專利名稱：一種含有鈣阻滯劑的穩(wěn)定藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有鈣阻滯劑的穩(wěn)定藥物組合物，特別涉及一種能提高鈣阻滯劑——阿折地平穩(wěn)定性的藥物組合物。
背景技術(shù)：
鈣阻滯劑是廣為人知的治療高血壓的藥物，制成各種藥物劑型，深受醫(yī)生和患者的歡迎。阿折地平(Azelnidipine)是一種新的1，4-二氫吡啶類鈣阻滯劑，于2003年5月獲準(zhǔn)在日本上市銷售，用于高血壓的治療。
阿折地平作為一種新的親脂性鈣離子通道拮抗劑，在口服吸收后積聚于血管組織鈣通道周圍的親脂性區(qū)域，緩慢移動并與鈣離子通道結(jié)合，從而使阿折地平的降壓作用溫和而持久，且沒有因血壓突然下降而引起心臟和外周交感神經(jīng)的反射性激活作用，而這種激活通常認為是二代鈣拮抗劑引起的不良反應(yīng)的主要原因。此外，阿折地平在血管周圍的積聚尚可能對血管動脈粥樣硬化有保護作用。因此，本類藥物日益受到臨床醫(yī)生和患者的重視，其市場占有率也不斷得以上升與鞏固。但是一般含阿折地平藥物組合物的穩(wěn)定性較差，人們也一直在尋找提高含阿折地平藥物組合物穩(wěn)定性的方法。日本三共株式會社的CN1436077專利中，也曾披露過對含有鈣阻滯劑的穩(wěn)定藥物組合物，其中詳細報道了有關(guān)無機堿及其混合物在該藥物組合物中所起到的穩(wěn)定作用。但是其穩(wěn)定作用依然不是非常理想。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種含有鈣阻滯劑的穩(wěn)定藥物組合物，本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是提高含阿折地平藥物組合物的穩(wěn)定性。本發(fā)明針對鈣阻滯劑阿折地平的化學(xué)性質(zhì)及其藥物組合物，通過深入研究，發(fā)現(xiàn)在藥物組合物中加入具有良好螯合作用的有機堿及有機堿絡(luò)合物，能提高含阿折地平藥物組合物的穩(wěn)定性，解決了制劑在儲存過程中的穩(wěn)定性問題。
本發(fā)明的技術(shù)方案本發(fā)明涉及一種含有鈣阻滯劑見下式(I)的穩(wěn)定藥物組合物，可供口服。
其中，式(I)為一種鈣阻滯劑——阿折地平。
本發(fā)明組合物包含上述作為有效成分的鈣阻滯劑阿折地平及其藥理學(xué)上可接受的鹽、以及可使該藥物組合物的水溶液或分散液至少為pH＝8～12的藥理學(xué)上可接受的有機堿性介質(zhì)。
本發(fā)明鈣阻滯劑(I)的藥理學(xué)上可接受的鹽為與無機酸或有機酸形成的鹽，其中無機酸鹽包括氫鹵(氟、溴和碘)酸鹽、鹽酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、高氯酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽等；有機酸鹽包括低級羧酸鹽如乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、苯甲酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽以及谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽等氨基酸鹽，等等。
本發(fā)明的藥物組合物中阿折地平(I)及其藥理學(xué)上可接受的鹽的重量通常為制劑總重量0.5-50％，優(yōu)選1-20％。
本發(fā)明為了得到含有鈣阻滯劑(I)的穩(wěn)定藥物組合物，并作為用來治療高血壓的目的，經(jīng)過深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在藥物組合物中加入有機堿金屬鹽，可提高藥物組合物的穩(wěn)定性。
本發(fā)明所用的可使藥物組合物起穩(wěn)定作用的有機堿性介質(zhì)通常為藥理學(xué)上可接受的有機堿性鹽，可以是水溶性的，也可以是水不溶性的物質(zhì)，如EDTA二鈉鹽、EDTA三鈉鹽、EDTA四鈉鹽、EDTA鐵鈉鹽、EDTA鐵銨鹽、EDTA鈉鎂鹽、EDTA二鉀鹽、EDTA二鈉鈣鹽等及它們的不同比例的混合物。對加入量無特別限定，但必須占制劑總重量的0.1-30％，優(yōu)選3-20％。
本發(fā)明藥物組合物的水溶液或分散液的pH為8-12，優(yōu)選pH為9-11。其測定方法是取該制劑單位劑量的5倍量，加入50ml純化水，使之溶解或分散，離心分離后，取上清液，用pH儀測定溶液的pH而確定。
本發(fā)明的藥物組合物可采用各種藥劑劑型，代表性的是片劑、膠囊劑等，可按常法制備。如片劑可按常法，用干法制粒、濕法制粒干燥后壓片或粉末直接壓片；膠囊劑可按常法將顆?；蚧旌戏勰┲苯映涮钊肽z囊中制造。
制造本發(fā)明的藥物組合物，還可視需要使用適合各制劑的輔料，如填充劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑、香料等。這些輔料只要是制劑學(xué)上通常使用的物質(zhì)，不是對上述式(I)表示的阿折地平及藥物組合物的穩(wěn)定性等產(chǎn)生不良影響即可，可以是任何物質(zhì)。
填充劑可以是微晶纖維素等纖維素類或纖維素衍生物，如各種淀粉、糊精及淀粉衍生物；乳糖、甘露醇等糖類或糖醇類；硫酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、碳酸鈣等無機鹽類填充劑。
粘合劑可以是水、乙醇溶液、HPC、HPMC、EC、MC、CMC-Na、PVP、糊精、淀粉、阿拉伯膠、聚乙烯醇、聚乙二醇等。
崩解劑可以是羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈣以及它們的混合物。
表面活性劑可以是失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、過氧乙烯聚丙二醇的共聚物(聚乙二醇型)、泊洛沙姆等表面活性劑。
潤滑劑可以是硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、干燥氫氧化鋁凝膠等。
香料可選用通常所用的甜味劑或食用香精等。
以上所用輔料的種類和用量根據(jù)工業(yè)藥劑學(xué)的劑型不同而不同，可根據(jù)制劑技術(shù)上的需要選擇。
本發(fā)明的有益效果是通過本發(fā)明，可以得到含有鈣阻滯劑阿折地平以及藥理學(xué)上可接受的鹽、有機堿金屬鹽的穩(wěn)定藥物組合物，可以提高制劑在儲存過程中的穩(wěn)定性問題。
具體實施例方式以下實施例可以有助于了解本發(fā)明，但本發(fā)明內(nèi)容包括但不局限于下列實施例內(nèi)容。
實施例1片劑1(表1)


