專(zhuān)利名稱(chēng)：5ht的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物、特別涉及一種用于給予難溶于水性介質(zhì)和/或遇酸敏感的活性劑的組合物。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種用于給予對(duì)胃腸系統(tǒng)起作用的活性劑的藥物組合物。本發(fā)明還涉及一種用于制備這類(lèi)組合物的方法。術(shù)語(yǔ)“藥物”也覆蓋獸藥用途。
背景技術(shù)：
含有難溶于水性介質(zhì)和/或遇酸敏感的活性劑的藥物組合物難以制備?？赡馨l(fā)生的難題之一涉及活性劑在制備過(guò)程中吸附在加工設(shè)備上。由于這類(lèi)活性劑的溶解度差，所以也難以獲得在給藥時(shí)具有良好溶解率的藥物組合物。作為進(jìn)一步的難題，在使用酸性條件的制備過(guò)程中或在組合物的儲(chǔ)存過(guò)程中活性劑可以例如以化學(xué)方式被降解。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了避免上述難題中的一種或多種或?qū)⑺鼈儨p少到最低限度的組合物和方法。
目前，我們已經(jīng)令人意外地發(fā)現(xiàn)能夠生產(chǎn)一種用于給予難溶于水性介質(zhì)(例如純水)和/或遇酸敏感的活性劑并且在給藥時(shí)具有良好溶解特性、良好的生物利用度和令人意外地有效的藥物組合物。
在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了一種固體口服藥物組合物(例如片劑)，它包括難溶于水性介質(zhì)和/或遇酸敏感的活性劑和崩解劑(例如超級(jí)崩解劑(super-disintergrant))，以該組合物的總重為基準(zhǔn)，所述崩解劑的含有量按重量計(jì)至少為15％。
所謂“難溶”指的是活性劑在室溫例如25℃下在水性介質(zhì)中具有的溶解度大于0.001％且小于10％，例如小于1％、例如小于0.1％、例如小于0.05％、例如小于0.02％。
所謂“遇酸敏感”指的是活性劑甚至在輕度酸性條件例如pH為6下也可以在2小時(shí)內(nèi)例如通過(guò)化學(xué)降解方式被轉(zhuǎn)化成顯著量的降解產(chǎn)物，該降解產(chǎn)物可以沒(méi)有活性或具有改變的活性。化合物的實(shí)例在本領(lǐng)域中是公知的并且可以通過(guò)常規(guī)的實(shí)驗(yàn)確定。
所謂“崩解劑”指的是加入到固體藥物組合物(例如片劑)中用以促進(jìn)其在給藥后的崩裂或崩解以便使活性組分盡可能有效地從所述組合物中釋放而使其快速溶解的物質(zhì)或物質(zhì)的混合物(參見(jiàn)，例如，《Remington氏藥物科學(xué)》(Remington’s Pharmaceutical Science)第18版(1990)，“工業(yè)化制藥原理和實(shí)踐(“The Theory and Practiceof Industrial Pharmacy”)，Lachman等，Lea&Febiger(1970))。
我們還找到了在生產(chǎn)諸如那些公開(kāi)在EP505322(將該文獻(xiàn)引入作為參考)且用作5-HT4受體激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑的化合物的穩(wěn)定的商業(yè)上可接受的制劑(例如片劑)時(shí)的困難。
公開(kāi)在EP505322中的優(yōu)選的5-HT4部分激動(dòng)劑是下文稱(chēng)作化合物A的如下通式的Tegaserod(3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-亞甲基)-N-戊基卡巴肼亞胺酰胺)(3-(5-methoxy-1H-indol-3-yl-methylene)-N-pentylcarbazimidamide)(實(shí)施例13) 或其藥物上可接受的鹽形式、例如馬來(lái)酸氫(下文稱(chēng)作“hml”)鹽?；衔顰在25℃的水中具有的溶解度約為0.02％并且遇酸敏感。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以生產(chǎn)甚至在胃中也可得到良好吸收的組合物。我們還發(fā)現(xiàn)化合物A可以被某些賦形劑吸收而在給藥時(shí)基本上降低了其溶解。
還沒(méi)有文獻(xiàn)具體公開(kāi)有關(guān)5-HT4受體激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑或拮抗劑的生物藥物特性，例如還不了解它們起作用的部位。
在進(jìn)一步的方面中，本發(fā)明提供了在根據(jù)需要對(duì)人(例如患者)給藥時(shí)使5-HT4受體激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑或拮抗劑(例如化合物A)完全溶解的藥物組合物。這些組合物具有良好的生物利用度且令人意外地有效。此外，它們是穩(wěn)定的且可良好地再現(xiàn)。本發(fā)明還提供了它們的制備方法。
可以用于本發(fā)明組合物中的活性劑更為一般的是那些對(duì)胃腸系統(tǒng)起作用至使它們達(dá)到難溶和/或遇酸敏感的程度的物質(zhì)，例如5-羥色胺能活性劑，例如5-HT4受體的完全激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑和拮抗劑。優(yōu)選它們的鹽形式，例如馬來(lái)酸氫鹽或鹽酸鹽；且它們可以是游離形式。
5-HT4受體是一種克隆的5-羥色胺受體族，該族包括至少14種不同的G蛋白偶聯(lián)受體(不包括5-HT3亞型的受體離子載體)。已經(jīng)鑒定了4種人受體的剪接變體即5-HT4A、5-HT4B、5-HT4C和5-HT4D，它們?cè)诘鞍踪|(zhì)的C末端的長(zhǎng)度和序列方面有差別(Blondel等《FEBS通訊》(FEBS Letters)(1997)412465-474；Blondel等《神經(jīng)化學(xué)雜志》(J.Neurochem.)(1998)702252-2261)。5-HT4受體的生物化學(xué)特征顯示出與腺苷酸環(huán)化酶的正偶聯(lián)。已經(jīng)在腦、腸、心房、膀胱和腎中發(fā)現(xiàn)了5-HT4受體在人體內(nèi)的表達(dá)。
