專利名稱：納米碳管輸液劑、其制備方法及其在治療癌癥、心血管疾病、感染疾病中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及納米碳管輸液劑、其制備方法及其在制備治療癌癥等疾病中的應(yīng)用。更確切地說，本發(fā)明涉及供靜脈輸液用的納米碳管輸液液、其制備方法及其在治療癌癥、心腦血管疾病、感染疾病中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
自1991年碳納米管被發(fā)現(xiàn)以來，碳納米管由于其獨(dú)有的結(jié)構(gòu)和奇特的物理、化學(xué)特性以及其潛在的應(yīng)用前景而受到人們的關(guān)注。碳納米管是由石墨中的的碳原子卷曲而成的管狀的材料，管的直徑一般為幾納米(最小為1納米左右)到幾十納米，管的厚度僅為幾納米。實(shí)際上，碳納米管可以形象地看成是類似于極細(xì)的鐵絲網(wǎng)卷成的一個(gè)空心園柱狀的長“籠0子”。碳納米管的直徑十分微小，十幾萬個(gè)碳管排起來才有人的一根頭發(fā)絲寬；而碳納米管的長度卻可到達(dá)一百微米，從某種意義上看，它是一種很好的、最細(xì)的纖維。在國家項(xiàng)目的支持下，1995年，我國終于制備出大面積、高密度、離散分布的定向碳納米管。管徑均勻?yàn)?0納米，管間距為100納米，管長約為100微米。
納米碳管已經(jīng)被廣泛的用于熱學(xué)、電學(xué)、光學(xué)、化學(xué)等領(lǐng)域，但具體在制藥領(lǐng)域，對納米碳管的研究和應(yīng)用還極少，尤其是在輸液劑中，迄今為止，還沒有將納米碳管作為輸液劑及載體使用的先例。
本發(fā)明研究表明從理化性質(zhì)、結(jié)構(gòu)上看，納米碳管與活性炭等一系列載體材料有著本質(zhì)的區(qū)別，同時(shí)它具有良好的生物體兼容性，因此本發(fā)明通過研究制造出納米碳管直徑35μm-0.5nm，納米碳管長31μm-0.5nm，孔徑31μm-0.1nm。納米碳管輸液劑，將納米碳管微粒加入傳統(tǒng)的靜脈輸液劑中，再輸入人體血液中或輸入到腹腔、胸腔中，對多種癌癥、血管動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、腦血栓、感染性疾病、氮質(zhì)血癥、急性有機(jī)和無機(jī)毒物中毒等均有較好的療效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種納米碳管輸液劑，它是供靜脈輸液用的納米碳管輸液液。
本發(fā)明另一個(gè)目的是提供該納米碳管輸液劑的制備方法。
本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供該納米碳管輸液劑在制備治療癌癥藥物中的應(yīng)用?；罨{米碳管微粒針劑、吸附有催化劑的納米碳管針劑以及載藥活性納米碳管針劑。
本發(fā)明的納米碳管輸液劑，包括(1)供靜脈輸液用的純炭納米碳管微粒針劑，(2)活化納米碳管微粒針劑，(3)吸附有催化劑的納米碳管針劑以及載藥納米碳管針劑。
上述的吸附有催化劑的納米碳管針劑以及載藥納米碳管針劑，包括(1)包被或吸附抗癌藥物針劑；(2)包被或吸附抗凝和降膽固醇藥物針劑；(3)包被或吸附抗生素藥物針劑；(4)包被或吸附抗病毒藥物針劑；(5)包被或吸附生長因子藥物針劑。
其中的納米碳管符合如下質(zhì)量要求重金屬含量≤0.1-10ppm，其它可溶性金屬離子≤0.1-10ppm，灰份＜2％，0.15％亞甲蘭吸附值＞6-30，該納米碳管輸液劑中所含納米碳管直徑35μm-0.5nm，納米碳管長31μm-0.5nm，孔徑31μm-0.1nm。主要粒度分布范圍為直徑6μm-0.5nm，管長3μm-0.5nm孔徑2μm-0.1nm占99％，直徑35μm-7μm，管長4---35μm 3--30μm顆粒不超過1％。