表1中的活性成分為鈣阻滯劑阿折地平及其藥理學(xué)上可接受的鹽酸鹽，制劑工藝首先將處方中的聚山梨酯80用微粉硅膠吸附，過100目篩后待用；然后把處方量的阿折地平、微晶纖維素、羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉和EDTA4Na等分別過100目篩；再把以上處方中的全部原輔料置于高效混合機內(nèi)混合均勻；在混合粉中加入羥丙甲纖維素的純水溶液，攪拌制成軟材，用30目不銹鋼網(wǎng)過篩，制成濕粒；把濕粒放置于60℃通風(fēng)恒溫干燥烘箱中干燥；烘干后20目篩整粒，同時加入硬脂酸鎂和滑石粉，充分混勻，得阿折地平干顆粒。再用φ8.0mm標(biāo)準(zhǔn)弧度沖壓片，即得阿折地平片。
取阿折地平片10片置研缽中研成粉末，取5片的量加入50ml純化水，振搖10分鐘，放置1分鐘后，用pH儀測定溶液的pH，得pH為10.01。
將該制劑放置于40℃、70％RH的條件下，用HPLC法跟蹤檢測阿折地平片的含量，三個月后檢測含量與0天相比幾乎無變化。
實施例2膠囊1按照上述實施例1的配方，用粉末直接充填膠囊的工藝，將上例中制得的粉末裝入3#膠囊。
在避光和防水條件下保存三個月，同樣用HPLC法跟蹤檢測阿折地平片的含量，與0天相比含量幾乎無變化。
實施例3


制劑工藝同實施例1表2中的活性成分為鈣阻滯劑阿折地平及其藥理學(xué)上可接受的乙酸鹽，取實施例3阿折地平片10片置研缽中研成粉末，取5片的量加入50ml純化水，振搖10分鐘，放置1分鐘后，用pH儀測定溶液的pH，得pH為9.9。
將該制劑放置于40℃、70％RH的條件下，用HPLC法跟蹤檢測阿折地平片的含量，三個月后檢測含量與0天相比幾乎無變化。
實施例4膠囊2按照實施例3的配方，用粉末直接充填膠囊的工藝，將粉末裝入3#膠囊。在避光和防水條件下保存三個月，同樣用HPLC法跟蹤檢測阿折地平片的含量，與0天相比含量幾乎無變化。
實施例5片劑3(表3)