能夠?qū)?-羥色胺受體起作用的化合物是取代的苯甲酰胺類(lèi)，例如西沙必利、renzapride，zacopride、克立波必利、西尼他利、mosapride、lintopride、甲氧氯普胺、或苯甲酸酯類(lèi)，例如RS23597-190、SB 204070、SB 207710；或氨基胍類(lèi)、zacopride、prucalopride、SB 205149、SC 53116、RS 67333、RS 67506、BIMU 1、BIMU 8、(S)-RS 56532、托吡西隆、Alosetron、GR 113808、GR 125487、SB 207266、RS 23597、RS 39604、RS 100235、DAU 6285、SC 53606、3-(5-羥基-7-甲基-1H-吲哚-3-基-亞甲基)-N-戊基-N-甲基-卡巴肼亞胺酰胺、吲唑-3-甲酰胺類(lèi)、2-氧苯甲酰胺唑-3-甲酰胺類(lèi)(如EP 908459中所公開(kāi)的，將該文獻(xiàn)引入作為參考)等。
將5-HT4受體激動(dòng)劑看作可以在靜態(tài)/靜止條件下激活5-HT4受體的化合物(完全或部分激活)。作為5-HT4受體的完全激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑來(lái)說(shuō)，可以列舉的有(S)-Zacopride、西沙必利、prucalopride、SB 205149、SC 53116、RS 67333、RS 67506、BIMU 1、BIMU 8、(S)-RS56532和化合物A、特別是其馬來(lái)酸氫鹽。
將5-HT4受體拮抗劑看作不能激活5-HT4受體而起5-HT4受體激動(dòng)劑的抑制劑作用的化合物。作為5-HT4受體的拮抗劑來(lái)說(shuō)，可以列舉的有GR 113808、GR 125487、SB 203186、SB 204070、SB 207266、RS 23597、RS 39604、RS 100235、DAU 6285、SC 53606、3-(5-羥基-7-甲基-1H-吲哚-3-基-亞甲基)-N-戊基-N-甲基-卡巴肼亞胺酰胺(carbazimidamide)。
5-HT4受體激動(dòng)劑用于預(yù)防和治療胃腸運(yùn)動(dòng)性疾病，例如過(guò)敏性腸道綜合征(IBS)、胃食管反流疾病(GERD)、功能性消化不良(FD)和手術(shù)后腸梗阻(POI)。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包括按重量計(jì)占該組合物總重20-60％、例如30-50％、例如40％的崩解劑。我們已經(jīng)觀察到這類(lèi)高百分比崩解劑的應(yīng)用不僅進(jìn)一步改善了在水性介質(zhì)中的溶解率，而且防止了活性劑吸附在賦形劑上。
作為崩解劑，本發(fā)明的組合物中可以包括-聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)(分子量＞106)，例如Polyplasdone XL、Kollidon CL、Polyplasdone XL-10；-預(yù)膠凝淀粉(MW30 000-120 000)，例如淀粉1500、STA-Rx1500；-淀粉羥基乙酸鈉(MW500 000-1 000 000)，例如Primojel；-羧甲基纖維素鈣(CMC-Ca)；-羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)(MW90 000-700 000)，例如Ac-Di-Sol；-藻酸鈉；或它們的混合物。
優(yōu)選的情況是，所述的崩解劑是優(yōu)選不溶于水的聚乙烯聚吡咯烷酮。優(yōu)選它迅速表現(xiàn)出高毛細(xì)管或顯著的水合容量，幾乎不具有形成凝膠傾向。優(yōu)選顆粒大小約為1-500微米。優(yōu)選的顆粒大小分布小于400微米，例如Polyplasdone XL，小于80微米、例如小于74微米，例如Polyplasdone XL-10，在大小上近似50％大于50微米以上且最大的1％大于250微米，例如Kollidon CL。優(yōu)選的聚乙烯聚吡咯烷酮是例如密度約為0.213g/cm3(堆積密度)或0.273g/cm3(叩擊)的Polyplasdone XL。
本發(fā)明的藥物組合物可以進(jìn)一步包括一種或多種賦形劑。
該組合物可以進(jìn)一步包括一種或多種潤(rùn)滑劑，例如它們的用量范圍按組合物的重量計(jì)例如為1-20％、例如5-15％、例如10％。
這類(lèi)潤(rùn)滑劑的實(shí)例包括-例如具有200-800分子量的甘油基單脂肪酸，例如單硬脂酸甘油酯(例如Myvaplex，USP級(jí))；-具有100-10000分子量、例如1000-8000分子量、例如2000-6000分子量、例如2500-5000分子量的聚乙二醇(PEG)，例如Macrogol 4000(Pulver)BP；-氫化蓖麻油(例如Cutina)等；或它們的混合物。
在一種優(yōu)選的組合物中，所述的潤(rùn)滑劑是單硬脂酸甘油酯。通過(guò)添加聚乙二醇(PEG)、例如Macrogol 4000(Pulver)BP可以改善這類(lèi)優(yōu)選組合物中的潤(rùn)滑特性。
本發(fā)明的組合物可以包括一種或多種表面活性劑，例如它們的用量范圍按該組合物的總重計(jì)為0.1-10％、例如1-5％、例如2％。藥物上適合的表面活性劑可以是非離子型或陰離子型。
作為非離子型表面活性劑，可以使用-聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯類(lèi)(聚山梨醇酯類(lèi)；MW500-2000)，例如單和三月桂基、棕櫚基、硬脂酰基和油基酯類(lèi)，例如Tween、例如Tween 80；-聚氧乙烯脂肪酸酯類(lèi)(MW500-5000)，例如Myrj或Cetiol；-例如具有1000-20 000、例如6000-15 000、例如7 000-10000分子量的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，例如Pluronic或Emkalyx；-例如具有1000-20 000、例如6000-15 000、例如7 000-10000分子量的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，例如伯洛沙姆(Poloxamer)188；-天然或氫化蓖麻油和環(huán)氧乙烷的反應(yīng)產(chǎn)物，例如Cremophor；-琥珀酸二辛酯或二-[2-乙基己基]-琥珀酸酯；-丙二醇單和二脂肪酸(例如C6-C8)酯類(lèi)，例如Miglyol；或它們的混合物。
作為合適的陰離子型表面活性劑，可以使用例如十二烷基硫酸鈉或多庫(kù)酯鈉。
除非另有說(shuō)明，脂肪酸或含碳鏈約為8-22個(gè)碳原子，例如C18。