經(jīng)大量的動(dòng)物試驗(yàn)證明，該納米碳管微粒輸入血液后，與組織相容性極好，無毒副作用，無不良刺激性，無免疫原性，在使用劑量范圍以內(nèi)(即單次輸入血液的有效治療劑量為0.1-5mg/kg體重，每周輸入1-7次，成人平均累計(jì)總儲(chǔ)積量為10g以下)，在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)范圍以內(nèi)，不會(huì)發(fā)生重要器官的栓塞。掌握好治療量、總儲(chǔ)積量，可以多次、反復(fù)靜脈輸入，未發(fā)現(xiàn)有中毒及重要臟器損傷；經(jīng)動(dòng)物解剖證實(shí)，靜脈輸入納米碳管微粒，對心、肝、腎、脾、肺、骨髓、大腦不會(huì)產(chǎn)生病理性損害。
本發(fā)明的納米碳管輸液劑的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟(1)制備成納米碳管(納米碳管直徑35μm-2nm，納米碳管長31μm-2nm，孔徑31μm-1nm。)；(2)用剪切機(jī)制成所需粒徑的納米碳管直徑35μm-0.5nm，納米碳管長31μm-0.5nm，孔徑31μm-0.1nm。
(3)使該納米碳管粗顆粒吸附活化劑以使納米碳管活化，所述活化劑濃度為0.01-10％，在高壓容器中加熱到70-190℃，反應(yīng)時(shí)間為5-20分鐘，生成氧化型或還原型活化納米碳管；冷卻減壓，排除殘余氣體，再在壓力下分別通入60-100℃水蒸氣、氨氣，生成含有炭-羥基、炭-亞氨基或炭-氫的活化的納米碳管；(4)進(jìn)行納米碳管載藥處理；(5)使該納米碳管微粒浸漬吸附生物導(dǎo)向劑，然后進(jìn)行短時(shí)間、快速低溫干燥，然后制成不同用途的藥物輸液劑。
在上述步驟(3)中，所述的活化劑分為氧化劑和還原劑，氧化劑選自環(huán)氧醚類、酰氯類、酸酐類、醛類氧化劑，還原劑選自LiAlH4、NaBH4。
在上述步驟(4)中，載藥處理可選用下列兩種方法(1)選擇相關(guān)藥物用物理(或化學(xué))的方法與純納米碳管進(jìn)行液相飽和吸附，然后低溫干燥；(2)根據(jù)抗癌藥、抗凝藥、降膽固醇、抗生素、抗病毒藥物及生長因子藥物的分子大小及形態(tài)做成能特異裝入(或稱包被)這些藥物的納米碳管；然后分別將抗癌藥、抗凝藥、降膽固醇藥、抗生素、抗病毒藥物及生長因子裝入這種特異性納米碳管空隙內(nèi)，制成不同用途的藥物輸液劑。
步驟(5)中所述的選擇的相關(guān)藥物包括①傳統(tǒng)的抗癌藥物如5-FU、CTX、MTX、Ara-C/A、6-MP、抗癌抗生素類、順/卡鉑、砷劑類、紫杉醇等；②免疫激活、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子類如IL-2、4、6、GM、G-CSF、γ-IFN、TNF、FCF-B、VECF、4-IBB/4-IBBL、B7-1B7-2、蟾毒蛋白、特異性半抗體等；③催化劑類如主金屬有機(jī)化合物芐基/丁基鋰等，過渡金屬銅氨劑、鉑、鈀劑、硒、鍺化合物等，這些結(jié)合物具有催化和殺腫瘤雙重功能；④吸附生物酶類如氧化還原酶類、轉(zhuǎn)氨酶類、水解酶類、異構(gòu)酶類等。
在上述步驟(6)中，所述的生物導(dǎo)向劑包括卟啉鐵，或胸腺嘧啶、鳥嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘌呤、鳥嘌呤及其衍生物一大類物質(zhì)，如5-氟尿嘧啶、氫氘胸腺嘧啶、甲氨喋呤以及腫瘤細(xì)胞粘附因子(如VCAM-1)、腫瘤細(xì)胞生長因子(如VEGF)等。
