專利名稱：結(jié)合放射線療法用于治療皮膚轉(zhuǎn)移性癌的含砷醫(yī)藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及結(jié)合放射線療法用于治療腫瘤/癌癥的含砷醫(yī)藥組合物，特別是關(guān)于結(jié)合放射線療法用于治療皮膚轉(zhuǎn)移性癌的含砷醫(yī)藥組合物，該含砷化合物系選自As2O3、As2S3、As2S2及其組合所組成者。
背景技術(shù)：
腫瘤/癌癥一直是人類健康的威脅者。多年來(lái)，醫(yī)藥界致力于研發(fā)有效的藥物用于治療腫瘤/癌癥。但是，目前于臨床上，仍尚未有任何一種藥物可以達(dá)到有效治療腫瘤/癌癥的功效，例如在治療皮膚轉(zhuǎn)移性癌上，最常見的皮膚轉(zhuǎn)移性癌來(lái)源為乳癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、肺癌、頭頸部癌及口腔癌等癌癥[鄭企峰(Cheng CF)等人，臺(tái)灣內(nèi)科學(xué)志，2003；1431-36]。
在20世紀(jì)初期，砷化合物系用于治療慢性骨髓性白血病及惡性淋巴瘤。近年來(lái)，三氧化二砷(As2O3)已使用于治療原發(fā)性及難治的急性前骨髓細(xì)胞白血病(acutepromyelocytic leukemia，APL)病患，可達(dá)到高反應(yīng)率及高血液/分子緩解率[SoignetSL等人，N Engl J Med 1998；3391341-1348]。對(duì)于具有伴隨成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤的第一型人類T淋巴球細(xì)胞性病毒的病患，亦已獲得臨床反應(yīng)[Bazarbachi A &Hermine O.，Virus Res 2001；7879-92]。自1990年起，含砷化合物(arsenicals)在腫瘤/癌癥的治療上提供另一個(gè)研究發(fā)展的方向。再者，As2O3在某些類型的癌癥中抑制細(xì)胞生長(zhǎng)及引發(fā)細(xì)胞凋亡作用(apoptosis)，此等癌癥包括APL[Shao W等人，J NatlCancer I 1998；90124-133]，肝細(xì)胞癌[Siu KP等人，Life Sci.2002；71275-285]，以及胰臟癌[Li X等人，Anticancer Res 2002；222205-2213]及胃癌[Jiang XH等人，Int J Cancer2001；91173-179]。據(jù)報(bào)導(dǎo)，除了三氧化二砷的外，例如“復(fù)方青黛片(Composite Indigo Naturalis Tablets)”的含砷物質(zhì)，其包含二硫化二砷(As2S2)及純四硫化四砷(As4S4)，可分別達(dá)到98％及84.9％的完全緩解率[Wang Z.Y，Cancer ChemotherPharmacol(2001)，48(suppl 1)S72-S76]。
于2001年，美國(guó)的國(guó)家衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health，NIH)進(jìn)行三氧化二砷在血液腫瘤及固態(tài)腫瘤的癌細(xì)胞株的臨床試驗(yàn)，并于報(bào)告中指出，三氧化二砷可抑制多種癌細(xì)胞株的生長(zhǎng)，并促進(jìn)癌細(xì)胞株的細(xì)胞凋亡。在血液腫瘤疾病的臨床試驗(yàn)方面，除了急性前骨髓細(xì)胞白血病的外，尚包括急性骨髓性白血病(acute myeloidleukemia，AML)、急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphocytic leukemia)、慢性骨髓性白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)、非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’slymphoma)、何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)、慢性淋巴細(xì)胞白血病(chroniclymphocytic leukemia)、骨髓成形不良癥候群(myelodysplastic syndrome)以及多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma)等。而在固態(tài)腫瘤的臨床試驗(yàn)方面，包括攝護(hù)腺癌(prostatecancer)、子宮頸癌(cervical cancer)以及膀胱癌(bladder cancer)等[Murgo AJ，TheOncologist(2001)，6(suppl 2)22-28]。
