50ml量瓶中，加30％乙醇至刻度，搖勻，即得。
測(cè)定法精密量取供試品溶液和對(duì)照品溶液各2ml，分別置10ml量瓶中，各加入30％乙醇3ml，搖勻，精密加入亞硝酸鈉溶液(1→20)0.3ml，搖勻，放置6分鐘，精密加入三氯化鋁溶液(1→10)0.3ml，搖勻，放置10分鐘，加入1mol/L氫氧化鈉溶液4ml，再加30％乙醇至刻度，搖勻，放置10分鐘，同時(shí)量取上述兩種溶液各2ml，分別置10ml量瓶中，加30％乙醇至刻度，搖勻，作為空白。照分光光度法，在510nm波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸收度，計(jì)算，即得。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1表1 不同制劑含量比較總黃酮含量組別(以蘆丁計(jì)，mg/ml)市售勒馬回注射液 4.913本發(fā)明水針劑 7.156本發(fā)明輸液劑 7.423本發(fā)明粉針劑 7.392結(jié)論通過以上檢測(cè)分析實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明各組制劑有效成分含量提高，充分說明本發(fā)明工藝具有實(shí)際意義。
三.藥理實(shí)施例實(shí)施例1刺激性實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)藥物勒馬回注射液(萬榮三九藥業(yè)有限公司)本發(fā)明水針劑(廣東天之驕藥物開發(fā)有限公司提供，制備成與市售勒馬回注射液生藥量相同的溶液)本發(fā)明輸液劑(廣東天之驕藥物開發(fā)有限公司提供，制備成與市售勒馬回注射液生藥量相同的溶液)本發(fā)明粉針劑(廣東天之驕藥物開發(fā)有限公司提供，制備成與市售勒馬回注射液生藥量相同的溶液)注射用水(廣東天之驕藥物開發(fā)有限公司提供)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物家兔40只，1500-2500克。
實(shí)驗(yàn)方法取家兔，在腿部一側(cè)的四頭肌處注射藥液1ml，在腿部另一側(cè)同樣部位注射用水1ml做對(duì)照，每天給藥一次，連續(xù)給藥7天，處死家兔，進(jìn)行解剖，對(duì)注射部位進(jìn)行病理解剖，記錄組織有硬結(jié)、變性情況。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2表2 不同制劑對(duì)家兔腿部肌肉組織刺激情況比較變化率組別 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物(只) 腿部肌肉組織發(fā)生變化的動(dòng)物(只)(％)市售勒馬回注射液10 4 40本發(fā)明水針劑10 1 10本發(fā)明輸液劑10 - 0本發(fā)明粉針劑10 1 10注-代表家兔腿部肌肉組織沒有任何變化。
實(shí)施例2體外抗菌作用研究實(shí)驗(yàn)藥物勒馬回注射液(萬榮三九藥業(yè)有限公司)本發(fā)明水針劑(廣東天之驕藥物開發(fā)有限公司提供，制備成與市售勒馬回注射液生藥量相同的溶液)本發(fā)明輸液劑(廣東天之驕藥物開發(fā)有限公司提供，制備成與市售勒馬回注射液生藥量相同的溶液)本發(fā)明粉針劑(廣東天之驕藥物開發(fā)有限公司提供，制備成與市售勒馬回注射液生藥量相同的溶液)
注射用水(廣東天之驕藥物開發(fā)有限公司提供)實(shí)驗(yàn)菌種金黃葡萄球菌、大腸桿菌、枯草桿菌、青霉菌、黑曲霉、啤酒酵母菌(上述菌種均由北京大學(xué)微生物教研室提供)實(shí)驗(yàn)方法濾紙片法測(cè)定抑菌作用取直徑6mm的濾紙片，放入四種藥物中浸泡16h，120℃下濕熱滅菌備用。將上述供試菌液各取0.5ml與相應(yīng)固體培養(yǎng)基，在超凈工作臺(tái)內(nèi)制成含菌平板，取含浸出汁的濾紙片貼在含菌平板上，每皿貼5片，每菌做3次重復(fù)，細(xì)菌置37℃、霉菌及酵母菌置27℃的生化培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)48h，測(cè)定24h、48h后濾紙片的抑菌圈大小，比較抑菌效果見表3最低抑菌濃度(Mic)測(cè)定配制上述菌種分別所需的培養(yǎng)基，準(zhǔn)確量取9ml分裝試管，準(zhǔn)確加入8％、4％、2％、1％、0.5％、0.25％藥物系列濃度溶液1ml，配成系列培養(yǎng)基，120℃高壓濕熱滅菌，冷卻后，每系列接種一個(gè)菌種，每系列做3次重復(fù)，細(xì)菌置37℃、霉菌及酵母菌置27℃的生化培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)48h，觀察菌種生長(zhǎng)情況，以完全沒有菌生長(zhǎng)的最低濃度為最低抑菌濃度，見表4表3對(duì)供試菌種的抑制效果供試菌種 市售勒馬回注射液本發(fā)明水針劑本發(fā)明輸液劑本發(fā)明粉針劑抑菌直徑mm抑菌直徑mm 抑菌直徑mm 抑菌直徑mm24h 48h 24h 48h 24h 48h 24h 48h金黃葡萄球菌9.0 9.0 9.5 9.5 9.6 9.6 9.5 9.5大腸桿菌10.010.3 10.911.311.211.311.011.0枯草桿菌5.8 5.8 6.3 6.3 6.1 6.1 6.3 6.4青霉菌 6.5 5.7 7.2 6.9 7.3 7.2 7.4 7.0黑曲霉菌5.7 3.6 6.5 5.2 6.3 5.2 6.3 5.3