在步驟(5)和(6)中選擇不同的藥物和生物導(dǎo)向劑可制備各種不同的載藥納米碳管制劑，例如吸附抗癌藥物針劑，吸附抗凝、降膽固醇藥物針劑，吸附抗生素藥物針劑，吸附抗病毒藥物針劑。
本發(fā)明還提供了該納米碳管輸液劑在制備治療癌癥藥物中的應(yīng)用，其特征在于單次輸入血液的有效治療劑量為0.01-5mg/kg體重，每周輸入1-7次，成人平均累計(jì)總儲(chǔ)積量為10g以下。
本發(fā)明納米碳管注射劑的有益效果說明如下經(jīng)長期的研究表明，直徑在一定大小范圍內(nèi)的納米-微米納米碳管具有非常明顯的緩解癌癥疼痛、抑制腫瘤生長或殺死腫瘤細(xì)胞的作用，將該納米碳管微粒通過靜脈輸入血液可用于治療多種癌癥，并能治療血管動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、腦血栓；該納米碳管微粒輸入血液后還具有類似免疫因子樣的功能，如IgG\A\M、DC小肽分子、免疫球蛋白超家族分子樣功能，可用于各種難治型、微生物及病毒感染的治療。還發(fā)現(xiàn)該納米碳管微粒通過靜脈輸入血液后具有促進(jìn)機(jī)體組織修復(fù)的功能，對慢性不愈合性傷口、骨髓炎等疾病有奇特療效，并能治療急性有機(jī)、無機(jī)毒物中毒。
基于純納米碳管微粉顆粒本身具有抗癌作用外，還具有吸附、免疫調(diào)節(jié)、化學(xué)催化、藥物載體的作用，對純納米碳管微粉顆粒進(jìn)行進(jìn)一步的化學(xué)活化處理、載藥處理以及吸附生物導(dǎo)向劑處理，上述作用將得到正相強(qiáng)化，從而會(huì)得到超乎尋常的治療效果，這是本發(fā)明納米碳管輸液劑在制備治療癌癥藥物中應(yīng)用的機(jī)理。下面將作更詳細(xì)說明1.對純納米碳管微粒進(jìn)行進(jìn)一步活化處理納米碳管本身具有化學(xué)催化作用，同時(shí)還可以用不同的化學(xué)基團(tuán)修飾，使納米碳管結(jié)合多種化學(xué)催化基團(tuán)，這些化學(xué)基團(tuán)可以是含有羥基、羧基、氨基、羰基、芳環(huán)基的低分子有機(jī)化合物；與納米碳管結(jié)合的化學(xué)活性催化基團(tuán)可為酶類有機(jī)物，或選擇在常溫常壓下，在溶液中能起催化作用的主金屬有機(jī)化合物、過渡金屬有機(jī)化合物或相應(yīng)的無機(jī)化合物，以達(dá)到對氫、氧、烴、肽、脂的催化；經(jīng)化學(xué)活化處理的納米碳管吸附值將更明顯提高，使其更有針對性地發(fā)揮催化治療作用或增加載藥作用。
2.對經(jīng)活化處理的納米碳管微粒再進(jìn)一步進(jìn)行載藥處理以及吸附生物導(dǎo)向劑處理在納米碳管微粒上結(jié)合生物導(dǎo)向材料，這是進(jìn)一步提高納米碳管微粒輸液劑療效的有效方法，這種導(dǎo)向材料選擇原則是利用癌細(xì)胞生長旺盛的特點(diǎn)，選擇癌細(xì)胞生長需求攝取量比正常細(xì)胞攝取量多的物質(zhì)作為導(dǎo)向材料，即癌噬性強(qiáng)的物質(zhì)為導(dǎo)向材料，這類材料必需是無免疫原性的物質(zhì)，例如選擇構(gòu)成DNA或RNA所必需的堿基對物質(zhì)(胸腺嘧啶、鳥嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘌呤、鳥嘌呤及其衍生物一大類物質(zhì))，癌細(xì)胞生長代謝攝入量比正常細(xì)胞多幾百倍的物質(zhì)(如血卟啉鐵)，或選擇腫瘤親和物質(zhì)，例如腫瘤細(xì)胞粘附因子(如VCAM-1)、腫瘤細(xì)胞生長因子(如VEGF)等作為導(dǎo)向材料，這些物質(zhì)都具有促進(jìn)腫瘤生長作用。非常有趣的現(xiàn)象是腫瘤細(xì)胞非常喜歡俘獲這樣的納米碳管微粒，并大量吞噬這些納米碳管微粒直到死亡或停止生長，而正常組織細(xì)胞幾乎對這種納米碳管微粒熟視無睹或者很少問津，這種具有癌噬性、腫瘤親和性導(dǎo)向的納米碳管微粒自動(dòng)濃集在癌細(xì)胞周圍，在癌組織內(nèi)部的納米碳管微粒濃度是其它正常組織的幾百倍、甚至于達(dá)到上萬倍，這一創(chuàng)造性導(dǎo)向材料與納米碳管結(jié)合的應(yīng)用，突破生物導(dǎo)向材料選擇原則，并解決了長期以來腫瘤化療藥物選擇性不強(qiáng)的問題及對導(dǎo)向材料產(chǎn)生抵抗性的問題。