本發(fā)明的組合物可以包括一種或多種粘合劑，例如它們的用量范圍按重量計(jì)為1-10％、例如2-8％、例如5％。特別可以使用-例如具有10 000-1 500 000分子量的羥丙基甲基纖維素，例如HPMC-3(3mPa-s)(例如Pharmacoat、Methocel)；-例如具有2500-3 000 000、例如8 000-1 000 000、例如10000-400 000、例如30 000-50 000分子量的聚乙烯吡咯烷酮(例如Kollidon、Pladone)；-例如具有30 000-120 000分子量的馬鈴薯淀粉、麥淀粉、玉米淀粉；或它們的混合物。
本發(fā)明的組合物可以包括一種或多種稀釋劑諸如乳糖、甘露糖醇、蔗糖、硫酸鈣、磷酸鈣、微晶纖維素(Avicel)，它們的用量范圍按該組合物的重量計(jì)例如為10-70％、例如20-50％、例如30％。優(yōu)選的情況是，所述的稀釋劑是乳糖，例如200目(mesh)的乳糖(例如商購(gòu)自DMV或Alpavit)，例如一水合形式。
可任選存在于本發(fā)明組合物中的其它常用的賦形劑包括防腐劑、穩(wěn)定劑、防粘劑或硅石流動(dòng)調(diào)節(jié)劑或助流劑、例如二氧化硅(例如Syloid、Aerosil)以及FD&C染色劑諸如氧化鐵。
在本發(fā)明的藥物組合物中可以使用其它賦形劑，它們公開(kāi)在例如Fiedler的“Lexicon der Hilfstoffe”第4版，ECV Aulendorf 1996和Wade和Weller編輯(1994)的《藥物賦形劑手冊(cè)》(Handbook ofPharmaceutical Excipients)文獻(xiàn)中，將這些文獻(xiàn)的內(nèi)容引入本文作為參考。
本發(fā)明特別用于含有活性劑的藥物組合物，所述的活性劑例如5HT4受體激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑或拮抗劑，例如化合物A、例如馬來(lái)酸氫鹽；按該組合物的重量計(jì)，它們的用量范圍約為0.2％-約20％、例如0.5-15％、且優(yōu)選約1％-約10％。
本發(fā)明優(yōu)選的組合物可以包括約0.5-約15％重量的活性劑例如5HT4受體激動(dòng)劑、例如化合物A、例如馬來(lái)酸氫鹽；20-60％重量的崩解劑例如聚乙烯聚吡咯烷酮；1-約20％重量的潤(rùn)滑劑例如硬脂酸單甘油酯；0.1-約10％重量的表面活性劑例如泊洛沙姆(poloxalkol)；約10-50％重量的稀釋劑例如乳糖；和1-10％重量的粘合劑例如羥丙基甲基纖維素(例如HPMC-3)。還可以加入1-10％重量的PEG。
活性劑與崩解劑的重量比可以為1∶1-1∶400，例如1∶5-1∶100、1∶8-1∶50，例如1∶16-1∶20。
在進(jìn)一步的方面中，本發(fā)明提供了一種口服藥物(例如片劑)組合物，它包括一種如上所述的活性劑，例如5HT4激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑或拮抗劑，例如Tegaserod；所述的組合物在水中或在pH6.8和7.5的USP緩沖液中具有如下的溶解特征時(shí)間(分鐘) 量(百分比)5 30-901580-1003095-10060100例如，本發(fā)明的組合物例如包括作為活性劑的Tegaserod，這種組合物在水中或在pH6.8和7.5的USP緩沖液中可以具有如下的溶解特征
時(shí)間(分鐘)量(百分比)548.91595.53099.760100在進(jìn)一步的方面中，本發(fā)明提供了一種口服藥物(例如片劑)組合物，它包括一種如上所述的活性劑，例如5HT4激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑或拮抗劑，例如Tegaserod；其中在應(yīng)用中，80％的所述活性劑在5分鐘內(nèi)從水中或從pH6.8和7.5的USP緩沖液中釋放出來(lái)。
在進(jìn)一步的方面中，本發(fā)明提供了至少15％重量的崩解劑在制備給予遇酸敏感和/或難溶于例如水性介質(zhì)的活性劑的藥物組合物中的用途，所述的活性劑例如5HT4受體激動(dòng)劑、例如化合物A、例如馬來(lái)酸氫鹽。
本發(fā)明的藥物組合物用于其中含有的特定活性劑的公知適應(yīng)證。
所給予的活性劑和制劑的確切用量取決于許多因素，例如所治療的疾病、治療所需的期限和活性劑的釋放比例。
例如，所需活性劑的量及其釋放比例可以基于體外或體內(nèi)的常規(guī)技術(shù)來(lái)決定，從而確定特定活性劑在血漿中的濃度保持在治療作用可接受的水平多長(zhǎng)時(shí)間。
對(duì)于過(guò)敏性腸道綜合征(IBS)來(lái)說(shuō)，固體制劑(例如片劑)中設(shè)置的劑量的實(shí)例為70kg的哺乳動(dòng)物例如人和標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物模型每天1mg-12mg活性劑；對(duì)于功能性消化不良(FD)和胃食管反流疾病(GERD)來(lái)說(shuō)，劑量的實(shí)例為70kg的哺乳動(dòng)物例如人和標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物模型每天0.2mg-2mg活性劑、特別是化合物A，例如馬來(lái)酸氫鹽。在標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)中可以觀察到由該組合物產(chǎn)生的活性劑、特別是化合物A、例如馬來(lái)酸氫鹽的耐受性增加。
包括5HT4受體激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑或拮抗劑的本發(fā)明藥物組合物特別用于改善直腸擴(kuò)張的感官知覺(jué)、例如治療肛門(mén)失禁或或用于預(yù)防、調(diào)制或治療內(nèi)臟疼痛或不適。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)例如公開(kāi)在EP-A1-505,322中的基于對(duì)例如如EP-A1-505,322所述的分離的豚鼠回腸中蠕動(dòng)反射的刺激作用的觀察到的活性的5HT4受體激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑或拮抗劑可用于治療胃腸運(yùn)動(dòng)疾病，例如使例如具有過(guò)敏性腸道綜合征中紊亂的運(yùn)動(dòng)的受治療者的胃排空和腸運(yùn)輸恢復(fù)正常或得到改善。
