專利名稱：豬苓多糖滴丸的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種用于治療乙型肝炎，并具有抗癌作用的藥物組合物，特別涉及一種以豬苓多糖為活性成分的藥物組合物口服制劑。
背景技術：
1.治療乙型肝炎 乙型肝炎(乙肝)是傳染病中危害最大的病種之一，發(fā)病率高，遷延難愈，尤其是慢性乙肝，目前盡管治療乙肝的藥物不少，但臨床療效均不十分理想。舉世公認的有效藥物干擾素對慢性乙型肝炎的有效率(HBeAg及HBV-DNA陰轉(zhuǎn))也僅為30％～50％，HBsAg常難陰轉(zhuǎn)，且停藥后易復發(fā)。多年來，不斷有人應用豬苓多糖聯(lián)合乙肝疫苗以期打破機體免疫耐受狀態(tài)而達到治療目的，上海用鴨乙肝膜型研究發(fā)現(xiàn)，豬苓多糖針劑聯(lián)合乙肝疫苗可有效抑制HBV復制，促進抗-HBs的產(chǎn)生，吉林報道用此法治療114例慢性乙肝病人，療程3個月，治療組與對照組HBeAg陰轉(zhuǎn)率分別達58.8％和36％；我國“八五”乙肝攻關課題組應用豬苓多糖聯(lián)合乙肝疫苗治療慢性乙肝78例，完療程天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶(ACT)復常率69％，HBeAg與HBV-CNA陰轉(zhuǎn)率分別為43％和44％，與干擾素療效相近，優(yōu)于對照組的11％和9％。
(曾照軍，徐曉，金東雅.乙肝疫苗聯(lián)合豬苓多糖治療慢性乙型肝炎的臨床觀察.職業(yè)與健康2004年5月第20卷第5期第117-118頁)2.抗癌作用 中華微生物學和免疫學雜志2001年5月第21卷第3期第296-297頁刊載的杜肖娜等人的文章《中藥豬苓多糖抑瘤作用機理的初探》，通過臨床實驗還證明了豬苓多糖具有明顯的抗癌作用。
3.目前用于臨床治療的豬苓多糖藥物劑型以注射液為主，廠家給出的說明書摘要如下豬苓多糖注射液(Zhulingduotang Zhusheye)[主要成分]豬苓。
本品為淡黃棕色的澄明液體，微帶乳光。
本品能調(diào)節(jié)機體免疫功能，對慢性肝炎、腫瘤病有一定療效。與抗腫瘤化療藥物合用，可增強療效，減輕毒副作用。
肌內(nèi)注射。2～4ml/次，1次/日。小兒酌減或遵醫(yī)囑。
但注射劑常常會出現(xiàn)過敏性反應，給治療帶來一定的危險和不便。《中國藥業(yè)》1999年第8卷第1期刊載的《豬苓多糖注射液的不良反應》一文中報道了豬苓多糖注射液在實際應用中所發(fā)生的過敏性休克、皮膚過敏、血管神經(jīng)性水腫、消化道等多種不良反應，說明了豬苓多糖注射液在實際應用中的局限性。另外，注射液還存在著使用不方便，生產(chǎn)成本也相對較高等不足。
93101212.0號中國發(fā)明專利公開了一種豬苓多糖膠囊的制備工藝，采用該工藝可以制得豬苓多糖的膠囊劑。常規(guī)的口服制劑(如膠囊劑)輔料用量大，相對成本也較高，給患者增加了一定的經(jīng)濟負擔；同時由于存在制粒工序，也容易造成環(huán)境污染，并給生產(chǎn)工人帶來一定的影響。
因此，有必要尋找更多、更安全、更方便，且使用成本較低，生產(chǎn)中沒有污染的豬苓多糖制劑，以滿足臨床治療和家庭用藥的需求。
01100358.8號中國發(fā)明專利公開了一種納米豬苓多糖制劑的制備方法，其中在權利要求書中也提到了滴丸劑。但是滴丸是一種在新的制藥理論指導下制備成的藥物劑型，和其它丸劑的生產(chǎn)工藝完全不同，其說明書中并未載明豬苓多糖納米滴丸制劑的制備過程，所列舉的2000版的藥典中也根本沒有豬苓多糖滴丸的劑型，因此并不影響本發(fā)明的新穎性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于彌補現(xiàn)有技術的不足，提供一種載藥量大，快速釋藥，快速顯效，生物利用度高，使用安全、方便，價格低廉，且在生產(chǎn)中沒有污染的豬苓多糖滴丸。
采用下述的制備方法即可得到本發(fā)明所涉及的豬苓多糖滴丸。以豬苓多糖為藥物活性成分，按照一定的比例與作為基質(zhì)的可藥用載體相混合，再經(jīng)過特定的工藝制備而成。具體如下 1.豬苓多糖——提取自豬苓的水溶性多糖，英文名(Polyporussua bellatus)，主鏈是由β(1→3)或β(1→4)糖苷鍵連接的葡聚糖，在主鏈上每3～4個殘基間出現(xiàn)一個以β(1→6)糖苷鍵連接的β-D-吡喃葡萄糖基作為側(cè)鏈結(jié)構；2.基質(zhì)——聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、硬脂酸聚烴氧40酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉等藥用輔料中的任意一種或兩種以上的混合物；3.按照重量份計(g，kg)，靈芝多糖∶基質(zhì)＝1∶1～1∶9。