研究表明，在新生血管非常豐富并且紊亂的腫瘤組織內(nèi)，這種帶有癌噬性、癌親和性物質(zhì)的納米碳管微?；蛘呒兗{米碳管微粒，會(huì)在腫瘤組織微血管內(nèi)或腫瘤新生微血管盲端內(nèi)形成極高濃度的堆積，并被癌細(xì)胞大量吞噬；癌組織內(nèi)聚積了大量納米碳管微粒，這些納米碳管微粒進(jìn)行著抗癌藥物釋放、免疫調(diào)節(jié)、化學(xué)催化及吸附物質(zhì)動(dòng)態(tài)平衡來干擾腫瘤生長，完成綜合殺瘤作用。
另一類抗病毒生物導(dǎo)向劑與載藥組合選擇原則為病毒親和劑-病毒干擾劑組合，如DNA病毒選用胸腺嘧啶堿基、RNA病毒選用尿嘧啶堿基與干擾素、IL-1、病毒轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、聚合酶抑制劑類組合。
這種具有生物導(dǎo)向的納米碳管微粒，以其巨大的比表面積，可以吸附多種抗癌藥物，藥物隨著納米碳管微粒被導(dǎo)向并濃集于腫瘤細(xì)胞周圍，所載藥物可以選擇不同的抗癌藥，如化療藥物類、放射性核素類、免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子類以及鈀、鉑、銅、鍺、硒、鈷等配位催化金屬類物質(zhì)，這些藥物被導(dǎo)向腫瘤細(xì)胞，在腫瘤微血管內(nèi)部和腫瘤細(xì)胞間質(zhì)中，藥物可以濃集到常規(guī)治療方法的幾百倍，甚至于上萬倍，增強(qiáng)了抗腫瘤療效，降低了化療藥物的毒副作用。掛載于納米碳管上的化療、放療藥物劑量，一般是傳統(tǒng)治療量的2--50％，就能夠達(dá)到或超過傳統(tǒng)治療方案的效果，最大限度減少抗癌藥物對機(jī)體正常細(xì)胞和免疫系統(tǒng)的損害。
本發(fā)明納米碳管輸液劑安全性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)如下1、大鼠毒性實(shí)驗(yàn)大鼠60只，135g±10g，雌雄各半，尾靜脈注射法，觀察28天分組 劑量 mg/Kg動(dòng)物數(shù)量(只) 死亡數(shù)(只) LD50置信限 蓄積量mg/KgA0.1 3/W×7W 12 0 未找到 2.1B0.3 3/W×7W 12 0 --- 6.3C1.6 3/W×7W 12 0 --- 31.5D1.6 3/W×14W12 0 --- 72E30 1/W 12 0 --- 30因尾靜脈連續(xù)注射困難，最多只扎3/W；D相當(dāng)于最大耐受量實(shí)驗(yàn)，E相當(dāng)于權(quán)宜性的限度實(shí)驗(yàn)，A、B、C相當(dāng)于動(dòng)物急毒實(shí)驗(yàn)高中低三組，但注射次數(shù)比急毒實(shí)驗(yàn)多，觀察天數(shù)也多。