美國(guó)的食品與藥物管理局(FDA)于2000年9月核準(zhǔn)三氧化二砷當(dāng)作孤兒藥上市，用以治療急性前骨髓細(xì)胞白血病。衛(wèi)生署于2002年1月核準(zhǔn)臺(tái)灣東洋藥品公司上市一種三氧化二砷醫(yī)藥制劑(衛(wèi)署罕藥制第000005號(hào)，中文名稱為「砷定注射劑」，英文名稱為「ASADIN Injection」)。
在腫瘤/癌癥的治療上，除了化學(xué)療法的外，自1898年居禮夫婦發(fā)現(xiàn)放射性鐳元素(226Ra)的后，放射線開始被應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域以供疾病的診斷、治療，特別是癌癥(例如皮膚癌、鼻咽癌等)的治療。二次世界大戰(zhàn)結(jié)束的后，由于核子科學(xué)研究的進(jìn)展，使科學(xué)家更了解放射線對(duì)于生物體的影響，更加改善了放射線治療的方法與技術(shù)，并提升癌癥病患的生存率與存活時(shí)間，同時(shí)也減低放射線對(duì)于正常組織的副作用。
Chun等人，已證實(shí)As2O3在活體外及活體內(nèi)，皆可使人類子宮頸癌細(xì)胞對(duì)離子化放射線敏感[Chun YJ等人，F(xiàn)EBS Lett.2002；519195-200]。與離子化放射線組合時(shí)，As2O3的預(yù)治療對(duì)于已安置的人類子宮頸腫瘤異種移殖物的降低的增殖細(xì)胞存活及緩解，具有增效作用[Chun YJ等人，F(xiàn)EBS Lett 2002；519195-200]。然而，在撰寫此報(bào)告時(shí)，As2O3及放射線的組合對(duì)于臨床癌癥病患的效果尚未被報(bào)導(dǎo)。再者，于Chun等人的發(fā)表文獻(xiàn)中，未揭露有關(guān)子宮頸癌的治療能否擴(kuò)展至皮膚轉(zhuǎn)移性癌的討論。
在先前皮膚轉(zhuǎn)移性乳癌的研究中，已證實(shí)局部As2O3能在無(wú)顯著的系統(tǒng)或局部負(fù)面作用下，改良局部腫瘤控制及減少傷口分泌物[鄭企峰(Cheng CF)等人，臺(tái)灣內(nèi)科學(xué)志，2003；1431-36]。
然而，單獨(dú)利用放射線療法或化學(xué)療法治療皮膚轉(zhuǎn)移性癌已顯示出大致令人失望的結(jié)果。

發(fā)明內(nèi)容
在本發(fā)明中，發(fā)明人試驗(yàn)放射線與As2O3預(yù)治療的組合的效率及安全性，緩和乳癌病患的表淺性惡性病灶。對(duì)于有效性評(píng)估，記錄所包含的皮膚轉(zhuǎn)移區(qū)域的直徑、疼痛評(píng)估指數(shù)及每日所需換藥(changing dressing，CD)頻率。為了安全考量，亦監(jiān)測(cè)治療方法的皮膚、胃腸、血液、腎及肝毒性。
在上文中提及的所有文獻(xiàn)及專利，以及其中引用的文獻(xiàn)，皆全文并入本案說(shuō)明書中以供參考。
本發(fā)明系提供一種醫(yī)藥組合物及其結(jié)合放射線用于治療癌癥的方法。
另外，本發(fā)明系提供一種治療患有皮膚轉(zhuǎn)移性癌的人類病患的方法，其系包含下述步驟(a)將含砷醫(yī)藥組合物局部地投藥至人類病患的皮膚轉(zhuǎn)移性癌的部位，該含砷醫(yī)藥組合物包括治療上有效量的含砷化合物及一醫(yī)藥上可接受的載體；以及(b)將一電子束經(jīng)由皮膚施用至該部位，以致于容許將該含砷醫(yī)藥組合物輸送至透入該皮膚轉(zhuǎn)移性癌的細(xì)胞內(nèi)。
本發(fā)明系提供一種結(jié)合放射線療法用以治療皮膚轉(zhuǎn)移性癌的含砷醫(yī)藥組合物，其系包含有效量的含砷化合物，該含砷代合物系選自As2O3、As2S3、As2S2及其組合所組成者。
當(dāng)配合后附圖閱讀本發(fā)明的下述詳細(xì)說(shuō)明時(shí)，將更能完全明白本發(fā)明此等及其它方面及特征。


第1(A)圖顯示乳癌病患(病患1)的皮膚浸潤(rùn)性腫瘤在組合治療之前的情況；以及第1(B)圖顯示乳癌病患(病患1)的皮膚浸潤(rùn)性腫瘤在組合治療3周后的情況。
具體實(shí)施例方式