酵母菌 7.0 6.0 7.8 7.3 7.9 7.0 7.6 6.9表4最低抑制濃度供試菌種市售勒馬回注射液本發(fā)明水針劑本發(fā)明輸液劑本發(fā)明粉針劑最低抑制濃度 最低抑制濃度最低抑制濃度最低抑制濃度金黃葡萄球菌 0.5％ 0.25％ 0.25％ 0.25％大腸桿菌 1％ 0.5％ 0.5％ 0.25％枯草桿菌 0.5％ 0.25％ 0.5％ 0.25％青霉菌 4％ 2％ 2％ 2％黑曲霉菌 8％ 4％ 4％ 4％酵母菌 8％ 4％ 4％ 4％結(jié)論通過以上藥理實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明各組制劑具有更好的藥理作用。
四.制備實(shí)施例實(shí)施例1(1)取水蔓菁1000克，粉碎，加水10倍，提取2次，每次1小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液加入乙醇，使溶液乙醇的濃度為60％，靜置24小時(shí)，過濾，上清液回收乙醇至盡，得到濃縮液；(2)取上述濃縮液，上聚酰胺柱，用4倍柱體積的水洗，再用6倍柱體積、60％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡，濃縮干燥，得到水蔓菁有效部位12克；(3)勒馬回注射制劑處方為水針劑水蔓菁有效部位12克；輸液劑水蔓菁有效部位為12克，藥用輔料氯化鈉為38克；粉針劑水蔓菁有效部位為12克，藥用輔料甘露醇為38克。
(4)取水蔓菁有效部位加入注射用水溶解完全，用0.22濾芯過濾，濾液灌裝、燈檢，得到勒馬回水針劑1000瓶；或取水蔓菁有效部位、藥用輔料，加注射用水溶解完全，用0.22濾芯過濾，灌裝、燈檢，得到勒馬回輸液劑1000瓶；或取水蔓菁有效部位、藥用輔料賦形劑，加注射用水溶解完全，用0.22濾芯過濾，灌裝，干燥，得到勒馬回凍干粉針劑1000瓶。
實(shí)施例2(1)取水蔓菁1000克，粉碎，加水20倍，提取4次，每次3小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液加入乙醇，使溶液乙醇的濃度為70％，靜置24小時(shí)，過濾，上清液回收乙醇至盡，得到濃縮液；(2)取上述濃縮液，上聚酰胺柱，用8倍柱體積的水洗，再用8倍柱體積、80％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡，濃縮干燥，得到水蔓菁有效部位18克；(3)勒馬回注射制劑處方為水針劑水蔓菁有效部位18克；輸液劑水蔓菁有效部位為18克，藥用輔料葡萄糖為32克；粉針劑水蔓菁有效部位為18克，藥用輔料蔗糖為32克。
(4)取水蔓菁有效部位加入注射用水溶解完全，用0.22濾芯過濾，濾液灌裝、燈檢，得到勒馬回水針劑1000瓶；或取水蔓菁有效部位、藥用輔料，加注射用水溶解完全，用0.22濾芯過濾，灌裝、燈檢，得到勒馬回輸液劑1000瓶；或取水蔓菁有效部位、藥用輔料賦形劑，加注射用水溶解完全，用0.22濾芯過濾，灌裝，干燥，得到勒馬回凍干粉針劑1000瓶。
實(shí)施例3(1)取水蔓菁1000克，粉碎，加水15倍，提取3次，每次2小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液加入乙醇，使溶液乙醇的濃度為65％，靜置24小時(shí)，過濾，上清液回收乙醇至盡，得到濃縮液；(2)取上述濃縮液，上聚酰胺柱，用6倍柱體積的水洗，再用7倍柱體積、70％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡，濃縮干燥，得到水蔓菁有效部位16.8克；
(3)勒馬回注射制劑處方為水針劑水蔓菁有效部位16.8克；輸液劑水蔓菁有效部位為16.8克，藥用輔料氯化鈉為33.2克；粉針劑水蔓菁有效部位為16.8克，藥用輔料乳糖為33.2克。
(4)取水蔓菁有效部位加入注射用水溶解完全，用0.22濾芯過濾，濾液灌裝、燈檢，得到勒馬回水針劑1000瓶；或取水蔓菁有效部位、藥用輔料，加注射用水溶解完全，用0.22濾芯過濾，灌裝、燈檢，得到勒馬回輸液劑1000瓶；取水蔓菁有效部位、藥用輔料賦形劑，加注射用水溶解完全，用0.22濾芯過濾，灌裝，干燥，得到勒馬回凍干粉針劑1000瓶。
