專利名稱：硝基苯并吲哚和它們在癌癥療法中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚和相關(guān)類似物、它們的制備和它們單獨或者與放射和/或其他抗癌藥聯(lián)用、作為癌癥療法低氧-選擇性藥物和放射性致敏劑的用途，還涉及它們用于基因-定向的酶-前體藥物療法(GDEPT)和抗體-定向的酶-前體藥物療法(ADEPT)的用途。
背景技術(shù)：
已經(jīng)確定，很多人類腫瘤含有顯著比例的低氧細胞(Kennedy等人，Int.j.Radiat.Oncol.Biol Phys.，1997，37，897-905；Vaupel等人，Semin.Oncol，2001，28，25-35)。低氧細胞存在的原因是腫瘤內(nèi)混沌生長和無效微脈管系統(tǒng)，以致腫瘤經(jīng)常表現(xiàn)大的毛細管間距離和可變的血流。腫瘤中氧張力的減低引起抗放射性?？赡苄枰派鋭┝吭黾痈哌_三倍才能殺死缺氧的腫瘤細胞。已經(jīng)鑒定在腫瘤低氧的存在與放射療法局部控制的失敗之間存在聯(lián)系(Nordsmark等人，Radiother.Oncol，1996，41，31-39；Brizel等人，Radiother.Oncol.，1999，53，113-117)。這種腫瘤低氧現(xiàn)象已經(jīng)用于開發(fā)一類被稱為“低氧-活化前體藥物”的抗癌劑，它們有時也被稱為“生物還原性藥物”，不過后者術(shù)語也涵蓋被在有氧條件下被還原所活化的前體藥物(Brown等人，Semin.Radiat.Oncol，1966，6，22-36；Denny等人，Br.J.Cancer，1996，74(Suppl.XXVII)32-38；Stratford & Workman，Anti-Cancer Drug Des.，1998，13，519-528)。
各種硝基(雜)芳族化合物已被報道為低氧-活化前體藥物。它們包括-硝基咪唑(i)，它被認為在硝基被內(nèi)源性細胞硝基還原酶還原后經(jīng)歷片段化(McClelland等人，Biochem.Pharmacol，1984，33；303-309)，
-二硝基苯甲酰胺芥(ii)和類似物，其中相似的硝基還原作用活化該芥(Palmer等人，J Med.Chem.1996，39，2518；Helsby等人，Chem.Res.Toxicol.，2003，16，469-478；Denny等人，NZ臨時專利申請529249)，和-硝基苯并二氫吲哚(iii)和類似物，已被報道為被大腸桿菌NTR酶活化的強效生物還原性藥物(Denny等人，PCT Int.Appl.WO 98/11101 A2，1998；Atwell等人，J Org.Chem.1998，63，9414-9420；Atwell等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1997，7，1493-1496)。
本發(fā)明的目的是提供一類特定的硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚和它們相應(yīng)的磷酸鹽，作為生物還原性前體藥物用在癌癥療法中，或者至少為公眾提供有用的替代選擇。
發(fā)明概述在第一方面，本發(fā)明提供式I化合物， 其中X、Y和W獨立地選自H、鹵素、C1-4烷基、OR1、OP(O)(OH)2、SR1、NR12、COR1、SOR1、SO2R1、SO2NR12、SO2NR1OR1、SO2NR1NR12、SO2NHCOR1、CO2R1、CONR12、CONHSO2R1、CF3、CN、NO2，其中X和Y位于任意一個可用的位置6-9，其中每個R1獨立地代表H或C1-4烷基，可選地被一個或多個羥基或氨基取代，每個羥基進一步可選地被磷酸酯[P(O)(OH)2]基團取代，每個氨基進一步可選地被一個或兩個C1-4烷基取代，其中Z可以選自下列結(jié)構(gòu)(Ia-Ic)
其中E可以選自-N＝或-CH＝，G可以選自O(shè)、S或NH，Q可以獨立地選自一至三個R2、OR2、OP(O)(OH)2、鹵素、NR22、NO2、CO2R2、CONR22、NR2COR2，其中每個R2獨立地代表H、低級C1-4烷基，可選地被一個或多個羥基或氨基取代，每個羥基進一步可選地被磷酸酯[P(O)(OH)2]基團取代，每個氨基進一步可選地被一個或兩個C1-4烷基取代；CYC可以代表5-或6-元碳環(huán)或者含有一個或兩個獨立地選自N、O和S的原子的雜環(huán)，和其生理功能性鹽衍生物，其條件是當(dāng)W代表H時，X和Y不均代表H。
優(yōu)選地，在式I化合物的一種實施方式中，Z選自 優(yōu)選地，式I化合物選自如下之一1-(氯甲基)-5，6-二硝基-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚；1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5，6-二硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚；6-乙酰基-1-(氯甲基)-5-硝基-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚；6-乙酰基-1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚；7-乙?；?1-(氯甲基)-5-硝基-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚；
7-乙酰基-1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚；1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-6-磺酰胺；1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰胺；1-(氯甲基)-3-[(2E)-3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2-丙烯酰基]-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰胺；1-(氯甲基)-3-[5-(2-羥基乙氧基)吲哚-2-羰基]-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰胺；1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-N-甲基-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰胺；1-(氯甲基)-N-(2-羥基乙基)-5-硝基-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰胺；1-(氯甲基)-N-(2-羥基乙基)-3-[(E)-4-甲氧基肉桂酰基]-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰胺；1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-N-(2-羥基乙基)-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰胺；1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-N，N-二甲基-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰胺；1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-N-[2-(二甲氨基)乙基]-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰胺；1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-6-甲腈；1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-6-甲酰胺；1-(氯甲基)-5，7-二硝基-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚；
1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5，7-二硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚；1-(氯甲基)-5，9-二硝基-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚；1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5，9-二硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚；1-(氯甲基)-5-硝基-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-甲酰胺；1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-甲酰胺；1-(氯甲基)-5-硝基-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-甲腈；1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-甲腈；1-(氯甲基)-N-(2-羥基乙基)-5-硝基-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-甲酰胺；1-(氯甲基)-N-(2-羥基乙基)-3-[(E)-4-甲氧基肉桂?；鵠-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-甲酰胺；1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-N-(2-羥基乙基)-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-甲酰胺；1-(氯甲基)-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-甲酸甲基酯；1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-甲酸甲基酯；1-(氯甲基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-5-硝基-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-甲酰胺；1-(氯甲基)-7-(甲基磺?；?-5-硝基-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚；
1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-7-(甲基磺酰基)-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚；8-乙?；?1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚；1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-8-甲酸甲基酯；1-(氯甲基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-5-硝基-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-8-甲酰胺；1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-8-甲酰胺；1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-8-甲腈；1-(氯甲基)-8-(甲基磺?；?-5-硝基-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚；1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-8-(甲基磺?；?-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚；1-(氯甲基)-5-硝基-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-8-磺酰胺；1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-8-磺酰胺；7-氨基-1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚；1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-N-羥基-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰胺；1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰肼(sulfonohydrazide)；1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-N-丙?；?1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰胺；和
1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5，7-二硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-8-磺酰胺。
優(yōu)選地，在式I化合物的進一步實施方式中，至少一個X、Y、W或Q被磷酸酯[P(O)(OH)2]基團取代。
優(yōu)選地，式I化合物選自如下之一二氫磷酸2-{[1-(氯甲基)-5-硝基-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-基]磺?；鶀氨基乙基酯；二氫磷酸2-{[1-(氯甲基)-5-硝基-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-基]磺酰基}氨基乙基酯；二氫磷酸2-({2-[7-(氨基磺?；?-1-(氯甲基)-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-3-羰基]吲哚-5-基}氧基)乙基酯。
在第二方面，本發(fā)明提供式II化合物， 其中X、Y和W獨立地選自H、鹵素、C1-4烷基、OR1、OP(O)(OH)2、SR1、NR12、COR1、SOR1、SO2R1、SO2NR12、SO2NR1OR1、SO2NR1NR12、SO2NHCOR1、CO2R1、CONR12、CONHSO2R1、CF3、CN、NO2，其中X和Y位于任意一個可用的位置6-9，其中每個R1獨立地代表H或C1-4烷基，可選地被一個或多個羥基或氨基取代，每個羥基進一步可選地被磷酸酯[P(O)(OH)2]基團取代，每個氨基進一步可選地被一個或兩個C1-4烷基取代，其中Z可以選自下列結(jié)構(gòu)(Ia-Ic) 其中E可以選自-N＝或-CH＝，G可以選自O(shè)、S或NH，Q可以獨立地選自一至三個R2、OR2、OP(O)(OH)2、鹵素、NR22、NO2、CO2R2、CONR22、NR2COR2，其中每個R2獨立地代表H、低級C1-4烷基，可選地被一個或多個羥基或氨基取代，每個羥基進一步可選地被磷酸酯[P(O)(OH)2]基團取代，每個氨基進一步可選地被一個或兩個C1-4烷基取代；CYC可以代表5-或6-元碳環(huán)或者含有一個或兩個獨立地選自N、O和S的原子的雜環(huán)，和其生理功能性鹽衍生物，其條件是當(dāng)W代表H時，X和Y不均代表H。
優(yōu)選地，在式II化合物的一種實施方式中，Z選自 優(yōu)選地，式II化合物選自7-乙酰基-5-氨基-1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚；5-氨基-1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-甲酸甲基酯；5-氨基-1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-甲酰胺；5-氨基-1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-甲腈；5-氨基-1-(氯甲基)-7-(甲基磺酰基)-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚；5-氨基-1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-7-(甲基磺?；?-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚；5-氨基-1-(氯甲基)-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰胺；5-氨基-1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰胺；
5-氨基-1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-N-甲基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰胺；5-氨基-1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-N-(2-羥基乙基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰胺；5-氨基-1-(氯甲基)-8-(甲基磺?；?-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚；和5-氨基-1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-8-(甲基磺?；?-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚。
在第三方面，本發(fā)明提供一種提供癌癥治療的方法，它包括對需要癌癥治療的受治療者給予治療有效量的如上所定義的式I化合物。
優(yōu)選地，該受治療者具有處于低氧環(huán)境中的腫瘤細胞。
優(yōu)選地，該腫瘤細胞是白血病細胞，實體癌、包括乳腺、腸和肺腫瘤細胞和/或小細胞性肺腫瘤細胞。
優(yōu)選地，該方法進一步包括在式I化合物給藥之前、期間或之后對該受治療者給予放射療法的步驟。
進一步優(yōu)選的是，該治療方法進一步包括在對腫瘤細胞給予如上所定義的式I化合物之前、期間或之后對該受治療者給予一種或多種化學(xué)治療劑的步驟。
盡管這些化合物將通常用在人類受治療者的癌癥療法中，不過它們也能夠用于靶向其他溫血動物受治療者中的腫瘤細胞，例如其他靈長類，農(nóng)用動物如牛，和競技動物和寵物如馬、狗和貓。
應(yīng)理解的是，式I化合物能夠被單獨或者與其他化學(xué)治療劑或治療措施、尤其放射療法同時或者先后聯(lián)合給藥，這依賴于所要治療的病癥。
優(yōu)選的化學(xué)治療劑可以選自順鉑或其他鉑類衍生物，替莫唑胺或其他DNA甲基化劑，環(huán)磷酰胺或其他DNA烷基化劑，阿霉素、米托蒽醌、喜樹堿或其他拓撲異構(gòu)酶抑制劑，甲氨蝶呤、吉西他濱或其他抗代謝物，紫杉醇(Paclitaxel)、多西他賽(Docetaxel)或其他微管蛋白修飾劑，替拉扎明、博萊霉素或其他DNA-斷裂劑。
在本發(fā)明的第四方面，提供藥物組合物，包含治療有效量的式I化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑、助劑、載體、緩沖劑或穩(wěn)定劑。
藥學(xué)上可接受的賦形劑、助劑、載體、緩沖劑或穩(wěn)定劑應(yīng)當(dāng)是無毒的，并且應(yīng)當(dāng)不干擾活性成分的功效。載體或其他材料的確切屬性將依賴于給藥的途徑，這可以是口服或者注射，例如皮膚、皮下或靜脈內(nèi)注射。
口服給藥用藥物組合物可以是片劑、膠囊劑、粉劑或液體形式。片劑可以包含固體載體或助劑。液體藥物組合物一般包含液體載體，例如水、石油、動物或植物油、礦物油或合成油?？梢园ㄉ睇}水溶液、葡萄糖或其他糖溶液，或者二醇如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。膠囊劑可以包含固體載體如明膠。
就靜脈內(nèi)、皮膚或皮下注射而言，活性成分將是腸胃外可接受的水溶液形式，它是無熱原的，并且具有適合的pH、等滲性和穩(wěn)定性。有關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員完全能夠制備適合的溶液，例如使用等滲的載體如氯化鈉注射液、林格氏注射液、乳酸化林格氏注射液。根據(jù)需要可以包括防腐劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、抗氧化劑和/或其他添加劑。
在進一步的方面，本發(fā)明進一步涉及如上所定義的化合物的用途，它們適合作為ADEPT和GDEPT治療方法中的硝基還原酶(例如由大腸桿菌中nfsB基因編碼的硝基還原酶)的底物。
在進一步的方面，本發(fā)明提供有效量式I化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療需要癌癥治療的受治療者。
優(yōu)選地，該藥物被制成用于治療處于低氧環(huán)境中的腫瘤細胞。
優(yōu)選地，該藥物被制成用于靶向低氧腫瘤細胞，例如白血病，實體癌、包括乳腺、腸和肺腫瘤，包括小細胞性肺腫瘤。
優(yōu)選的是，制備該藥物以便能夠在如上所定義的式I化合物的給藥之前、期間或之后對腫瘤細胞給予放射療法。
進一步優(yōu)選的是，制備該藥物以便能夠在如上所定義的式I化合物的給藥之前、期間或之后對腫瘤細胞給予一種或多種化學(xué)治療劑。
盡管這些藥物將通常用在人類受治療者的癌癥療法中，不過它們也能夠用于靶向其他溫血動物受治療者中的腫瘤細胞，例如其他靈長類，農(nóng)用動物如牛，和競技動物和寵物如馬、狗和貓。
“治療有效量”被理解為如上所定義的式I化合物足以對需要癌癥治療的受治療者顯示有益效果的量。實際給藥的量、速率和時間-過程將依賴于所治療疾病的屬性和嚴(yán)重性。治療處方屬于一般醫(yī)務(wù)人員和其他醫(yī)生的職責(zé)范圍。
低氧環(huán)境被理解為氧張力低于正常組織的體外或體內(nèi)環(huán)境。
如上所定義的化合物的生理功能性鹽衍生物被理解為包括生理學(xué)上可接受的堿鹽，例如從適當(dāng)?shù)膲A衍生，例如堿金屬(例如鈉)、堿土金屬(例如鎂)鹽、銨鹽和NR4”(其中R4”是C1-4烷基)鹽。其他鹽包括酸加成鹽，包括鹽酸鹽和乙酸鹽。這類鹽可以借助本領(lǐng)域本身已知的技術(shù)加以制備。
在進一步的方面，本發(fā)明提供制備式III化合物的方法， 其中W、X和Y如上關(guān)于式I化合物所定義，該方法包括在第一步中使式IV化合物 其中W、X和Y如上關(guān)于式I化合物所定義，
