專(zhuān)利名稱(chēng)：一種乳腺康凍干粉針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬中藥制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種乳腺康凍干粉針劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
由莪術(shù)、丹參、雞血藤、拳參、瓜蔞、地龍為原料制成的乳腺康注射液[國(guó)家中成藥標(biāo)準(zhǔn)匯編(外科分冊(cè))。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局，2002，157]，具有理氣化瘀、消腫散結(jié)之功效，用于氣滯血瘀癥的乳癖，適用于各種乳腺良性增生病變，包括乳腺囊性增生病、乳腺小葉增生、乳腺纖維性病變，及乳腺癌前癌變等。乳腺康注射液既有活血化瘀、祛瘀生新之功，又可使陽(yáng)明之熱得清，厥陰之凝可解，達(dá)到痛脹可除、腫塊可消的治療作用。申請(qǐng)?zhí)枮镃N00109496的專(zhuān)利文獻(xiàn)公開(kāi)了制備乳腺康注射液的方法莪術(shù)藥材提取揮發(fā)油；藥渣與其它藥材一起水提，醇沉，明膠除鞣質(zhì)，活性炭處理，熱處理，所得溶液與上述莪術(shù)油、增溶劑聚山梨酯-80混合得到。上述工藝復(fù)雜，生產(chǎn)周期很長(zhǎng)。而且靜置的次數(shù)多、時(shí)間長(zhǎng)，產(chǎn)生的沉淀對(duì)于有效成分的吸附、包裹使得有效成分損失很大。再者加熱的時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，很容易使有效成分分解成為活性低或無(wú)活性的其它成分而失去療效。聚山梨酯-80對(duì)于揮發(fā)油的增溶效果并不是很好，而且量大會(huì)造成溶血現(xiàn)象。制成的乳腺康注射液在有效期內(nèi)，容易出現(xiàn)性狀發(fā)生改變或產(chǎn)生混濁，而且還有揮發(fā)油析出的現(xiàn)象出現(xiàn)。乳腺康注射液自80年代上市以來(lái)，其制劑穩(wěn)定性不好的現(xiàn)象雖有一些改進(jìn)，但效果并不理想。雖然在臨床上取得了一定的療效，也未能達(dá)到預(yù)期的治療效果。因此，利用現(xiàn)代的科學(xué)技術(shù)對(duì)乳腺康注射液進(jìn)行進(jìn)一步的開(kāi)發(fā)，使其發(fā)揮更好的臨床效果是很有必要的。
在資料檢索中未發(fā)現(xiàn)有關(guān)乳腺康凍干粉針劑的任何報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決乳腺康注射液性狀發(fā)生改變和產(chǎn)生混濁的現(xiàn)象，本發(fā)明的研究人員從制備工藝入手，采用先進(jìn)的科學(xué)技術(shù)方法對(duì)制備工藝進(jìn)行了改進(jìn)，最大限度的保留了所含的有效成分的同時(shí)有效去除了其中的雜質(zhì)；對(duì)從莪術(shù)藥材中提取出的莪術(shù)揮發(fā)油，采用羥丙基-β-環(huán)糊精進(jìn)行包合，增加了揮發(fā)油的穩(wěn)定性和水溶性；并制備成凍干粉針劑，使得制劑更加穩(wěn)定，貯藏、運(yùn)輸、使用更加方便。
本發(fā)明的目的是提供一種有效成分含量高、療效好、穩(wěn)定性好、副作用小、使用方便的乳腺康凍干粉針劑。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種乳腺康凍干粉針劑的制備方法。
本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)。