實(shí)施例4(1)取水蔓菁1000克，粉碎，加水12倍，提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液加入乙醇，使溶液乙醇的濃度為65％，靜置24小時(shí)，過濾，上清液回收乙醇至盡，得到濃縮液；(2)取上述濃縮液，上聚酰胺柱，用5倍柱體積的水洗，再用6倍柱體積、75％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡，濃縮干燥，得到水蔓菁有效部位14.1克；(3)勒馬回注射制劑處方為水針劑水蔓菁有效部位14.1克；輸液劑水蔓菁有效部位為14.1克，藥用輔料為氯化鈉35.9克；粉針劑水蔓菁有效部位為14.1克，藥用輔料甘露醇為35.9克。
(4)取水蔓菁有效部位加入注射用水溶解完全，用0.22濾芯過濾，濾液灌裝、燈檢，得到勒馬回水針劑1000瓶；或取水蔓菁有效部位、藥用輔料，加注射用水溶解完全，用0.22濾芯過濾，灌裝、燈檢，得到勒馬回輸液劑1000瓶；取水蔓菁有效部位、藥用輔料賦形劑，加注射用水溶解完全，用0.22濾芯過濾，灌裝，干燥，得到勒馬回凍干粉針劑1000瓶。
實(shí)施例5(1)取水蔓菁10000克，粉碎，加水18倍，提取2次，每次3小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液加入乙醇，使溶液乙醇的濃度為65％，靜置24小時(shí)，過濾，上清液回收乙醇至盡，得到濃縮液；(2)取上述濃縮液，上聚酰胺柱，用7倍柱體積的水洗，再用7倍柱體積、70％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡，濃縮干燥，得到水蔓菁有效部位158克；(3)勒馬回注射制劑處方為水針劑水蔓菁有效部位158克；輸液劑水蔓菁有效部位為158克，藥用輔料葡萄糖為342克；粉針劑水蔓菁有效部位為158克，藥用輔料甘露醇、蔗糖為342克。
(4)取水蔓菁有效部位加入注射用水溶解完全，用0.22濾芯過濾，濾液灌裝、燈檢，得到勒馬回水針劑1000瓶；或取水蔓菁有效部位、藥用輔料，加注射用水溶解完全，用0.22濾芯過濾，灌裝、燈檢，得到勒馬回輸液劑1000瓶；取水蔓菁有效部位、藥用輔料賦形劑，加注射用水溶解完全，用0.22濾芯過濾，灌裝，干燥，得到勒馬回凍干粉針劑1000瓶。
權(quán)利要求
1.一種勒馬回注射制劑，其特征在于制劑的組成為水針劑水蔓菁有效部位12-18重量份，輸液劑為12-18重量份，藥用輔料為32-38重量份，粉針劑為12-18重量份，藥用輔料為32-38重量份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述勒馬回注射制劑，其特征在于該注射制劑是將水蔓菁采用水提醇沉、聚酰胺柱純化的方法，得到水蔓菁有效部位與藥用輔料混合，制備成的。
3.一種水蔓菁凍干粉針劑的制備方法，其特征包括以下步驟(1)取水蔓菁，粉碎，加水10-20倍，提取2-4次，每次1-3小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液加入乙醇，使溶液乙醇的濃度為60％-70％，靜置24小時(shí)，過濾，上清液回收乙醇至盡，得到濃縮液；(2)取上述濃縮液，上聚酰胺柱，用4-8倍柱體積的水洗，再用6-8倍柱體積、60％-80％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡，濃縮干燥，得到水蔓菁有效部位；(3)取水蔓菁有效部位加入注射用水溶解完全，用0.22濾芯過濾，濾液灌裝、燈檢，得到勒馬回水針劑；(4)取水蔓菁有效部位、藥用輔料，加注射用水溶解完全，用0.22濾芯過濾，灌裝、燈檢，得到勒馬回輸液劑；(5)取水蔓菁有效部位、藥用輔料賦形劑，加注射用水溶解完全，用0.22濾芯過濾，灌裝，干燥，得到勒馬回凍干粉針劑
4.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的輸液劑藥用輔料氯化鈉、葡萄糖。
5.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的粉針劑藥用輔料賦形劑為甘露醇、蔗糖、乳糖。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種勒馬回注射制劑及其制備方法，其特征在于從中藥水蔓菁中提取純化的有效部位，與藥用輔料組合，制備成水針劑、輸液劑、粉針劑；其特征還在于本發(fā)明對(duì)制劑有效部位和藥用輔料進(jìn)行限定；藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明各組制劑具有很好的安全性，與市售同類品種比較具有更好的藥理作用。
文檔編號(hào)A61P13/02GK1634413SQ20041008672
公開日2005年7月6日 申請(qǐng)日期2004年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月29日
發(fā)明者張平 申請(qǐng)人:張平