根據(jù)本發(fā)明，目前已經(jīng)令人意外地發(fā)現(xiàn)5HT4受體激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑或拮抗劑具有有益的作用，例如它們可產(chǎn)生對(duì)直腸擴(kuò)張的感官知覺(jué)和對(duì)內(nèi)臟過(guò)敏性或知覺(jué)的調(diào)制作用。
據(jù)認(rèn)為在整個(gè)腸的受體特性并不是一定不變的且傳入神經(jīng)分布的類(lèi)型反映出來(lái)源于特定器官的感覺(jué)質(zhì)量。例如，直腸屬于還產(chǎn)生非疼痛感覺(jué)的胃腸道的那些部位，與僅發(fā)源疼痛感覺(jué)的結(jié)腸相反。
肛門(mén)失禁可能是由于主要肛門(mén)節(jié)制機(jī)制的功能紊亂所導(dǎo)致的。肛門(mén)失禁看起來(lái)基于對(duì)控制直腸感覺(jué)和順應(yīng)性、直腸-肛門(mén)抑制反射、肛門(mén)外括約肌和恥骨直腸肌反射性收縮的神經(jīng)肌肉機(jī)械運(yùn)動(dòng)的協(xié)調(diào)作用。盡管骨骼肌(外括約肌和恥骨直腸)收縮在控制失禁方面極為重要，但是也可能是起關(guān)鍵作用的直腸感覺(jué)和知覺(jué)的觸發(fā)作用且實(shí)際上通常在失禁患者中這種觸發(fā)作用是異常的。肛門(mén)失禁是一種特別在糖尿病和老齡群體中發(fā)生的功能障礙。
存在一種對(duì)調(diào)制患有胃腸疾病患者中的內(nèi)臟敏感性、不適或疼痛以及對(duì)治療肛門(mén)失禁功能障礙的醫(yī)療需求。
根據(jù)本發(fā)明的特殊發(fā)現(xiàn)，提供了1.1.一種用于根據(jù)受治療者需要預(yù)防、調(diào)制或治療內(nèi)臟(例如腹部)疼痛或不適的方法，該方法包括對(duì)所述受治療者給予有效量的5-HT4受體激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑或拮抗劑或其藥物上可接受的鹽的步驟。
1.2.一種用于根據(jù)受治療者需要調(diào)制內(nèi)臟敏感性或知覺(jué)的方法，該方法包括對(duì)所述受治療者給予有效量的5-HT4受體激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑或拮抗劑或其藥物上可接受的鹽的步驟。
1.3.一種用于根據(jù)受治療者需要刺激存在于傳入神經(jīng)末梢上、特別是存在于內(nèi)臟外神經(jīng)元上的5-HT4受體的方法，該方法包括對(duì)所述的受治療者給予5-HT4受體激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑或其藥物上可接受的鹽的步驟。
1.4.一種用于根據(jù)受治療者需要通過(guò)刺激存在于傳入神經(jīng)末梢上、特別是存在于內(nèi)臟外神經(jīng)元上的5-HT4受體來(lái)調(diào)制內(nèi)臟敏感性、不適或疼痛的方法，該方法包括對(duì)所述的受治療者給予5-HT4受體激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑或其藥物上可接受的鹽的步驟。
1.5.一種用于根據(jù)受治療者需要調(diào)節(jié)或穩(wěn)定腸肌層傳入纖維(fibbers)叢的方法，該方法包括對(duì)所述受治療者給予有效量的5-HT4受體激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑或其藥物上可接受的鹽的步驟。
1.6.一種用于根據(jù)受治療者需要改善直腸擴(kuò)張的感官知覺(jué)的方法，該方法包括對(duì)所述受治療者給予有效量的5-HT4受體激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑或拮抗劑或其藥物上可接受的鹽的步驟。
1.7.一種用于根據(jù)受治療者需要治療肛門(mén)失禁功能障礙的方法，該方法包括對(duì)所述受治療者給予有效量的5-HT4受體激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑或拮抗劑或其藥物上可接受的鹽的步驟。
作為上述本發(fā)明的另一方面，還提供了2. 5-HT4受體激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑或拮抗劑或其藥物上可接受的鹽，用在上述1.1-1.7中所定義方法中；或3. 5-HT4受體激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑或拮抗劑或其藥物上可接受的鹽，用在制備用于上述1.1-1.7中所定義方法中的藥物組合物中；或4.用于上述1.1-1.7中所定義方法中的藥物組合物，它包括5-HT4受體激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑或拮抗劑或其藥物上可接受的鹽及其一種或多種藥物上可接受的稀釋劑或載體，例如諸如上文所公開(kāi)的一種組合物。
用于本發(fā)明中的優(yōu)選化合物包括例如那些上文所列的化合物、特別是5-HT4受體的完全激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑，例如(S)-zacopride、西沙必利、prucalopride、SB 205149、SC 53116、RS 67333、RS 67506、BIMU 1、BIMU 8、(S)-RS 56532，尤其是化合物A且特別是其馬來(lái)酸氫鹽，更優(yōu)選選擇性5-HT4受體激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑以及5-HT4受體拮抗劑，例如托吡西隆、GR 113808、GR 125487、SB 204070、SB 207266、RS 23597、RS 39606、RS 100235、DAU 6285、SC 53606、3-(5-羥基-7-甲基-1H-吲哚-3-基-亞甲基)-N-戊基-N-甲基-卡巴肼亞胺酰胺等。所謂選擇性指的是基本上不結(jié)合或刺激5-羥色胺5-HT3受體的化合物?；衔锝M排除托吡西隆。
例如，按照下文所述的方法，在便利的試驗(yàn)中證實(shí)了5-HT4受體激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑或拮抗劑在預(yù)防、調(diào)制或治療內(nèi)臟例如腹部疼痛或不適或調(diào)制內(nèi)臟敏感性或知覺(jué)或調(diào)節(jié)或穩(wěn)定腸肌層傳入纖維叢中的用途。
