專利名稱：一種冠心丹參口腔崩解片及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于中藥技術領域，具體涉及一種冠心丹參口腔崩解片及其制備方法。
背景技術：
以丹參、三七、降香油為原料藥制成的有冠心丹參片(《中國藥典》2000年版一部，543)、冠心丹參膠囊(ZYB2072001075)等多種口服制劑。其制備方法均提取了丹參中的脂溶性的丹參酮類有效成分和水溶性的丹參素、原兒茶醛等有效成分[楊云，等。天然藥物化學成分提取分離手冊。中國中醫(yī)藥出版社，2003，143]。眾多研究表明，丹參酮類化合物在心血管方面具有擴張血管、改善微循環(huán)、抑制血小板聚集和抗血栓形成等作用，并可通過清除氧自由基、減輕鈣超負荷、改善能量代謝、調整TXA2/PGI2平衡等途徑來保護缺血再灌注心肌[柳麗，等。丹參活性成分的現(xiàn)代中藥藥理研究進展。中國野生植物資源，2003，22(6)1]。但是丹參酮類有效成分幾乎不溶于水，制劑的體外溶出差。經測定某批復方丹參片在人工胃液中隱丹參酮最大溶出度為25％，丹參酮IIA溶出未測到；某批丹參酮膠囊在人工胃液中隱丹參酮最大溶出度為1.26％；丹參酮IIA溶出未測到。藥代動力學實驗也證明丹參酮類口服吸收差[張軍等。丹參制劑的研究現(xiàn)狀及對其開發(fā)的幾點思考。中草藥，2001，32(10)954]。所以含有溶出差、生物利用度低的丹參酮類有效成分的冠心丹參制劑，在臨床應用中不能達到預期的治療效果。
在專利檢索中未發(fā)現(xiàn)有關冠心丹參口腔崩解片的任何報道。
口腔崩解片是一種新的藥物制劑，它可以經舌下粘膜吸收，直接進入血液，有效地避免了首過效應，因此服用劑量小，安全性好，作用迅速。雖然是口服制劑，卻能達到注射制劑的效果。因此正逐步成為醫(yī)藥企業(yè)和研發(fā)領域關注的熱點。該劑型主要是選擇合適的快速崩解劑，由其制成的片劑既有一定的硬度，又有一定的疏松度。服用時可不需用水輔助吞咽，能在口腔中迅速崩解成細顆粒，僅幾個吞咽動作即可完成服藥過程。它較普通固體口服制劑吸收快，生物利用度高，且服用方便。對在胃液中溶出少，生物利用度低的丹參酮類有效成分尤其適合。
制備口腔崩解片要考慮以下幾個關鍵方面的問題1、口腔崩解片的優(yōu)點就在于迅速崩解，釋放藥物快，達到起效快的效果，尋找合適的崩解劑，以確保口崩片在口腔內能夠迅速崩解；2、尋找相對廉價的藥用輔料，以降低生產的成本；3、由于崩解片只需極少量的水便會完全崩解，因此必須考慮在貯藏的過程中相對較高的濕度環(huán)境口崩片的穩(wěn)定性、延長貨架期和保質期，對醫(yī)藥生產企業(yè)具有重要意義。
口腔崩解片輔料中崩解劑常用的有低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交聯(lián)羧甲淀粉鈉(CCMS-Na)等[賀建昌，等。新型口服固體速釋制劑—口腔速崩片。藥學實踐雜志，2000，18(3)151]。這些輔料都不溶于水，但都有一個共同的特點，就是具有吸濕性[上海醫(yī)藥工業(yè)研究院藥物制劑部，藥物制劑國家工程研究中心。藥用輔料應用技術(第二版)，中國醫(yī)藥科技出版社，2002，73～75]。在濕度較高的環(huán)境中，口腔崩解片特別容易吸潮，并有碎裂的趨勢。所以用這些輔料制成的口腔崩解片在生產、貯藏和運輸過程中對環(huán)境的要求比較苛刻，必須采用特別的包裝、密封蓋、干燥劑袋等，均會對生產成本產生較大影響。而且上述崩解劑均是經過化學過程合成的，價格較高，對于輔料含量相對較多的口腔崩解片來說，會導致生產成本增加，并進而會增加患者的經濟負擔。因此，尋找性能良好、價格適宜的崩解劑，使得口腔崩解片的崩解時間更短、價格更便宜、穩(wěn)定性更好成為開發(fā)口腔崩解片的技術關鍵之一。