與有效量的鹵化劑反應(yīng)，得到式V化合物 其中U是Br或I，W、X和Y如上關(guān)于式I化合物所定義，和在第二步中使式V化合物與有效量的強堿、繼之以1，3-二氯丙烯反應(yīng)，得到式VI化合物 其中U是Br或I，W、X和Y如上關(guān)于式I化合物所定義，在第三步中經(jīng)歷環(huán)化反應(yīng)，得到如上所定義的式III化合物。
優(yōu)選地，鹵化步驟使用有效量的N-溴琥珀酰亞胺或N-碘琥珀酰亞胺實現(xiàn)。
優(yōu)選地，用在第二步中的強堿是氫化鈉。
優(yōu)選地，環(huán)化步驟使用有效量的氫化三丁基錫和自由基引發(fā)劑如偶氮雙異丁腈實現(xiàn)。
優(yōu)選地，該方法進一步包括制備式IV化合物的步驟使式VII化合物 其中W、X和Y如上關(guān)于式I化合物所定義，與有效量的t-BuOH和三乙胺、繼之以疊氮磷酰二苯酯(diphenylphosphorylazide，DPPA)反應(yīng)。
在進一步的方面，本發(fā)明提供硝化式VIII化合物的方法， 其中W、X和Y如上關(guān)于式I化合物所定義，J代表H、叔丁氧羰基或三氟乙?；?，得到式IX化合物 其中W、X和Y如上關(guān)于式I化合物所定義，J代表H或三氟乙?；?。
優(yōu)選地，硝化作用使用KNO3/H2SO4或者任意一種適合的硝化劑實現(xiàn)。
在進一步的方面，本發(fā)明提供在還原條件下還原如上所定義的式I化合物得到如上所定義的式II化合物的方法。優(yōu)選地，還原作用借助化學(xué)還原或低氧代謝進行。最優(yōu)選地，還原步驟在體內(nèi)低氧條件下進行。
在最后一方面，本發(fā)明提供制備如上所定義的通式I和通式II化合物的方法。這類方法如下所述。
應(yīng)認識到的是，如上所定義的本發(fā)明化合物可能存在不同的對映體和/或非對映體形式。在這類情況下，應(yīng)理解，式I可以代表任意可能的對映體或非對映體形式或者任意這類形式的混合物，和其任意生理功能性鹽衍生物。
盡管上文廣泛地定義了本發(fā)明，不過將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所領(lǐng)會的是，參照下列說明、流程、實施例和

圖1，其他發(fā)明方面將變得顯而易見，這些均僅供示例，其中
圖1顯示1-(氯甲基)-8-(甲基磺酰基)-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚(206)的晶體結(jié)構(gòu)的Oak Ridge熱學(xué)橢圓圖(ORTEP)呈現(xiàn)形式。
發(fā)明詳述如上文所定義，本發(fā)明提供硝基苯并吲哚和它們生理功能性鹽衍生物，特別涉及這些化合物在低氧條件下活化或者作為被酶或治療性電離放射所活化的前體藥物在癌癥治療中的用途。確切而言，本發(fā)明提供硝基苯并吲哚，它們優(yōu)于前人所述那些(Denny等人，PCT Int.Appl.WO 98/11101 A2，式I化合物，其中W、X和Y都代表H)之處在于在二氫-3H-苯并[e]吲哚核上多個位置加成多個取代基，得到了低氧選擇性提高的化合物。其中取代基是7-位甲酰胺或磺酰胺的實例顯示尤其高的低氧選擇性。
下表1和2顯示本發(fā)明化合物的代表編號。




下列流程以圖形方式顯示制備本發(fā)明式I和式II化合物的方法。在這些流程中也包括用于實現(xiàn)每一合成步驟的合成試劑細節(jié)。流程后的實施例更加詳細地描述實際合成步驟和合成條件。
流程A (i)HCl(g)/二烷；(ii)濃H2SO4/KNO3；(iii)5，6，7-三甲氧基吲哚-2-碳酰氯/DMAP/吡啶；(iv)5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-甲酸/EDCI/TsOH/DMF。
如下流程B所示，式IV化合物(104)的制備可以從化合物2-萘甲酸進行，如WO 02/067930所述，該說明書全文引用在此作為參考。
流程B
(i)NBS/MeCN；(ii)NaH/DMF，然后1，3-二氯丙烯；(iii)Bu3SnH/AIBN/苯；(iv)HCl(g)/二烷，然后(CF3CO)2O/吡啶；(v)AlCl3/AcCl/CS2或PhNO2；(vi)f.HNO3/CH2Cl2；(vii)濃H2SO4/KNO3；(viii)Cs2CO3/CH2Cl2/MeOH，然后5，6，7-三甲氧基吲哚-2-碳酰氯/吡啶，或者5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-甲酸/EDCI/TsOH/DMA。
流程C
(i)ClSO3H；(ii)濃H2SO4/KNO3；(iii)RNH2/CH2Cl2/THF，然后Cs2CO3，然后HCl(g)/MeOH/蒸發(fā)，然后RCO2H/EDCI/TsOH/DMA；(iv)NH3，然后Cs2CO3/MeOH；(v)RCO2H/EDCI/TsOH/DMA；(vi)NH2OH，然后Cs2CO3/MeOH；(vii)BOCNHNH2，然后Cs2CO3/MeOH；(viii)HCl/二烷；(ix)NH2(CH2)2OH，然后Cs2CO3；(x)Me2NH，然后Cs2CO3/MeOH；(xi)NH3/THF/-78℃；(xii)(EtCO)2O/Et3N/DMAP，然后Cs2CO3/MeOH。
流程D (i)ZnI2/LiCl/dCl2(PhCN)2/Ti(OiPr)4/二甘醇二甲醚；(ii)KCN/Pd(PPh3)4/CuI；(iii)f.HNO3/CH2Cl2；(iv)Cs2CO3/CH2Cl2/MeOH，然后HCl(g)/二烷，蒸發(fā)，然后5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-甲酸/EDCI/TsOH；(v)90％H2SO4。
流程E (i)f.HNO3/CH2Cl2；(ii)Cs2CO3/二烷/MeOH/H2O；(iii)濃H2SO4/KNO3；(iv)5，6，7-三甲氧基吲哚-2-碳酰氯/DMAP/吡啶，或者5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-甲酸/EDCI/TsOH/DMA。
流程F (i)DPPA/Et3N/t-BuOH；(ii)NBS/MeCN；(iii)NaH/DMF，然后1，3-二氯丙烯；(iv)Bu3SnH/AIBN/苯；(v)濃H2SO4，然后KNO3；(vi)aq.H2SO4；(vii)5，6，7-三甲氧基吲哚-2-碳酰氯/DMAP/吡啶，或者5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-甲酸/EDCI/TsOH/DMA。
流程G (i)DPPA/Et3N/t-BuOH；(ii)NBS/MeCN；(iii)NaH/DMF，然后1，3-二氯丙烯；(iv)Bu3SnH/AIBN/苯；(v)濃H2SO4，然后KNO3；(vi)濃HCl；(vii)N，N-二甲基-1，2-乙二胺/DMF，然后DECP；(viii)5，6，7-三甲氧基吲哚-2-碳酰氯/DMF/DMAP/吡啶，或者RCO2H/EDCI/TsOH/DMA；(ix)H2N(CH2)2OH/PyBOP/THF。
流程H (i)(Me)2NCSCl/DABCO/DMF；(ii)225℃；(iii)KOH/MeOH/H2O，然后Me2SO4；(iv)NaBO3.4HX2O/AcOH；(v)DPPA/Et3N/t-BuOH；(vi)NBS/MeCN；(vii)NaH/DMF，然后1，3-二氯丙烯；(viii)Bu3SnH/AIBN/苯；(ix)濃H2SO4，然后KNO3；(x)5，6，7-三甲氧基吲哚-2-甲酸或者5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-甲酸/EDCI/TsOH/DMA。
流程I (i)Ac2O/AlCl3/CH2Cl2；(ii)Pd(OAc)2/DPPP/MeOH/DMSO/Et3N，然后CO(g)；(iii)NaOH/EtOH/CH2Cl2/H2O；(iv)DPPA/tBuOH/Et3N；(v)NBS/K2CO3/MeCN；(vi)NaH/DMF，然后1，3-二氯丙烯；(vii)Bu3SnH/AIBN/苯；(viii)HCl/二烷，然后TFAA/吡啶；(ix)濃H2SO4/KNO3；(x)Cs2CO3/MeOH/CH2Cl2，然后HCl(g)/二烷；(xi)5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-甲酸/EDCI/DMA。
流程J (i)KOH/MeOH/CH2Cl2/H2O；(ii)DPPA/tBuOH/Et3N；(iii)NBS/K2CO3/MeCN；(iv)NaH/DMF，然后1，3-二氯丙烯；(v)Bu3SnH/AIBN/苯；(vi)HCl(g)/二烷，然后TFAA/吡啶；(vii)濃H2SO4/KNO3；(viii)Cs2CO3/MeOH/CH2Cl2；(ix)HCl(g)/二烷，然后RCO2H/EDCI/DMA；(x)90％H2SO4；(xi)N，N-二甲基乙二胺/DMF，然后DECP。
流程K (i)CuCN/NMP；(ii)Pd(OAc)2/DPPP/MeOH/DMSO/Et3N，然后CO(g)；(iii)NaOH/EtOH/CH2Cl2/H2O；(iv)DPPA/tBuOH/Et3N；(v)NBS/K2CO3/MeCN；(vi)NaH/DMF，然后1，3-二氯丙烯；(vii)Bu3SnH/AIBN/苯；(viii)HCl/二烷，蒸發(fā)，然后濃H2SO4/KNO3；(ix)HCl(g)/二烷，然后5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-甲酸/EDCI/DMA；(x)90％H2SO4。
流程L (i)BuLi/THF，然后MeSSMe；(ii)BuLi/THF，然后CO2；(iii)NaBO3.4H2O/AcOH；(iv)DPPA/Et3N/t-BuOH；(v)NBS/MeCN；(vi)NaH/DMF，然后1，3-二氯丙烯；(vii)Bu3SnH/AIBN/苯；(viii)濃H2SO4，然后KNO3；(ix)5，6，7-三甲氧基吲哚-2-碳酰氯/DMAP/吡啶；(x)5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-甲酸/EDCI/TsOH/DMA。
流程M (i)BuLi/THF，然后SO2(g)，然后NCS/CH2Cl2；(ii)Bn2NH/Et3N/THF；(iii)Pd(OAc)2/DPPP/MeOH/Et3N/DMSO/CO(g)；(iv)KOH/H2O/MeOH/CH2Cl2；(v)DPPA/t-BuOH/Et3N；(vi)NBS/K2CO3/MeCN；(vii)NaH/DMF，然后1，3-二氯丙烯；(viii)Bu3SnH/AIBN/苯；(ix)HCl(g)/二烷，然后(CF3CO)2O/吡啶；(x)濃H2SO4；(xi)濃H2SO4/KNO3；(xii)Cs2CO3，然后HCl(g)/二烷，然后RCO2H/EDCI/DMA。
流程N (i)TFAA/THF；(ii)(COCl)2/DMF，然后NaN3，然后甲苯回流，然后tBuOH；(iii)Cs2CO3/MeOH；(iv)5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-甲酸/EDCI/TsOH/DMA；(v)TFA，然后NH3。
流程O (i)iPr2NP(OtBu)2/四唑/THF/CH3CN，然后H2O2；(ii)H2/Pd/C/MeOH；(iii)Et3N/THF，然后Cs2CO3/MeOH；(iv)5，6，7-三甲氧基吲哚-2-甲酸/EDCI/TsOH/DMA；(v)5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-甲酸/EDCI/TsOH/DMA；(vi)TFA/CH2Cl2。
流程P (i)Bu2SnO/BnOH；(ii)iPr2NP(OtBu)2/四唑/THF/CH3CN，然后H2O2，然后HＸ2/Pd/C/MeOH；(iii)EDCI/TsOH/DMA；(iv)TFA/CH2Cl2。
流程Q i)H2/PtO2/THF。
本發(fā)明化合物的應(yīng)用本發(fā)明式I化合物能夠用在人或動物體癌癥的治療方法中。這類治療包括治療癌癥患者低氧環(huán)境中癌細胞生長的方法，包括對需要治療的患者給予本發(fā)明式I化合物。式I化合物能夠在這種背景中用作單一成分，或者與其他細胞毒性藥或其他治療劑/療法聯(lián)合使用，尤其對于低氧細胞相對無效的那些，例如放射療法。當(dāng)式I化合物在放射之前給藥時，也能產(chǎn)生治療協(xié)同性，原因是化合物與放射-誘發(fā)的DNA自由基反應(yīng)導(dǎo)致低氧細胞的放射性敏感化(如Wardman，Radiat.Phys.Chem.，1987，30，423-432所述)，或者是化合物被低氧組織中放射所還原的結(jié)果，如Wilson等人，Anticancer Drug Design 1998，13，663-685所述。這些措施可用于任意表現(xiàn)低氧區(qū)域的癌癥類型。另外，式I化合物能夠在癌癥療法中用作ADEPT或GDEPT治療系統(tǒng)的一部分，如下文所討論。癌癥的治療包括病癥如白血病和實體腫瘤如乳腺、腸和肺腫瘤、包括小細胞性肺癌，和其他癌癥類型。
將被理解的是，在考慮腫瘤的治療時，治療包括醫(yī)師為減輕腫瘤對患者的效應(yīng)所采取的任意措施。因而，盡管腫瘤的完全消退是可取的目標(biāo)，不過有效的治療也將包括任意能夠?qū)崿F(xiàn)腫瘤的部分消退以及延緩腫瘤生長、包括轉(zhuǎn)移的速率的措施。這類措施能夠有效地延長和/或增強生活質(zhì)量和緩解疾病的癥狀。
(i)本發(fā)明的式I化合物本發(fā)明的式I化合物能夠用在患者癌癥的治療方法中，該方法包括對需要治療的患者給予有效量的式I化合物。本發(fā)明化合物可以以藥物組合物的形式給藥。
盡管化合物的確切劑量將取決于醫(yī)師，考慮患者的條件和需要，典型的劑量和給藥制度將取決于臨床試用中的經(jīng)驗。預(yù)計總劑量在約0.1至200mg/kg每名受治療者的范圍內(nèi)，優(yōu)選約10mg/kg每名受治療者。
(ii)GDEPT療法GDEPT(基因-定向的酶-前體藥物癌癥療法)是被認為適合使用本發(fā)明化合物的工具。GDEPT療法牽涉載體(核酸、病毒、細菌或細菌孢子)的給藥，它能夠在腫瘤中表達活化前體藥物的酶。這類前體藥物-活化性酶包括硝基還原酶，它們能夠還原式I化合物的硝基，從而活化它們?yōu)镚DEPT前體藥物。這樣一種酶的實例是大腸桿菌nfsB基因產(chǎn)物，它編碼能夠在需氧和低氧條件下還原芳族硝基的硝基還原酶(NTR)(Anlezark等人，Biochem.Pharmacol，1992，44，2289-2295)。GDEPT的前體藥物-活化性硝基還原酶的進一步實例是人細胞色素P450氧化還原酶(Patterson等人，Gene Ther.，2002，9，946-954)。適合于GDEPT的載體包括人腺病毒，例如表達NTR的復(fù)制-缺陷型腺病毒(Chen等人，Gene Ther.，2004，11，1126-1136)，和表達前體藥物-活化性酶胞嘧啶脫氨基酶的條件性復(fù)制腺病毒(Zhan，Cancer Gene Ther.，2005，12，19-25)。能夠用作GDEPT載體系統(tǒng)的細菌孢子的實例由重組梭狀桿菌(Clostridia sp.)所提供，它們在腫瘤低氧區(qū)域萌芽后表達NTR(Lemmon等人，Gene Ther.，1997，4，791-796)。
優(yōu)選地，該GDEPT酶是一種非哺乳動物硝基還原酶，例如細菌硝基還原酶。公開在WO 93/08288中的大腸桿菌硝基還原酶可能是適合的。該酶可以被標(biāo)準(zhǔn)重組DNA技術(shù)所修飾，例如克隆該酶，測定其基因序列，再借助序列的截短、取代、刪去或插入等方法、例如位點-定向的誘變改變基因序列。可以參考Sambrook等人的“Molecular Cloning”(1989，ColdSpring Harbor)關(guān)于標(biāo)準(zhǔn)重組DNA技術(shù)的討論。所進行的修飾可以是任意仍然保留酶還原式I硝基的能力但是改變該酶的其他性質(zhì)、例如其反應(yīng)速率或選擇性的修飾。
另外，N-和/或C-末端序列的小型截短可以是生成載體所需處理的結(jié)果，其中在載體中編碼該酶的核酸序列與各種其他載體序列連接。
一種適合的給藥途徑是注射粒子的無菌溶液。病毒、例如從包裝細胞系分離的病毒也可以通過區(qū)域灌注或直接腫瘤內(nèi)定向或者直接注射到體腔中(腔內(nèi)給藥)、例如腹膜內(nèi)注射來給藥。
在使用GDEPT系統(tǒng)時，前體藥物將通常在編碼酶的載體的給藥之后被給予。預(yù)計前體藥物的總劑量在約0.1至200mg/kg每名受治療者的范圍內(nèi)，優(yōu)選約10mg/kg每名受治療者。
(iii)ADEPT療法ADEPT(抗體-定向的酶-前體藥物癌癥療法)是適合使用一些本發(fā)明化合物的工具。
關(guān)于在ADEPT系統(tǒng)中的應(yīng)用，定向于腫瘤特異性標(biāo)志物的抗體與硝基還原酶連接，該酶可以如上所述被修飾。抗體可以是單克隆或多克隆的。出于本發(fā)明的目的，術(shù)語“抗體”除非有相反指定，包括全體抗體中保留腫瘤靶抗原結(jié)合活性的片段。這類片段包括Fv、F(ab′)和F(ab′)2片段，以及單鏈抗體。此外，抗體及其片段可以是人源化抗體，例如EP-A-239400所述。
抗體可以通過常規(guī)雜交瘤技術(shù)產(chǎn)生，或者在經(jīng)過修飾的抗體或片段的情況下，借助重組DNA技術(shù)產(chǎn)生，例如在適合宿主載體中表達編碼與啟動子有效連接的經(jīng)修飾抗體或片斷的DNA構(gòu)建體。適合的宿主細胞包括細菌(例如大腸桿菌)、酵母、昆蟲和哺乳動物。當(dāng)借助這類重組技術(shù)產(chǎn)生抗體時，通過連接編碼該酶的核酸序列(可選地如上所述被修飾)與編碼抗體或其片段的構(gòu)建體序列的3’或5’末端，可以產(chǎn)生該酶。
ADEPT的抗體/酶綴合物能夠被同時給藥，但是在臨床實踐中，經(jīng)常發(fā)現(xiàn)優(yōu)選在前體藥物之間給予酶/藥物綴合物，例如之前多達72小時或者甚至1周，目的是給予酶/藥物綴合物一次定位于腫瘤靶區(qū)域中的機會。通過以這種方式操作，在給予前體藥物時，前體藥物向細胞毒性藥物的轉(zhuǎn)化趨于被限制于酶/藥物綴合物所定位的區(qū)域，也就是靶腫瘤區(qū)域，并且式I毒性片段的過早釋放得以最小化。
在ADEPT中，利用WO 89/10140所述廓清和/或滅活系統(tǒng)能夠進一步提高酶/藥物綴合物的定位程度(所定位的與自由循環(huán)中的活性綴合物之比)。這通常牽涉在綴合物的給藥之后和前體藥物的給藥之前，給予能夠與綴合物的一部分結(jié)合的組分(“第二組分”)，以便使酶滅活和/或加速綴合物從血液中廓清。這樣一種組分可以包括該系統(tǒng)酶組分的抗體，它能夠使酶滅活。
第二組分可以與大分子連接，例如葡聚糖、脂質(zhì)體、白蛋白、巨球蛋白或血液O組紅細胞，以便抑制第二組分離開血管空腔。另外或者作為替代選擇，第二組分可以包括足夠數(shù)量的共價鍵合的半乳糖殘基，或者其他糖類殘基，例如乳糖或甘露糖，以便它能夠結(jié)合血漿中的綴合物，但是能夠與綴合物一起被肝臟中的半乳糖或其他糖受體從血漿中除去。第二組分的給藥和設(shè)計使用應(yīng)當(dāng)使得它將不在任何可感知的程度上進入腫瘤的血管外空間，因為在那里它可能在前體藥物的給藥之前和期間使所定位的綴合物滅活。
在ADEPT系統(tǒng)中，前體藥物和綴合物的劑量將最終取決于醫(yī)師，他將考慮諸如患者的年齡、體重和條件等因素。在Bagshawe等人，Antibody，Immunoconjugates，and Radiopharmaceuticals(1991)，4，915-922中給出了適合的前體藥物和綴合物劑量。適合的綴合物劑量可以是500至200,000酶單位/m2(例如20,000酶單位/m2)，適合的前體藥物劑量可以是約0.1至200mg/kg、優(yōu)選約10至100mg/kg每名患者每天。
為了保證綴合物在所需治療部位的最大濃度，在正常情況下需要兩種組分的給藥間隔至少4小時。確切的方案將受到多種因素的影響，包括所靶向腫瘤的屬性和前體藥物的屬性，但是通常在48小時內(nèi)在所需治療部位將存在足夠的綴合物濃度。
ADEPT系統(tǒng)在用于硝基還原酶時也優(yōu)選地包含適合的酶輔助因子。適合的輔助因子包括煙酸或煙酰胺的核苷或核苷酸。
抗體/酶綴合物可以借助任意常用于ADEPT療法的途徑給藥。
ADEPT的確切劑量方案當(dāng)然將需要由個別患者的個別醫(yī)師來決定，這繼而將受到前體藥物和所要從前體藥物中釋放的細胞毒性藥物的確切屬性的控制，但是可以給出一些一般性指導(dǎo)。這種類型的化學(xué)療法在正常情況下將牽涉改性病毒的腸胃外給藥，靜脈內(nèi)途徑給藥經(jīng)常是最實用的。
下列實施例是本發(fā)明的代表，提供詳細的制備本發(fā)明化合物的方法。在這些實施例中，在Microchemical Laboratory，University of Otago，Dunedin，NZ進行元素分析。在Electrothermal 2300熔點儀上測定熔點。在Bruker Avance-400光譜計上獲得NMR光譜，1H為400MHz，13C為100MHz，以Me4Si為參照。在VG-70SE質(zhì)譜計上測定質(zhì)譜，電離電位70eV，標(biāo)稱分辨率1000。酌情在標(biāo)稱分辨率3000、5000或10000下獲得高分辨率光譜。以電子轟擊方式獲得所有光譜，使用PFK作為參照，另有規(guī)定除外。在硅膠(Merck 230-400目)上進行柱色譜，另有規(guī)定除外。
實施例11-(氯甲基)-5，6-二硝基-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚(1)(流程A).
將1-(氯甲基)-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-3-甲酸叔丁基酯[J.Org.Chem.，1998，63，9414-9420](101)(600mg，1.65mmol)的二烷(15mL)溶液用無水HCl飽和，在20℃攪拌1h，然后在低于30℃的減壓下蒸發(fā)。使殘余物在CH2Cl2與稀KHCO3水溶液之間分配，將有機相用水洗滌，干燥，然后通過硅膠柱過濾，得到1-(氯甲基)-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚(102)(372mg，86％)，為紅色固體mp(CH2Cl2/石油醚)100-101℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.11(d，J＝8.7Hz，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.55(ddd，J＝8.2，7.0，1.2Hz，1H)，7.40(ddd，J＝8.7，6.8，1.0Hz，1H)，6.27(br s，1H)，4.23-4.15(m，1H)，3.89(dd，J＝11.0，3.7Hz，1H)，3.81(t，J＝9.7Hz，1H)，3.78-3.66(m，2H).元素分析(C13H11ClN2O2)C，H，N.