在持續(xù)監(jiān)測(cè)血壓的條件下，通過(guò)用靜脈給予溶于右旋糖酐(rheomacrodex)的氯化雙烯丙毒馬錢(qián)堿(開(kāi)始為200μg/kg且如果必要補(bǔ)充劑量為100μg/kg)來(lái)麻痹去腦的未麻醉的貓并人工通氣。以單極形式記錄來(lái)自骶骨背側(cè)根部的中心切斷的絲的外周末梢的傳入纖維的單單位活性。通過(guò)探測(cè)運(yùn)動(dòng)直腸內(nèi)壁上的接受區(qū)域來(lái)鑒定張力感受器。此后，測(cè)定所述單位對(duì)恒壓器控制的直腸傾斜擴(kuò)張的反應(yīng)。根據(jù)擴(kuò)張壓力和所得的直腸直徑來(lái)評(píng)估該單元的定量反應(yīng)特征?；蛘撸瑴y(cè)定該單元對(duì)壓力誘發(fā)的蠕動(dòng)的反應(yīng)。
在控制條件下獲得2種擴(kuò)張分布(每次5分鐘)和/或10分鐘的蠕動(dòng)后，靜脈施用5-HT4受體激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑或拮抗劑(例如化合物A)或載體并重復(fù)實(shí)施該方案。隨后，根據(jù)擴(kuò)張/蠕動(dòng)方案，在有5-HT4受體激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑或拮抗劑(例如化合物A)或載體存在的情況下記錄附加單位的活性。本試驗(yàn)中，在高于20mmHg的擴(kuò)張壓力下，在靜脈給予0.1-3mg/kg劑量范圍的5-HT4受體激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑或拮抗劑后，直腸傳入的發(fā)放速率下降。如果靜脈給予0.15-1.2mg/kg增加劑量的化合物A，那么最顯著的抑制作用發(fā)生在50mmHg且在約0.7mg/kg處獲得了最大下降值的一半。
按照下文所述的方法可以證明5-HT4受體激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑或拮抗劑(例如化合物A)在治療肛門(mén)失禁中的用途以及在治療如上文所述的疾病中的用途。
通過(guò)灌注測(cè)壓法來(lái)測(cè)定10位禁食的健康志愿者結(jié)腸最下端60cm中的管腔內(nèi)壓和反射。位于50、30和10cm處的3個(gè)乳膠氣囊具有容量刺激。確定結(jié)腸管腔內(nèi)壓和反射的基礎(chǔ)值。隨后，通過(guò)給氣囊從10ml充氣至150ml的最大體積來(lái)引發(fā)肛門(mén)內(nèi)括約肌的反射性抑制松弛。在充氣步驟中，估計(jì)兩種參數(shù)a)回流閾值(能夠誘發(fā)肛門(mén)內(nèi)括約肌的實(shí)質(zhì)性壓力降低的體積)；和b)感覺(jué)閾值(能夠誘發(fā)有意識(shí)的排糞反射的體積)。在進(jìn)行基礎(chǔ)記錄后，對(duì)每位受治療者口服給予5-HT4受體激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑或拮抗劑(例如化合物A)且在30-90分鐘后通過(guò)相同方法再次評(píng)估結(jié)腸管腔內(nèi)壓和反射。在本試驗(yàn)中，當(dāng)口服給予2-12mg劑量時(shí)，5-HT4受體激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑或拮抗劑(例如化合物A)顯著降低了感覺(jué)閾值。
可以通過(guò)任何常規(guī)途徑、特別是經(jīng)腸內(nèi)、優(yōu)選經(jīng)口服給予例如片劑或膠囊形式的5-HT4受體激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑或拮抗劑(例如化合物A)或經(jīng)非腸道給予例如注射用溶液或混懸液形式或栓劑形式的5-HT4受體激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑或拮抗劑(例如化合物A)。
可以以游離形式或藥物鹽形式給予5-HT4受體激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑或拮抗劑(例如化合物A)。這類(lèi)鹽表現(xiàn)出與游離形式的5-HT4受體激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑或拮抗劑相同等級(jí)的活性。
在實(shí)施本發(fā)明方法中所需的每日劑量將根據(jù)例如所用的特定化合物、給藥方式和所治療的疾病的嚴(yán)重程度而改變。對(duì)于非腸道應(yīng)用來(lái)說(shuō)，所需的每日劑量范圍約為0.05-約30mg、例如約0.05-約5mg；且對(duì)于口服應(yīng)用來(lái)說(shuō)，所需的每日劑量范圍約為0.1-約30mg，便利地是每天給藥1次或分2-4x/天劑量給藥或以緩釋劑型給藥。因此，口服給藥的單位劑型中包括約0.5-約30mg的5-HT4受體激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑或拮抗劑(例如化合物A)或其藥物上可接受的鹽，其混有合適的固體或液體的藥物上可接受的稀釋劑或載體。
此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)5-HT4受體激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑-例如化合物A在預(yù)防或治療馬和牛體內(nèi)胃腸運(yùn)動(dòng)疾病中具有有益的作用，例如對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)有刺激作用。
因此，還提供了5.1.一種用于通過(guò)根據(jù)需要刺激馬或牛體內(nèi)胃腸道運(yùn)動(dòng)而預(yù)防或治療胃腸運(yùn)動(dòng)疾病的方法，該方法包括對(duì)馬或牛給予有效量的5-HT4受體激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑(例如化合物A)或其藥物上可接受的鹽的步驟。
5.2.一種用于根據(jù)馬或牛的需要預(yù)防或治療例如在結(jié)腸手術(shù)后胃腸運(yùn)動(dòng)疾病(如手術(shù)后腸梗阻)的方法，該方法包括對(duì)馬或牛給予有效量的5-HT4受體激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑(例如化合物A)或其藥物上可接受的鹽的步驟。