申請?zhí)枮?9802175的專利申請文獻報道，在單獨使用等量的赤蘚糖醇或低取代羥丙基纖維素(L-HPC)作為崩解劑時，制成口腔崩解片的硬度和崩解時間是相同的。赤蘚糖醇甜味純正，食用后有涼爽的口感特性，亦可作矯味劑使用，降低口腔崩解片的重量。赤蘚糖醇不會影響正常的糖代謝，適合糖尿病人食用；并且為低熱量甜味料，適于肥胖患者食用，同時對預防齲齒也有積極作用。
甲殼素是一種價格相對較低的天然藥用輔料，它又名甲殼質、幾丁質，是一種生物多糖高分子物質，廣泛存在于低等生物中的甲殼中。該物質可被溶酶降解，具有良好的生物相容性，無毒性，化學性質相當穩(wěn)定。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是為了克服上述現(xiàn)有技術存在的不足，提供一種服用方便、對適應癥起效快、達峰早、生物利用度高、療效明顯、制劑穩(wěn)定的冠心丹參口腔崩解片制劑。
本發(fā)明的另一個目的是提供冠心丹參口腔崩解片的制備方法。
在口腔崩解片中崩解劑使用的選擇過程中，我們研究發(fā)現(xiàn)赤蘚糖醇和目前常用的崩解劑按一定比例混合，形成一種復合崩解劑具有更好的性能，用它制成的口腔崩解片與單純使用赤蘚糖醇或目前常用崩解劑制成的口腔崩解片比較，既可以使口腔崩解片的崩解時間縮短，而且因為赤蘚糖醇具有很小的吸濕性，使得制成的口腔崩解片的穩(wěn)定性顯著提高。復合崩解劑中，赤蘚糖醇在30％-70％的用量范圍內，隨著含量的增加，口腔崩解片的崩解時間縮短，穩(wěn)定性增強。
我們在實驗中發(fā)現(xiàn)，甲殼素在崩解效果方面與目前常用的崩解劑效果相當，甚至優(yōu)于常用崩解劑。
我們在實驗中，研究了復合崩解劑，選擇使用赤蘚糖醇與甲殼素、常用崩解劑的混合物，是基于多方面考慮。用單一的赤蘚糖醇作崩解劑時，雖然赤蘚糖醇具有很小的吸濕性，制成的片劑穩(wěn)定性好，但單一赤蘚糖醇吸水后的膨脹度較小，影響口腔崩解片的崩解性能，使崩解時間延長。加入一定量的常用崩解劑，利用它們吸濕后迅速膨脹的性質，既不影響口腔崩解片的穩(wěn)定性，還保持了其迅速崩解的特性，達到了比較好的效果。
本發(fā)明通過以下技術方案實現(xiàn)一、工藝制法(1)原料藥為丹參200g、三七200g、降香油1.75ml；(2)將丹參粉碎成粗粉，用90％乙醇潤濕使其膨脹，裝入滲漉器內，再加入8-20倍量的90％乙醇浸漬24小時后，進行滲漉，收集漉液，回收乙醇至無醇味并濃縮至適量；藥渣加4-8倍量的水煎煮兩次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至適量；將三七藥材用6-10倍量的50％-85％的乙醇提取兩次，第一次1-3小時，第二次1-2小時，合并提取液，濾過，回收乙醇至無醇味并濃縮至適量；合并上述濃縮液，噴霧干燥，得到提取物；(3)將降香油緩慢加入β-CD或HP-β-CD飽和水溶液中，50℃攪拌3小時，室溫下繼續(xù)攪拌5小時，冷藏過夜，過濾，得到包合物；(4)本發(fā)明的制劑處方配比為提取物10-30重量份，包合物2-6重量份，崩解劑10-30重量份，填充劑30-60重量份，矯味劑1-6重量份，潤滑劑0.5-3重量份；(5)將提取物、包合物與藥用輔料混合，制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗、包裝，得到口腔崩解片。