在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“有效量”意指足以在活體外及活體內(nèi)提供充分抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的功效的量。
在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“載體”或“醫(yī)藥上可接受的載體”意指用于制備醫(yī)藥組合物的稀釋劑、賦形劑及接受器等。
對(duì)生物膜使用電子束已眾所皆知。已知的“電化學(xué)療法(Eletrochemotherapy)涉及施用電子束至一目標(biāo)細(xì)胞，造成細(xì)胞膜的通透性增加，即已知所謂的“電穿孔作用”，并容許較多量的抗癌藥物分子進(jìn)入目標(biāo)細(xì)胞的細(xì)胞膜。因此，在未犧牲有效性及在相同時(shí)間下，可利用較低濃度的藥物，以降低或去除現(xiàn)有技術(shù)中的副作用。
在本發(fā)明中，三個(gè)具有胸腔壁皮膚浸潤(rùn)性病灶的病患與一個(gè)例示于附圖中的病患達(dá)到完全緩解作用。用于這些胸腔壁皮膚浸潤(rùn)性病灶的緩解作用的累計(jì)放射線劑量分別為20、22及28Gy。對(duì)于其它三個(gè)具有胸腔壁蕈傘型潰瘍腫瘤的病患，可達(dá)到部分緩解作用(參照表1)。一具有胸腔壁蕈傘型潰瘍腫瘤的病患證實(shí)對(duì)于此組合療法有抗性且被分類為穩(wěn)定的疾病。對(duì)每一病患施與的放射線劑量系列示于表2中。治療1個(gè)月后，隨著每日平均所需換藥(CD)頻率自4.4改變至0.9，所有表淺性及蕈傘型潰瘍傷口的傷口分泌物系顯著減少。藉由視覺模擬評(píng)分表(visual analog scale，VAS)評(píng)估，7個(gè)病患皆達(dá)到胸腔壁疼痛的舒解(表1)。
表1對(duì)治療的反應(yīng)

a50Gy的劑量分成25次輸送；30Gy的劑量分成10次輸送。
表2顯示出在組合治療期間及組合治療后所發(fā)生的最大負(fù)面作用。在此實(shí)驗(yàn)中觀察到最嚴(yán)重的急性放射線皮膚炎為二個(gè)病患的等級(jí)3皮膚炎，然而，此皮膚炎在完成放射線治療2-3周后已令人滿意地愈合，但沒(méi)有病患發(fā)生等級(jí)3的慢性放射線皮膚炎。在組合療法期間，未發(fā)現(xiàn)第2-4級(jí)的粒細(xì)胞增多或白血球減少。其它負(fù)面反應(yīng)包括在放射線治療期間的頭部輕飄感(light-headedness)以及在放射線治療后的適度疲勞；然而，在效能狀態(tài)上明顯沒(méi)有改變。再者，在組合治療期間，沒(méi)有皮膚色素斑產(chǎn)生或腎臟或肝功能上的顯著改變。未發(fā)現(xiàn)顯著的心電圖Q-T間期的延長(zhǎng)。
表2負(fù)面作用及毒性

上表中顯示于等級(jí)0-4下方的數(shù)字為產(chǎn)生負(fù)面作用的病患的編號(hào)。
在對(duì)于皮膚轉(zhuǎn)移性乳癌進(jìn)行局部As2O3治療的初步研究中，由藥物動(dòng)力學(xué)的研究未測(cè)定出As2O3的顯著系統(tǒng)吸收作用[鄭企峰(Cheng CF)等人，臺(tái)灣內(nèi)科學(xué)志2003；1431-36]。因此，除了減少傷口分泌物以及改善局部腫瘤控制的外，可發(fā)現(xiàn)包括干燥皮膚病灶及降低令人嫌惡的臭味等其它優(yōu)點(diǎn)。
約10％的具有轉(zhuǎn)移性癌的病患具有皮膚性轉(zhuǎn)移。利用放射線療法或化學(xué)療法處理此等轉(zhuǎn)移性皮膚病灶一般無(wú)法令人滿意。在乳癌的表淺性惡性病灶的研究中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)組合局部As2O3及放射線療法不僅得到令人滿意的腫瘤反應(yīng)，且可達(dá)到良好的緩和作用。
As2O3可使腫瘤細(xì)胞周期停止在G2/M期。[Bazarbachi A等人，Blood 1999；93278-283]，在此周期階段，腫瘤細(xì)胞對(duì)放射線最敏感[Chakravarthy A等人，Clin BreastCancer 2000；168-71]。此可產(chǎn)生固態(tài)(實(shí)體)腫瘤細(xì)胞對(duì)放射線的敏化作用[Lew YS等人，Cancer Res 2002；624202-4205]。然而，此等先前文獻(xiàn)并未建議As2O3及放射線的組合可用于治療皮膚性轉(zhuǎn)移性癌。