一、制備方法(1)原料藥材重量份配比為莪術(shù) 80-120 丹參 120-160 雞血藤80-120拳參 80-120 瓜蔞 80-120 地龍50-70；(2)取上述重量份的莪術(shù)藥材，粉碎，用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，用少量乙醇溶解，緩慢加入到羥丙基-β-環(huán)糊精制成的飽和水溶液中，50℃攪拌3小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，冷藏過(guò)夜，過(guò)濾，得到莪術(shù)揮發(fā)油羥丙基-β-環(huán)糊精包合物10-20重量份；(3)將莪術(shù)提取揮發(fā)油后的藥渣與其它重量份的藥材混合，加入6-12倍量的水煎煮兩次，第一次0.5-1.5小時(shí)，第二次0.5-1.0小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液60℃減壓濃縮至相對(duì)密度為1.22-1.26的浸膏，加乙醇使含醇量達(dá)70％-85％進(jìn)行沉淀，靜置24-36小時(shí)，上清液減壓濃縮至藥材∶溶液為1∶1，過(guò)濾，濾液以12000-20000轉(zhuǎn)/分的速度離心，離心液用截留分子量為5000-7000的超濾膜超濾，濾液減壓濃縮，干燥，粉碎，得到水提物15-25重量份。
(4)將上述包合物、水提物用注射用水溶解，濾過(guò)，加入凍干賦型劑15-35重量份，加注射用水至規(guī)定量，用葡甲胺調(diào)節(jié)pH值至5.0-7.0，用0.22μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，冷凍干燥，即得。
羥丙基-β-環(huán)糊精極易溶于水，包合量大，無(wú)溶血反應(yīng)，毒性低。對(duì)莪術(shù)藥材中提取的揮發(fā)油采用羥丙基-β-環(huán)糊精進(jìn)行包合，包合物的水溶性很好，使得制成的制劑的更加穩(wěn)定，不會(huì)有揮發(fā)油析出的情況出現(xiàn)；由于去除了具有溶血作用的表面活性劑，使制劑的安全性更好。
超濾是一種膜分離技術(shù)，在常溫、加壓條件下，使溶液中不同分子量的物質(zhì)分離的一種方法，能有效除去水提醇沉后殘留在溶液中的引起制劑副作用和不穩(wěn)定的鞣質(zhì)、樹(shù)脂、蛋白質(zhì)、淀粉等大分子物質(zhì)，而小分子的有效成分則不被超濾膜截留而濾過(guò)。制備過(guò)程中不需要長(zhǎng)時(shí)間加熱，保持了原藥材的生物活性和有效成分的穩(wěn)定性。在制劑的整個(gè)制備過(guò)程中，周期短，加熱時(shí)間少，對(duì)有效成分的保留較好。使最終制成的凍干粉針劑安全性得到提高，同時(shí)大大增強(qiáng)了制劑的穩(wěn)定性，使得制劑有效期更長(zhǎng)，使用更方便。
二、含量分析測(cè)定方法按照乳腺康注射液[國(guó)家中成藥標(biāo)準(zhǔn)匯編(外科分冊(cè))。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局，2002，157]標(biāo)準(zhǔn)含量測(cè)定中的高效液相色譜法進(jìn)行測(cè)定丹參藥材中原兒茶醛的含量。乳腺康注射液由黑龍江烏蘇里江佳大制藥有限公司生產(chǎn)；本發(fā)明乳腺康凍干粉針劑由廣東天之驕藥物開(kāi)發(fā)有限公司提供。測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表1。
表1 乳腺康制劑中原兒茶醛的含量測(cè)定批號(hào) 原兒茶醛含量(mg/支)
乳腺康注射液 乳腺康凍干粉針劑1 0.37 0.452 0.28 0.423 0.33 0.484 0.30 0.405 0.34 0.47注乳腺康注射液[國(guó)家中成藥標(biāo)準(zhǔn)匯編(外科分冊(cè))。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局，2002，157]標(biāo)準(zhǔn)含量測(cè)定項(xiàng)下規(guī)定乳腺康注射液每1ml含丹參以原兒茶醛計(jì)，不得少于0.10mg。乳腺康注射液規(guī)格為2ml/支，所以乳腺康注射液每支含原兒茶醛不得少于0.20mg。
以上含量測(cè)定結(jié)果，用新工藝制備的乳腺康凍干粉針劑中指標(biāo)成分原兒茶醛的含量高于乳腺康注射液中的含量，二者在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著差異，說(shuō)明本發(fā)明乳腺康凍干粉針劑的工藝合理、科學(xué)，具有更好的實(shí)用性。