6. 5-HT4受體激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑(例如化合物A)或其藥物上可接受的鹽，用作例如在上述5.1或5.1(5.2)中任意一種方法中用作例如馬或牛的獸藥或用在制備例如用于如5.1或5.2中所定義方法中的獸藥中。
7.一種在如上所述的5.1或5.2中任意一種方法中用作例如馬或牛的獸藥的藥物組合物，它包括5-HT4受體激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑(例如化合物A)或其藥物上可接受的鹽及其藥物上可接受的稀釋劑或載體；例如一種如上文所公開(kāi)的組合物。
按照本發(fā)明，用于馬或牛的優(yōu)選的5-HT4受體激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑包括例如上述所列的那些物質(zhì)，例如(S)-zacopride、prucalopride、SB 205149、SC 53116、RS 67333、RS 67506、BIMU 1、BIMU 8、(S)-RS 56532，尤其是化合物A且特別是其馬來(lái)酸氫鹽，更優(yōu)選選擇性5-HT4受體激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑。
按照下文所述的方法可以證實(shí)5-HT4受體激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑(例如化合物A)在治療手術(shù)后腸梗阻中的用途以及在治療如上所述的馬或牛體內(nèi)的疾病中的用途。
提供患有結(jié)腸綜合征的20匹馬進(jìn)行腹部手術(shù)。在手術(shù)過(guò)程中，對(duì)它們實(shí)施支持性療法。在手術(shù)結(jié)束時(shí)，靜脈或肌內(nèi)給予例如0.01-10mg/kg劑量的特異性5-HT4受體激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑(例如化合物A)。每8-24小時(shí)重復(fù)給予該劑量，直到觀察到自主排糞為止。例如，根據(jù)通過(guò)鼻胃插管測(cè)定的存在或不存在的胃反流、腹鳴的發(fā)生和首次注射測(cè)試化合物后的定時(shí)排糞來(lái)評(píng)估胃腸運(yùn)動(dòng)情況。在本試驗(yàn)中，測(cè)試化合物(例如化合物A)可有效地使馬腸的運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)正常。
在實(shí)施本發(fā)明獸醫(yī)方法中所需的每日劑量將根據(jù)例如所用的特定化合物、給藥方式和所治療的疾病的嚴(yán)重程度而改變。對(duì)于非腸道應(yīng)用來(lái)說(shuō)，所需的每日劑量范圍約為0.01-約10mg、例如約0.05-約5mg；便利地是每天給藥1次或分2-4x/天劑量給藥或以緩釋劑型給藥。
在進(jìn)一步的方面中，本發(fā)明提供了一種用于預(yù)防或治療需要這類(lèi)療法的受治療者(例如人或動(dòng)物)體內(nèi)胃腸運(yùn)動(dòng)疾病的方法，該方法包括給予該受治療者有效量的本發(fā)明組合物的步驟。
在進(jìn)一步分的方面中，本發(fā)明提供了一種用于改善含有遇酸敏感和/或難溶于水性介質(zhì)的活性劑的藥物組合物在水性介質(zhì)中的溶解特性的方法，所述的活性劑例如5-HT4受體激動(dòng)劑，更具體地說(shuō)是化合物A，例如馬來(lái)酸氫鹽。
本發(fā)明的藥物組合物可以通過(guò)本領(lǐng)域中任意的常規(guī)方法、例如通過(guò)將合適用量的活性劑例如5-HT4受體激動(dòng)劑與至少占該組合物總重15％、例如20-60％、例如30-50％、例如40％重量的崩解劑混合來(lái)制備。
優(yōu)選配制固體劑型、例如單位劑型。一般的劑型包括膠囊劑且優(yōu)選壓制的劑型諸如片劑。
本發(fā)明的藥物組合物可以通過(guò)例如濕法(例如以水為基礎(chǔ)的)制粒的制備工藝(可以將工藝設(shè)備如玻璃物質(zhì)預(yù)先用硅化劑進(jìn)行處理)來(lái)制備，該制備工藝包括如下的連續(xù)步驟i)將遇酸敏感和/或難溶于水的活性劑例如5-HT4受體激動(dòng)劑、例如化合物A、例如馬來(lái)酸氫鹽與60-98％的稀釋劑預(yù)混合且然后將所得的混合物過(guò)篩；ii)按1∶20-3∶20的重量比將純水與粘合劑混合并攪拌至溶解為止；iii)向ii)的溶液中加入表面活性劑并攪拌至溶解為止；iv)向i)的預(yù)混合物中加入崩解劑、剩余的稀釋劑和50-70％的第一種潤(rùn)滑劑并混合；v)用來(lái)自步驟iii)的制粒溶液使步驟iv)的混合物濕潤(rùn)，同時(shí)混合；vi)通過(guò)混合對(duì)步驟v)的混合物成粒；vii)例如，對(duì)于壓片用混合物來(lái)說(shuō)，將所述的顆粒干燥至達(dá)到干燥時(shí)所需的損耗；viii)通過(guò)過(guò)篩篩分出一定大小的顆粒。
為了進(jìn)行片劑生產(chǎn)，在自由落下混合器中將來(lái)自viii)的顆粒與剩余的第一種潤(rùn)滑劑和第二種潤(rùn)滑劑混合以便獲得可壓制成片劑的所需最終的壓片混合物。可以使用常用的壓片機(jī)例如在轉(zhuǎn)盤(pán)式機(jī)上以例如2-30KN、例如5-27KN、例如10-20KN(KN＝千牛頓)的壓力來(lái)進(jìn)行該過(guò)程。
本發(fā)明的組合物還可以通過(guò)另一種濕法制粒生產(chǎn)工藝來(lái)制備，其中不進(jìn)行步驟i)的預(yù)混合和過(guò)篩步驟。在這種情況中，將活性劑、崩解劑、稀釋劑和約60％的第一種潤(rùn)滑劑彼此預(yù)摻合且然后用步驟iv)的濕潤(rùn)溶液濕潤(rùn)。
通過(guò)如上述公開(kāi)的方法可以制備含有任意上述活性劑的組合物。
如果需要，將本發(fā)明的藥物組合物保存在相對(duì)低濕度例如rH(相對(duì)濕度)低于50％、例如低于例如30-50％和室溫下、優(yōu)選低于20℃的條件下。該組合物具備儲(chǔ)存穩(wěn)定系統(tǒng)。在室溫例如25℃下儲(chǔ)存達(dá)1年后沒(méi)有檢測(cè)到顯著的降解發(fā)生。
可以按照常規(guī)方式包裝本發(fā)明的組合物以防止受潮，例如采用任選帶有干燥劑的泡罩。