2、病理解剖結(jié)果隨機(jī)抽樣雌雄動(dòng)物各6只進(jìn)行病理解剖，結(jié)果如下分組 動(dòng)物數(shù)(只) 心 肝 肺 脾 腎 腦 脊髓 肌肉 肋骨 髂前脊 腸淋巴結(jié) 胸腺A 6 -------------未見異常病理現(xiàn)象-----------------------B 6 -------------未見異常病理現(xiàn)象-----------------------C 6 -------------未見異常病理現(xiàn)象-----------------------D 6 -------------未見異常病理現(xiàn)象-----------------------E 6 -------------未見異常病理現(xiàn)象-----------------------說明以上動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料是我們研究過程中的觀察資料，未嚴(yán)格按照藥典進(jìn)行急性毒理實(shí)驗(yàn)或慢性毒理實(shí)驗(yàn)要求去作，給大鼠投藥劑量大于標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)要求，飼養(yǎng)觀察時(shí)間也較標(biāo)準(zhǔn)要求時(shí)間長一些，而鼠的數(shù)量少于標(biāo)準(zhǔn)要求。
臨床試驗(yàn)例如下病例一女性，45歲，診斷乳腺右側(cè)單純癌根治術(shù)后，3年后復(fù)發(fā)并肺、淋巴結(jié)、肋骨轉(zhuǎn)移癌，NVB+DDP化療無效，并出現(xiàn)咳嗽、呼吸困難，胸腔積液，左肋骨疼痛，給予上氧、鎮(zhèn)咳、止痛治療效果不好，癥狀日漸加重，病情垂危。納米碳管20mg/天+DDP+5-Fu聯(lián)合化療。24小時(shí)后咳嗽、呼吸困難、疼痛癥狀緩解，3天后停上氧，10后可下床行走。1月后復(fù)查肺部CT顯示肺轉(zhuǎn)移灶、淋巴結(jié)、胸腔積液消失。由此可見加用納米碳管治療的效果是極好的。
病例二男性，68歲，診斷為前列腺癌肺、骨轉(zhuǎn)移，未進(jìn)行任何治療，咳嗽呼吸困難、給以上氧、3腰椎、第6、7右肋骨疼痛難忍，服用強(qiáng)痛定、嗎啡緩釋片效果不佳，不能翻身及行走、夜不能入睡，給予純納米碳管20mg經(jīng)靜脈注射一次，8小時(shí)后疼痛明顯緩解，咳嗽癥狀明顯好轉(zhuǎn)，24小時(shí)后可以自由行走，3個(gè)月后復(fù)查，肺部轉(zhuǎn)移灶明顯縮小，體重增加3公斤，并能從事一般性家務(wù)勞動(dòng)?？梢娂{米碳管不但有治療作用，還有止痛功能。
病例三吳某女性，54歲，因陰道流血，下腹痛三個(gè)月就診，診斷為子宮頸癌，病檢低分化鱗癌，腹部CT盆腔發(fā)現(xiàn)6×7cm大小腫塊及數(shù)個(gè)3×3、3×4cm腫塊婦科會(huì)診意見因腫瘤與盆腔廣泛粘連形成冰凍盆腔，失去手術(shù)機(jī)會(huì)。先給于全身化療，5-Fu 0.5×5天+CF0.1×5天 DDP30mg×3天ADM30mg×2天治療一周期。病情無好轉(zhuǎn)，仍陰道流血，下腹痛，復(fù)查腹部CT腫瘤無縮小。改用納米碳管20mg吸附DDP30mg靜脈注射×3天吸附5-Fu 0.5×5天+CF0.1×5天，吸附ADM30mg×2天，同時(shí)在吸附導(dǎo)向材料-血卟啉治療一周期。20小時(shí)后腹痛消失，陰道流血減少；3天后陰道流血停止，15天后復(fù)查腹部CT盆腔可見1×1cm腫塊1個(gè)。目前病情穩(wěn)定，未進(jìn)行任何其他治療。說明吸附藥物的納米碳管輸液劑有較好的治療效果。
病例四陳某男性65歲因咳嗽胸痛兩月就診，胸片、肺部CT示右上肺占位性病變，肺癌可能性大。2004年4月行手術(shù)切除術(shù)，腫塊病檢低分化腺癌，術(shù)后行輔助化療DDP+NVB治療一周期2004年6月發(fā)現(xiàn)左腋窩淋巴結(jié)腫大3×2cm大小，肺CT肺多個(gè)轉(zhuǎn)移灶并肺門淋巴結(jié)腫大證明NP方案失去療效，此時(shí)加用包被有DDP的納米碳管30mg靜脈輸注×3天。一周后腋窩淋巴結(jié)消失，15天后復(fù)查肺CT肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶縮小75％，肺門淋巴結(jié)消失。且在治療過程中無明顯的消化道反應(yīng)?？梢娊?jīng)過包被藥物的納米碳管治療效果極好，且沒有明顯的毒副反應(yīng)。