三、穩(wěn)定性考察乳腺康注射液[國(guó)家中成藥標(biāo)準(zhǔn)匯編(外科分冊(cè))。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局，2002，157]的注意事項(xiàng)為當(dāng)發(fā)現(xiàn)性狀發(fā)生改變或產(chǎn)生渾濁時(shí)禁用，如有揮發(fā)油析出時(shí)，用前需振搖。究其原因，主要是受開(kāi)發(fā)時(shí)期歷史條件的限制，制備方法簡(jiǎn)單、落后，在提取過(guò)程中對(duì)于一些雜質(zhì)的去除效果不好而導(dǎo)致性質(zhì)發(fā)生改變；揮發(fā)油的析出，是因?yàn)樗玫木凵嚼娲?80對(duì)于莪術(shù)揮發(fā)油的增溶效果不好所致。如果加大聚山梨醇-80的量，又會(huì)增加溶血、出血不良反應(yīng)的發(fā)生。
本發(fā)明為凍干粉針劑，采用先進(jìn)、合理的制備方法，生產(chǎn)周期短，在保留有效成分的同時(shí)，最大限度的除去了其中所含的雜質(zhì)；羥丙基-β-環(huán)糊精對(duì)莪術(shù)揮發(fā)油形成的包合物，水溶性好，未出現(xiàn)性狀發(fā)生改變或產(chǎn)生混濁，也無(wú)揮發(fā)油析出的現(xiàn)象發(fā)生。充分說(shuō)明本發(fā)明乳腺康凍干粉針劑的制備工藝科學(xué)、合理、更具有實(shí)用性。
四、安全性考察編號(hào)1乳腺康注射液由黑龍江烏蘇里江佳大制藥有限公司生產(chǎn)；編號(hào)2本本發(fā)明乳腺康凍干粉針劑由廣東天之驕藥物開(kāi)發(fā)有限公司提供。
取家兔心臟血，置有玻璃珠的容器內(nèi)，振搖數(shù)分鐘，除去蛋白元，使成脫纖血，加生理鹽水，搖勻，離心，頃去上清液，沉淀的紅細(xì)胞再用生理鹽水洗滌3次至離心后上清液不顯紅色為止，然后按所得紅細(xì)胞體積用生理鹽水稀釋成2％的混懸液，當(dāng)天使用，用時(shí)搖勻。取潔凈試管5支，1號(hào)試管中加入上述1號(hào)乳腺康注射液0.4ml；2號(hào)試管中加入上述2號(hào)本發(fā)明乳腺康凍干粉針劑的溶液(一支用2ml注射用水溶解)0.4ml；3號(hào)試管中加入上述1號(hào)乳腺康注射液0.5ml；4號(hào)試管中加入上述2號(hào)本發(fā)明乳腺康凍干粉針劑的溶液(一支用2ml注射用水溶解)0.5ml；各管再按下表配比量加入生理鹽水；5號(hào)試管加生理鹽水2.5ml作為陰性對(duì)照，然后分別加2％紅細(xì)胞混懸液2.5ml，搖勻，迅速置恒溫箱內(nèi)，保持在36.5±0.5℃，放置3小時(shí)，觀察溶血現(xiàn)象。結(jié)果見(jiàn)表2。
表2 溶血試驗(yàn)結(jié)果試管號(hào) 2％紅血球混懸液(ml) 生理鹽水(ml)藥液(ml)溶血現(xiàn)象12.52.11號(hào)0.4 ±22.52.12號(hào)0.4 -32.52.01號(hào)0.5 +42.52.02號(hào)0.5 -52.52.50.0 -注-表示無(wú)溶血現(xiàn)象發(fā)生；±表示有輕微溶血現(xiàn)象發(fā)生；+表示有溶血現(xiàn)象發(fā)生。
以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明，兩者在相同濃度時(shí)，乳腺康注射液具有明顯溶血作用，本發(fā)明的乳腺康凍干粉針劑則不含有溶血作用的聚山梨酯-80而使溶血反應(yīng)明顯降低。說(shuō)明本發(fā)明乳腺康凍干粉針劑副作用小，安全性好。
五、藥理實(shí)施例乳腺康制劑治療家兔乳腺增生病的實(shí)驗(yàn)研究藥物苯甲酸雌二醇注射液(上海通用藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))；乳腺康注射液由黑龍江烏蘇里江佳大制藥有限公司生產(chǎn)；本發(fā)明乳腺康凍干粉針劑由廣東天之驕藥物開(kāi)發(fā)有限公司提供。
方法新西蘭兔，體重2.4～2.7kg，雌性。隨機(jī)分為4組，即正常對(duì)照組、模型對(duì)照組、乳腺康注射液組、乳腺康凍干粉針劑組，每組10只。除正常對(duì)照組外，其余各組家兔經(jīng)麻醉，腹腔手術(shù)摘除雙側(cè)卵巢。術(shù)后第4天開(kāi)始肌肉注射苯甲酸雌二醇0.3mg/kg，隔日1次，共15次造成家兔乳腺增生模型。各組分別肌肉注射給藥，正常對(duì)照組和模型對(duì)照組注射等體積的蒸餾水。每日1次，連續(xù)給藥2周。3.1對(duì)乳腺增生家兔乳腺直徑、乳頭高度變化的影響給藥前、給藥后分別用游標(biāo)卡尺測(cè)量家兔左乳乳腺直徑、乳頭高度。結(jié)果見(jiàn)表3。