二、復合崩解劑的研究1.崩解劑性能考察實驗實驗原料赤蘚糖醇、甲殼素、低取代羥丙甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，均由市場購得。
實驗方法(1)溶解度實驗在37℃制備樣品的飽和水溶液，利用膜濾器進行過濾，得到濾液，準確稱重預定體積的濾液，利用冷凍干燥法干燥，從而得到水的含量，再由此得到的水含量基礎上計算水溶解性，結果見表1。
(2)粘度實驗在37℃制備不同崩解劑的飽和水溶液，利用膜濾器進行過濾，得到濾液，利用粘度計得到濾液在37℃的粘度，結果見表1。
(3)吸濕度的測量精密稱取上述崩解劑，干燥完全，稱重，放到25℃和75％的濕度條件下1周，稱取重量，計算吸濕度，結果見表1。
(4)體積增加百分數(shù)吸濕前后測量崩解劑的體積，計算崩解劑的體積增加的百分數(shù)，見表1。
表1 崩解劑性能考察比較溶解度W/V 粘度mpa.s 吸濕度 體積增加崩解劑 (37℃)(37℃) (％) (％)赤蘚糖醇453.5 0.03 0.02甲殼素 - - 11.2916.57低取代羥丙甲基纖維素- - 14.0920.36羧甲基淀粉鈉- - 21.0722.89交聯(lián)羧甲基淀粉鈉- - 22.1828.14不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮- - 22.6427.62結論通過上述性能考察實驗及口腔崩解片的特點，我們可以分析到，赤蘚糖醇作為崩解劑在吸濕度具有很大的優(yōu)勢，但因為其吸濕性能很小，體積增加度也很小，因此，在崩解過程中體積膨脹慢，不能達到口腔崩解片迅速崩解的要求；赤蘚糖醇同時又是很好的矯味劑，如果選取適當?shù)闹亓考瓤梢宰鳛楸澜鈩┯挚梢宰鳛槌C味劑，能顯著減少藥用輔料的用量、制劑制備過程中的工序及制劑的成本；其它崩解劑吸濕性太大，造成口腔崩解片穩(wěn)定性很差；通過分析，將赤蘚糖醇與其它崩解劑進行適當比例的混合，作為口腔崩解片的復合崩解劑，具有很好的優(yōu)勢。
2.復合崩解劑的選擇實驗原料選取交聯(lián)羧甲基淀粉鈉與赤蘚糖醇進行不同比例混合，混合比例分別為赤蘚糖醇∶交聯(lián)羧甲基淀粉鈉＝1∶9或2∶8或3∶7或4∶6或5∶5或6∶4或7∶3或8∶2或9∶1，共9組，分別為實驗組1-9，將實驗組1-9與同樣填充劑(微晶纖維素、納米微晶纖維素中的一種)和潤滑劑(硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鎂中的一種)，進行壓片；將上述崩解劑換成同重量的甲殼素，與同樣的填充劑、潤滑劑混合，為實驗組10，進行壓片；將上述崩解劑換成同重量的交聯(lián)羧甲基淀粉鈉，與同樣的填充劑、潤滑劑混合，實驗組11，進行壓片。
實驗方法(1)測定片劑的硬度利用片劑硬度測試儀測定片劑的硬度，結果見表2。
(2)穩(wěn)定性實驗將片劑放到25℃和75％的濕度條件下12周，觀察片劑損壞率，結果見表2。
(3)崩解實驗按照《中國藥典》中規(guī)定的片劑崩解測試法，利用崩解測試儀進行測定，結果見表2。
(4)口腔中崩解測試，對三位健康成人測試了實驗組的崩解時間、沙礫感、口味，結果見表2。
表2 實驗組崩解劑的選擇硬度 損壞率 崩解時間 口腔崩解時間實驗組沙礫感 口味(kg)(％) (s) (s)1 4.122.1 42.1 51.2有 不好2 3.921.6 43.6 52.9有 一般3 2.19.3. 26.3 32.9很少好4 2.28.625.2 28.3很少好5 2.28.126.1 26.7很少好6 2.18.626.9 27.4很少好7 2.09.326.8 27.3很少好8 1.99.635.9 38.6很少好9 1.810.2 35.6 39.1很少好