在此初步探究中，與單獨(dú)使用局部As2O3治療相較，局部As2O3及放射線治療的組合使用可達(dá)到較高的臨床反應(yīng)速率(42.9％的完全緩解率及42.9％的部分緩解)[鄭企峰(Cheng CF)等人，臺(tái)灣內(nèi)科學(xué)志2003；1431-36]?；诖说扔欣慕Y(jié)果，組合局部As2O3及放射線達(dá)到較佳的表淺性惡性病灶的區(qū)域性控制并建議進(jìn)行進(jìn)一步的臨床研究。
因?yàn)锳s2O3同時(shí)具有激活細(xì)胞凋亡及分化的活性，粒細(xì)胞增多(granulocytosis)的發(fā)展為As2O3在臨床上使用于白血病的全身性治療的共同特征[Soignet SL等人，NEngl J Med 1998；3391341-1348]。然而，在發(fā)明人的研究中，未觀察到顯著的血液系統(tǒng)變化。該發(fā)現(xiàn)的可能解釋是在放射線治療之前移除凝膠，限制了循環(huán)的透入作用。再者，雖然已證實(shí)局部As2O3治療具有例如皮膚紅疹的皮膚毒性[Rust DM及SoignetSL.，Oncologist 2001；6(suppl)32-37]，發(fā)明人在本發(fā)明的研究中未發(fā)現(xiàn)任何此類型的毒性，也許是因?yàn)槊刻焓┯?少于1小時(shí))及治療(不超過(guò)5周)的最適期間。
有關(guān)生命品質(zhì)，As2O3及放射線治療的組合顯示出對(duì)于患有表淺性惡性病灶的乳癌病患的緩和性照顧，可提供有效的、可耐受的及安全的治療模式。
實(shí)施例以下述實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明的組合物的制備方法、特征及用途。這些實(shí)施例并不以任何方式來(lái)限制本發(fā)明。
實(shí)施例1 病患及臨床工作程序在2001年12月及2003年3月的間，7名已進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)治療的具有表淺性蕈傘型潰瘍腫瘤或皮膚浸潤(rùn)性腫瘤的乳癌病0患，在馬偕紀(jì)念醫(yī)院接受局部As2O3及放射線治療(表3)。此實(shí)施例研究的適格標(biāo)準(zhǔn)包括藉由病理學(xué)檢驗(yàn)確認(rèn)乳癌的診斷。此外，病患在例如手術(shù)、放射線療法或化學(xué)療法等標(biāo)準(zhǔn)治療后必須已復(fù)發(fā)。6名患者已接受胸腔壁及腋下區(qū)域之的手術(shù)后放射線治療。要求病患簽署書面知情同意書，以及研究計(jì)畫系經(jīng)由馬偕紀(jì)念醫(yī)院的研究機(jī)構(gòu)內(nèi)的審查委員會(huì)審查及核可。
表3病患特征

IDC皮膚浸潤(rùn)性乳腺管癌；LIC乳房葉狀侵犯性癌。
實(shí)施例2 As2O3凝膠醫(yī)藥組合物的制備凝膠中每單位劑量的醫(yī)藥組合物系由下述成分組成

實(shí)施例3 治療進(jìn)度表將藉由實(shí)施例2制備的As2O3凝膠投藥至病患，其每天局部劑量范圍為0.01至0.5mg/cm2/天，較佳為0.05-0.15mg/cm2/天。凝膠系在每天放射線治療前投藥，并接著在曝露于放射線之前5分鐘去除。利用線性加速器(9-12MeV，劑量速率2.4Gy/分鐘；Clinac 1800；Varian Associate，Palo Alto，CA)輸送電子束輻射療法。每周照射放射線5天(總劑量50Gy分成25次輸送或30Gy分成10次輸送)。
實(shí)施例4 反應(yīng)的評(píng)估每天進(jìn)行腫瘤反應(yīng)及皮膚反應(yīng)的觀察，每周拍照。完全反應(yīng)系定義為在放射線照射區(qū)域內(nèi)所有已知的皮膚病灶消失，其是由至少相隔4周的后續(xù)觀察來(lái)確認(rèn)的。部分反應(yīng)系定義為放射線照射區(qū)域所包含的皮膚面積的最大垂直直徑的總和，減少超過(guò)50％，其系由至少相隔4周的后續(xù)觀察來(lái)確認(rèn)。漸進(jìn)性疾病定義為放射線照射區(qū)域所包含的皮膚面積的最大垂直直徑的總和，增加至少25％，或在放射性照射區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)新的病灶。所有其它腫瘤結(jié)果系分類為穩(wěn)定性疾病。對(duì)于疼痛控制的效率，胸腔壁疼痛系利用視覺模擬評(píng)分表(visual analog scale，VAS)作為主觀評(píng)估。將治療前的VAS分?jǐn)?shù)設(shè)定為每一位病患的基準(zhǔn)線，以及比較治療后的后續(xù)數(shù)據(jù)與基準(zhǔn)線的間的改變。當(dāng)在100-mm的刻度表中差異大于50mm時(shí)，定義該病患為有反應(yīng)者。傷口的每天所需換藥(CD)次數(shù)亦由負(fù)責(zé)各個(gè)病患的護(hù)士記錄。結(jié)果如上述表1所示。