表3 對(duì)乳腺增生家兔乳腺直徑、乳頭高度變化的影響(mm，X±S)給藥前 給藥后組別乳腺直徑 乳頭高度 乳腺直徑 乳頭高度正常對(duì)照組6.4±1.3 3.7±0.6 7.2±0.7 4.3±0.8模型對(duì)照組13.7±2.1 6.2±0.7 10.8±1.3 6.3±0.6乳腺康注射液 13.5±1.9 6.2±0.6 7.7±0.8*4.7±0.7*乳腺康凍干粉針劑 13.7±1.7 6.3±0.7 5.3±0.6*# 4.0±0.5*#注與模型對(duì)照組比較*P＜0.01；與乳腺康注射液組比較#P＜0.05。
造模后家兔乳腺直徑、乳頭高度比正常對(duì)照組顯著增大。給家兔注射乳腺康注射液和乳腺康凍干粉針劑后，家兔乳腺直徑、乳頭高度和模型對(duì)照組相比，有極顯著性差異(P＜0.01)；且乳腺康凍干粉針劑和乳腺康注射液組相比，也有顯著性差異(P＜0.05)。說(shuō)明乳腺康注射液和乳腺康凍干粉針劑對(duì)乳腺增生家兔均有很好的治療作用，且乳腺康凍干粉針劑的治療效果優(yōu)于乳腺康注射液。
3.2對(duì)乳腺增生家兔病理組織變化的影響給藥2周后，取家兔乳腺，固定，切片，染色，在100倍視野下計(jì)數(shù)每視野的平均小葉數(shù)、每小葉的平均腺泡數(shù)及導(dǎo)管的平均直徑。結(jié)果見(jiàn)表4。
表4 對(duì)乳腺增生家兔病理組織變化的影響(X±S)(×100倍視野)組別腺泡數(shù)(個(gè)/小葉) 腺腔直徑(μm) 小葉數(shù)(個(gè)/視野)正常對(duì)照組 5.13±1.3749.88±6.242.64±0.98模型對(duì)照組 15.45±4.87 85.29±21.08 3.07±1.06乳腺康注射液8.73±2.52*62.55±8.76*2.24±1.12*乳腺康凍干粉針劑5.81±0.93*# 52.61±5.64*# 1.84±0.52*#注與模型對(duì)照組比較*P＜0.01；與乳腺康注射液組比較#P＜0.05。
造模后家兔乳腺腺體明顯增大，顏色稍紅，鏡下可見(jiàn)乳腺小葉數(shù)目略增多，腺泡數(shù)增多，腺腔明顯擴(kuò)張，分支增多，腺上皮細(xì)胞增生呈假?gòu)?fù)層排列，腺腔內(nèi)可見(jiàn)分泌物，小葉的平均腺泡數(shù)及腺腔的平均直徑比正常對(duì)照組明顯增加。給家兔注射乳腺康注射液和乳腺康凍干粉針劑后，家兔乳腺的各項(xiàng)指標(biāo)與模型對(duì)照組相比，有顯著性差異(P＜0.01)；且乳腺康凍干粉針劑和乳腺康注射液組相比，也有差異(P＜0.05)。說(shuō)明乳腺康注射液和乳腺康凍干粉針劑對(duì)乳腺增生家兔均有很好的治療作用，且乳腺康凍干粉針劑的治療效果優(yōu)于乳腺康注射液。
3.3對(duì)乳腺增生家兔血液流變學(xué)的影響給藥2周后，家兔心臟采血測(cè)全血粘度、血漿粘度、血沉、壓積、纖維蛋白元等血液流變學(xué)主要指標(biāo)。結(jié)果見(jiàn)表5。
表5 對(duì)乳腺增生家兔血液流變學(xué)的影響(X±S)指標(biāo) 正常對(duì)照組 模型對(duì)照組 乳腺康注射液 乳腺康凍干粉針劑全血粘度3.20±0.0.453.95±0.54 3.47±0.68*3.22±0.35*#(mPa.s切變率120/s)全血粘度3.68±0.47 4.53±0.75 3.97±0.76*3.73±0.45*#(mPa.s切變率80/s)
全血粘度4.53±0.435.56±0.94 4.97±0.62*4.55±0.48*(mPa.s切變率40/s)全血粘度6.92±0.8312.38±2.84 9.27±1.54*7.53±1.25*#(mPa.s切變率8/s)血漿粘度(mPa.s) 1.82±0.513.84±1.23 2.65±0.57*1.98±0.50*#血沉(mm/H) 1.6±0.7 3.5±1.3 1.8±0.5*1.5±0.4*#壓積(％) 46.2±3.3 35.7±3.542.3±3.0*46.0±2.7*#纖維蛋白元(g/L) 1.58±0.521.81±0.60 1.06±0.42*0.78±0.35*#注與模型對(duì)照組比較*P＜0.01；與乳腺康注射液組比較#P＜0.05。