104.6 33.9 54.1 62.9 有很多很差114.8 36.5 55.6 62.8 有很多很差將上述的甲殼素、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉換成低取代羥丙甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)不溶性聚乙烯吡咯烷酮，進行實驗，實驗結果與表2的結果相近。
實驗結果表明，赤蘚糖醇與其它崩解劑進行混合制備成混合崩解劑，具有很好的效果，同時由于赤蘚糖醇具有甜味，故可以減少或代替矯味劑使用，通過實驗赤蘚糖醇∶其它崩解劑的適合比例為3-7∶7-3。
3.制劑崩解時限測定為了充分說明本發(fā)明冠心丹參口腔崩解片所使用的復合崩解劑比單一的崩解劑有崩解迅速的特點，我們進行了以下的實驗按表3的設計選用崩解劑，與有效成分在相同的壓力下壓片使成口腔崩解片，置于盛有5ml 37℃水的10ml的燒杯中，以30轉/分的速度攪拌，測定含不同崩解劑的口腔崩解片的崩解時限。
表3 制劑崩解時限測定崩解劑實驗號 崩解時限用量組成(g∶g) (s)1甲殼素- 30.12赤蘚糖醇∶甲殼素 3∶717.43低取代羥丙甲基纖維素 - 27.54赤蘚糖醇∶低取代羥丙甲基纖維素4∶616.75羧甲基淀粉鈉 - 38.26赤蘚糖醇∶羧甲基淀粉鈉5∶515.17交聯(lián)羧甲基淀粉鈉 - 40.38赤蘚糖醇∶交聯(lián)羧甲基淀粉鈉6∶414.59不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 - 33.310 赤蘚糖醇∶不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮7∶313.3結果使用復合崩解劑的口腔崩解片在13.3-17.4秒內全部崩解并通過2號篩；使用單一崩解劑的口腔崩解片在27.5-40.3秒內全部崩解并通過2號篩。說明本發(fā)明的復合崩解劑確實具有崩解迅速的特點。
三、藥理實施例
1.冠心丹參制劑對大鼠體內血栓形成的影響將大鼠隨機分成4組，每組10只，分別為生理鹽水對照組、冠心丹參片組、冠心丹參膠囊、冠心丹參口腔崩解片組。將各組動物給藥(生理鹽水組給予等體積的生理鹽水)，每日1次，連續(xù)給藥7d，末次給藥后1h，將大鼠用10％水合氯醛，按0.3g/kg體重麻醉后固定，分離左頸總動脈，在血栓儀上以2mA電流刺激血管7min后，記錄血栓形成時間。結果見表4。
表4 冠心丹參制劑對大鼠體內血栓形成的影響(X±SD)組別 鼠數(shù)(只)血栓形成時間(min)對照組 10 646.47±62.83冠心丹參片組10 785.24±88.37*冠心丹參膠囊組 10 796.46±92.55*冠心丹參口腔崩解片組10 864.32±98.73**注與對照組比較*P＜0.05；**P＜0.01冠心丹參口腔崩解片和冠心丹參片、冠心丹參膠囊都能延長大鼠體內血栓的形成，而且冠心丹參口腔崩解片的藥理作用強于冠心丹參片、冠心丹參膠囊。
2.冠心丹參制劑對大鼠體外血栓形成的影響將大鼠隨機分成4組，每組10只，分別為生理鹽水對照組、冠心丹參片組、冠心丹參膠囊、冠心丹參口腔崩解片組。將各組動物給藥(生理鹽水組給予等體積的生理鹽水)，每日1次，連續(xù)給藥7d，末次給藥后1h，將大鼠麻醉固定，自腹主動脈取血1.8ml，即刻放入硅膠管中，并將其放入已恒溫37℃的體外血栓形成儀中，轉動15min后，取出血栓，測量其長度、濕重及干重。結果見表5。