將攪拌著的102(500mg，1.90mmol)的濃H2SO4(5mL)溶液冷卻至-5℃，用粉狀KNO3(288mg，2.85mmol)處理。將混合物在0℃攪拌另外15min，然后倒入冰水中，收集固體，溶于CH2Cl2。將溶液通過硅膠柱過濾，產(chǎn)物從EtOAc/iPr2O中重結(jié)晶，得到1-(氯甲基)-5，6-二硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚(103)(446mg，76％)，為紅色固體mp 206-207℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.23(dd，J＝8.7，1.0Hz，1H)，8.00(dd，J＝7.7，0.9Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.67(dd，J＝8.4，7.6Hz，1H)，6.72(s，1H)，4.32-4.22(m，1H)，3.94-3.83(m，2H)，3.83-3.75(m，2H).元素分析(C13H10ClN3O4)C，H，N.
將5，6，7-三甲氧基吲哚-2-甲酸(122mg，0.49mmol)的無水CH2Cl2(10mL)懸液用草酰氯(0.13mL，1.49mmol)繼之以DMF(10μL)處理。將混合物在室溫攪拌15min，然后在減壓下蒸發(fā)，與苯無水共沸。將所得酰氯冷卻至-5℃，用冰冷的胺103(100mg，0.33mmol)的無水吡啶(2mL)溶液處理，其中含有DMAP(5mg)。將攪拌著的混合物升溫至室溫達30min，然后倒入稀KHCO3水溶液中。收集固體，經(jīng)過硅膠色譜純化，用CH2Cl2/EtOAc(19∶1)洗脫，然后從CH2Cl2/EtOAc中結(jié)晶，得到1(84mg，48％)，為黃色固體mp 278-279℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.67(s，1H)，9.16(s，1H)，8.61(d，J＝8.0Hz，1H)，8.38(d，J＝7.4Hz，1H)，7.92(t，J＝8.0Hz，1H)，7.21(d，J＝1.9Hz，1H)，6.99(s，1H)，4.94(t，J＝10.6Hz，1H)，4.73-4.60(m，2H)，4.19-4.05(m，2H)，3.94(s，3H)，3.83(s，3H)，3,81(s，3H).HRMS(FAB)計算值C25H2135ClN4O8(M+)m/z 540.1048，實測值540.1051.元素分析(C25H21ClN4O8)C，H，N.
實施例2.1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5，6-二硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚(2)(流程A).
將胺103(100mg，0.33mmol)、5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-甲酸鹽酸鹽(111mg，0.39mmol)、EDCI[1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽](249mg，1.30mmol)與無水TsOH(40mg，0.23mmol)在無水DMA(4mL)中的混合物在室溫N2下攪拌3h，然后倒入稀NH3水溶液中。收集固體，在室溫溶于CH2Cl2，干燥，在低于30℃的減壓下濃縮。將殘余物用EtOAc研制，得到粗制2。將游離堿的CH2Cl2溶液用HCl(g)/EtOAc/己烷處理，繼之以從MeOH/Me2CO/EtOAc中結(jié)晶，得到2·HCl(129mg，69％)，為黃色固體mp 225-226℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.88(d，J＝1.6Hz，1H)，10.12(br s，1H)，9.22(s，1H)，8.63(d，J＝7.9Hz，1H)，8.40(dd，J＝7.6，0.6Hz，1H)，7.93(t，J＝8.0Hz，1H)，7.47(d，J＝8.9Hz，1H)，7.27(d，J＝2.3Hz，1H)，7.26(d，J＝1.6Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，4.99(t，J＝10.2Hz，1H)，4.79-4.66(m，2H)，4.36(t，J＝4.4Hz，2H)，4.20-4.07(m，2H)，3.53(t，J＝5.0Hz，2H)，2.87(s，6H).元素分析(C26H24ClN5O6·HCl·1H2O)C，H，N.
實施例3.6-乙?；?1-(氯甲基)-5-硝基-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚(3)(流程B).
將攪拌著的2-萘基氨基甲酸叔丁基酯(104)[PCT Int.Appl.(2002)WO02/067930，Searcey，M.，Patterson，L.H.](20.3g，83mmol)的MeCN(150mL)溶液在0℃用NBS(17.82g，100mmol)逐份處理，然后在0℃攪拌另外2h。在減壓下濃縮混合物，將殘余物溶于CH2Cl2。溶液通過短硅膠柱過濾，產(chǎn)物從MeOH中重結(jié)晶，得到1-溴-2-萘基氨基甲酸叔丁基酯(105)(24.09g，90％)，為白色固體mp 90-91℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.82(s，1H)，8.15(d，J＝8.5Hz，1H)，7.96(d，J＝9.6Hz，1H)，7.93(d，J＝9.3Hz，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，7.66(t，J＝7.7Hz，1H)，7.56(t，J＝7.4Hz，1H)，1.49(s，9H).元素分析(C15H16BrNO2)C，H，N，Br.
將攪拌著的105(800mg，2.48mmol)的DMF(6mL)溶液在0℃用NaH(119mg，60％油分散體，2.98mmol)逐份處理。將混合物升溫至室溫達30min，然后冷卻至0℃，用1，3-二氯丙烯(0.72mL，7.8mmol，混合的異構(gòu)體)處理。將混合物在室溫攪拌另外4h，然后用10％NaCl水溶液稀釋，用EtOAc萃取(x2)。合并有機萃取液，用水洗滌(x3)，干燥，在100℃減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜處理，用CH2Cl2/石油醚(7∶3)洗脫，得到1-溴-2-萘基-(3-氯-2-丙烯-1-基)氨基甲酸叔丁基酯(106)(958mg，97％)，為油；1H NMR[(CD3)2SO](旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體與Z與E型的混合物)δ8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，8.07-7.94(m，2H)，7.71(t，J＝7.5Hz，1H)，7.65(t，J＝7.4Hz，1H)，7.51，7.45(2d，J＝8.6Hz，1H)，6.44-6.26(m，1H)，6.21-5.99(m，1H)，4.58-4.46，4.44-4.17，4.14-3.96(3m，2H)，1.50，1.26(2s，9H).HRMS(EI)計算值C18H1979Br35ClNO2(M+)m/z 395.0288，實測值395.0261將106(23.0g，58mmol)、Bu3SnH(16.4mL，61mmol)與AIBN(1.2g，7.3mmol)在無水苯(200mL)中的混合物在回流N2下攪拌2h，然后在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜處理，用CH2Cl2/石油醚洗脫，得到油。將其溶于MeOH，在長期冷凍后收集沉淀，從石油醚中重結(jié)晶，得到1-(氯甲基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-3-甲酸叔丁基酯(107)(13.6g，74％)，為白色固體mp 107-108℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.07(vbr，1H)，7.94-7.80(m，3H)，7.52(t，J＝7.4Hz，1H)，7.39(t，J＝7.5Hz，1H)，4.29-4.11(m，2H)，4.08(dd，J＝11.1，2.3Hz，1H)，4.03(dd，J＝11.1，2.9Hz，1H)，3.88(dd，J＝11.0，7.1Hz，1H)，1.55(s，9H).元素分析(C18H20ClNO2)C，H，N.
將107(400mg，1.26mmol)的二烷(15mL)溶液用無水HCl飽和，在室溫攪拌1h，然后在低于30℃的減壓下蒸發(fā)。將殘余物溶于吡啶(3mL)，在0℃用三氟乙酸酐(0.21mL，1.49mmol)逐滴處理。將混合物升溫至室溫達5min，然后用水稀釋，收集所沉淀的固體，溶于CH2Cl2，通過硅膠柱過濾，得到1-(氯甲基)-3-(三氟乙酰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚(108)(363mg，92％)，為白色固體mp(CH2Cl2/石油醚)157℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.32(d，J＝9.0Hz，1H)，8.07-7.96(m，3H)，7.62(ddd，J＝8.2，6.9，1.2Hz，1H)，7.53(ddd，J＝8.1，6.9，1.1Hz，1H)，4.61-4.52(m，1H)，4.51-4.39(m，2H)，4.15(dd，J＝11.3，3.0Hz，1H)，4.04(dd，J＝11.3，5.9Hz，1H).元素分析(C15H11ClF3NO)C，H，N.
在0℃，將固體108(4.7g，15mmol)加入到AlCl3(7.0g，52mmol)與AcCl(2.5mL，35mmol)在CS2(60mL)中的混合物中，將攪拌著的混合物在70℃加熱3h。在60℃沸騰除去溶劑，將黑色殘余物冷卻，用冰和濃HCl處理?；旌衔镉肅H2Cl2萃取(3×100mL)。將萃取液干燥，在減壓下濃縮，將殘余物經(jīng)過硅膠色譜處理。用EtOAc/石油醚(1∶4)洗脫，得到產(chǎn)物(3.9g，73％)，根據(jù)NMR顯示為64％6-乙?；?1-(氯甲基)-3-(三氟乙?；?-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚(109)和23％7-乙?；?1-(氯甲基)-3-(三氟乙酰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚(110)的混合物，其余為其他乙酰化產(chǎn)物的混合物。從EtOAc/石油醚中結(jié)晶得到純的109，為白色固體mp 121-123℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.72(d，J＝1.6Hz，1H)，8.60(d，J＝9.4Hz，1H)，8.38(d，J＝9.3Hz，1H)，8.25(d，J＝8.4Hz，1H)，8.00(dd，J＝7.1，0.9Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.3，7.3Hz，1H)，4.60-4.40(m，3H)，4.18-4.10(m，1H)，4.07-3.99(m，1H)，2.76(s，3H)；13C NMRδ201.8，153.2(q，JC-F36.9Hz)，139.9，136.1，129.6，128.1，127.8，127.5，127.2，126.8，126.3，124.9，116.1(q，JC-F288Hz)，52.5，47.6，41.1，30.0.元素分析(C17H13ClF3NO2)C，H，N.
將109(1.0g，2.8mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液用發(fā)煙HNO3(6mL)處理。將混合物在室溫攪拌30min，用冰淬滅。將混合物用CH2Cl2萃取(3×50mL)，干燥，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜處理，用EtOAc/石油醚(從1∶4至1∶1)洗脫，得到6-乙酰基-1-(氯甲基)-5-硝基-3-(三氟乙?；?-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚(111)(640mg，57％)，為褐色固體mp 182-184℃(EtOAc/石油醚)；1H NMR(CDCl3)δ9.1g(s，1H)，9.06(d，J＝1.4Hz，1H)，8.28(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，4.68-4.63(m，1H)，4.57-4.49(m，1H)，4.48-4.30(m，1H)，3.93-3.87(m，1H)，3.65-3.58(m，1H)，2.70(s，3H)；13C NMRδ200.4，154.7(q，JC-F39.2Hz)，148.7，139.2，138.2，130.9，130.4，127.7，127.5，125.9，119.6，115.7，115.6(q，JC-F288Hz)，52.7，45.4，42.7，28.5.元素分析(C17H12ClF3N2O4)C，H，N.
將111(53mg，0.13mmol)的CH2Cl2/MeOH(1∶1，20mL)溶液用Cs2CO3(100mg，0.31mmol)處理，將混合物在室溫攪拌15min，然后倒入水(100mL)中，用CH2Cl2萃取(3×50mL)。將萃取液干燥，在減壓下濃縮，將殘余物溶于CH2Cl2(5mL)。加入5，6，7-三甲氧基吲哚-2-甲酰氯(如上1的合成所述從5，6，7-三甲氧基吲哚-2-甲酸(60mg，0.24mmol)制備)的吡啶(0.1mL)溶液，將混合物在室溫攪拌30min，然后用HCl水溶液(1N)洗滌，干燥，在減壓下濃縮。產(chǎn)物經(jīng)過硅膠色譜純化，用EtOAc/石油醚(1∶1)洗脫，繼之以從CH2Cl2/石油醚中結(jié)晶，得到3(40mg，57％)，為黃色固體mp 180-183℃；1H NMR(CDCl3X)δ9.41(s，1H)，9.11(s，1H)，7.89(dd，J＝8.4，1.0Hz，1H)，7.72(dd，J＝6.9，0.9Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.3，7.3Hz，1H)，7.00(d，J＝2.4Hz，1H)，6.86(s，1H)，4.85-4.80(m，1H)，4.74-4.67(m，1H)，4.33-4.25(m，1H)，4.08(s，3H)，3.94(s，3H)，3.91(s，3H)，3.93-3.87(m，1H)，3.59-3.51(m，1H)，2.70(s，3H)；13C NMRδ200.5，160.5，150.5，148.6，141.4，140.9，138.9，138.3，130.6，129.7，128.7，127.2，126.6，126.0，125.7，123.5，118.8，116.6，107.1，97.7，61.5，61.1，56.3，54.7，45.6，43.4，28.5.元素分析(C27H24ClN3O7·H2O)C，H，N.
實施例4.6-乙酰基-1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚(4)(流程B).
將111(200mg，0.5mmol)的CH2Cl2/MeOH(1∶1，50mL)溶液和Cs2CO3(0.5g，1.5mmol)在室溫攪拌15min，然后倒入水(100mL)中。將混合物用CH2Cl2萃取(3×50mL)，將萃取液干燥，加入無水HCl的二烷溶液。15min后，在減壓下濃縮混合物，向殘余物先后加入5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-甲酸鹽酸鹽(180mg，0.63mmol)、EDCI(250mg，1.31mmol)、無水TsOH(20mg，0.12mmol)和DMA(3mL)。將反應(yīng)在室溫攪拌16h，然后倒入冰冷的稀NaHCO3水溶液中，用EtOAc萃取(3×50mL)。合并有機相，用水(3×30mL)和鹽水洗滌，干燥，在減壓下濃縮，得到4(200mg，75％)mp(CH2Cl2/MeOH)＞300℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.71(s，1H)，9.01(s，1H)，8.35(dd，J＝8.5，0.9Hz，1H)，8.13(dd，J＝7.2，0.8Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.5，7.2Hz，1H)，7.41(d，J＝8.9Hz，1H)，7.20-7.15(m，2H)，6.94(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，4.98-4.89(m，1H)，4.73-4.68(m，1H)，4.67-4.60(m，1H)，4.16-4.04(m，4H)，2.69(s，3H)，2.68-2.63(m，2H)，2.24(s，6H)；13C NMRδ200.7，200.6，160.5，153.0，147.2，141.3，136.8，131.9，131.7，130.3，129.7，127.6，127.4，127.0，117.4，116.3，115.7，113.2，106.1，103.1，66.1，57.7，54.7，47.7，45.4，41.5，28.5.元素分析(C28H27ClN4O5·H2O)C，H，N，Cl.
實施例5.7-乙?；?1-(氯甲基)-5-硝基-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-1-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚(11)(流程B).
將108(0.88g，2.8mmol)用AlCl3和AcCl在PhNO2中于0℃酰化，在室溫攪拌16h，如上操作，得到粗產(chǎn)物。經(jīng)過硅膠色譜處理，用EtOAc/石油醚(從0∶1至1∶3)洗脫，得到7-乙?；?1-(氯甲基)-3-(三氟乙?；?-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚(110)(196mg，33％，基于原料的消耗)mp(EtOAc/石油醚)168-170℃；1H NMR(CDCl3)δ8.52(d，J＝8.9Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.14(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，8.02(d，J＝9.0Hz，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，1H)，4.68-4.62(m，1H)，4.49-4.41(m，1H)，4.28-4.19(m，1H)，3.99-3.93(m，1H)，3.61-3.55(m，1H)，2.74(s，3H)；13C NMRδ197.6，182.8，154.9(q，JC-F38.4Hz)，142.1，134.1，132.2，131.3，131.1，125.7，125.5，131.1，118.1，116.0(q，JC-F288Hz)，52.7，45.4，42.6，26.6.元素分析(C17H13ClF3NO2)C，H，N.
進一步洗脫得到回收的108(360mg，40％)。
將110(200mg，0.56mmol)的濃H2SO4(10mL)溶液冷卻至5℃，用KNO3(60mg，0.6mmol)一次性處理。將混合物在5℃劇烈攪拌30min。將反應(yīng)用冷水淬滅，混合物用EtOAc萃取(3×50mL)。將萃取液干燥，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜處理，用EtOAc/石油醚(從1∶4至1∶1)洗脫，得到7-乙酰基-1-(氯甲基)-5-硝基-3-(三氟乙?；?-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚(112)(177mg，86％)，為橙色固體mp(EtO Ac/石油醚)158-160℃；1H NMR(CDCl3)δ9.18(s，1H)，9.06(d，J＝1.4Hz，1H)，8.28(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，4.74-4.68(m，1H)，4.58-4.51(m，1H)，4.40-4.31(m，1H)，4.00-3.92(m，1H)，3.74-3.66(m，1H)，2.75(s，3H)；13C NMRδ196.9，149.1(q，JC-F38.8Hz)，140.7，136.5，131.5，130.9，130.8，127.0，126.5，123.6，123.1，115.7(q，JC-F288Hz)，115.5，52.8，45.3，42.7，26.5.
元素分析(C17H12ClF3N2O4)C，H，N.
如上將112(80mg，0.2mmol)去保護并與5，6，7-三甲氧基吲哚-2-甲酰氯反應(yīng)，粗產(chǎn)物經(jīng)過色譜純化，得到11(60mg，56％)mp(CH2Cl2/石油醚)257-260℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.58(s，1H)，9.17(s，1H)，8.96(d，J＝1.4Hz，1H)，8.29(d，J＝8.8Hz，1H)，8.15(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.18(d，J＝2.2Hz，1H)，6.97(s，1H)，4.95-4.87(m，1H)，4.67-4.58(m，2H)，4.17-4.05(m，2H)，3.94(s，3H)，3.83(s，3H)，3.81(s，3H)，2.75(s，3H)；13C NMR δ197.2，160.6，149.3，147.5，142.6，140.3，139.0，134.9，131.8，131.3，129.6，126.0，125.8，125.1，124.5，123.1，120.9，115.5，107.2，98.0，61.0，60.8，55.9，54.9，47.5，41.2，26.6.元素分析(C27H24ClN3O7)C，H，N.
實施例6.7-乙酰基-1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚(12)(流程B).
類似地將112(177mg，0.44mmol)去保護并與5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-甲酸鹽酸鹽反應(yīng)，得到12(230mg，98％)mp(CH2Cl2/MeOH)＞350℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.71(s，1H)，9.23(s，1H)，8.97(d，J＝1.3Hz，1H)，8.33(d，J＝8.8Hz，1H)，8.16(dd，J＝8.8，1.5Hz，1H)，7.40(d，J＝8.9Hz，1H)，7.20(d，J＝1.7Hz，1H)，7.18(d，J＝2.3Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，4.92-4.80(m，1H)，4.74-4.60(m，2H)，4.18-4.03(m，4H)，2.73(s，3H)，2.66(t，J＝7.8Hz，2H)，2.24(s，6H).元素分析(C28H27ClN4O5·H2O)C，H，N，Cl.
實施例7.1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-6-磺酰胺(7)(流程C).