1.按照重量份計(g，kg)，以1∶1～1∶9的比例，準確稱取豬苓多糖和基質(zhì)并混合均勻，置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱，直至得到含有豬苓多糖和基質(zhì)的藥物組合物熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；2.采用自制或工業(yè)通用的滴丸機(例如北京長征天民高科技有限公司生產(chǎn)的TZDW-1型滴丸機)，并調(diào)整滴丸機的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機的滴頭儲料罐溫度加熱并保持在(60～100)℃，誤差＜2％；冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度冷卻并保持在(40～-15)℃，誤差＜5％；3.待滴丸機滴頭的儲料罐和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定處于以上第二步所要求的溫度狀態(tài)時，將含有豬苓多糖和基質(zhì)的藥物組合物熔融液和/或乳濁液和/或混懸液在保溫的狀態(tài)下置入滴丸機的滴頭儲料罐內(nèi)，以適當?shù)乃俣韧ㄟ^滴頭滴入冷凝劑中自然收縮成形。
冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種；4由滴丸機的出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，干燥即得。
有益效果目前用于臨床治療的豬苓多糖藥物劑型以注射液為主，但注射劑常常會出現(xiàn)過敏性反應，給治療帶來一定的危險和不便?！吨袊帢I(yè)》1999年第8卷第1期刊載的《豬苓多糖注射液的不良反應》一文中報道了豬苓多糖注射液在實際應用中所發(fā)生的過敏性休克、皮膚過敏、血管神經(jīng)性水腫、消化道等多種不良反應，說明了豬苓多糖注射液在實際應用中的局限性。另外，注射液還存在著使用不方便，生產(chǎn)成本也相對較高等不足。
93101212.0號中國發(fā)明專利公開了一種豬苓多糖膠囊的制備工藝，采用該工藝可以制得豬苓多糖的膠囊劑。常規(guī)的口服制劑(如膠囊劑)輔料用量大，相對成本也較高，給患者增加了一定的經(jīng)濟負擔；同時由于存在制粒工序，也容易造成環(huán)境污染，并給生產(chǎn)工人帶來一定的影響。
本發(fā)明所涉及的豬苓多糖滴丸，利用表面活性劑聚乙二醇等基質(zhì)與豬苓多糖制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)均勻分散于基質(zhì)中，使藥物的總表面積增大。且基質(zhì)為親水性，對藥物具有潤濕作用，能使藥物迅速溶散成微?；蛉芤?，因而使藥物的溶解和吸收加快，從而提高了生物利用度，發(fā)揮了高效、速效作用。與其它常規(guī)口服制劑相比，本發(fā)明所涉及的豬苓多糖滴丸具有如下有益效果1.利用固體分散技術制備而得的滴丸，可采用舌下給藥，能使藥物有效成分與粘膜表面充分接觸，通過粘膜上皮細胞吸收，直接進入循環(huán)系統(tǒng)。尤其舌下含化給藥，與唾液接觸即迅速溶化，由口腔黏膜吸收，不經(jīng)胃腸道和肝臟直接進入循環(huán)系統(tǒng)，不僅避免了肝腸首過效應，而且發(fā)揮了起效迅速，生物利用度高，副作用小的優(yōu)點。
2.本發(fā)明所涉及的滴丸生產(chǎn)工藝、設備簡單，周期短，自動化程度高，生產(chǎn)效率高，通常生產(chǎn)成本在同品種片劑的50％以下，可大大降低患者的用藥成本，從而降低了患者的經(jīng)濟負擔，使得大多數(shù)患者都有能力使用這種新的藥物制劑。
3.本制劑是由固體藥物與基質(zhì)加熱、熔融成液態(tài)后，滴入不相混溶的冷凝液中制成，藥物的穩(wěn)定性高，不易水解、氧化，不易受晶型的影響，從而保證了藥品質(zhì)量，增加了穩(wěn)定性。
4.本發(fā)明所涉及的豬苓多糖滴丸，主要的生產(chǎn)過程均在液態(tài)下進行，無粉塵污染，有利于勞動保護和環(huán)保。
具體實施例方式
現(xiàn)以3組具體實施例的試驗及其結(jié)果，就本發(fā)明所述豬苓多糖滴丸的制備方法作進一步說明。