病例五劉某男性53歲反復(fù)胸悶、心悸4年加重一周入院。入院檢查血脂增高、心電圖ST-T下移，T波倒置，心臟B超動(dòng)脈彈性減退，左室壁呈矛盾運(yùn)動(dòng)。診斷為冠心病，心絞痛，給予擴(kuò)冠、抗凝、護(hù)心肌改善微循環(huán)治療效果不明顯。靜脈輸注納米碳管30mg，17個(gè)小時(shí)后胸悶、心悸癥狀緩解，一周后復(fù)查心電圖，心臟B超正常。一年來病情穩(wěn)定，正常每天工作。
病例六何某男性51歲左背部部反復(fù)出現(xiàn)膿腫5年多次手術(shù)及抗感染治療仍無效，靜脈輸注純納米碳管30mg，兩天后左背部膿腫消失，睡覺翻身自如，已有5個(gè)月來未復(fù)發(fā)。
具體實(shí)施例方式
下面實(shí)施例僅為了進(jìn)一步說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1制備純納米碳管微粒針劑取納米碳管0.5公斤，其中直徑2nm，納米碳管長100μm，孔徑1nm。然后輸入空氣切割機(jī)進(jìn)行切割，控制主要粒度分布范圍為直徑2nm，管長3μm-1nm，孔徑1nm占99％。用上納米碳管微粉作溶質(zhì)，用二甲基亞砜(DMSO)作懸溶劑，配制1％納米碳管5000ml，在強(qiáng)磁力攪拌下，分裝成每瓶1ml或2ml的輸液劑。
實(shí)施例2制備活化納米碳管微粒針劑納米碳管100g，加入-10℃ 1％亞硫酰氯/氯仿溶液300ml，攪拌吸附反應(yīng)2小時(shí)，以2萬轉(zhuǎn)高速離心，取沉淀；然后把沉淀物容器放入壓力容器內(nèi)，加熱到80℃，5分鐘后放氣減壓，生成氧化型納米碳管；然后再向壓力容器中分別通入活化劑，以生成幾種帶有不同活性基的活化納米碳管若制備羥基化納米碳管，則通入90℃水蒸汽2小時(shí)，然后減壓排氣，生成羥基化納米碳管；若制備亞氨基化納米碳管，則通入90℃℃純氨蒸汽2小時(shí)，生成亞氨基化納米碳管；若制備羥基、氨基納米碳管，則通入90℃10-40％氨-水蒸汽，生成同時(shí)含有羥基、氨基的納米碳管；若制備炭-氫納米碳管，則取納米碳管100克，加入乙醚溶解的LiALH4，配制成1％的溶液300ml，攪拌吸附2小時(shí)，離心取沉淀；在壓力容器內(nèi)加熱至95℃5分鐘，冷卻減壓，制得結(jié)合有炭-氫和鋰的納米碳管；將上述活化的納米碳管，輸入剪切機(jī)進(jìn)行制備，控制粒徑35μm-0.5nm，納米碳管長31μm-0.5nm，孔徑31μm-0.1nm。主要粒度分布范圍為直徑6μm-0.5nm，管長3μm-0.5nm孔徑2μm-0.1nm占99％。納米碳管直徑35μm-7μm，管長4---35μm 3--30μm顆粒不超過1％。分別分裝成每瓶含納米碳管10mg或20mg的輸液劑。
實(shí)施例3制備載藥納米碳管針劑①吸附抗癌藥輸液劑在無藥物拮抗情況，可任意選取藥物進(jìn)行吸附，例如，順鉑6g、5-FU 0.4g，或取順鉑6g、6-MP 0.8g溶于100ml水中，加入10g 120目納米碳管或活化的羥基-氨基納米碳管，攪拌下充分吸附；高速離心取沉淀，丙酮脫水，離心取沉淀，干燥；然后用0.1％幾丁聚糖水溶液浸漬沉淀5分鐘，用丙酮脫水，干燥；用空氣粉碎機(jī)粉碎，控制粒徑為35μm-2nm，主要粒度分布范圍為6μm-2nm，其中3μm-2nm占99％，6μm-3μm顆粒不超過1％，；將經(jīng)過粉碎暴露出新斷面的載藥納米碳管微粒，浸入20％卟啉鐵丙酮溶液10分鐘，高速離心取沉淀，干燥；分別分裝成每瓶含相當(dāng)活化納米碳管10mg或20mg的輸液劑。