表5 冠心丹參制劑對大鼠體外血栓形成的影響(X±SD)血栓長度血栓濕重血栓干重組別 (l/cm) (m/g) (m/g)對照組6.37±0.95 0.284±0.070 0.156±0.045冠心丹參片組 5.12±0.78*0.250±0.054*0.114±0.035*冠心丹參膠囊組5.05±0.83*0.227±0.053*0.108±0.039*
冠心丹參口腔崩解片組 4.47±0.92**0.206±0.062**0.092±0.041**注與對照組比較*P＜0.05**P＜0.01冠心丹參口腔崩解片和冠心丹參片、冠心丹參膠囊都能明顯縮短體外血栓形成長度，減少血栓的濕重和干重，而且冠心丹參口腔崩解片的藥理作用強于冠心丹參片、冠心丹參膠囊。
3.冠心丹參制劑抗血小板聚集作用將大鼠隨機分成4組，每組10只，分別為生理鹽水對照組、冠心丹參片組、冠心丹參膠囊、冠心丹參口腔崩解片組。將各組動物給藥(生理鹽水組給予等體積的生理鹽水)，每日1次，連續(xù)給藥7d，末次給藥后1h，動物麻醉后自腹主動脈取血，抗凝劑采用3.28％枸櫞酸鈉，與血液以1∶9比例混合。將抗凝全血在20℃條件下1500r·min-1離心5min，獲得富血小板血漿(platelet-richplasma，PRP)。留取定量PRP后，將剩余PRP再次以3000r·min-1離心10min，獲得自身對照貧血小板血漿(platelet-poorplasma，PPP)。以PPP調節(jié)PRP濃度，使各PRP濃度相同。將PRP在37℃的恒溫孔中預熱后，加入ADP(終濃度為3μmol·L-1)引起血小板聚集，記錄最大聚集率。結果見表6。
表6 冠心丹參制劑抗血小板聚集作用(X±SD)組別 鼠數(shù)(只)最大聚集率(η/％)對照組 10 88.24±10.28冠心丹參片組10 65.37±18.46*冠心丹參膠囊組 10 62.24±16.85*冠心丹參口腔崩解片組10 49.88±20.74**注與對照組比較*P＜0.05；**P＜0.01；冠心丹參口腔崩解片和冠心丹參片、冠心丹參膠囊都能明顯抑制血小板聚集，而且冠心丹參口腔崩解片的藥理作用強于冠心丹參片、冠心丹參膠囊。
以上藥理實驗證明，用新工藝制備的冠心丹參口腔崩解片具有更好的治療效果。
四、制備實施例實施例1(1)原料藥為丹參1000g、三七1000g、降香油8.75ml；(2)將丹參粉碎成粗粉，用90％乙醇潤濕使其膨脹，裝入滲漉器內，再加入10倍量的90％乙醇浸漬24小時后，進行滲漉，收集漉液，回收乙醇至無醇味，50℃濃縮至相對密度為1.20；藥渣加4倍量的水煎煮兩次，每次1小時，合并煎液，濾過，50℃濃縮至相對密度為1.24；將三七藥材用8倍量的85％的乙醇提取兩次，第一次2小時，第二次1小時；合并提取液，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，50℃濃縮至相對密度為1.18；合并上述濃縮液，噴霧干燥，得到提取物114g；(3)將降香油緩慢加入HP-β-CD飽和水溶液中，50℃攪拌3小時，室溫下繼續(xù)攪拌5小時，冷藏過夜，過濾，得到包合物53g；(4)制劑處方為提取物114g包合物53g納米微晶纖維素555g赤蘚糖醇 62g甲殼素110g硬脂酸鎂 6g(5)將提取物、包合物與藥用輔料混合，制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗、包裝，得到口腔崩解片3300片。