造模后家兔全血粘度、血漿粘度、血沉比正常對(duì)照組顯著增加，壓積比正常對(duì)照組顯著減少。給家兔注射乳腺康注射液和乳腺康凍干粉針劑后，全血粘度、血漿粘度、血沉、壓積等各項(xiàng)血液流變學(xué)指標(biāo)與模型對(duì)照組相比，有顯著性差異(P＜0.01)；且乳腺康凍干粉針劑和乳腺康注射液組相比，也有差異(P＜0.05)。表明乳腺康注射液和乳腺康凍干粉針劑均有改善乳腺增生模型家兔血液流變性的作用，且乳腺康凍干粉針劑的作用強(qiáng)于乳腺康注射液。
以上藥理實(shí)驗(yàn)說(shuō)明，本發(fā)明乳腺康凍干粉針劑的藥理作用強(qiáng)于乳腺康注射液。說(shuō)明用新的制備方法制成的本發(fā)明乳腺康凍干粉針劑對(duì)于乳腺康注射液的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)是成功的，本發(fā)明的制備方法更加科學(xué)，更加合理，更加具有實(shí)用性。
五、制備實(shí)施例以下實(shí)施例旨在進(jìn)一步舉例說(shuō)明，而不是限制本發(fā)明。在不違背本發(fā)明的精神和原則的前提下，對(duì)發(fā)明個(gè)別技術(shù)步驟進(jìn)行的任何改動(dòng)或改變將落入本發(fā)明權(quán)利要求范圍內(nèi)。
實(shí)施例1(1)原料藥材為莪術(shù) 1200g丹參 1600g 雞血藤 1200g拳參 1200g瓜蔞 1200g 地龍700g；
(2)取上述莪術(shù)藥材，粉碎，用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，用少量乙醇溶解，緩慢加入到羥丙基-β-環(huán)糊精制成的飽和水溶液中，50℃攪拌3小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，冷藏過(guò)夜，過(guò)濾，得到莪術(shù)揮發(fā)油羥丙基-β-環(huán)糊精包合物200g；(3)將莪術(shù)提取揮發(fā)油后的藥渣與其它藥材混合，加入12倍量的水煎煮兩次，第一次90分鐘，第二次60分鐘，合并煎液，濾過(guò)，濾液60℃減壓濃縮至相對(duì)密度為1.22的浸膏，加乙醇使含醇量達(dá)70％進(jìn)行沉淀，靜置24小時(shí)，上清液減壓濃縮至藥材∶溶液為1∶1，過(guò)濾，濾液以20000轉(zhuǎn)/分的速度離心，離心液用截留分子量為5000的超濾膜超濾，濾液減壓濃縮，干燥，粉碎，得到水提物250g。
(4)將上述包合物、水提物用注射用水溶解，濾過(guò)，加入聚乙烯吡咯烷酮、葡萄糖150g，加注射用水至1000ml，用葡甲胺調(diào)節(jié)pH值至5.0，用0.22μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，冷凍干燥，即得本發(fā)明乳腺康凍干粉針劑500支。
實(shí)施例2(1)原料藥材為莪術(shù) 800g丹參 1200g 雞血藤 800g拳參 800g瓜蔞 800g地龍500g；(2)取上述莪術(shù)藥材，粉碎，用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，用少量乙醇溶解，緩慢加入到羥丙基-β-環(huán)糊精制成的飽和水溶液中，50℃攪拌3小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，冷藏過(guò)夜，過(guò)濾，得到莪術(shù)揮發(fā)油羥丙基-β-環(huán)糊精包合物100g；(3)將莪術(shù)提取揮發(fā)油后的藥渣與其它藥材混合，加入6倍量的水煎煮兩次，第一次30分鐘，第二次30分鐘，合并煎液，濾過(guò)，濾液60℃減壓濃縮至相對(duì)密度為1.26的浸膏，加乙醇使含醇量達(dá)85％進(jìn)行沉淀，靜置36小時(shí)，上清液減壓濃縮至藥材∶溶液為1∶1，過(guò)濾，濾液以12000轉(zhuǎn)/分的速度離心，離心液用截留分子量為7000的超濾膜超濾，濾液減壓濃縮，干燥，粉碎，得到水提物150g。
(4)將上述包合物、水提物用注射用水溶解，濾過(guò)，加入聚乙烯吡咯烷酮、果糖、右旋糖酐350g，加注射用水至1000ml，用葡甲胺調(diào)節(jié)pH值至7.0，用0.22μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，冷凍干燥，即得本發(fā)明乳腺康凍干粉針劑500支。