將固體108(1.6g，5.1mmol)逐漸加入到氯磺酸(6.0mL，90mmol)中，同時冰浴冷卻。然后將混合物加熱至60℃達2h，緩慢倒入冰水中淬滅反應(yīng)，同時攪拌。收集所沉淀的固體，用水洗滌，干燥，經(jīng)過硅膠色譜處理。用EtOAc/石油醚(從1∶4至1∶1)洗脫，得到1-(氯甲基)-3-(三氟乙酰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰氯(113)(0.53g，25％)，為淡黃色固體mp(EtOAc/石油醚)189-192℃；1H NMR(CDCl3)δ8.70-8.64(m，2H)，8.13-8.08(m，2H)，8.00(d，J＝9.0Hz，1H)，4.72-4.68(m，1H)，4.55-4.48(m，1H)，4.33-4.25(m，1H)，3.98-3.93(m，1H)，3.68-3.61(m，1H)；13C NMRδ154.9(q，JC-F38.4Hz)，143.9，140.7，132.7，131.8，130.1，130.0，125.8，124.8，123.2，119.6，115.9(q，JC-F288Hz)，52.8，45.4，42.4.元素分析(C15H10Cl2F3NO3S)C，H，N，Cl.
后一洗脫液得到1-(氯甲基)-3-(三氟乙?；?-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-6-磺酰氯(114)(1.54g，73％)；mp(EtOAc/石油醚)181-183℃；1H NMR(CDCl3)δ8.87(d，J＝9.5Hz，1H)，8.73(d，J＝9.5Hz，1H)，8.36(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，8.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.3，7.5Hz，1H)，4.72-4.66(m，1H)，4.52-4.44(m，1H)，4.31-4.23(m，1H)，3.95-3.81(m，1H)，3.63-3.56(m，1H)；13CNMRδ154.8(q，JC-F38.3Hz)，141.5，140.9，131.0，130.6，128.6，126.7，126.5，125.8，125.5，120.3，115.9(q，JC-F288Hz)，52.6，45.4，43.0.元素分析(C15H10Cl2F3NO3S)C，H，N，Cl.
將6-磺酰氯114(750mg，1.9mmol)溶于濃H2SO4(20mL)，將該溶液在冰浴中冷卻，緩慢加入KNO3(195mg，1.95mmol)的H2SO4(5mL)溶液。將混合物劇烈攪拌30min，用冷水淬滅，用EtOAc萃取(3×50mL)。將萃取液干燥，在減壓下濃縮，所得固體經(jīng)過硅膠柱色譜分離。用EtOAc/石油醚(從1∶4至1∶1)洗脫，得到1-(氯甲基)-5-硝基-3-(三氟乙?；?-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-6-磺酰氯(115)(202mg，59％，基于原料的消耗)mp(EtOAc/石油醚)169℃(分解)；
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.63(s，1H)，8.22(dd，J＝7.6，0.9Hz，1H)，8.13(dd，J＝8.4Hz，1H)，7.71(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，4.66-4.56(m，2H)，4.49-4.43(m，1H)，4.17-4.02(m，2H)；13C NMRδ153.4(q，JC-F37.4Hz)，149.2，145.2，137.7，131.4，130.5，129.9，127.7，124.9，118.6，115.6(q，JC-F288Hz)114.3，52.6，47.5，41.4.元素分析(C15H9Cl2F3N2O5S)C，H，N也回收到114(457mg，61％)。
將115(300mg，0.66mmol)的CH2Cl2/THF(1∶1，50mL)溶液在室溫用濃氨(0.5mL)處理30min，繼之以Cs2CO3(0.5g，1.5mmol)處理，攪拌另外15min。將混合物倒入水(100mL)中，用CH2Cl2萃取(3×50mL)，將萃取液干燥。向該溶液加入無水HCl甲醇溶液(10mL)。10min后在減壓下蒸發(fā)混合物至干。向殘余物加入5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-甲酸鹽酸鹽(160mg，0.55mmol)、EDCI(200mg，1.1mmol)、無水TsOH(20mg，0.12mmol)和DMA(5mL)。將混合物在室溫攪拌過夜，然后倒入稀NaHCO3的冰水溶液，用EtOAc萃取(3×50mL)。合并有機相，用水(3×30mL)和鹽水洗滌，干燥，在減壓下濃縮，殘余物從CH2Cl2/MeOH中結(jié)晶，得到7(200mg，53％)mp＞320℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.73(s，1H)，9.03(s，1H)，8.44(d，J＝7.5Hz，1H)，8.40(d，J＝8.3Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.0，7.8Hz，1H)，7.47(s，2H)，7.41(d，J＝8.9Hz，1H)，7.16-7.21(m，2H)，6.95(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，4.98-4.89(m，1H)，4.73-4.61(m，2H)，4.17-4.02(m，4H)，2.68-2.63(m，2H)，2.24(s，6H)；13C NMRδ160.4，153.0，147.3，141.1，140.8，131.9，131.5，130.6，130.3，129.7，127.8，127.5，127.4，116.8，116.7，116.4，113.2，106.1，103.1，66.0，57.7，54.7，47.8，45.4，41.6.元素分析(C26H26ClN5O6S)C，H，N，Cl.
實施例8.1-(氯甲基)-5-硝基-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰胺(25)(流程C).
將113(250mg，0.63mmol)的濃H2SO4(10mL)溶液如上用KNO3(65mg，0.65mmol)的H2SO4(5mL)溶液硝化，得到1-(氯甲基)-5-硝基-3-(三氟乙?；?-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰氯(116)(192mg，67％)，為紅色固體mp(EtOAc/石油醚)184-189℃；
1H NMR[(CDCl3)]δ9.34(s，1H)，9.28(d，J＝1.8Hz，1H)，8.22(dd，J＝9.0，1.9Hz，1H)，8.11(d，J＝9.0Hz，1H)，4.77-4.71(m，1H)，4.58(dd，J＝11.5，8.8Hz，1H)，4.42-4.33(m，1H)，3.95(dd，J＝11.7，3.5Hz，1H)，3.73(dd，J＝11.7，7.7Hz，1H)；13C NMRδ153.4(q，JC-F38Hz)，153.0，148.2，147.0，138.7，133.2，129.1，126.7，124.5，122.0，119.3，115.9(q，JC-F288Hz)，52.6，47.3，41.2.元素分析(C15H9Cl2F3N2O5S)C，H，N，Cl.
在0℃，向116(299mg，0.65mmol)的THF(10mL)溶液加入濃NH3水溶液(0.5mL，7.3mmol)，除去冰浴。將混合物攪拌7min，然后加入Cs2CO3(0.55g，1.7mmol)和MeOH(4mL)。攪拌另外15min后，將混合物用鹽水稀釋，用CH2Cl2萃取(x3)。合并萃取液，干燥，蒸發(fā)，得到1-(氯甲基)-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰胺(117)(214mg，96％)，為橙色固體。用EtOAc研制樣品mp 183-187℃(分解)；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.59(d，J＝1.7Hz，1H)，8.03(d，J＝8.9Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.9，1.7Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.42(s，2H)，6.68(s，1H)，4.28-4.21(m，1H)，3.95-3.85(m，2H)，3.81(dd，J＝11.2，8.3Hz，1H)，3.73(dd，J＝10.4，3.0Hz，1H).元素分析(C13H12ClN3O4S)C，H，N.
將117(161mg，0.47mmol)、5，6，7-三甲氧基吲哚-2-甲酸(154mg，0.61mmol)、EDCI(361mg，1.88mmol)與TsOH(16mg，0.09mmol)在DMA(3mL)中的混合物在室溫攪拌22h，然后冷卻至0℃。加入冰冷的NaHCO3水溶液。濾出所沉淀的固體，用NaHCO3水溶液、水洗滌，然后在真空干燥器中干燥。粗產(chǎn)物用EtOAc研制，得到25(228mg，84％)，為黃色-褐色固體mp 280-285℃(分解)；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.60(d，J＝1.7Hz，1H)，9.23(s，1H)，8.87(d，J＝1.7Hz，1H)，8.43(d，J＝8.9Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.9，1.7Hz，1H)，7.62(s，2H)，7.19(d，J＝2.2Hz，1H)，6.98(s，1H)，4.93(dd，J＝11.1，10.0Hz，1H)，4.68-4.59(m，2H)，4.17-4.09(m，2H)，3.94(s，3H)，3.83(s，3H)，3.81(s，3H).元素分析(C25H23ClN4O8S)C，H，N.
實施例9.1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰胺(26)(流程C).
使胺117如實施例7所述與5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-甲酸反應(yīng)。產(chǎn)物從CH2Cl2/MeOH中結(jié)晶，得到26。它被證明作為游離堿是不穩(wěn)定的，因此立即將其溶于CH2Cl2/MeOH(1∶1，20mL)，用HCl甲醇溶液(5mL)處理，繼之以用石油醚沉淀。過濾收集固體，風(fēng)干，得到26·HCl(110mg，59％)mp＞350℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.82(s，1H)，10.05(br，1H)，9.28(s，1H)，8.85(d，J＝1.7Hz，1H)，8.44(d，J＝8.9Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.9，1.7Hz，1H)，7.63(s，2H)，7.47(d，J＝8.8Hz，1H)，7.28(d，J＝2.4Hz，1H)，7.24(d，J＝1.7Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，5.02-4.94(m，1H)，4.74-4.62(m，2H)，4.38-4.33(m，2H)，4.18-4.12(m，2H)，3.57-3.51(m，2H)，2.88(s，6H)；13C NMRδ160.6，152.1，147.0，142.6，142.5，132.3，132.2，130.4，130.0，127.3，125.6，124.4，121.3，120.5，116.2，116.0，113.4，106.0，104.0，62.7，55.5，54.8，47.6，42.8，41.4.元素分析(C26H26ClN5O6S·HCl·H2O)C，H，N.
實施例10.1-(氯甲基)-3-[(2E)-3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2-丙烯酰基]-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰胺(27).(流程C).
使胺117如實施例7所述與(2E)-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯酸反應(yīng)。粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠色譜處理，用EtOAc/石油醚(從1∶1至1∶0)洗脫，得到27(82％)mp(EtOAc/石油醚)220-225℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ9.33(s，1H)，9.12(s，1H)，8.84(d，J＝1.7Hz，1H)，8.38(d，J＝8.9Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.9，1.7Hz，1H)，7.68-7.60(m，3H)，7.28(d，J＝2.0Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，7.02-6.96(m，2H)，4.70-4.58(m，3H)，4.11-4.07(m，2H)，3.88(s，3H)；13C NMRδ164.7，150.0，147.1，146.6，144.1，142.4，142.3，131.9，130.4，127.4，125.4，124.3，121.6，121.3，120.2，115.9，115.5，114.4，111.9，55.6，52.8，47.7，40.8.元素分析(C23H20ClN3O7S·H2O)C，H，N.
實施例11.1-(氯甲基)-3-[5-(2-羥基乙氧基)吲哚-2-羰基]-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰胺(28).(流程C).
使胺117如實施例7所述與5-(2-羥基乙氧基)-1H-吲哚-2-甲酸反應(yīng)。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，收集沉淀，得到28(88％)
mp(EtOAc)231-234℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.72(s，1H)，9.28(s，1H)，8.87(d，J＝1.6Hz，1H)，8.44(d，J＝8.9Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.9，1.6Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.42(d，J＝8.9Hz，1H)，7.22(d，J＝1.7Hz，1H)，7.17(d，J＝2.2Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，5.00-4.93(m，1H)，4.88-4.81(m，1H)，4.74-4.70(m，1H)，4.69-4.60(m，1H)，4.19-4.12(m，2H)，4.05-3.98(m，2H)，3.79-3.71(m，2H)，2.94(s，1H)，2.79(s，1H)，1.95(s，1H)；13C NMRδ160.6，153.2，147.0，142.6，142.5，132.2，131.9，130.4，129.7，127.4，125.6，124.4，121.3，120.5，116.5，116.1，113.2，106.3，103.1，69.8，59.6，54.8，47.6，41.4.元素分析(C24H21ClN4O7S·H2O)C，H，N.
實施例12.1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-N-羥基-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰胺鹽酸鹽(30)(流程C).
在0℃，鹽酸羥胺(55mg，0.8mmol)的水(1mL)溶液和NaHCO3(132mg，1.6mmol)的水(2mL)溶液加入到116(90mg，0.20mmol)的THF(5mL)溶液中。將橙色溶液在0℃攪拌10min，然后加入Cs2CO3(0.12g，0.4mmol)和MeOH(3mL)。除去冷卻浴，將混合物攪拌另外1h。將混合物用鹽水稀釋，用CH2Cl2萃取(x4)。合并萃取液，干燥，蒸發(fā)，得到1-(氯甲基)-N-羥基-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰胺(118)(43mg，61％)，為紅色-褐色固體。使樣品從EtOAc/石油醚中重結(jié)晶，為橙色固體mp 170-175℃(分解)；1H NMR[(CD3)2SO]δ9.63-9.58(m，2H)，8.3(d，J＝1.6Hz，1H)，8.04(d，J＝8.9Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.9，1.7Hz，1H)，7.78(s，1H)，6.80(s，1H)，4.30-4.22(m，1H)，3.95-3.87(m，2H)，3.82(dd，J＝11.0，8.2Hz，1H)，3.75(dd，J＝10.5，3.1Hz，1H).元素分析(C13H12ClN3O5S)C，H，N.
將118(28mg，0.078mmol)、5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-甲酸鹽酸鹽(29mg，0.10mmol)、EDCI(60mg，0.31mmol)與TsOH(3mg，0.016mmol)在DMA(2mL)中的混合物在室溫攪拌4h，然后冷卻至0℃。加入冰的NaHCO3水溶液，混合物用EtOAc萃取(x3)。合并萃取液，用水洗滌，干燥，使EtOAc溶液蒸發(fā)到二氧化硅上。經(jīng)過色譜處理，用EtOAc/MeOH(9∶1然后4∶1然后3∶2)洗脫，得到粗制30(24mg，52％)。將粗產(chǎn)物懸浮在CH2Cl2(4mL)和MeOH(4mL)中，用HCl甲醇溶液(1mL)處理。90min后濾出沉淀，干燥，得到30·HCl(18mg，37％)，為黃色固體mp 260-265℃(分解)；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.83(s，1H)，9.90(br s，1H)，9.86(d，J＝3.3Hz，1H)，9.76(d，J＝3.2Hz，1H)，9.31(s，1H)，8.92(d，J＝1.6Hz，1H)，8.47(d，J＝8.9Hz，1H)，8.05(dd，J＝8.9，1.7Hz，1H)，7.47(d，J＝8.9Hz，1H)，7.28(d，J＝2.2Hz，1H)，7.25(d，J＝1.7Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，5.04-4.96(m，1H)，4.72(dd，J＝10.9，2.4Hz，1H)，4.70-4.64(m，1H)，4.40-4.34(m，2H)，4.20-4.11(m，2H)，3.59-3.50(m，2H)，2.89(s，6H).元素分析(C26H26ClN5O7S·HCl·H2O)C，H.HRMS(FAB)計算值C26H2735ClN5O7S(MH+)m/z588.1320，實測值588.1334.
實施例13.1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-1，2-二氫-31T-苯并[e]吲哚-7-磺酰肼(sulfonohydrazide)二鹽酸鹽(31)(流程C).
將肼基甲酸叔丁基酯(86mg，0.65mmol)加入到116(107mg，0.23mmol)的THF(5mL)溶液中，將混合物在室溫攪拌16h。加入Cs2CO3(150mg，0.46mmol)和MeOH(2mL)，將混合物攪拌另外2h。將混合物用水稀釋，用CH2Cl2萃取(x2)。合并萃取液，干燥，蒸發(fā)，殘余物經(jīng)過色譜純化，用EtOAc/石油醚(1∶4然后2∶3)洗脫。產(chǎn)物從EtOAc/石油醚中重結(jié)晶，得到2-{[1-(氯甲基)-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-基]磺?；鶀肼甲酸叔丁基酯(119)(72mg，67％)，為橙色結(jié)晶性固體mp 179℃(分解)；1H NMR[(CD3)2SO]δ9.60(br s，1H)，9.18(v br s，1H)，8.54(d，J＝1.4Hz，1H)，8.00(d，J＝8.9Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.74(dd，J＝8.9，1.8Hz，1H)，6.74(s，1H)，4.29-4.22(m，1H)，3.94-3.85(m，2H)，3.80(dd，J＝11.0，8.0Hz，1H)，3.74(dd，J＝10.5，3.0Hz，1H)，1.10(br s，9H).HRMS(FAB)計算值C18H2135ClN4O6S(M+)m/z 456.0870，實測值456.0877.
將119(59.4mg，0.13mmol)、5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-甲酸鹽酸鹽(48mg，0.17mmol)、EDCI(100mg，0.52mmol)與TsOH(4.5mg，0.03mmol)在DMA(2mL)中的混合物在室溫攪拌4.5h，然后冷卻至0℃。加入冰冷的NaHCO3水溶液，濾出沉淀，用水洗滌，干燥，得到2-{[1-(氯甲基)-3-({5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-基}羰基)-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-基]磺?；鶀肼甲酸叔丁基酯(120)(84mg，94％)，為黃色固體mp175-180℃(分解)；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.72(d，J＝1.8Hz，1H)，9.85(br s，1H)，9.30(v brs，1H)，9.29(s，1H)，8.83(d，J＝1.5Hz，1H)，8.44(d，J＝8.9Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.9，1.7Hz，1H)，7.42(d，J＝8.9Hz，1H)，7.21(d，J＝1.6Hz，1H)，7.18(d，J＝2.4Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，5.02-4.96(m，1H)，4.72(dd，J＝10.9，2.4Hz，1H)，4.70-4.64(m，1H)，4.17-4.09(m，2H)，4.07(t，J＝5.9Hz，2H)，2.66(t，J＝5.7Hz，2H)，2.25(s，6H)，1.10(br s，9H).HRMS(FAB)計算值C31H3635ClN6O8S(MH+)m/z687.2004，實測值687.2002.
將化合物120(77mg，0.11mmol)與HCl/二烷(4M，2.5mL)攪拌16h，蒸發(fā)溶劑。殘余物用EtOAc研制，得到31(74mg，100％)，為黃色固體mp280-285℃(分解)；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.82(dJ＝1.7Hz，1H)，10.02(br s，1H)，9.29(s，1H)，8.88(d，J＝1.7Hz，1H)，8.74(br s，1H)，8.45(d，J＝8.9Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.9，1.7Hz，1H)，7.47(d，J＝8.9Hz，1H)，7.28(d，J＝2.3Hz，1H)，7.24(d，J＝1.7Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，5.02-4.96(m，1H)，4.73(dd，J＝10.8，2.4Hz，1H)，4.69-4.64(m，1H)，4.37(t，J＝5.0Hz，2H)，4.20-4.11(m，2H)，3.51(t，J＝5.0Hz，2H)，2.88(d，J＝4.9Hz，6H).
實施例14.1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-N-甲基-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰胺(32)(流程C).
將116(50mg，0.11mmol)用甲胺水溶液處理，繼之以如上7的合成進行處理，得到32的游離堿，將其立即轉(zhuǎn)化為HCl鹽(51mg，75％)；mp＞350℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.81(s，1H)，9.9(br s，1H)，9.29(s，1H)，8.85(d，J＝1.7Hz，1H)，8.44(d，J＝8.9Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.9，1.7Hz，1H)，7.76(m，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，1H)，7.28(d，J＝2.4Hz，1H)，7.24(d，J＝1.7Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，5.02-4.93(m，1H)，4.74-4.61(m，2H)，4.39-4.32(m，2H)，4.17-4.12(m，2H)，3.55-3.50(m，2H)，2.87(s，6H)，2.48(s，3H)；13C NMRδ(一個C未觀察到)160.7，152.2，147.0，142.8，138.0，132.4，130.7，130.1，127.3，125.9，124.7，123.3，120.7，116.4，116.3，113.4，106.4，104.1，62.8，55.6，54.9，47.7，42.9，41.4，28.6.元素分析(C27H28ClF3N5O6S·HCl·3/4H2O)C，H，N.