以組合物的總重為基準(zhǔn)，本發(fā)明的組合物可以含有0-3％的水分。
在進(jìn)一步的方面中，本發(fā)明涉及一種特別是含有化合物A的如上述方法之一獲得的具備小而穩(wěn)定形式的組合物。
具體實(shí)施例方式
下列實(shí)施例解釋了使用如上所述的濕法制粒的含有化合物A hml的組合物的工業(yè)化生產(chǎn)。
實(shí)施例1如下文所述可以制備2mg的片劑a)成粒物質(zhì)的制備預(yù)混合步驟1.使用強(qiáng)力混合器(Colette Gral300 I或Fielder)或自由落下混合器(Turbula，Soneco或Rhnrad)來(lái)混合4.432kg的化合物A hml和28.688kg的乳糖一水合物；混合器的速度設(shè)定1；切碎速度設(shè)定1，混合時(shí)間約1.5分鐘；2.然后將來(lái)自步驟1的預(yù)混合物過(guò)篩(振動(dòng)成粒機(jī)，例如Frewitt或Erweka；篩目大小0.8毫米)；3.將預(yù)混合物分成16.650kg的兩部分。
成粒溶液的制備4.稱(chēng)出約40kg的純水；5.向來(lái)自步驟4的純水中加入3.600kg的甲基羥丙基纖維素3maps并攪拌至溶解為止；6.向來(lái)自步驟5的溶液中加入1.440kg的伯洛沙姆188，同時(shí)攪拌至溶解為止。
成粒步驟7.稱(chēng)出28.800kg的聚乙烯聚吡咯烷酮、10.080kg的乳糖一水合物和4.320kg的單硬脂酸甘油酯；
8.向來(lái)自步驟7的賦形劑中加入來(lái)自步驟3的預(yù)混合物中的一部分并將其使用強(qiáng)力混合器例如Colette Gral300 I或Fielder(混合器的速度設(shè)定1；切碎速度設(shè)定1)混合約2分鐘；9.用來(lái)自步驟6的成粒溶液使來(lái)自步驟8的混合物濕潤(rùn)，同時(shí)使用強(qiáng)力混合器例如Colette Gral300 I或Fielder(混合器的速度設(shè)定1；切碎速度設(shè)定0；泵唧速度約4kg/分鐘)混合約12分鐘；10.稱(chēng)出約2kg的純水；11.用來(lái)自步驟10的純水沖洗來(lái)自步驟6的容器并將其加入到來(lái)自步驟9的混合物中，同時(shí)攪拌；12.通過(guò)使用強(qiáng)力混合器例如Colette Gral300 I或Fielder(混合器的速度設(shè)定1；切碎速度設(shè)定1)混合約2.5分鐘使物質(zhì)團(tuán)成粒。
干燥步驟13.在流化空氣干燥床(例如Glatt或Aeromatic)中干燥來(lái)自步驟12的顆粒約65分鐘(進(jìn)口氣溫約70℃)以達(dá)到壓片混合物用所需的干燥損耗(LOD)，即直到LOD≤4.4％為止；14.通過(guò)用振動(dòng)篩成粒機(jī)例如Frewitt或Erweka過(guò)篩來(lái)篩出一定大小的顆粒；15.用步驟3的另一部分重復(fù)4-14步驟。
b)壓片混合物的制備16.將8.640kg的聚乙二醇4000和5.760kg的單硬脂酸甘油酯過(guò)篩(振動(dòng)成粒機(jī)例如Frewitt或Erweka；篩目大小0.8毫米)；17.將來(lái)自步驟16的組分加入到總量的成粒物中并使用自由落下混合器例如Soneco或Rhnrad混合約20分鐘(10rpm)以便獲得所需的最終壓片混合物。
c)壓制步驟18.在轉(zhuǎn)盤(pán)式壓片機(jī)例如Fette、Korsh、Kelian或Coarty上使用11、14或17KN的壓力將來(lái)自步驟17的壓片混合物壓制成片劑(溫度＜20℃；rH(相對(duì)濕度)＜40％)。
實(shí)施例22mg片劑組合物(1mg堿相當(dāng)于1.385mg的化合物A的馬來(lái)酸氫鹽)化合物A hml 2.77(2mg堿)Polyplasdone XL USP/NF36.00單硬脂酸甘油酯USP/NF 9.00Poloxalkol1.80200目乳糖 30.53HPMC 3cPs 4.50聚乙二醇4000 5.40吸收的水 2.00總計(jì) 92mg實(shí)施例3通過(guò)下文所述的制備工藝可以制備6mg片劑。
a)成粒材料的制備成粒溶液的制備1.稱(chēng)出約40kg的純水；2.向來(lái)自步驟1的純水中加入3.600kg的甲基羥丙基纖維素3maps并攪拌至溶解為止；3.向來(lái)自步驟2的溶液中加入1.440kg的伯洛沙姆188，同時(shí)攪拌至溶解為止(混合罐處于攪拌中)。
成粒步驟4.稱(chēng)出4.787kg的化合物A hml和28.800kg的聚乙烯聚吡咯烷酮、21.853kg的乳糖一水合物和4.320kg的單硬脂酸甘油酯；5.使用強(qiáng)力混合器例如Colette Gral300 I或Fielder(混合器的速度設(shè)定1；切碎速度設(shè)定1)將來(lái)自步驟4的組分混合約2分鐘；
6.用來(lái)自步驟3的成粒溶液使來(lái)自步驟5的混合物濕潤(rùn)，同時(shí)使用強(qiáng)力混合器例如Colette Gral300 I或Fielder(混合器的速度設(shè)定1；切碎速度設(shè)定0；泵唧速度約4kg/分鐘)混合約12分鐘；7.稱(chēng)出約2kg的純水；8.用來(lái)自步驟7的純水沖洗來(lái)自步驟6的容器(vessel)并將其加入到來(lái)自步驟6的混合物中，同時(shí)攪拌；9.通過(guò)使用強(qiáng)力混合器例如Colette Gral300 I或Fielder(混合器的速度設(shè)定1；切碎速度設(shè)定1)混合約2.5分鐘使物質(zhì)團(tuán)成粒。
干燥步驟10.在流化空氣干燥床(例如Glatt或Aeromatic)中干燥來(lái)自步驟9的顆粒約65分鐘(進(jìn)口氣溫約70℃)以達(dá)到壓片混合物用所需的干燥損耗(LOD)，即直到LOD≤4.4％為止；11.通過(guò)用振動(dòng)篩成粒機(jī)(Frewitt或Erweka)過(guò)篩來(lái)篩出一定大小的顆粒；12.重復(fù)步驟1-11。
b)壓片混合物的制備13.將8.640kg的聚乙二醇4000和5.760kg的單硬脂酸甘油酯用振動(dòng)成粒機(jī)例如Frewitt或Erweka(篩目大小0.8毫米)過(guò)篩；14.將來(lái)自步驟13的組分加入到總量的成粒物中并使用自由落下混合器例如Soneco或Rhnrad混合約20分鐘(10rpm)以便獲得所需的最終壓片混合物。
c)壓制步驟15.在轉(zhuǎn)盤(pán)式壓片機(jī)例如Fette、Korsh、Kelian或Coarty上使用13、16或19KN的壓力將來(lái)自步驟14的壓片混合物壓制成片劑(溫度＜20℃；rH(相對(duì)濕度)＜40％)。