實施例2(1)原料藥為丹參1000g、三七1000g、降香油8.75ml；(2)將丹參粉碎成粗粉，用90％乙醇潤濕使其膨脹，裝入滲漉器內，再加入20倍量的90％乙醇浸漬24小時后，進行滲漉，收集漉液，回收乙醇至無醇味，50℃濃縮至相對密度為1.17；藥渣加8倍量的水煎煮兩次，每次1小時，合并煎液，濾過，50℃濃縮至相對密度為1.21；將三七藥材用7倍量的50％的乙醇提取兩次，第一次1小時，第二次1小時；合并提取液，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，50℃濃縮至相對密度為1.23；合并上述濃縮液，噴霧干燥，得到提取物283g；(3)將降香油緩慢加入β-CD飽和水溶液中，50℃攪拌3小時，室溫下繼續(xù)攪拌5小時，冷藏過夜，過濾，得到包合物22g；(4)制劑處方為提取物283g包合物22g微晶纖維素380g赤蘚糖醇 125g羧甲基淀粉鈉 69g滑石粉21g(5)將提取物、包合物與藥用輔料混合，制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗、包裝，得到口腔崩解片3300片。
實施例3(1)原料藥為丹參1000g、三七1000g、降香油8.75ml；(2)將丹參粉碎成粗粉，用90％乙醇潤濕使其膨脹，裝入滲漉器內，再加入16倍量的90％乙醇浸漬24小時后，進行滲漉，收集漉液，回收乙醇至無醇味，50℃濃縮至相對密度為1.26；藥渣加6倍量的水煎煮兩次，每次1小時，合并煎液，濾過，50℃濃縮至相對密度為1.20；將三七藥材用10倍量的80％的乙醇提取兩次，第一次3小時，第二次2小時；合并提取液，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，50℃濃縮至相對密度為1.23；合并上述濃縮液，噴霧干燥，得到提取物169g；(3)將降香油緩慢加入HP-β-CD飽和水溶液中，50℃攪拌3小時，室溫下繼續(xù)攪拌5小時，冷藏過夜，過濾，得到包合物47g；(4)制劑處方為
提取物 169g包合物 47g納米微晶纖維素 390g赤蘚糖醇 110g交聯(lián)羧甲基淀粉鈉 130g甜菊苷 40g十二烷基硫酸鎂 14g(5)將提取物、包合物與藥用輔料混合，制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗、包裝，得到口腔崩解片3300片。
實施例4(1)原料藥為丹參1000g、三七1000g、降香油8.75ml；(2)將丹參粉碎成粗粉，用90％乙醇潤濕使其膨脹，裝入滲漉器內，再加入8倍量的90％乙醇浸漬24小時后，進行滲漉，收集漉液，回收乙醇至無醇味，50℃濃縮至相對密度為1.19；藥渣加7倍量的水煎煮兩次，每次1小時，合并煎液，濾過，50℃濃縮至相對密度為1.27；將三七藥材用9倍量的70％的乙醇提取兩次，第一次2小時，第二次2小時；合并提取液，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，50℃濃縮至相對密度為1.22；合并上述濃縮液，噴霧干燥，得到提取物212g；(3)將降香油緩慢加入β-CD飽和水溶液中，50℃攪拌3小時，室溫下繼續(xù)攪拌5小時，冷藏過夜，過濾，得到包合物38g；(4)制劑處方為提取物212g包合物38g微晶纖維素480g赤蘚糖醇 80g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮60g甘露醇20g硬脂酸鎂 10g(5)將提取物、包合物與藥用輔料混合，制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗、包裝，得到口腔崩解片3300片。