制劑工藝同實施例1表3中的活性成分為鈣阻滯劑阿折地平及其藥理學(xué)上可接受的碳酸鹽，取實施例5阿折地平片10片置研缽中研成粉末，取5片的量加入50ml純化水，振搖10分鐘，放置1分鐘后，用pH儀測定溶液的pH，得pH為7.9。
將該制劑放置于40℃、70％RH的條件下，用HPLC法跟蹤檢測阿折地平片的含量，三個月后檢測含量與0天相比下降5％。
實施例6片劑4(表4)

制劑工藝同實施例1。表4中的活性成分為鈣阻滯劑阿折地平及其藥理學(xué)上可接受的苯甲酸鹽，實施例7片劑5(表5)


制劑工藝同實施例1。表5中的活性成分為鈣阻滯劑阿折地平及其藥理學(xué)上可接受的琥珀酸鹽。
實施例8片劑6(表6)

制劑工藝同實施例1。表6中的活性成分為鈣阻滯劑阿折地平及其藥理學(xué)上可接受的檸檬酸鹽。
實施例9
片劑7(表7)

制劑工藝同實施例1。表7中的活性成分為鈣阻滯劑阿折地平及其藥理學(xué)上可接受的氟酸鹽。
權(quán)利要求
1.一種含有鈣阻滯劑的穩(wěn)定藥物組合物，其特征是含有作為有效成分的鈣阻滯劑及其藥理學(xué)上可接受的鹽，以及可使藥物組合物的水溶液或分散液達到pH8～12的藥理學(xué)上可接受的有機堿性介質(zhì)， 其中，式(I)為鈣阻滯劑——阿折地平。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含有鈣阻滯劑的穩(wěn)定藥物組合物，其特征是所述的鈣阻滯劑的藥理學(xué)上可接受的鹽為與無機酸或有機酸形成的鹽，其中無機酸鹽包括氫鹵酸鹽、鹽酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、高氯酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽；有機酸鹽包括低級羧酸鹽如乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、苯甲酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽等以及谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽等氨基酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含有鈣阻滯劑的穩(wěn)定藥物組合物，其特征是所述鈣阻滯劑阿折地平及其藥理學(xué)上可接受的鹽的量通常為制劑總重量0.5-50％。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種含有鈣阻滯劑的穩(wěn)定藥物組合物，其特征是所述鈣阻滯劑阿折地平及其藥理學(xué)上可接受的鹽的量為制劑總重量1-20％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含有鈣阻滯劑的穩(wěn)定藥物組合物，其特征是所述的堿性介質(zhì)為有機堿性金屬鈉鹽，包括乙二胺四乙酸二鈉鹽EDTA-2Na、EDTA-3Na鹽、EDTA-4Na鹽及其混合物或復(fù)合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含有鈣阻滯劑的穩(wěn)定藥物組合物，其特征是所述的有機堿性介質(zhì)還包括其它堿土金屬鹽，如EDTA二鈉鈣鹽、EDTA二鈉鐵鹽、EDTA鎂鋁鹽、EDTA二鉀鹽、EDTA鐵銨鹽、EDTA鈉鎂鹽及其混合物或復(fù)合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含有鈣阻滯劑的穩(wěn)定藥物組合物，其特征是對有機堿性介質(zhì)的加入量無特別限定，但必須占制劑總重量的0.1-30％。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種含有鈣阻滯劑的穩(wěn)定藥物組合物，其特征是有機堿性介質(zhì)的加入量占制劑總重量的3-20％。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8所述的一種含有鈣阻滯劑的穩(wěn)定藥物組合物，其特征是其水溶液或分散液的pH為8-12。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種含有鈣阻滯劑的穩(wěn)定藥物組合物，其特征是所述的pH范圍為9-11。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有鈣阻滯劑的穩(wěn)定藥物組合物，解決了現(xiàn)有含有鈣阻滯劑的藥物組合物不穩(wěn)定的缺陷。本發(fā)明的藥物組合物包括作為有效成分的鈣阻滯劑(I)－阿折地平及其藥理學(xué)上可接受的鹽、以及可使該藥物組合物的水溶液或分散液至少為pH為8～12的藥理學(xué)上可接受的有機堿性介質(zhì)。上述的本發(fā)明藥物組合物具備良好的貯存穩(wěn)定性。
文檔編號A61P9/12GK1762354SQ20041006724
公開日2006年4月26日 申請日期2004年10月18日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月18日
發(fā)明者吳曉明, 王琳, 劉翔力, 張朝暉, 李革 申請人:上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司