1.豬苓多糖——采用浙江慶元博瑞藥業(yè)食用菌多糖有限公司的產(chǎn)品，多糖含量為≥40％，干燥失重≤9％，性狀為淡黃色粉末，易吸濕；2 基質(zhì)——聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、硬脂酸聚烴氧40酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉等藥用輔料中的任意一種；3 按照重量份計(g，kg)，靈芝多糖∶基質(zhì)＝1∶1～1∶9。
為了觀察豬苓多糖與不同基質(zhì)在1∶1，1∶3，1∶9等配比時所制得的靈芝多糖滴丸在質(zhì)量上的差異，分別按照1∶1，1∶3，1∶9的比例，將豬苓多糖與聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、硬脂酸聚烴氧40酯、甘油明膠、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉等可藥用載體相配合，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到3×15個豬苓多糖與不同基質(zhì)所構成的藥物組合物實驗，并得到3×15組不同的實驗結(jié)果分別見表1、表2、表3。
表1 豬苓多糖與不同基質(zhì)的組合實驗(1∶1)

表2 豬苓多糖與不同基質(zhì)的組合實驗(1∶3)

表3 豬苓多糖與不同基質(zhì)的組合實驗(1∶9)

由表1～表3的結(jié)果可以看到當浸膏或干粉∶基質(zhì)＝1∶1時，其中的部分試驗圓整率、丸重差異和硬度等指標均不理想，而溶散時限所受影響不明顯；當浸膏或干粉∶基質(zhì)＝1∶3時，圓整率、丸重差異和硬度等指標稍優(yōu)于表1的數(shù)據(jù)；當浸膏或干粉∶基質(zhì)＝1∶9時，各項指標都趨于理想。
(注附表中的硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態(tài)變化。“+”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。)
權利要求
1.一種用于治療乙型肝炎，并具有抗癌作用的藥物組合物——豬苓多糖滴丸，以豬苓多糖為藥物活性成分，與作為基質(zhì)的可藥用載體一起，經(jīng)特定的工藝制備而成，其中1.1.豬苓多糖——提取自豬苓的水溶性多糖，英文名(Polyporussua bellatus)，主鏈是由β(1→3)或β(1→4)糖苷鍵連接的葡聚糖，在主鏈上每3～4個殘基間出現(xiàn)一個以B(1→6)糖苷鍵連接的B-D-吡喃葡萄糖基作為側(cè)鏈結(jié)構；1.2.基質(zhì)——聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、硬脂酸聚烴氧40酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉等藥用輔料中的任意一種或兩種以上的混合物；1.3.按照重量份計(g，kg)，靈芝多糖∶基質(zhì)＝1∶1～1∶9。
2.如權利要求1所述的豬苓多糖滴丸，其特征在于所述基質(zhì)是聚乙二醇4000～ 20000。
3.如權利要求1所述的豬苓多糖滴丸，其特征在于所述基質(zhì)是硬脂酸聚烴氧40酯或聚醚或羧甲基淀粉鈉或十二烷基硫酸鈉。
4.如權利要求1所述的豬苓多糖滴丸，其特征在于所述基質(zhì)是硬脂酸聚烴氧40酯、聚醚、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000等可藥用載體中兩種或兩種以上的混合物。
5.如權利要求1～4中所述的任何一種滴丸，其特征在于豬苓多糖與所述基質(zhì)的配比為1∶3～1∶6。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于治療乙型肝炎，并具有抗癌作用的藥物組合物，特別涉及一種以豬苓多糖為活性成分的口服制劑——豬苓多糖滴丸。本發(fā)明的目的在于彌補現(xiàn)有技術的不足，提供一種載藥量大，快速釋藥，快速顯效，生物利用度高，使用安全、方便，價格低廉，且在生產(chǎn)中沒有污染的豬苓多糖滴丸。以豬苓多糖為藥物活性成分，按照一定的比例與作為基質(zhì)的可藥用載體相混合，再經(jīng)過特定的工藝制備而成。
文檔編號A61K31/715GK1634120SQ20041008398
公開日2005年7月6日 申請日期2004年10月15日 優(yōu)先權日2004年10月15日
發(fā)明者曲韻智 申請人:北京正大綠洲醫(yī)藥科技有限公司