實施例5(1)原料藥為丹參1000g、三七1000g、降香油8.75ml；(2)將丹參粉碎成粗粉，用90％乙醇潤濕使其膨脹，裝入滲漉器內，再加入12倍量的90％乙醇浸漬24小時后，進行滲漉，收集漉液，回收乙醇至無醇味，50℃濃縮至相對密度為1.28；藥渣加5倍量的水煎煮兩次，每次1小時，合并煎液，濾過，50℃濃縮至相對密度為1.24；將三七藥材用6倍量的60％的乙醇提取兩次，第一次2小時，第二次1小時；合并提取液，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，50℃濃縮至相對密度為1.18；合并上述濃縮液，噴霧干燥，得到提取物246g；(3)將降香油緩慢加入HP-β-CD飽和水溶液中，50℃攪拌3小時，室溫下繼續(xù)攪拌5小時，冷藏過夜，過濾，得到包合物26g；(4)制劑處方為提取物 246g包合物 26g納米微晶纖維素 393g赤蘚糖醇60g低取代羥丙甲基纖維素130g甜菊苷 30g硬脂酸鎂15g(5)將提取物、包合物與藥用輔料混合，制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗、包裝，得到口腔崩解片3300片。
本發(fā)明一次2片，一日3次。
權利要求
1.一種冠心丹參口腔崩解片，其特征在于它是由丹參、三七提取物10-30重量份，降香油的環(huán)糊精包合物2-6重量份和藥用輔料組成；其特征還在于藥用輔料中崩解劑10-30重量份、填充劑30-60重量份、矯味劑1-6重量份、潤滑劑0.5-3重量份。
2.根據權利要求1所述的崩解劑是由赤蘚糖醇和選自甲殼素、低取代羥丙甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮中的一種組成的復合崩解劑，其中赤蘚糖醇的重量百分含量為30％-70％。
3.根據權利要求1所述的口腔崩解片，其制備方法包括以下步驟(1)原料藥為丹參200g、三七200g、降香油1.75ml；(2)將丹參粉碎成粗粉，用90％乙醇潤濕使其膨脹，裝入滲漉器內，再加入8-20倍量的90％7醇浸漬24小時后，進行滲漉，收集漉液，回收乙醇至無醇味并濃縮至適量；藥渣加4-8倍量的水煎煮兩次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至適量；將三七藥材用6-10倍量的50％-85％的乙醇提取兩次，第一次1-3小時，第二次1-2小時，合并提取液，濾過，回收乙醇至無醇味并濃縮至適量；合并上述濃縮液，噴霧干燥，得到提取物；(3)將降香油緩慢加入β-CD或HP-β-CD飽和水溶液中，50℃攪拌3小時，室溫下繼續(xù)攪拌5小時，冷藏過夜，過濾，得到包合物；(4)將提取物、包合物與藥用輔料混合，制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗、包裝，得到口腔崩解片。
4.根據權利要求1或3所述的填充劑為微晶纖維素或納米微晶纖維素中的一種。
5.根據權利要求1或3所述的矯味劑為甘露醇或甜菊苷中的一種。
6.根據權利要求1或3所述的潤滑劑為硬脂酸鎂或滑石粉或十二烷基硫酸鎂中的一種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種冠心丹參口腔崩解片及其制備方法；它是由丹參、三七提取物，降香油的環(huán)糊精包合物和藥用輔料組成；并公開了其制備方法。本發(fā)明還公開了一種口腔崩解片所使用的復合崩解劑，它由30％－70％赤蘚糖醇和甲殼素或目前常用的崩解劑組成。實驗證明，用本發(fā)明的制備方法制得的口腔崩解片和現(xiàn)有劑型相比，崩解時間更短，生物利用度更高，藥理作用更強，穩(wěn)定性更好。
文檔編號A61P9/00GK1586554SQ20041006911
公開日2005年3月2日 申請日期2004年7月6日 優(yōu)先權日2004年7月6日
發(fā)明者張晴龍 申請人:張晴龍