實施例15.1-(氯甲基)-N-(2-羥基乙基)-5-硝基-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰胺(33).(流程C).
將116(456mg，1.00mmol)的THF(5mL)與CH2Cl2(5mL)溶液在0℃用乙醇胺(134mg，2.19mmol)的THF(0.5mL)溶液處理。將混合物在0℃攪拌5min，然后升溫至室溫達10min，用Cs2CO3(980mg，3mmol)的MeOH(20mL)溶液處理。在室溫攪拌另外10min后，將混合物用水稀釋，用EtOAc萃取(x2)。合并有機層，用水洗滌(x2)，干燥，通過短硅膠柱過濾，然后濃縮至小體積，用i-Pr2O/己烷稀釋，得到1-(氯甲基)-N-(2-羥基乙基)-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰胺(121)(346mg，90％)mp 173-174℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.57(d，J＝1.6Hz，1H)，8.03(d，J＝8.9Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.9，1.7Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.69(br s，1H)，6.73(s，1H)，4.64(t，J＝5.6Hz，1H)，4.29-4.19(m，1H)，3.95-3.84(m，2H)，3.80(dd，J＝11.0，8.4Hz，1H)，3.74(dd，J＝10.4，3.3Hz，1H)，3.35(D2O交換后，t，J＝6.3Hz，2H)，2.81(t，J＝6.3Hz，2H).元素分析(C15H16ClN3O5S)C，H，N.
在室溫，將胺121(75mg，0.19mmol)溶于MeOH/HCl(g)，在減壓下蒸發(fā)溶液至干。然后加入5，6，7-三甲氧基吲哚-2-甲酸(59mg，0.23mmol)、EDCI(149mg，0.78mmol)、無水TsOH(30mg，0.17mmol)和無水DMA(3mL)，將混合物在室溫攪拌1h。將混合物倒入水中，收集沉淀，用水洗滌，干燥，在室溫溶于最少量的DMF。將溶液用EtOAc稀釋，過濾，然后用己烷稀釋，冷凍，得到33(89mg，74％)mp 257-258℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.61(s，1H)，9.24(s，1H)，8.86(d，J＝1.6Hz，1H)，8.43(d，J＝8.9Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.9，1.7Hz，1H)，7.91(t，J＝5.7Hz，1H)，7.20(d，J＝2.1Hz，1H)，6.99(s，1H)，4.93(t，J＝10.1Hz，1H)，4.70-4.58(m，3H)，4.18-4.07(m，2H)，3.94(s，3H)，3.83(s，3H)，3.81(s，3H)，3.39(q，J＝6.0Hz，2H)，2.88(q，J＝6.1Hz，2H).元素分析(C27H27ClN4O9S)C，H，N.
實施例16.1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-N-(2-羥基乙基)-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰胺(35).(流程C).
將化合物121(46mg，0.11mmol)、5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-甲酸鹽酸鹽(37mg，0.13mmol)與EDCI(83mg，0.44mmol)在DMA(3mL)中的混合物在N2氣氛下攪拌4h。然后使混合物在CH2Cl2與冷(0℃)的5％KHCO3水溶液之間分配。水性部分用冷的CH2Cl2萃取(x4)，合并萃取液，用H2O(x2)、鹽水(x2)洗滌，干燥，蒸發(fā)。將殘余物溶于CH2Cl2/MeOH，在減壓下蒸發(fā)溶劑，直至開始沉淀。濾出沉淀，用MeOH洗滌，得到35(14mg，21％)mp 205-210℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.73(s，1H)，9.30(s，1H)，8.85(d，J＝1.6Hz，1H)，8.43(d，J＝8.9Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.9，1.6Hz，1H)，7.92(t，J＝5.4Hz，1H)，7.41(d，J＝8.9Hz，1H)，7.22(d，J＝1.4Hz，1H)，7.21(d，J＝2.3Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，4.97(t，J＝10.3Hz，1H)，4.74(dd，J＝10.9，2.3Hz，1H)，4.68-4.61(m，2H)，4.19-4.09(m，2H)，4.07(t，J＝5.9Hz，2H)，3.43-3.35(m，2H)，2.88(q，J＝5.8Hz，2H)，2.66(t，J＝5.8Hz，2H)，2.24(s，6H).HRMS(FAB)計算值C28H3035ClN5O7S(MH+)m/z 616.1633，實測值616.1630.
實施例17.1-(氯甲基)-N-(2-羥基乙基)-3-[(E)-4-甲氧基肉桂酰基]-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰胺(37).(流程C).
在室溫，將胺121(75mg，0.19mmol)溶于MeOH/HCl(g)，在減壓下蒸發(fā)溶液至干。然后加入(E)-4-甲氧基肉桂酸(41mg，0.23mmol)、EDCI(149mg，0.78mmol)、無水TsOH(30mg，0.17mmol)和無水DMA(3mL)，將混合物在室溫攪拌2h。將混合物倒入水中，收集沉淀，用水洗滌，干燥，在室溫溶于最少量的DMF。將溶液用EtOAc稀釋，過濾，然后用己烷稀釋，冷凍，得到37(68mg，64％)mp 250-251℃；1H NMR[(CD3)2SO)]δ9.35(s，1H)，8.83(d，J＝1.6Hz，1H)，8.38(d，J＝8.9Hz，1H)8.00(dd，J＝8.9，1.7Hz，1H)，7.90(t，J＝5.8Hz，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.74(d，J＝15.3Hz，1H)，7.10(d，J＝15.3Hz，1H)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H)，4.72-4.48(m，4H)，4.13-4.06(m，2H)，3.83(s，3H)，3.38(q，J＝6.0Hz，2H)，2.87(q，J＝6.1Hz，2H).元素分析(C25H24ClN3O7s)C，H，N.
實施例18.1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-N，N-二甲基-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰胺(38)(流程C).
在0℃，將二甲胺(40％w/w水溶液，0.12mL，0.9mmol)加入到116(104mg，0.23mmol)的THF(5mL)溶液中。10min后除去冷卻浴，加入Cs2CO3(0.15g，0.46mmol)和MeOH(2mL)。30min后，將混合物用水稀釋，用CH2Cl2萃取(x2)。合并萃取液，干燥，蒸發(fā)，將所得紅色的油從EtOAc中結(jié)晶，得到1-(氯甲基)-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-二甲基磺酰胺(122)(57mg，68％)，為紅色粉末mp 170-172℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.54(d，J＝1.6Hz，1H)，8.05(d，J＝9.0Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.73(dd，J＝8.9，1.8Hz，1H)，6.81(s，1H)，4.30-4.22(m，1H)，3.95-3.86(m，2H)，3.83-3.73(m，2H)，2.66(s，6H).元素分析(C15H16ClN3O4S)C，H，N.蒸發(fā)母液，殘余物經(jīng)過色譜純化，用EtOAc/石油醚(3∶7)洗脫，得到更多的122(18mg，21％)。
使122如上7的合成所述與5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-甲酸鹽酸鹽反應(yīng)，得到38的游離堿(97％)，將立即轉(zhuǎn)化為HCl鹽mp＞350℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.83(s，1H)，9.88(br，1H)，9.33(s，1H)，8.82(d，J＝1.7Hz，1H)，8.46(d，J＝8.9Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.9，1.7Hz，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，1H)，7.28(d，J＝2.4Hz，1H)，7.24(d，J＝1.7Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，5.02-4.93(m，1H)，4.77-4.62(m，2H)，4.38-4.31(m，2H)，4.20-4.08(m，2H)，3.56-3.46(m，2H)，2.87(s，6H)，2.73(s，6H).13C NMR δ160.6，152.1，147.0，142.9，138.0，133.9，132.3，130.8，130.1，127.2，125.7，125.0，124.3，120.7，116.5，116.3，113.4，106.3，104.0，62.8，55.6.54.8，47.5，42.9，41.4，37.4.元素分析(C28H30ClN5O6S·HCl·H2O)C，H，N.
實施例19.1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-N-[2-(二甲氨基)乙基]-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰胺(39).(流程C).
將116(50mg，0.11mmol)的CH2Cl2/THF(1∶1，20mL)溶液用N，N-二甲基乙二胺(25mg，0.28mmol)處理，在室溫攪拌30min。然后加入Cs2CO3(0.5g，1.5mmol)，將混合物在室溫攪拌另外15min，然后倒入水(100mL)中，用CH2Cl2萃取(3×50mL)。合并有機層，干燥，加入HCl/MeOH(10mL)，在減壓下蒸發(fā)溶液。將殘余物與5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-甲酸鹽酸鹽(80mg，0.28mmol)、EDCI(100mg，0.52mmol)、無水TsOH(20mg，0.12mmol)和DMA(3mL)混合，在室溫攪拌過夜。將混合物倒入0℃的稀NaHCO3中，用EtOAc萃取(3×50mL)。合并有機相，用水(3×30mL)和鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)。使殘余物從CH2Cl2/MeOH中結(jié)晶，得到不穩(wěn)定的39。將其溶于CH2Cl2/MeOH(1∶1，20mL)，加入HCl/MeOH(2mL)。用石油醚沉淀，得到39·HCl(54mg，69％)mp＞350℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.83(s，1H)，10.25(br，1H)，10.11(br，1H)，9.31(s，1H)，8.90(d，J＝1.7Hz，1H)，8.48(d，J＝8.9Hz，1H)，8.44-8.38(m，1H)，8.06(dd，J＝8.9，1.7Hz，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，1H)，7.28(d，J＝2.4Hz，1H)，7.25(d，J＝1.7Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，5.03-4.95(m，1H)，4.77-4.64(m，2H)，4.41-4.33(m，2H)，4.19-4.10(m，2H)，3.59-3.50(m，2H)，3.19-3.16(m，4H)，2.89(s，3H)，2.87(s，3H)，2.78(s，6H)，2.77(s，3H)；13C NMRδ(一個C未觀察到)160.6，152.1，147.0，143.0，138.0，132.3，130.8，130.0，127.3，126.0，124.4，123.4，120.6，116.3，116.2，113.4，106.3，104.0，62.7，55.6，55.4，54.8，47.6，42.7，42.3，41.3，37.5.元素分析(C30H35ClN6O5S·3HCl·H2O)C，H，N.
實施例20.1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-N-丙酰基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰胺(40)(流程C).
在-78℃，向116(215mg，0.47mmol)的THF(10mL)溶液加入濃NH3水溶液(0.32mL，4.7mmol)。10min后加入水(10mL)、HCl水溶液(2N，5mL，9.4mmol)和EtOAc(20mL)，使混合物升溫至室溫。加入鹽水，混合物用EtOAc萃取(x2)。合并萃取液，用鹽水洗滌，干燥，使EtOAc溶液蒸發(fā)到二氧化硅上。經(jīng)過色譜處理，用EtOAc/石油醚(1∶10然后1∶3然后2∶1)洗脫，得到1-(氯甲基)-5-硝基-3-(三氟乙?；?-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰胺(123)(158mg，77％)，為淡黃色固體mp(EtOAc)274-278℃(分解)；1H NMR[(CD3)2SO]δ9.11(s，1H)，8.89(d，J＝1.6Hz，1H)，8.50(d，J＝8.9Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.9，1.7Hz，1H)，7.66(s，1H)，4.73-4.64(m，2H)，4.57-4.49(m，1H)，4.24-4.11(m，2H).元素分析(C15H11ClF3N3O5S)C，H，N.
向123(141mg，0.32mmol)與DMAP(4mg，0.03mmol)的THF(10mL)與三乙胺(0.18mL，1.3mmol)溶液加入丙酸酐(83μL，0.64mmol)，將混合物在在室溫攪拌1.5h。加入Cs2CO3(0.21g，0.64mmol)和甲醇(10ml)，將混合物攪拌另外16h。加入HCl水溶液(2N，4mL)，在減壓下蒸發(fā)有機溶劑。將水性殘余物用鹽水稀釋，用EtOAc萃取(x2)。合并萃取液，用鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)。殘余物用EtOAc/石油醚研制，得到1-(氯甲基)-5-硝基-N-丙?；?1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰胺(124)(100mg，78％)，為紅色-褐色固體mp 173-177℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ12.06(s，1H)，8.73(d，J＝1.6Hz，1H)，8.03(d，J＝9.0Hz，1H)，7.86(dd，J＝9.0，1.8Hz，1H)，7.80(s，1H)，6.85(s，1H)，4.28-4.21(m，1H)，3.95-3.86(m，2H)，3.81(dd，J＝11.1，8.2Hz，1H)，3.75(dd，J＝10.5，3.1Hz，1H)，2.22(q，J＝7.5Hz，2H)，0.88(t，J＝7.5Hz，3H).元素分析(C16H16ClN3O5S·EtOAc)C，H，N.
將124(89mg，0.22mmol)、5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-甲酸鹽酸鹽(83mg，0.29mmol)、EDCI(172mg，0.88mmol)與TsOH(7.7mg，0.04mmol)在DMA(2mL)中的混合物在室溫攪拌4.5h，然后冷卻至0℃。加入冰冷的NaHCO3水溶液，導(dǎo)致微細的沉淀分離出來。將混合物在0℃離心(3000rpm，10min)，將所得顆粒再懸浮和再離心，先用NaHCO3水溶液再用水。將所得固體干燥，然后用EtOAc研制，得到40(116mg，83％)，為橙色固體mp 221-225℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.75(d，J＝2.0Hz，1H)，9.21(s，1H)，8.78(d，J＝1.1Hz，1H)，8.26(d，J＝8.8Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.43(d，J＝8.9Hz，1H)，7.22(d，J＝2.3Hz，1H)，7.20(d，J＝1.8Hz，1H)，6.97dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，4.98-4.91(m，1H)，4.70(dd，J＝10.9，2.4Hz，1H)，4.65-4.58(m，1H)，4.19(t，J＝5.5Hz，2H)，4.17-4.09(m，2H)，3.06(br s，2H)，2.54(s，6H)，2.03(q，J＝7.5Hz，2H)，0.87(t，J＝7.5Hz，3H).HRMS(FAB)計算值C29H3135ClN5O7S(MH+)m/z 628.1633，實測值628.1634.
實施例21.1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-6-甲腈(6)(流程D).
在N2下，向114(660mg，1.6mmol)、ZnI2(653mg，2.4mmol)、LiCl(63mg，1.45mmol)與PdCl2(PhCN)2(16mg，0.04mmol)的混合物加入二甘醇二甲醚(10mL)和Ti(OiPr)4(200mg，0.7mmol)，將混合物在155℃攪拌和加熱30min。將反應(yīng)混合物倒入HCl水溶液(0.05M，50mL)中，通過硅藻土墊過濾。將濾餅與CH2Cl2混合(50mL然后3×30mL)，每次過濾混合物。將濾液干燥和濃縮，殘余物經(jīng)過硅膠色譜處理。用EtOAc/石油醚(從1∶5至1∶2)洗脫，得到1-(氯甲基)-6-碘-3-(三氟乙酰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚(125)，為淡黃色固體(630mg，90％)mp(EtOAc/石油醚)174-177℃；1H NMR(CDCl3)δ8.48(4，J＝9.3Hz，1H)，8.14(d，J＝9.3Hz，1H)，8.08(d，J＝7.3Hz，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28-7.22(m，1H)，4.70-4.62(m，1H)，4.48-4.39(m，1H)，4.21-4.13(m，1H)，3.96-3.89(m，1H)，3.56-3.48(m，1H)；13C NMR δ154.6(q，JC-F38.3Hz)，140.8，137.3，135.0，132.8，129.5，128.4，125.8，123.4，118.6，116.0(q，JC-F288Hz)，100.6，52.8，45.4，42.8.元素分析(C15H10CIF3INO)C，H，N.
將125(148mg，0.34mmol)、KCN(120mg，1.9mmol)、Pd(PPh3)4(10mg，0.01mmol)與CuI(50mg，0.26mmol)在無水THF(30mL)中的混合物在N2下加熱至回流，同時劇烈攪拌30min。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc(50mL)稀釋，然后通過硅藻土過濾。將濾液用水和鹽水洗滌，干燥，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜處理，用EtOAc/石油醚(從1∶5至1∶2)洗脫，得到1-(氯甲基)-3-(三氟乙?；?-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-6-甲腈(126)(97mg，85％)mp(EtOAc/石油醚)158-160℃；1H NMR(CDCl3)δ8.63(d，J＝9.1Hz，1H)，8.26(d，J＝9.2Hz，1H)，8.05(d，J＝8.5Hz，1H)，7.90(dd，J＝7.2，1.0Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.2，7.2Hz，1H)，4.70-4.63(m，1H)，4.51-4.43(m，1H)，4.28-4.20(m，1H)，3.95-3.89(m，1H)，3.64-3.55(m，1H)；13C NMR δ154.7(q，JC-F38.3Hz)，141.5，132.0，130.7，129.0，127.7，127.5，126.7，119.7，117.2，115.9(q，JC-F288Hz)，111.7，52.7，45.4，42.6.元素分析(C16H10ClF3N2O·1/3H2O)C，H，N.
將126(60mg，0.18mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液用發(fā)煙HNO3(1.5mL)處理，在室溫攪拌30min。將反應(yīng)用冰淬滅，用CH2Cl2萃取(3×50mL)。將萃取液干燥，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜處理，用EtOAc/石油醚(從1∶4至1∶1)洗脫，得到1-(氯甲基)-5-硝基-3-(三氟乙酰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-6-甲腈(127)(28mg，41％)，為褐色固體mp(EtOAc/石油醚)201-205℃(分解)；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.87(s，1H)，8.63(DD，J＝8.5，1.1Hz，1H)，8.40(dd，J＝7.3，1.0Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.5，7.3Hz，1H)，4.73-4.61(m，2H)，4.55-4.49(m，1H)，4.22-4.15(m，1H)，4.12-4.07(m，1H)；13C NMR δ153.8(q，JC-F37.6Hz)，146.8，139.8，137.7，132.6，130.3，129.4，128.3，118.7，115.4(q，JC-F288Hz)，115.1，114.8，105.4，52.7，47.4，41.1.元素分析(C16H9ClF3N3O3)C，H，N.
向127(100mg，0.26mmol)的CH2Cl2/MeOH(1∶1，20mL)溶液加入Cs2CO3(0.5g，1.5mmol)。將混合物在室溫攪拌15min，然后倒入水(100mL)中，用CH2Cl2萃取(3×50mL)。將萃取液干燥，將溶液與無水HCl的二烷溶液(10mL)混合。30min后在減壓下蒸發(fā)混合物。向殘余物加入5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-甲酸鹽酸鹽(100mg，0.34mmol)，繼之以EDCI(100mg，0.55mmol)、無水TsOH(20mg，0.12mmol)和DMA(3mL)，將混合物在室溫攪拌過夜。將混合物倒入冰冷的稀NaHCO3水溶液中，用EtOAc萃取(3×50mL)。合并有機相，用水(3×30mL)、然后用鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)，得到6(88mg，66％)mp(二氯甲烷/MeOH)＞300℃；1H NMR(CDCl3)δ9.26(br，1H)，9.10(s，1H)，8.14(dd，J＝8.5，1.0Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.2，0.9Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.5，7.3Hz，1H)，7.38(d，J＝8.9Hz，1H)，7.15-7.05(m，3H)，4.95-4.90(m，1H)，4.84-4.77(m，1H)，4.37-4.29(m，1H)，4.17-4.11(m，2H)，3.96-3.90(m，1H)，3.67-3.58(m，1H)，2.81-2.76(m，2H)，2.37(s，6H)；13C NMR δ160.7，154.3，148.3，142.4，135.9，131.7，130.2，129.1，128.7，128.2，127.9，127.6，119.2，118.3，116.3，115.2，112.8，107.9，106.8，103.7，66.8，58.5，54.8，46.0，45.5，43.4.元素分析(C27H24ClN5O4·H2O)C，H，N.