實(shí)施例46mg片劑組合物(1mg堿相當(dāng)于1.385mg的化合物A的馬來(lái)酸氫鹽)
化合物A hml 8.31(6mg堿)Polyplasdone XL USP/NF 50.00單硬脂酸甘油酯USP/NF 12.50Poloxalkol 2.50200目乳糖37.94HPMC 3cPs6.25聚乙二醇4000 7.50吸收的水 3.00總計(jì) 128mg實(shí)施例5如下文所述的制備工藝可以制備0.5mg的片劑a)成粒物質(zhì)的制備預(yù)混合步驟1.使用強(qiáng)力混合器(Colette Gral300 I或Fielder)或自由落下混合器(Turbula，Soneco或Rhnrad)來(lái)混合1.994kg的化合物A hml和31.126kg的乳糖一水合物；其中所述的強(qiáng)力混合器的混合器的速度設(shè)定1；切碎速度設(shè)定1，混合時(shí)間約1.5分鐘；2.然后將來(lái)自步驟1的預(yù)混合物過(guò)篩(振動(dòng)成粒機(jī)，例如Frewitt或Erweka；篩目大小0.8毫米)；3.將預(yù)混合物分成16.650kg的兩部分。
成粒溶液的制備4.稱(chēng)出約43kg的純水；5.向來(lái)自步驟4的純水中加入3.600kg的甲基羥丙基纖維素3maps并攪拌至溶解為止；6.向來(lái)自步驟5的溶液中加入1.440kg的伯洛沙姆188，同時(shí)攪拌至溶解為止。
成粒步驟7.稱(chēng)出28.800kg的聚乙烯聚吡咯烷酮、10.080kg的乳糖一水合物和4.320kg的單硬脂酸甘油酯；8.向來(lái)自步驟7的賦形劑中加入來(lái)自步驟3的預(yù)混合物中的一部分并將其使用強(qiáng)力混合器例如Colette Gral300 I或Fielder(混合器的速度設(shè)定1；切碎速度設(shè)定1)混合約2分鐘；9.用來(lái)自步驟6的成粒溶液使來(lái)自步驟8的混合物濕潤(rùn)，同時(shí)使用強(qiáng)力混合器例如Colette Gral300 I或Fielder(混合器的速度設(shè)定1；切碎速度設(shè)定0；泵唧速度約4kg/分鐘)混合約12分鐘；10.稱(chēng)出約2kg的純水；11.用來(lái)自步驟10的純水沖洗來(lái)自步驟6的容器并將其加入到來(lái)自步驟9的混合物中，同時(shí)攪拌；12.通過(guò)使用強(qiáng)力混合器例如Colette Gral300 I或Fielder(混合器的速度設(shè)定1；切碎速度設(shè)定1)混合約2.5分鐘使物質(zhì)團(tuán)成粒。
干燥步驟13.在流化空氣干燥床(例如Glatt或Aeromatic)中干燥來(lái)自步驟12的顆粒約60分鐘(進(jìn)口氣溫約為70℃)以達(dá)到壓片混合物用所需的干燥損耗(LOD)，即直到LOD≤4.5％為止；14.通過(guò)用振動(dòng)篩成粒機(jī)例如Frewitt或Erweka過(guò)篩(0.8毫米)來(lái)篩出一定大小的顆粒；15.用步驟3的另一部分重復(fù)步驟4-14。
b)壓片混合物的制備16.將8.640kg的聚乙二醇4000和5.760kg的單硬脂酸甘油酯過(guò)篩(振動(dòng)成粒機(jī)例如Frewitt或Erweka；篩目大小0.8毫米)；17.將來(lái)自步驟16的組分加入到總量的成粒物中并使用自由落下混合器例如Soneco或Rhnrad混合約20分鐘(10rpm)以便獲得所需的最終壓片混合物。
c)壓制步驟
18.在轉(zhuǎn)盤(pán)式壓片機(jī)例如Fette、Korsh、Kelian或Coarty上將來(lái)自步驟17的壓片混合物壓制成片劑(溫度＜20℃；rH(相對(duì)濕度)＜40％)。
實(shí)施例60.5mg片劑組合物(1mg堿相當(dāng)于1.385mg的化合物A的馬來(lái)酸氫鹽)化合物A hml 0.6925(0.5mg堿)Polyplasdone XL USP/NF 20.00單硬脂酸甘油酯USP/NF5.00Poloxalkol 1.00200目乳糖 17.8075HPMC 3cPs 2.50聚乙二醇40003.00吸收的水1.00總計(jì)51mg實(shí)施例712mg片劑組合物(1mg堿相當(dāng)于1.385mg的化合物A的馬來(lái)酸氫鹽)制備方法類(lèi)似于6mg片劑所用的方法。
化合物A hml 16.62(12mg堿)Polyplasdone XL USP/NF 72.00單硬脂酸甘油酯USP/NF18.00Poloxalkol 3.60200目乳糖 49.98HPMC 3cPs 9.0聚乙二醇400010.8吸收的水4.00總計(jì)184mg
權(quán)利要求
1.5-HT4受體激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑或拮抗劑或其藥物上可接受的鹽，用于制備用于預(yù)防、調(diào)制或治療內(nèi)臟疼痛或不適；調(diào)制內(nèi)臟敏感性或知覺(jué)；改善直腸擴(kuò)張的感覺(jué)知覺(jué)；或治療肛門(mén)失禁的功能障礙的藥物組合物。
2.一種用于預(yù)防、調(diào)制或治療內(nèi)臟疼痛或不適；調(diào)制內(nèi)臟敏感性或知覺(jué)；改善直腸擴(kuò)張的感覺(jué)知覺(jué)；或治療肛門(mén)失禁功能障礙的藥物組合物，包括5-HT4受體激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑或拮抗劑或其藥物上可接受的鹽及為此的一種或多種藥物上可接受的稀釋劑或載體。
3.5-HT4受體激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑或拮抗劑用于制備預(yù)防或治療有此需要的馬或牛體內(nèi)胃腸道運(yùn)動(dòng)障礙的藥物組合物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物組合物、特別涉及一種用于給予難溶于水性介質(zhì)和/或酸敏感的活性劑的組合物。
文檔編號(hào)A61K31/404GK1589906SQ20041006387
公開(kāi)日2005年3月9日 申請(qǐng)日期1999年8月19日 優(yōu)先權(quán)日1998年8月21日
發(fā)明者K·德布魯津, G·恩格爾, H－J·普范庫(kù)徹, M·賽維森, C·維茨林格, O·祖格爾 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司