實(shí)施例5 負(fù)面作用的監(jiān)測(cè)關(guān)于經(jīng)由皮膚的藥物吸收，評(píng)估可能的全身性負(fù)面作用。進(jìn)行連續(xù)血液計(jì)數(shù)及繪制血清化學(xué)分布圖。血清化學(xué)分布包括利用Synchron LX20分光光度計(jì)(BeckmanCoulter，San Diego，CA)測(cè)量丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase)、血中尿素氮及肌酸酐(creatinine)。在每位病患進(jìn)行放射線治療之前及的后記錄心電圖。根據(jù)DCTD、NCI、NIH及DHHS于1999年出版的通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(Common Toxicity Criteria，(CTC))第2.0版，評(píng)估負(fù)面作用及毒性。結(jié)果如上文中表2所示。
雖然本發(fā)明已參照特定具體實(shí)施例來(lái)描述，很明顯地，熟習(xí)該項(xiàng)技術(shù)者可在未偏離本發(fā)明的技術(shù)范疇下進(jìn)行各種不同的改變及改良，該等改變及改良應(yīng)仍屬本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍系由后附申請(qǐng)專利范圍所限制。
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權(quán)利要求
1.一種與用于治療皮膚轉(zhuǎn)移性癌的放射線療法組合使用的含砷醫(yī)藥組合物，其特征系包含有效量的含砷化合物及醫(yī)藥上可接受的載劑。
2.如權(quán)利要求1的含砷醫(yī)藥組合物，其中該含砷代合物系選自As2O3、As2S3、As2S2及其組合所組成的群組。
3.如權(quán)利要求1的含砷醫(yī)藥組合物，其中該含砷化合物為As2O3。
4.如權(quán)利要求1的含砷醫(yī)藥組合物，其中該皮膚轉(zhuǎn)移性癌系選自于乳癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、肺癌、頭頸部癌及口腔癌的癌癥的群組。
5.如權(quán)利要求4的含砷醫(yī)藥組合物，其中該皮膚轉(zhuǎn)移性癌為乳癌。
6.如權(quán)利要求1的含砷醫(yī)藥組合物，其中該含砷醫(yī)藥組合物為含砷凝膠配方。
7.如權(quán)利要求6的含砷醫(yī)藥組合物，其中該含砷醫(yī)藥組合物的投藥劑量范圍為0.01至0.5mg/cm2/天。
8.如權(quán)利要求6的含砷醫(yī)藥組合物，其中該含砷醫(yī)藥組合物的投藥劑量范圍為0.05至0.15mg/cm2/天。
9.如權(quán)利要求1的含砷醫(yī)藥組合物，其中該含砷醫(yī)藥組合物是在進(jìn)行放射線療法之前，局部地投藥至患有皮膚轉(zhuǎn)移性癌的病患的皮膚轉(zhuǎn)移性癌部位。
10.如權(quán)利要求9的含砷醫(yī)藥組合物，其中該含砷醫(yī)藥組合物系局部地投藥至該患有皮膚轉(zhuǎn)移性癌的病患的該皮膚轉(zhuǎn)移性癌部位后，以及在進(jìn)行放射線療法之前，自該皮膚轉(zhuǎn)移性癌部位上去除。
11.如權(quán)利要求1的含砷醫(yī)藥組合物，其中該放射線療法的總放射線劑量范圍為30至50Gy/5天。
全文摘要
本發(fā)明系提供一種結(jié)合放射線療法用于治療腫瘤/癌癥的含砷醫(yī)藥組合物。
文檔編號(hào)A61K33/36GK1689585SQ20041004344
公開日2005年11月2日 申請(qǐng)日期2004年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月30日
發(fā)明者賴允亮, 陳裕仁, 胡宇方, 康吉良, 邱光君 申請(qǐng)人:臺(tái)灣東洋藥品工業(yè)股份有限公司