實施例22.1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-6-甲酰胺(5)(流程D).
將固體126(500mg，1.48mmol)加入到90％H2SO4(5mL)中，加熱至70℃達1h。冷卻至室溫后，將混合物倒入冰水中，用EtOAc萃取(3×50mL)。將萃取液干燥，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜處理(EtOAc/石油醚，從1∶1至1∶0)，得到1-(氯甲基)-3-(三氟乙?；?-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-6-甲酰胺(128)(410mg，78％)，為白色固體mp(EtOAc/石油醚)190-193℃；1H NMR(CDCl3)δ8.54-8.45(m，2H)，7.89(d，J＝5.8Hz，1H)，7.69(dd，J＝7.1，1.1Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.4，7.1Hz，1H)，5.91(br，2H)，4.69-4.61(m，1H)，4.48-4.40(m，1H)，4.25-4.17(m，1H)，3.97-3.89(m，1H)，3.58-3.50(m，1H)；13CNMR δ170.7，153.8(q，JC-F38.0Hz)，140.5，134.6，129.7，128.6，126.5，125.6，125.4，124.8，118.4，115.4(q，JC-F288Hz)，53.4，45.4，43.0.元素分析(C16H12ClF3N2O2)C，H，N，Cl.
將攪拌著的128(300mg，0.84mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液在室溫用發(fā)煙HNO3(2mL)處理30min，然后用冰淬滅，用CH2Cl2萃取(3×50mL)。將萃取液干燥，在減壓下濃縮，殘余物經(jīng)過硅膠色譜處理。用EtOAc/石油醚/甲醇(從5∶1∶0至9∶0∶1)洗脫，得到1-(氯甲基)-5-硝基-3-(三氟乙?；?-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-6-甲酰胺(129)(150mg，45％)，為黃色固體mp272-277℃(EtOAc/石油醚)；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.78(s，1H)，8.30(dd，J＝8.4，1.1Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.91(dd，J＝7.1，1.0Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.4，7.1Hz，1H)，7.57(s，1H)，4.69-4.61(m，2H)，4.52-4.47(m，1H)，4.21-4.15(m，1H)，4.13-4.07(m，1H)；13C NMR δ169.3，153.6(q，JC-F37.8Hz)，148.1，138.6，133.4，132.4，130.1，128.7，127.9，126.1，119.3，115.6(q，JC-F288Hz)，114.4，52.7，47.5，41.2.元素分析(C16H11ClF3N3O4)C，H，N，Cl.
進一步洗脫得到1-(氯甲基)-9-硝基-3-(三氟乙?；?-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-6-甲酰胺130(100mg，30％)，僅通過NMR表征1H NMR(CDCl3)δ8.71(d，J＝9.2Hz，1H)，8.49(d，J＝9.2Hz，1H)，7.83(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67(d，J＝7.6Hz，1H)，6.30(br，1H)，6.13(br，1H)，4.57-4.50(m，1H)，4.47-4.39(m，1H)，4.02(s，1H)，3.59-3.57(m，1H)，3.33-3.25(m，1H).
向攪拌著的129(50mg，0.12mmol)的CH2Cl2/MeOH(1∶1，20mL)溶液加入Cs2CO3(0.5g，1.5mmol)，在室溫15min后，將混合物倒入水(100mL)中，用CH2Cl2萃取(3×50mL)。將萃取液干燥，將溶液與無水HCl的二烷溶液(5mL)混合。15min后在減壓下除去溶劑。向殘余物按順序加入5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-甲酸鹽酸鹽(50mg，0.18mmol)、EDCI(80mg，0.42mmol)、無水TsOH(20mg，0.12mmol)和DMA(3mL)。將混合物在室溫攪拌16h，然后倒入稀NaHCO3的冰水溶液中，用EtOAc萃取(3×50mL)。合并有機萃取液，用水(3×30mL)、然后用鹽水洗滌，干燥，在減壓下蒸發(fā)，得到5(48mg，72％)mp(CH2Cl2/MeOH)＞350℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.7(s，1H)，8.95(s，1H)，8.26(dd，J＝8.4，1.0Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.84(dd，J＝7.1，1.0Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.3，7.1Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.40(d，J＝8.9Hz，1H)，7.18(d，J＝2.1Hz，2H)，6.95(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，4.97-4.90(m，1H)，4.72-4.58(m，2H)，4.16-4.04(m，4H)，2.68-2.63(m，2H)，2.24(s，6H)；13C NMR δ(一個C未觀察到)169.5，160.4，153.0，147.9，140.8，133.4，131.8，131.0，130.3，129.9，127.7，127.4，125.7，118.3，116.3，115.2，113.2，106.0，103.1，66.2，57.7，54.7，47.8，45.5，41.5.元素分析(C27H26ClN5O5)C，H，N，Cl.
實施例23.1-(氯甲基)-5，7-二硝基-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚(8)(流程E).
將攪拌著的108(5.24g，16.7mmol)的無水CH2Cl2(70mL)溶液在10℃用發(fā)煙HNO3(2.0mL，48mmol)逐滴處理，然后升溫至室溫達5min。將混合物用CH2Cl2(100mL)稀釋，所得溶液用水洗滌，干燥，通過硅膠柱過濾，然后濃縮至25mL，用EtOAc(25mL)稀釋。冷凍后，收集沉淀，用EtOAc洗滌，得到1-(氯甲基)-3-(三氟乙?；?-7-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚(131)(2.31g，39％)，為淡黃色固體mp(CH2Cl2/iPr2O)213-214℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ9.06(s，1H)，8.48(d，J＝9.0Hz，1H)，8.36(d，J＝9.1Hz，1H)，8.33-8.25(m，2H)4.67-4.51(m，2H)，4.46(br d，J＝10.6Hz，1H)，4.17(dd，J＝11.3，3.0Hz，1H)，4.07(dd，J＝11.3，5.5Hz，1H)元素分析(C15H10ClF3N2O3)C，H，N.
在減壓下蒸發(fā)來自上述結(jié)晶的母液，殘余物經(jīng)過硅膠色譜處理。用CH2Cl2/石油醚(1∶1)洗脫，得到1-(氯甲基)-3-(三氟乙?；?-9-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚(132)(1.67g，28％)，為淡黃色固體mp(EtOAc/石油醚)139-140℃；
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.58(d，J＝9.1Hz，1H)，8.39(d，J＝8.1Hz，1H)，8.30(d，J＝9.1Hz，1H)，8.20(dd，J＝7.6，0.9Hz，1H)，7.69(t，J＝7.9Hz，1H)，4.60(dd，J＝11.1，8.7Hz，1H)，4.33(d，J＝11.3Hz，1H)，4.03-3.90(m，1H)，3.73(dd，J＝11.4，3.3Hz，1H)，3.51(dd，J＝11.4，6.8Hz，1H).元素分析(C15H10ClF3N2O3)C，H，N.
進一步洗脫得到1-(氯甲基)-3-(三氟乙?；?-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚(133)(165mg，3％)[J.Med.Chem.，1999，42 3400-3411]。
將131(1.00g，2.79mmol)的二烷(30mL)溶液用Cs2CO3(3.26g，10mmol)的水(3mL)與MeOH(17mL)溶液處理，將混合物在室溫劇烈攪拌15min。將所得溶液用AcOH(1.2mL)處理，然后在減壓下濃縮至小體積，在水與CH2Cl2之間分配。將有機相用水洗滌(x2)，干燥，通過硅膠柱過濾。蒸發(fā)并用石油醚/iPr2O洗脫，得到1-(氯甲基)-7-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚(134)(702mg，96％)，為橙色-紅色固體mp(CH2Cl2/石油醚)121-122℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.76(d，J＝2.2Hz，1H)，8.05(dd，J＝9.3，2.3Hz，1H)，7.97(d，J＝8.7Hz，1H)，7.76(d，J＝9.3Hz，1H)，7.09(d，J＝8.7Hz，1H)，6.79(s，1H)，4.17-4.04(m，1H)，3.95-3.78(m，2H)，3.76-3.63(m，2H).元素分析(C13H11ClN2O2)C，H，N.
將攪拌著的134(901mg，3.43mmol)的濃H2SO4(10mL)溶液冷卻至-5℃，用粉狀KNO3(520mg，5.14mmol)處理。將混合物在0℃攪拌另外15min，然后倒入冰水中，收集固體。將其溶于熱的EtOAc，溶液用等體積CH2Cl2稀釋，通過短硅膠柱過濾。濃縮洗脫液至小體積，加入MeOH，以沉淀出1-(氯甲基)-5，7-二硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚(135)(824mg，78％)，為紅色固體mp(EtOAc/iPr2O)239-240℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ9.06(d，J＝2.3Hz，1H)，8.17(dd，J＝9.3，2.2Hz，1H)，8.00(d，J＝9.3Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.14(s，1H)，4.33-4.24(m，1H)，3.98-3.88(m，2H)，3.84(dd，J＝11.1，7.9Hz，1H)，3.77(dd，J＝10.7，3.2Hz，1H).元素分析(C13H10ClN3O4)C，H，N，Cl.
將5，6，7-三甲氧基吲哚-2-甲酸(122mg，0.49mmol)的無水CH2Cl2(10mL)懸液用草酰氯(0.13mL，1.49mmol)繼之以DMF(10μL)處理。將混合物在室溫攪拌15min，然后在減壓下蒸發(fā)，與苯無水共沸。將所得酰氯冷卻至-5℃，用冰冷的胺135(100mg，0.33mmol)的無水吡啶(2mL)溶液處理，其中含有DMAP(5mg)。將攪拌著的混合物升溫至室溫達30min，然后倒入稀KHCO3水溶液中。收集沉淀，經(jīng)過硅膠色譜純化，用CH2Cl2/EtOAc(19∶1)洗脫，然后從CH2Cl2/EtOAc中結(jié)晶，得到8(124mg，71％)，為橙色固體mp 251-252℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.66(d，J＝1.6Hz，1H)，9.33(d，J＝2.2Hz，1H)，9.31(s，1H)，8.45(d，J＝9.3Hz，1H)，8.39(dd，J＝9.3，2.2Hz，1H)，7.20(d，J＝2.2Hz，1H)，6.97(s，1H)，4.95(dd，J＝11.1，10.3Hz，1H)，4.72-4.58(m，2H)，4.18-4.06(m，2H)，3.94(s，3H)，3.83(s，3H)，3.81(s，3H).HRMS(FAB)計算值C25H2135ClN4O8(M+)m/z 540.1048，實測值540.1043.元素分析(C25H21ClN4O8)C，H，N.
實施例24.1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5，7-二硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚(9)(流程E).
將胺135(100mg，0.33mmol)、5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-甲酸鹽酸鹽(111mg，0.39mmol)、EDCI(249mg，1.30mmol)與無水TsOH(4.0mg，0.02mmol)在無水DMA(8mL)中的混合物在室溫N2下攪拌6h，然后倒入稀NH3水溶液中。在室溫將堿性混合物攪拌1h，然后收集沉淀，溶于EtOAc(300mL)。將溶液用水洗滌，干燥，然后在低于30℃的減壓下濃縮至10mL，得到粗制9。將游離堿的MeOH懸液用HCl(g)/EtOAc處理，繼之以從MeOH/Me2CO/EtOAc中結(jié)晶，得到9·HCl(114mg，60％)，為黃色固體mp 263-264℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.88(s，1H)，10.15(br s，1H)，9.36(s，1H)，9.34(d，J＝2.2Hz，1H)，8.48(d，J＝9.3Hz，1H)，8.41(dd，J＝9.3，2.2Hz，1H)，7.46(d，J＝8.9Hz，1H)，7.26(s，2H)，7.03(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，5.00(t，J＝10.5Hz，1H)，4.78-4.65(m，2H)，4.36(t，J＝4.9Hz，2H)，4.22-4.09(m，2H)，3.52(t，J＝4.5Hz，2H)，2.80(s，6H).元素分析(C26H24ClN5O6·HCl)C，H，N.
實施例25.1-(氯甲基)-5，9-二硝基-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚(51)(流程E).
將132(1.54g，4.29mmol)的二烷(10mL)溶液用Cs2CO3(3.26g，10mmol)的水(3mL)與MeOH(7mL)溶液處理，將混合物在室溫攪拌10min。將混合物用AcOH(1.2mL)處理，然后在減壓下濃縮至小體積，在水與CH2Cl2之間分配。將有機相用水洗滌(x2)，干燥，通過硅膠柱過濾。所得油從EtOAc/石油醚中結(jié)晶，得到1-(氯甲基)-9-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚(136)(1.03g，91％)，為紅色固體mp 100℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.07(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)，7.94(dd，J＝7.6，1.3Hz，1H)，7.87(d，J＝8.7Hz，1H)，7.21(t，J＝7.8Hz，1H)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H)，6.63(s，1H)，3.81-3.71(m，1H)，3.71-3.62(m，1H)，3.62-3.54(m，1H)，3.33-3.25(m，2H).元素分析(C13H11ClN2O2)C，H，N.
將攪拌著的胺136(900mg，3.43mmol)的濃H2SO4(9mL)溶液冷卻至-5℃，用粉狀KNO3(520mg，5.14mmol)處理。將混合物在0℃攪拌另外15min，然后倒入冰水中，收集固體。經(jīng)過硅膠色譜處理，用石油醚/EtOAc(3∶1)洗脫，繼之以兩次從CH2Cl2/iPr2O中重結(jié)晶，得到1-(氯甲基)-5，9-二硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚(137)(394mg，37％)，為紅色固體mp130-131℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.21(dd，J＝8.6，1.1Hz，1H)，8.10(dd，J＝7.6，1.1Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.44(dd，J＝8.6，7.6Hz，1H)，7.02(s，1H)，3.89-3.81(m，1H)，3.72-3.62(m，2H)，3.41-3.35(m，2H).元素分析(C13H10ClN3O4)C，H，N，Cl.
進一步用石油醚/EtOAc(2∶1)洗脫，得到1-(氯甲基)-7，9-二硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚(138)(122mg，12％)，為紅色固體mp(EtOAc/iPr2O)216-218℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ9.00(d，J＝2.4Hz，1H)，8.65(d，J＝2.5Hz，1H)，8.19(d，J＝8.9Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.24(d，J＝8.9Hz，1H)，3.93(dd，J＝10.8，9.0Hz，1H)，3.76-3.68(m，1H)，3.67(dd，J＝11.0，2.4Hz，1H)，3.38-3.24(D2O交換后，m，2H).元素分析(C13H10ClN3O4)C，H，N，Cl.
將5，6，7-三甲氧基吲哚-2-甲酸(122mg，0.49mmol)的無水CH2Cl2(10mL)懸液用草酰氯(0.13mL，1.49mmol)繼之以DMF(10μL)處理。將混合物在室溫攪拌15min，然后在減壓下蒸發(fā)，與苯無水共沸。將所得酰氯冷卻至-5℃，用冰冷的胺137(100mg，0.33mmol)的無水吡啶(2mL)溶液處理，其中含有DMAP(5mg)。將攪拌著的混合物升溫至室溫達30min，然后倒入稀KHCO3水溶液中。收集沉淀，經(jīng)過硅膠色譜純化，用CH2Cl2/EtOAc(19∶1)洗脫，然后從CH2Cl2/EtOAc中結(jié)晶，得到51(106mg，60％)，為黃色固體mp 270-271℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.67(d，J＝1.0Hz，1H)，9.22(s，1H)，8.53(dd，J＝8.8，0.9Hz，1H)，8.34(dd，J＝7.4，0.9Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.7，7.6Hz，1H)，7.17(d，J＝2.1Hz，1H)，6.99(s，1H)，4.93(dd，J＝10.9，9.0Hz，1H)，4.53(dd，J＝11.0，1.8Hz，1H)，3.99-3.89(m，4H)，3.83(s，3H)，3.81(s，3H)，3.70(dd，J＝11.5，3.3Hz，1H)，3.55(dd，J＝11.5，7.0Hz，1H).HRMS(FAB)計算值C25H2135ClN4O8(M+)m/z 540.1048，實測值540.1034.元素分析(C25H21ClN4O8)C，H，N.
實施例26.1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5，9-二硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚(52)(流程E).
將胺137(100mg，0.33mmol)、5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-甲酸鹽酸鹽(111mg，0.39mmol)、EDCI(249mg，1.30mmol)與無水TsOH(40mg，0.23mmol)在無水DMA(6mL)中的混合物在室溫N2下攪拌6h，然后倒入稀NH3水溶液中。收集固體，在室溫溶于CH2Cl2，干燥，在低于30℃的減壓下濃縮至小體積，用EtOAc/iPr2O稀釋，得到52。將游離堿的CH2Cl2溶液用HCl(g)/EtOAc/己烷處理，繼之以從MeOH/Me2CO/EtOAc結(jié)晶，得到52·HCl(99mg，53％)，為黃色固體mp 187-191℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.87(d，J＝1.6Hz，1H)，10.01(br s，1H)，9.28(s，1H)，8.53(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，8.36(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.7，7.6Hz，1H)，7.46(d，J＝8.9Hz，1H)，7.28(d，J＝2.3Hz，1H)，7.21(d，J＝1.6Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，4.99(dd，J＝10.8，9.0Hz，1H)，4.60(dd，J＝10.9，1.7Hz，1H)，4.35(t，J＝5.0Hz，2H)，4.02-3.92(m，1H)，3.70(dd，J＝11.4，3.3Hz，1H)，3.58(dd，J＝11.4，7.2Hz，1H)，3.52(t，J＝4.8Hz，2H)，2.87(s，6H).元素分析(C26H24ClN5O6·HCl)C，H，N.
實施例27.1-(氯甲基)-5-硝基-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-甲酰胺(15)(流程F).
將6-氰基-2-萘甲酸[J.Med.Chem.，2004，47，303-324](139)(4.62g，23.4mmol)在含有粉碎分子篩(2g)的無水t-BuOH(120mL)中的懸液用三乙胺(3.91mL，28.1mmol)處理，將混合物在室溫N2下攪拌30min。加入DPPA(5.55mL，25.8mmol)，將混合物在回流下攪拌6h，然后濃縮至一半體積，倒入稀NaHCO3水溶液中。所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化，用CH2Cl2洗脫，得到6-氰基-2-萘基氨基甲酸叔丁基酯(140)(4.68g，74％)mp(MeOH/H2O)135-136℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ9.85(s，1H)，8.42(d，J＝0.9Hz，1H)，8.23(d，J＝1.0Hz，1H)，7.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.68(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，7.64(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，1.52(s，9H).元素分析(C16H16N2O2)C，H，N.
將140(4.48g，18mmol)與NBS(3.85g，21.6mmol)的MeCN(80mL)溶液在回流下攪拌1h，然后在減壓下濃縮。將殘余物溶于CH2Cl2，用10％Na2SO3水溶液、水洗滌，干燥，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化，用CH2Cl2洗脫，得到1-溴-6-氰基-2-萘基氨基甲酸叔丁基酯(141)(5.69g，91％)mp(iPr2O/己烷)164-166℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ9.01(s，1H)，8.63(d，J＝1.5Hz，1H)，8.27(d，J＝9.0Hz，1H)，8.07(d，J＝9.0Hz，1H)，7.94(d，J＝8.9Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.9，1.8Hz，1H)，1.50(s，9H).元素分析(C16H15BrN2O2)C，H，N，Br.