②吸附抗凝、降膽固醇藥物輸液劑例如，取r-tPA 100mg或膽固醇乙酰轉(zhuǎn)移酶80mg或煙酸220mg，加入經(jīng)空氣粉碎機(jī)粉碎成粒度為0.5μm以下的羥基納米碳管微粒1g，進(jìn)行充分水相吸附，高速離心取沉淀，丙酮脫水，干燥；然后用0.1％幾丁聚糖水溶液浸漬5分鐘，高速離心取沉淀，用丙酮脫水，干燥，分裝成10mg/瓶輸液劑，用于治療心、腦栓塞溶栓治療和治療血管硬化、高血壓等。
③吸附抗生素藥物輸液劑例如，取異煙肼500mg或利福平200mg，用空氣粉碎機(jī)粉碎成粒度為0.7μm以下的羥基、氨基納米碳管微粒1g，水相吸附20分鐘，高速離心取沉淀，丙酮脫水，干燥；然后用0.1％幾丁聚糖水溶液浸漬5分鐘，高速離心取沉淀，用丙酮脫水，干燥，分裝成20mg/瓶的輸液劑，用于治療難治性骨結(jié)核、粟粒性肺結(jié)核等。
④吸附抗病毒藥物輸液劑例如，取IFN-γ100mg，加入空氣粉碎機(jī)粉碎成粒度為0.3μm以下的羥基-氨基納米碳管微粒1g，進(jìn)行充分水相吸附；高速離心取沉淀，對沉淀物進(jìn)行丙酮脫水，低溫干燥；在絲胺酸、特異型病毒半抗體導(dǎo)向劑中浸漬5分鐘，高速離心取沉淀，丙酮脫水，低溫干燥，分裝成10mg/瓶或20mg/瓶的輸液劑；用于治療各種病毒性感染的難治療性疾病，如EB病毒性格林巴利氏綜合癥、病毒腦等，也可用于HIV的治療。
本實(shí)施例還可以根據(jù)抗癌藥、抗凝藥、降膽固醇、抗生素、抗病毒藥物及生長因子藥物的分子大小及形態(tài)做成能特異裝(或稱包被)這些藥物的納米碳管；而后分別將抗癌藥、抗凝藥、降膽固醇藥、抗生素、抗病毒藥物及生長因子裝入這種特異性納米碳管空隙內(nèi)，制成不同用途的藥物輸液劑。
權(quán)利要求
1.一種納米碳管輸液劑，其特征在于包括(1)供靜脈輸液用的純納米碳管微粒針劑，(2)活化納米碳管微粒針劑，(3)吸附有催化劑的納米碳管針劑以及載藥納米碳管針劑。
2.如權(quán)利要求1所述的納米碳管輸液劑，其特征在于其中的吸附有催化劑的納米碳管針劑以及載藥納米碳管針劑，包括(1)包被或吸附抗癌藥物針劑；(2)包被或吸附抗凝和降膽固醇藥物針劑；(3)包被或吸附抗生素藥物針劑；(4)包被或吸附抗病毒藥物針劑；(5)包被或吸附生長因子藥物針劑。
3.如權(quán)利要求1或2所述的納米碳管輸液劑，其特征在于其中的納米碳管符合如下質(zhì)量要求重金屬含量≤0.1-10ppm，其它可溶性金屬離子≤0.1-10ppm，灰份＜2％，0.15％亞甲蘭吸附值＞6-30，該納米碳管輸液劑中所含納米碳管直徑35μm-0.5nm，納米碳管長31μm-0.5nm，孔徑31μm-0.1nm。主要粒度分布范圍為直徑6μm-0.5nm，管長3μm-0.5nm孔徑2μm-0.1nm占99％，直徑35μm-7μm，管長4---35μm 3--30μm顆粒不超過1％。
4.如權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的納米碳管輸液劑的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟(1)制備成納米碳管(納米碳管直徑35μm-2nm，納米碳管長31μm-2nm，孔徑31μm-1nm。)；(2)用剪切機(jī)制成所需粒徑的納米碳管直徑35μm-0.5nm，納米碳管長31μm-0.5nm，孔徑31μm-0.1nm。(3)使該納米碳管粗顆粒吸附活化劑以使納米碳管活化，所述活化劑濃度為0.01-10％，在高壓容器中加熱到70-190℃，反應(yīng)時(shí)間為5-20分鐘，生成氧化型或還原型活化納米碳管；冷卻減壓，排除殘余氣體，再在壓力下分別通入60-100℃水蒸氣、氨氣，生成含有炭-羥基、炭-亞氨基或炭-氫的活化的納米碳管；(4)進(jìn)行納米碳管載藥處理；(5)使該納米碳管微粒浸漬吸附生物導(dǎo)向劑，然后進(jìn)行短時(shí)間、快速低溫干燥，然后制成不同用途的藥物輸液劑。