實(shí)施例3(1)原料藥材為莪術(shù) 1000g 丹參 1400g 雞血藤 1000g拳參 1000g 瓜蔞 1000g 地龍600g；(2)取上述莪術(shù)藥材，粉碎，用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，用少量乙醇溶解，緩慢加入到羥丙基-β-環(huán)糊精制成的飽和水溶液中，50℃攪拌3小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，冷藏過(guò)夜，過(guò)濾，得到莪術(shù)揮發(fā)油羥丙基-β-環(huán)糊精包合物148g；(3)將莪術(shù)提取揮發(fā)油后的藥渣與其它藥材混合，加入10倍量的水煎煮兩次，第一次60分鐘，第二次40分鐘，合并煎液，濾過(guò)，濾液60℃減壓濃縮至相對(duì)密度為1.25的浸膏，加乙醇使含醇量達(dá)80％進(jìn)行沉淀，靜置30小時(shí)，上清液減壓濃縮至藥材∶溶液為1∶1，過(guò)濾，濾液以18000轉(zhuǎn)/分的速度離心，離心液用截留分子量為5600的超濾膜超濾，濾液減壓濃縮，干燥，粉碎，得到水提物224g。
(4)將上述包合物、水提物用注射用水溶解，濾過(guò)，加入甘露醇、葡聚糖228g，加注射用水至1000ml，用葡甲胺調(diào)節(jié)pH值至6.0，用0.22μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，冷凍干燥，即得本發(fā)明乳腺康凍干粉針劑500支。
實(shí)施例4(1)原料藥材為
莪術(shù) 1100g丹參 1300g雞血藤 1100g拳參 900g 瓜蔞 1100g地龍550g；(2)取上述莪術(shù)藥材，粉碎，用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，用少量乙醇溶解，緩慢加入到羥丙基-β-環(huán)糊精制成的飽和水溶液中，50℃攪拌3小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，冷藏過(guò)夜，過(guò)濾，得到莪術(shù)揮發(fā)油羥丙基-β-環(huán)糊精包合物176g；(3)將莪術(shù)提取揮發(fā)油后的藥渣與其它藥材混合，加入8倍量的水煎煮兩次，第一次80分鐘，第二次50分鐘，合并煎液，濾過(guò)，濾液60℃減壓濃縮至相對(duì)密度為1.23的浸膏，加乙醇使含醇量達(dá)75％進(jìn)行沉淀，靜置28小時(shí)，上清液減壓濃縮至藥材∶溶液為1∶1，過(guò)濾，濾液以14000轉(zhuǎn)/分的速度離心，離心液用截留分子量為6400的超濾膜超濾，濾液減壓濃縮，干燥，粉碎，得到水提物202g。
(4)將上述包合物、水提物用注射用水溶解，濾過(guò)，加入乳糖222g，加注射用水至1000ml，用葡甲胺調(diào)節(jié)pH值至5.5，用0.22μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，冷凍干燥，即得本發(fā)明乳腺康凍干粉針劑500支。
實(shí)施例5(1)原料藥材為莪術(shù) 9000g丹參 15000g雞血藤 9000g拳參 11000g 瓜蔞 9000g 地龍6500g；(2)取上述莪術(shù)藥材，粉碎，用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，用少量乙醇溶解，緩慢加入到羥丙基-β-環(huán)糊精制成的飽和水溶液中，50℃攪拌3小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，冷藏過(guò)夜，過(guò)濾，得到莪術(shù)揮發(fā)油羥丙基-β-環(huán)糊精包合物1240g；(3)將莪術(shù)提取揮發(fā)油后的藥渣與其它藥材混合，加入9倍量的水煎煮兩次，第一次50分鐘，第二次45分鐘，合并煎液，濾過(guò)，濾液60℃減壓濃縮至相對(duì)密度為1.24的浸膏，加乙醇使含醇量達(dá)78％進(jìn)行沉淀，靜置32小時(shí)，上清液減壓濃縮至藥材∶溶液為1∶1，過(guò)濾，濾液以16000轉(zhuǎn)/分的速度離心，離心液用截留分子量為6000的超濾膜超濾，濾液減壓濃縮，干燥，粉碎，得到水提物1830g。