將攪拌著的腈141(5.78g，16.6mmol)的無水DMF(50mL)溶液在0℃用NaH(0.80g，20.0mmol，60％油分散體)處理。將所得懸液升溫至室溫達30min，然后再次冷卻至0℃，用1，3-二氯丙烯(4.8mL，52mmol，混合的異構(gòu)體)處理。在室溫攪拌另外6h后，將混合物用水稀釋，用EtOAc萃取(x3)。合并有機萃取液，用水洗滌(x3)，干燥，在80℃高真空下濃縮至干。殘余物經(jīng)過硅膠色譜處理，用CH2Cl2洗脫，得到1-溴-6-氰基-2-萘基(3-氯-2-丙烯基)氨基甲酸叔丁基酯(142)(6.77g，96％)，為泡沫；1H NMR[(CD3)2SO](旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體和E與Z型的混合物)δ8.69(s，1H)，8.35(d，J＝8.8Hz，1H)，8.13，8.12(2d，J＝8.6Hz，1H)，7.96(d，J＝8.9Hz，1H)，7.69，7.63(2d，J＝8.7Hz，1H)，6.42-6.29(m，1H)，6.17-5.99(m，1H)，4.55-4.45，4.40-4.19，4.15-3.98(3m，2H)，1.48，1.24(2s，9H).HRMS(FAB)計算值C19H1979Br35ClN2O2(MH+)m/z 421.0318，實測值421.0306.
將142(6.78g，16.1mmol)的無水苯(80mL)溶液用Bu3SnH(4.33mL，16.1mmol)繼之以AIBN(0.3g，1.8mmol)處理。將混合物在回流N2下攪拌2h，然后在減壓下濃縮，殘余物經(jīng)過硅膠色譜處理。用CH2Cl2洗脫，得到油，將其用iPr2O研制，得到被7-氰基-1-甲基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-3-甲酸叔丁基酯污染的143。兩次從CH2Cl2/iPr2O中重結(jié)晶，得到純的1-(氯甲基)-7-氰基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-3-甲酸叔丁基酯(143)(4.49g，81％)mp 171-172℃；1HNMR[(CD3)2SO]δ8.55(d，J＝1.4Hz，1H)，8.18(vbr，1H)，8.07(d，J＝8.7Hz，1H)，8.01(d，J＝8.9Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，4.34-4.25(m，1H)，4.21(t，J＝10.5Hz，1H)，4.09(dd，J＝11.3，2.8Hz，1H)，4.03(dd，J＝11.1，3.1Hz，1H)，3.93(dd，J＝11.1，6.7Hz，1H)，1.55(s，9H).元素分析(C19H19ClN2O2·H2O)C，H，N.
在0℃，向攪拌著的濃H2SO4(10mL)逐份加入粉狀氨基甲酸酯143(1.00g，2.9mmol)，將混合物升溫至室溫達10min。將所得溶液冷卻至-5℃，用KNO3(324mg，3.2mmol)的濃H2SO4(2mL)溶液逐滴處理。在0℃攪拌另外5min后，將混合物倒入冰/水中，用稀NH3水溶液中和。所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化，用CH2Cl2洗脫，繼之以從CH2Cl2、然后EtOAc中重結(jié)晶，得到1-(氯甲基)-7-氰基-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚(144)(522mg，62％)，為紅色固體mp 237-238℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.55(d，J＝1.4Hz，1H)，7.98(d，J＝8.8Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.74(dd，J＝8.8，1.5Hz，1H)，6.87(s，1H)，4.29-4.21(m，1H)，3.94-3.85(m，2H)，3.80(dd，J＝11.1，8.1Hz，1H)，3.75(dd，J＝10.6，3.1Hz，1H).元素分析(C14H10ClN3O2)C，H，N，Cl.
將144(100mg，0.35mmol)在濃H2SO4(1.8mL)與水(0.2mL)的混合物中的溶液在65℃加熱1h，然后冷卻，用飽和KHCO3水溶液中和。收集沉淀，用水洗滌，溶于熱的EtOAc。將溶液通過硅膠柱過濾，然后濃縮，用iPr2O稀釋，得到1-(氯甲基)-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-甲酰胺(145)(92mg，86％)，為紅色固體mp(EtOAc/iPr2O)＞300℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.61(d，J＝1.3Hz，1H)，8.09，7.39(2 br s，2H)，7.95(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，7.89(d，J＝8.7Hz，1H)，7.66(s，1H)，6.54(s，1H)，4.26-4.18(m，1H)，3.91(dd，J＝11.0，3.8Hz，1H)，3.86(td，J＝9.9，2.3Hz，1H)，3.78(dd，J＝11.0，8.5Hz，1H)，3.72(dd，J＝10.3，2.6Hz，1H).元素分析(C14H12ClN3O3)C，H，N.
將5，6，7-三甲氧基吲哚-2-甲酸(63mg，0.25mmol)的無水CH2Cl2(2mL)懸液用草酰氯(65μL，0.75mmol)、繼之以DMF(10μL)處理，將混合物在室溫攪拌30min。在減壓下蒸發(fā)混合物，然后與苯共沸。將所得酰氯冷卻至-5℃，用冰冷的胺145(50mg，0.16mmol)的無水吡啶(1mL)溶液處理，其中含有DMAP(4mg)。在室溫攪拌30min后，將混合物倒入稀KHCO3水溶液中，收集沉淀，用水洗滌，溶于EtOAc/THF(4∶1)。將該溶液通過硅膠柱過濾，然后濃縮，得到15(74mg，84％)，為黃色固體mp(THF/EtOAc)287-289℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.58(d，J＝1.6Hz，1H)，9.12(s，1H)，8.85(d，J＝1.4Hz，1H)，8.28(d，J＝8.7Hz，1H)，8.27，7.60(2s，2H)，8.15(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.18(d，J＝2.2Hz，1H)，6.99(s，1H)，4.92(dd，J＝10.7，9.5Hz，1H)，4.68-4.56(m，2H)，4.18-4.06(m，2H)，3.94(s，3H)，3.83(s，3H)，3.81(s，3H).元素分析(C26H23ClN4O7)C，H，N.
實施例28.1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-甲酰胺(16)(流程F).
將145(86mg，0.28mmol)、5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-甲酸鹽酸鹽(96mg，0.34mmol)、EDCI(216mg，1.13mmol)與無水TsOH(30mg，0.17mmol)在無水DMA(4mL)中的混合物在室溫N2下攪拌2h，然后倒入稀NH3水溶液中。收集沉淀，用水洗滌，在MeCN(30mL)懸液中攪拌1h，然后再收集，得到粗制16。將游離堿的MeOH懸液用HCl(g)/EtOAc/己烷處理，繼之以從MeOH中結(jié)晶，得到16·HCl(109mg，68％)，為黃色固體
mp＞300℃；1HNMR[(CD3)2SO]δ11.80(d，J＝1.7Hz，1H)，10.09(br s，1H)，9.16(s，1H)，8.85(d，J＝1.5Hz，1H)，8.30(d，J＝8.7Hz，1H)，8.29，7.61(2 br s，2H)，8.16(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.47(d，J＝8.9Hz，1H)，7.28(d，J＝2.4Hz，1H)，7.23(d，J＝1.7Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，4.96(dd，J＝10.7，9.7Hz，1H)，4.70(dd，J＝10.9，2.5Hz，1H)，4.68-4.59(m，1H)，4.36(t，J＝5.1Hz，2H)，4.20-4.07(m，2H)，3.50(t，J＝4.9Hz，2H)，2.87(s，6H).元素分析(C26H26ClN5O5·HCl·H2O)C，H，N.
實施例29.1-(氯甲基)-5-硝基-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-甲腈(21)(流程F).
將5，6，7-三甲氧基吲哚-2-甲酸(79mg，0.31mmol)的無水CH2Cl2(6mL)懸液用草酰氯(80μL，0.92mmol)、繼之以DMF(10μL)處理。將混合物在室溫攪拌30min，然后在減壓下蒸發(fā)至干，加入苯后再蒸發(fā)。將所得酰氯冷卻至-5℃，用冰冷的胺144(60mg，0.21mmol)的無水吡啶(1.5mL)溶液處理，其中含有DMAP(5mg)。將混合物在室溫攪拌15min，然后倒入稀KHCO3水溶液中。所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化，用CH2Cl2/EtOAc(9∶1)洗脫，得到21(81mg，75％)，為黃色固體mp(CH2Cl2/EtOAc)257-258℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.62(s，1H)，9.23(s，1H)，8.86(d，J＝1.4Hz，1H)，8.39(d，J＝8.8Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.8，1.4Hz，1H)，7.19(d，J＝2.1Hz，1H)，6.98(s，1H)，4.93(t，J＝10.6Hz，1H)，4.69-4.59(m，2H)，4.16-4.05(m，2H)，3.94(s，3H)，3.83(s，3H)，3.81(s，3H).元素分析(C26H21ClN4O6)C，H，N.
實施例30.1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-1，2-二氫-3JH-苯并[e]吲哚-7-甲腈(22)(流程F).
將胺144(60mg，0.21mmol)、5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-甲酸鹽酸鹽(71mg，0.25mmol)、EDCI(160mg，0.83mmol)與無水TsOH(25mg，0.15mmol)在無水DMA(3mL)中的混合物在室溫N2下攪拌6h，然后倒入稀NH3水溶液中。收集所沉淀的固體，用水洗滌，溶于CH2Cl2。在低于25℃的減壓下濃縮經(jīng)過干燥的溶液至小體積，用iPr2O稀釋，得到粗制22。將游離堿的CH2Cl2溶液用HCl(g)/EtOAc/己烷處理，得到22·HCl(94mg，81％)，為黃色固體mp(MeOH/EtOAc)＞300℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.86(s，1H)，10.04(v br s，1H)，9.31(s，1H)，8.90(d，J＝1.2Hz，1H)，8.44(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.8，1.5Hz，1H)，7.50(d，J＝8.9Hz，1H)，7.31(d，J＝2.3Hz，1H)，7.28(d，J＝1.7Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，5.00(t，J＝10.2Hz，1H)，4.79-4.65(m，2H)，4.39(t，J＝5.1Hz，2H)，4.21-4.10(m，2H)，3.56(t，J＝5.0Hz，2H)，2.90(s，6H).元素分析(C27H24ClN5O4·HCl)C，H，N.
實施例31.1-(氯甲基)-N-(2-羥基乙基)-5-硝基-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]-吲哚-7-甲酰胺(17)(流程G).
將攪拌著的153(制備參見實施例36)(178mg，0.58mmol)的無水THF(6mL)溶液在0℃用乙醇胺(142mg，2.32mmol)、繼之以苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷子基六氟磷酸鹽(394mg，0.76mmol)處理。將混合物升溫至室溫達10min，然后用水稀釋，用EtOAc萃取(x2)。合并有機層，用1M AcOH水溶液、10％KHCO3水溶液和熱水洗滌，然后干燥，通過短硅膠柱過濾。除去溶劑，繼之以兩次從EtOAc中重結(jié)晶，得到1-(氯甲基)-N-(2-羥基乙基)-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-甲酰胺(155)(166mg，82％)mp 150-151℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.60-8.52(m，2H)，7.95(dd，J＝8.9，1.5Hz，1H)，7.89(d，J＝8.8Hz，1H)，7.65(s，1H)，6.53(s，1H)，4.73(t，J＝5.5Hz，1H)，4.27-4.17(m，1H)，3.93-3.81(m，2H)，3.78(dd，J＝11.0，8.6Hz，1H)，3.72(dd，J＝10.4，2.8Hz，1H)，3.54(q，J＝5.9Hz，2H)，3.36(D2O交換后，t，J＝5.9Hz，2H).元素分析(C16H16ClN3O4)C，H，N.
在室溫，將胺155(75mg，0.21mmol)溶于MeOH/HCl(g)，在減壓下蒸發(fā)溶液至干。加入5，6，7-三甲氧基吲哚-2-甲酸(65mg，0.26mmol)、EDCI(163mg，0.85mmol)、無水TsOH(30mg，0.17mmol)和無水DMA(3mL)，將混合物在室溫攪拌3h。將混合物倒入10％NaCl水溶液中，收集沉淀，用水洗滌，干燥，然后在室溫溶于最少量的DMF。將溶液用EtOAc稀釋，過濾，然后用己烷稀釋，冷凍，得到17(76mg，61％)
mp 244-245℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.57(s，1H)，9.11(s，1H)，8.81(s，1H)，8.76(t，J＝5.5Hz，1H)，8.28(d，J＝8.8Hz，1H)，8.13(d，J＝8.8Hz，1H)，7.18(d，J＝2.0Hz，1H)，6.98(s，1H)，4.91(t，J＝10.1Hz，1H)，4.77(t，J＝5.5Hz，1H)，4.67-4.56(m，2H)，4.17-4.06(m，2H)，3.94(s，3H)，3.83(s，3H)，3.81(s，3H)，3.57(q，J＝5.9Hz，2H)，3.39(D2O交換后，t，J＝5.9Hz，2H).元素分析(C28H27ClN4O8)C，H，N.
實施例32.1-(氯甲基)-N-(2-羥基乙基)-3-[(E)-4-甲氧基肉桂酰基]-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-甲酰胺(18)(流程G).
如同實施例31，將胺155(75mg，0.21mmol)轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，然后與(E)-A-甲氧基肉桂酸、EDCI和TsOH反應(yīng)并處理，得到18(69mg，63％)mp 240-241℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ9.22(s，1H)，8.79(s，1H)，8.75(t，J＝5.5Hz，1H)，8.24(d，J＝8.8Hz，1H)，8.12(d，J＝8.8Hz，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.72(d，J＝15.3Hz，1H)，7.09(d，J＝15.3Hz，1H)，7.02(d，J＝8.8Hz，2H)，4.76(t，J＝5.5Hz，1H)，4.70-4.56(m，3H)，4.13-4.04(m，2H)，3.g3(s，3H)，3.56(q，J＝5.9Hz，2H)，3.39(D2O交換后，t，J＝6.0Hz，2H).元素分析(C26H24ClN3O6)C，H，N.
實施例33.1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-N-(2-羥基乙基)-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-甲酰胺(19)(流程G).
如同實施例31，將胺155(75mg，0.21mmol)轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，然后與5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-甲酸鹽酸鹽反應(yīng)。將混合物倒入10％KHCO3水溶液中，用EtOAc萃取(x2)。合并有機層，用10％KHCO3水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌，然后干燥，在低于30℃的減壓下濃縮，得到粗制19。將其溶于MeOH，用過量EtOAc稀釋，過濾，然后用EtOAc/己烷/HCl(g)處理。使所得沉淀從MeOH/EtOAc中結(jié)晶，得到19·HCl(68mg，51％)mp 231-233℃(分解)；
1H NMR[(CD3)2SO]δ11.80(s，1H)，9.98(v br，1H)，9.16(s，1H)，8.83(s，1H)，8.78(t，J＝5.5Hz，1H)，8.30(d，J＝8.8Hz，1H)，8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47(d，J＝8.9Hz，1H)，7.28(d，J＝1.9Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.04(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，4.96(t，J＝10.2Hz，1H)，4.78(t，J＝5.3Hz，1H)，4.74-4.59(m，2H)，4.35(t，J＝4.9Hz，2H)，4.19-4.07(m，2H)，3.57(q，J＝5.7Hz，2H)，3.46-3.36(D2O交換后，m，4H)，2.86(s，6H).元素分析(C29H30ClN5O6·HCl)C，H，N，Cl.
實施例34.1-(氯甲基)-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-甲酸甲基酯(13)(流程G).
將6-(甲氧羰基)-2-萘甲酸[J.Med.Chem.，2004，47，303-324](146)(1.21g，5.26mmol)在含有粉碎分子篩(1g)的無水t-BuOH(20mL)中的溶液用三乙胺(0.88mL，6.31mmol)處理，在室溫N2下攪拌30min。加入DPPA(1.25mL，5.80mmol)，將混合物在回流下攪拌7h，然后冷卻，倒入稀NaHCO3水溶液中。所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化，用CH2Cl2洗脫，繼之以用iPr2O研制，從EtOAc中重結(jié)晶，得到6-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-萘甲酸甲基酯(147)(1.24g，78％)，為白色固體mp 178-180℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ9.76(s，1H)，8.51(s，1H)，8.19(s，1H)，8.02(d，J＝9.0Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H)，7.g6(d，J＝8.7Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，3.89(s，3H)，1.52(s，9H).元素分析(C17H19NO4)C，H，N.
將酯147(977mg，3.24mmol)與NBS(664mg，3.73mmol)在CH3CN(25mL)中的混合物在回流下攪拌45min，然后在減壓下濃縮。將殘余物溶于CH2Cl2，溶液用10％Na2SO3水溶液和水洗滌(x2)，干燥，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化，用二氯甲烷洗脫，得到2-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-溴-6-萘甲酸甲基酯(148)(1.12g，91％)，為白色固體mp(石油醚)130-131℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.93(s，1H)，8.65(d，J＝1.6Hz，1H)，8.64(d，J＝8.9Hz，1H)，8.16(d，J＝8.9Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.9，1.7Hz，1H)，7.86(d，J＝8.9Hz，1H)，3.93(s，3H)，1.50(s，9H).元素分析(C17H18BrNO4)C，H，N，Br.
將攪拌著的溴化物148(1.05g，2.76mmol)的無水DMF(8mL)溶液在0℃用NaH(132mg，60％油分散體，3.30mmol)處理。將所得懸液升溫至室溫達30min，然后冷卻至0℃，用1，3-二氯丙烯(0.80mL，8.7mmol，混合的異構(gòu)體)處理。將混合物在室溫攪拌另外4h，然后倒入稀AcOH水溶液中，用EtOAc萃取(x2)。合并有機層，用稀NaHCO3水溶液和水洗滌(x2)，干燥，在100℃減壓下濃縮至干。殘余物經(jīng)過硅膠色譜處理，用CH2Cl2/EtOAc(19∶1)洗脫，得到2-[(叔丁氧羰基)(3-氯-2-丙烯-1-基)氨基]-1-溴-6-萘甲酸甲基酯(149)(1.19g，95％)，為膠狀物；1H NMR[(CD3)2SO](旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體和E與Z型的混合物)δ8.73(s，1H)，8.34(d，J＝8.9Hz，1H)，8.16(d，J＝8.9Hz，1H)，7.63，7.58(2d，J＝8.7Hz，1H)，8.25，8.24(2d，J＝8.6Hz，1H)，6.45-6.31(m，1H)，6.20-6.00(m，1H)，4.58-4.48，4.43-4.21，4.16-4.00(3m，2H)，3.95(s，3H)，1.50，1.27(2s，9H).HRMS(FAB)計算值C20H2279Br35ClNO4(MH+)m/z 454.0421，實測值454.0410.