5 如權(quán)利要求4所述的納米碳管輸液劑的制備方法，其特征在于載藥處理可以選用下列方法根據(jù)抗癌藥、抗凝藥、降膽固醇、抗生素、抗病毒藥物及生長因子藥物的分子大小及形態(tài)做成特異裝入(或稱包被)這些藥物的納米碳管；然后分別將抗癌藥、抗凝藥、降膽固醇藥、抗生素、抗病毒藥物及生長因子裝入這種特異性納米碳管空隙內(nèi)，制成不同用途的藥物針劑。
6 如權(quán)利要求4所述的納米碳管輸液劑的制備方法，其特征在于選擇的相關(guān)藥物包括①傳統(tǒng)的抗癌藥物如5-FU、CTX、MTX、Ara-C/A、6-MP、抗癌抗生素類、順/卡鉑、砷劑類、紫杉醇；②免疫激活、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子類如IL-2、4、6、GM、G-CSF、γ-IFN、TNF、FCF-B、VECF、4-IBB/4-IBBL、B7-1B7-2、蟾毒蛋白、特異性半抗體③催化劑類如主金屬有機(jī)化合物芐基/丁基鋰，過渡金屬銅氨劑、鉑、鈀劑、硒、鍺化合物，這些結(jié)合物具有催化和殺腫瘤雙重功能；④吸附生物酶類如氧化還原酶類、轉(zhuǎn)氨酶類、水解酶類、異構(gòu)酶類。
7 如權(quán)利要求4所述的納米碳管輸液劑的制備方法，其特征在于所述的生物導(dǎo)向劑包括卟啉鐵，或胸腺嘧啶、鳥嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘌嶺、鳥嘌呤及其衍生物一大類物質(zhì)，如5-氟尿嘧啶、氫氘胸腺嘧啶、甲氨喋呤、腫瘤細(xì)胞粘附因子如VCAM-1以及腫瘤細(xì)胞生長因子如VEGF。
8 如權(quán)利要求1所述的納米碳管輸液劑在制備治療癌癥藥物中的應(yīng)用。
9 如權(quán)利要求1所述的納米碳管輸液劑在制備治療心腦血管疾病的應(yīng)用
10 如權(quán)利要求1所述的納米碳管輸液劑在制備治療在抗感染方面的應(yīng)用。
全文摘要
納米碳管輸液劑、其制備方法及其在治療癌癥、心血管疾病、感染疾病中的應(yīng)用。本發(fā)明涉及納米碳管輸液劑、其制備方法及其在治療癌癥、心血管疾病、感染疾病中的應(yīng)用，該納米碳管輸液劑包括供靜脈輸液用的純納米碳管微粒針劑、活化納米碳管微粒針劑、吸附有催化劑的納米碳管針劑以及各種載藥納米碳管針劑，其特征在于所用重金屬含量≤0.1－10ppm，其它可溶性金屬離子≤0.1－10ppm,灰份＜2％,0.15％亞甲蘭吸附值＞6－30，該納米碳管液劑中所含納米碳管微粒直徑35μm－0.5nm，納米碳管長31μm－0.5nm，孔徑31μm－0.1nm。主要粒度分布范圍為直徑6μm－0.5nm,管長3μm－0.5nm,孔徑2μm－0.1nm占99％。直徑35μm－7μm，管長4－－－35μm 3－－30μm納米碳管顆粒不超過1％。納米碳管微粒經(jīng)靜脈輸入血液后，與組織相容性極好，無毒副作用，無不良刺激性，無免疫原性，安全有療效，對癌癥、血管動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、腦血栓、感染性疾病、氮質(zhì)血癥、急性有機(jī)和無機(jī)毒物中毒等均有超乎尋常的治療效果。
文檔編號(hào)A61K45/00GK1751741SQ20041004682
公開日2006年3月29日 申請日期2004年9月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月22日
發(fā)明者陳小川 申請人:陳小川