(4)將上述包合物、水提物用注射用水溶解，濾過(guò)，加入甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、右旋糖酐2930g，加注射用水至10000ml，用葡甲胺調(diào)節(jié)pH值至6.5，用0.22μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，冷凍干燥，即得本發(fā)明乳腺康凍干粉針劑5000支。
本發(fā)明乳腺康凍干粉針劑具有理氣化瘀、消腫散結(jié)之功效，用于治療氣滯血瘀證的乳癖。
用法與用量肌內(nèi)注射，一次1-2支，一日2-3次。
權(quán)利要求
1.一種乳腺康凍干粉針劑，其特征在于它是由莪術(shù)揮發(fā)油羥丙基-β-環(huán)糊精包合物10-20重量份，莪術(shù)提油后的藥渣和丹參、雞血藤、拳參、瓜蔞、地龍的水提物15-25重量份與藥用輔料15-35重量份制備而成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的凍干粉針劑，其特征在于藥用輔料是甘露醇、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、葡萄糖、果糖、右旋糖酐和乳糖中的一種、兩種或幾種的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乳腺康凍干粉針劑的制備方法，其特征包括以下步驟(1)原料藥材重量份配比為莪術(shù) 80-120 丹參 120-160 雞血藤80-120拳參 80-120 瓜蔞 80-120地龍 50-70；(2)取上述重量份的莪術(shù)藥材，粉碎，用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，用少量乙醇溶解，緩慢加入到羥丙基-β-環(huán)糊精制成的飽和水溶液中，50℃攪拌3小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，冷藏過(guò)夜，過(guò)濾，得到莪術(shù)揮發(fā)油羥丙基-β-環(huán)糊精包合物；(3)將莪術(shù)提取揮發(fā)油后的藥渣與其它重量份的藥材混合，加入6-12倍量的水煎煮兩次，第一次0.5-1.5小時(shí)，第二次0.5-1.0小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液60℃減壓濃縮至相對(duì)密度為1.22-1.26的浸膏，加乙醇進(jìn)行沉淀，靜置24-36小時(shí)，上清液減壓濃縮至藥材∶溶液為1∶1，過(guò)濾，濾液高速離心，離心液用超濾膜超濾，濾液減壓濃縮，干燥，粉碎，得到水提物；(4)將上述包合物、水提物用注射用水溶解，濾過(guò)，加入凍干賦型劑，加注射用水至規(guī)定量，用葡甲胺調(diào)節(jié)pH值至5.0-7.0，用0.22μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，冷凍干燥，即得。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于乙醇沉淀時(shí)的濃度為70％-85％。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于高速離心的速度為12000-20000轉(zhuǎn)/分。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所用的超濾膜截留分子量為5000-7000。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種乳腺康凍干粉針劑，它是由莪術(shù)揮發(fā)油羥丙基－β－環(huán)糊精包合物，莪術(shù)提油后的藥渣和丹參、雞血藤、拳參、瓜蔞、地龍的水提物與藥用輔料制備而成。本發(fā)明還公開(kāi)了其制備方法。含量測(cè)定、穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)、安全性實(shí)驗(yàn)、藥理實(shí)驗(yàn)的結(jié)果說(shuō)明本發(fā)明含量更高、穩(wěn)定性更好、副作用更小、藥理作用更強(qiáng)，具有更好的理氣化瘀、消腫散結(jié)功效。
文檔編號(hào)A61K9/14GK1634394SQ20041008399
公開(kāi)日2005年7月6日 申請(qǐng)日期2004年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月15日
發(fā)明者張平 申請(qǐng)人:張平