在N2下，將149(1.16g，2.55mmol)、Bu3SnH(0.69mL，2.56mmol)與AIBN(50mg，0.30mmol)在無水苯(15mL)中的混合物在回流下攪拌2h，然后在減壓下濃縮。將殘余物用i-Pr2O研制，所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化，用CH2Cl2/EtOAc(19∶1)洗脫，得到3-(叔丁氧羰基)-1-(氯甲基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-甲酸甲基酯(150)(817mg，85％)，為白色固體mp(EtOAc)187-189℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.60(d，J＝1.2Hz，1H)，8.1(v br，1H)，8.09(d，J＝8.6Hz，1H)，8.00(d，J＝8.8Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，4.31-4.23(m，1H)，4.20(t，J＝10.4Hz，1H)，4.09(dd，J＝11.2，2.5Hz，1H)，4.04(dd，J＝11.1，3.1Hz，1H)，3.96-3.88(m，4H)，1.55(s，9H).元素分析(C20H22ClNO4)C，H，N.
在0℃，向攪拌著的濃H2SO4(6mL)加入粉狀150(900mg，2.39mmol)，將混合物升溫至室溫達15min。將所得溶液冷卻至-5℃，用KNO3(266mg，2.63mmol)的濃H2SO4(1.5mL)溶液逐滴處理。將混合物在-5℃攪拌另外5min，然后倒入冰/水中，用稀NH3水溶液中和。所得固體經(jīng)過硅膠色譜處理，用CH2Cl2洗脫，得到粗制1-(氯甲基)-9-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-甲酸甲基酯(151)(102mg，13％)，為橙色-褐色固體；
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.66(d，J＝1.7Hz，1H)，8.30(d，J＝1.7Hz，1H)，8.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，1H)，3.92-3.83(m，4H)，3.74-3.67(m，1H)，3.63(dd，J＝10.6，2.3Hz，1H)，3.39-3.28(m，2H).
進一步用CH2Cl2洗脫得到1-(氯甲基)-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-甲酸甲基酯(152)(228mg，30％)，為紅色固體mp(二氯甲烷/i-Pr2O)191-192℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.77(s，1H)，7.96(dd，J＝8.9，1.5Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.9，0.7Hz，1H)，7.73(s，1H)，6.74(s，1H)，4.27-4.19(m，1H)，3.94-3.85(m，5H)，3.79(dd，J＝11.0，8.4Hz，1H)，3.74(dd，J＝10.5，3.1Hz，1H).元素分析(C15H13ClN2O4)C，H，N，Cl.
將5，6，7-三甲氧基吲哚-2-甲酸(47mg，0.19mmol)的無水CH2Cl2(2mL)懸液用草酰氯(50μL，0.57mmol)、繼之以DMF(10μL)處理。將混合物在室溫攪拌30min，然后在減壓下蒸發(fā)至干，加入苯后再蒸發(fā)。將所得酰氯冷卻至-5℃，用冰冷的胺152(40mg，0.12mmol)的無水吡啶(1mL)溶液處理，其中含有DMAP(4mg)。將混合物在室溫攪拌15min，然后倒入稀KHCO3水溶液中。所沉淀的固體經(jīng)過硅膠色譜純化，用CH2Cl2/EtOAc(9∶1)洗脫，得到13(49mg，71％)，為橙色固體mp(CH2Cl2/iPr2O)256-257℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.60(d，J＝1.8Hz，1H)，9.19(s，1H)，9.03(d，J＝1.5Hz，1H)，8.34(d，J＝8.8Hz，1H)，8.16(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.19(d，J＝2.2Hz，1H)，6.98(s，1H)，4.92(dd，J＝10.6，9.6Hz，1H)，4.69-4.57(m，2H)，4.18-4.05(m，2H)，3.96(s，3H)，3.94(s，3H)，3.83(s，3H)，3.81(s，3H).元素分析(C27H24ClN3O8)C，H，N.
實施例35.1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-甲酸甲基酯(14)(流程G).
將胺152(80mg，0.25mmol)、5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-甲酸鹽酸鹽(85mg，0.30mmol)、EDCI(191mg，1.00mmol)與無水TsOH(25mg，0.15mmol)在無水DMA(4mL)中的混合物在室溫N2下攪拌7h，然后倒入稀NH3水溶液中。所得固體從CH2Cl2/EtOAc/i-Pr2O中重結(jié)晶兩次，得到14。將14的CH2Cl2溶液用HCl(g)/EtOAc/己烷處理，得到14·HCl(106mg，72％)，為黃色固體mp＞300℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.82(d，J＝1.8Hz，1H)，10.14(br s，1H)，9.24(s，1H)，9.03(d，J＝1.4Hz，1H)，8.35(d，J＝8.7Hz，1H)，8.17(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.47(d，J＝8.9Hz，1H)，7.28(d，J＝2.4Hz，1H)，7.24(d，J＝1.6Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，4.97(dd，J＝10.7，9.7Hz，1H)，4.71(dd，J＝10.9，2.4Hz，1H)，4.68-4.61(m，1H)，4.37(t，J＝5.1Hz，2H)，4.18-4.08(m，2H)，3.96(s，3H)，3.53(t，J＝5.0Hz，2H)，2.87(s，6H).元素分析(C28H27ClN4O6·HCl·0.5H2O)C，H，N.
實施例36.1-(氯甲基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-5-硝基-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-甲酰胺(20)(流程G).
將152(142mg，0.44mmol)的濃HCl(15mL)溶液在回流下加熱1h，然后在減壓下蒸發(fā)至干，加入水后再蒸發(fā)。將殘余物用水研制，收集固體，溶于EtOAc。將溶液通過硅膠柱過濾，產(chǎn)物從EtOAc/己烷中重結(jié)晶兩次，得到1-(氯甲基)-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-甲酸(153)(106mg，78％)，為紅色固體mp 214-217℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ13.0(v br，1H)8.75(d，J＝1.1Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.71(s，1H)，6.68(s，1H)，4.27-4.18(m，1H)，3.94-3.83(m，2H)，3.78(dd，J＝11.1，8.6Hz，1H)，3.73(dd，J＝10.5，3.1Hz，1H).元素分析(C14H11ClN2O4)C，H，N.
將攪拌著的153(124mg，0.40mmol)的無水DMF(1.5mL)溶液在0℃用N，N-二甲基-1，2-乙二胺(111μL，1.01mmol)處理，繼之以滴加氰基膦酸二乙酯(132μL，93％，0.81mmol)。將混合物升溫至室溫達30min，然后倒入用NaCl飽和的稀NH3水溶液中。收集所沉淀的固體，用水洗滌，從CH2Cl2/i-Pr2O中重結(jié)晶兩次，得到1-(氯甲基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-甲酰胺(154)(102mg，67％)，為紅色固體
mp 155-158℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.57(d，J＝0.7Hz，1H)，8.51(t，J＝5.6Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.9，1.5Hz，1H)，7.90(d，J＝8.7Hz，1H)，7.66(s，1H)，6.54(s，1H)，4.26-4.18(m，1H)，3.91(dd，J＝11.0，3.8Hz，1H)，3.86(td，J＝9.8，2.3Hz，1H)，3.78(dd，J＝11.0，8.6Hz，1H)，3.72(dd，J＝10.2，2.8Hz，1H)，3.39(q，J＝6.5Hz，2H)，2.42(t，J＝6.9Hz，2H)，2.49(s，6H).元素分析(C18H21ClN4O3·H2O)C，H，N.
將154(45mg，0.12mmol)的二烷(10mL)懸液在20℃用HCl氣體處理直至無色，然后在減壓下蒸發(fā)至干。向所得二鹽酸鹽加入5，6，7-三甲氧基吲哚-2-甲酸(36mg，0.14mmol)、EDCI(92mg，0.48mmol)和無水DMA(1mL)，將混合物在室溫攪拌2h，然后倒入飽和KHCO3水溶液中。收集所沉淀的固體，溶于CH2Cl2，將該溶液用水洗滌，干燥，在低于25℃的減壓下濃縮。殘余物用EtOAc/i-Pr2O研制，得到粗制20。將游離堿的CH2Cl2溶液用HCl(g)/EtOAc/己烷處理，繼之以從MeOH/EtOAc中結(jié)晶，得到20·HCl(61mg，79％)，為黃色固體mp 246-248℃(分解)；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.58(d，J＝1.8Hz，1H)，9.84(br s，1H)，9.14(s，1H)，9.07(t，J＝5.5Hz，1H)，8.86(d，J＝1.4Hz，1H)，8.33(d，J＝8.8Hz，1H)，8.19(dd，J＝8.9，1.6Hz，1H)，7.19(d，J＝2.2Hz，1H)，6.98(s，1H)，4.93(t，J＝10.6Hz，1H)，4.68-4.57(m，2H)，4.18-4.07(m，2H)，3.94(s，3H)，3.83(s，3H)，3.81(s，3H)，3.69(q，J＝5.8Hz，2H)，3.23(D2O交換后，t，J＝5.7Hz，2H)，2.85(s，6H).元素分析(C30H32ClN5O7·HCl)C，H，N.
實施例37.1-(氯甲基)-7-(甲基磺?；?-5-硝基-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚(23)(流程H).
將6-羥基-2-萘甲酸甲基酯[J.Med.Chem.，2001，44，2869-2878](156)(5.95g，29.4mmol)、DABCO(6.61g，58.9mmol)與二甲基硫代氨甲酰氯(5.46g，44.2mmol)在無水DMF(40mL)中的混合物在室溫攪拌8h。收集所沉淀的固體，用水洗滌，溶于CH2Cl2。將溶液通過硅膠柱過濾，產(chǎn)物用i-Pr2O研制，從CH2Cl2/己烷中重結(jié)晶，得到6-{[(二甲氨基)硫代碳?；鵠氧基}-2-萘甲酸甲基酯(157)(7.47g，88％)，為白色固體
mp 144-147℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.66(s，1H)，8.16(d，J＝9.0Hz，1H)，8.03(d，J＝8.7Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.70(d，J＝2.3Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.40(s，3H)，3.38(s，3H).元素分析(C15H15NO3S)C，H，N.
在N2下，將硫代氨基甲酸酯157(8.10g，28mmol)在225℃加熱3h。將經(jīng)冷卻的混合物經(jīng)過硅膠色譜純化，用CH2Cl2/EtOAc洗脫，繼之以用i-Pr2O研制，得到6-{[(二甲氨基)羰基]硫基}-2-萘甲酸甲基酯(158)(6.91g，85％)，為白色固體mp(二氯甲烷/石油醚)130-132℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.67(s，1H)，8.17(d，J＝0.8Hz，1H)，8.16(d，J＝8.8Hz，1H)，8.07(d，J＝8.7Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.09(br s，3H)，2.97(brs，3H).元素分析(C15H15HO3S)C，H，N.
將158(6.36g，22mmol)在KOH水溶液(5N，340mL，1.7mol)與MeOH(205mL)混合物中的懸液在回流下攪拌3h，然后冷卻至5℃，用Me2SO4(26mL，275mmol)逐滴處理。在室溫攪拌另外4h后，濃縮混合物至一半體積，用稀HCl水溶液酸化，使所沉淀的產(chǎn)物從EtOAc/己烷中結(jié)晶，得到6-(甲硫基)-2-萘甲酸(159)(4.39g，91％)，為白色固體mp(MeOH)231-233℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ(CO2H未觀察到)8.53(s，1H)，8.01(d，J＝8.9Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.6，1.7Hz，1H)，7.90(d，J＝8.7Hz，1H)，7.77(d，J＝1.7Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，2.61(s，3H).元素分析(C12H10O2S)C，H.
將159(4.24g，19.4mmol)與NaBO3.4H2O(20.0g，130mmol)在AcOH(150mL)中的混合物在55℃攪拌2h。加入另外的NaBO3.4H2O(5.4g，35mmol)，將混合物在55℃攪拌另外2h，然后用水(1L)稀釋。收集所沉淀的固體，用水洗滌，從MeOH和DMF/H2O中重結(jié)晶，得到6-(甲基磺?；?-2-萘甲酸(160)(3.98g，82％)，為白色固體mp 301-304℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ(CO2H未觀察到)8.74(s，1H)，8.66(s，1H)，8.39(d，J＝8.8Hz，1H)，8.30(d，J＝8.8Hz，1H)，8.13(dd，J＝8.6，1.7Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，3.32(s，3H).元素分析(C12H10O4S)C，H.
將酸160(4.08g，16.30mmol)在含有粉碎分子篩(2g)的無水t-BuOH(70mL)中的懸液用三乙胺(2.73mL，19.59mmol)處理，在室溫N2下攪拌30min。加入DPPA(3.87mL，17.96mmol)，將混合物在回流下攪拌6h，然后在減壓下濃縮至小體積，倒入稀NaHCO3水溶液中。所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化，用CH2Cl2洗脫，得到6-(甲基磺?；?-2-萘基氨基甲酸叔丁基酯(161)(4.57g，87％)，為白色固體mp(EtOAc/己烷)203-204℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ9.81(s，1H)，8.44(d，J＝1.2Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.08(d，J＝9.0Hz，1H)，8.01(d，J＝8.7Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.9，2.0Hz，1H)，3.25(s，3H)，1.52(s，9H).元素分析(C16H19NO4S)C，H，N.
將161(4.47g，13.91mmol)與NBS(2.72g，15.28mmol)在MeCN(80mL)中的混合物在回流下攪拌3h，然后在減壓下濃縮。將殘余物溶于CH2Cl2，該溶液用10％Na2SO3水溶液和水洗滌，干燥，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化，用CH2Cl2洗脫，得到1-溴-6-(甲基磺酰基)-2-萘基氨基甲酸叔丁基酯(162)(4.79g，86％)，為白色固體mp(MeOH)190℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.95(s，1H)，8.61(d，J＝1.8Hz，1H)，8.36(d，J＝9.0Hz，1H)，8.22(d，J＝8.8Hz，1H)，8.08(dd，J＝9.0，1.9Hz，1H)，7.96(d，J＝8.9Hz，1H)，3.25(D2O交換后，s，3H)，1.50(s，9H).元素分析(C16H18BrNO4S)C，H，N.
將攪拌著的162(4.70g，11.74mmol)的無水DMF(40mL)懸液在0℃用NaH(564mg，60％油分散體，14.10mmol)逐份處理。將混合物升溫至室溫達1h，然后冷卻至0℃，用1，3-二氯丙烯(3.4mL，37mmol，混合的異構(gòu)體)處理。將混合物在室溫攪拌另外6h，然后用10％NaCl水溶液稀釋，用EtOAc萃取(x2)。合并有機層，用水洗滌(x2)，干燥，在100℃減壓下濃縮至干。殘余物經(jīng)過硅膠色譜處理，用CH2Cl2/EtOAc(9∶1)洗脫，得到1-溴-6-(甲基磺?；?-2-萘基(3-氯-2-丙烯-1-基)氨基甲酸叔丁基酯(163)(5.41g，97％)，為泡沫；
1H NMR[(CD3)2SO](旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體和E和Z型的混合物)δ8.73-8.69(m，1H)，8.46(d，J＝9.0Hz，1H)，8.30，8.29(2d，J＝8.6Hz，1H)，8.14(dd，J＝9.0，1.8Hz，1H)，7.71，7.68(2d，J＝8.6Hz，1H)，6.43-6.28(m，1H)，6.19-6.01(m，1H)，4.59-4.48，4.44-4.23，4.19-4.05(3m，2H)，3.27(D2O交換后，s，3H)，1.50，1.26(2s，9H).HRMS(FAB)計算值C19H2279Br35ClNO4S(MH+)m/z 474.0141，實測值474.0142.
在N2下，將163(5.38g，11.33mmol)、Bu3SnH(3.05mL，11.34mmol)與AIBN(0.25g，1.5mmol)在無水苯(80mL)中的混合物在回流下攪拌2h，然后在減壓下濃縮。將殘余物溶于CH2Cl2，該溶液用過量己烷稀釋，冷凍。所沉淀的半固體經(jīng)過硅膠色譜純化，用CH2Cl2/EtOAc(19∶1)洗脫，得到1-(氯甲基)-7-(甲基磺?；?-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚3-甲酸叔丁基酯(164)(3.53g，79％)，為白色固體mp(iPr2O)125-126℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.54(d，J＝1.8Hz，1H)，8.25-8.05(m，3H)，7.91(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，4.36-4.27(m，1H)，4.23(t，J＝10.5Hz，1H)，4.10(dd，J＝11.4，2.9Hz，1H)，4.05(dd，J＝11.1，3.2Hz，1H)，3.94(dd，J＝11.1，6.7Hz，1H)，3.21(D2O交換后，s，3H)，1.56(s，9H).元素分析(C19H22ClNO4S)C，H，N.
在0℃，向攪拌著的濃H2SO4(16mL)加入粉狀164(1.50g，3.79mmol)，將混合物升溫至室溫達30min。將所得溶液冷卻至-5℃，用KNO3(421mg，4.16mmol)的濃H2SO4(3mL)溶液逐滴處理。將混合物在0℃攪拌另外10min，然后倒入冰/水中，用NH3水溶液中和。所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化，用CH2Cl2洗脫，得到1-(氯甲基)-7-(甲基磺酰基)-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚(165)(926mg，72％)，為紅色固體mp(EtOAc)199-200℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.68(d，J＝1.6Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.9，0.4Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.9，1.8Hz，1H)，7.79(s，1H)，6.83(s，1H)，4.31-4.23(m，1H)，3.95-3.86(m，2H)，3.82(dd，J＝11.1，8.1Hz，1H)，3.76(dd，J＝10.1，3.1Hz，1H)，3.25(s，3H).元素分析(C14H13ClN2O4S)C，H，N，Cl.
將胺165(250mg，0.73mmol)、5，6，7-三甲氧基吲哚-2-甲酸(221mg，0.88mmol)、EDCI(563mg，2.94mmol)與無水TsOH(100mg，0.58mmol)在無水DMA(8mL)中的混合物在室溫攪拌4h，然后倒入稀KHCO3水溶液中。收集沉淀，從DMF/H2O中結(jié)晶，得到23(353mg，84％)，為黃色固體mp 296-297℃(dec.)；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.62(s，1H)，9.27(s，1H)，8.98(d，J＝1.7Hz，1H)，8.48(d，J＝8.9Hz，1H)，8.15(dd，J＝8.9，1.8Hz，1H)，7.21(d，J＝2.2Hz，1H)，6.99(s，1H)，4.95(t，J＝10.7Hz，1H)，4.70-4.61(m，2H)，4.20-4.06(m，2H)，3.94(s，3H)，3.83(s，3H)，3.81(s，3H)，3.28(s，3H).元素分析(C26H24ClN3O8S·H2O)C，H，N.
實施例38.1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-7-(甲基磺?；?-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚(24)(流程H).
將胺165(350mg，1.03mmol)、5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-甲酸鹽酸鹽(351mg，1.23mmol)、EDCI(788mg，4.11mmol)與無水TsOH(140mg，0.81mmol)在無水DMF(20mL)中的混合物在室溫N2下攪拌6h，然后倒入稀NH3水溶液中。收集所沉淀的固體，溶于CH2Cl2，將經(jīng)過干燥的溶液用EtOAc稀釋，在低于25℃的減壓下濃縮至小體積，得到粗制24。將游離堿的MeOH懸液用HCl(g)/EtOAc/己烷處理，繼之以從MeOH/EtOAc中結(jié)晶，得到24·HCl(484mg，78％)，為黃色固體mp250-252℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.83(d，J＝1.7Hz，1H)，10.19(br s，1H)，9.32(s，1H)，8.98(d，J＝1.7Hz，1H)，8.50(d，J＝8.9Hz，1H)，8.17(dd，J＝8.9，1.8Hz，1H)，7.47(d，J＝8.9Hz，1H)，7.27(d，J＝2.3Hz，1H)，7.25(d，J＝1.7Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，5.00(t，J＝10.1Hz，1H)，4.77-4.65(m，2H)，4.37(t，J＝5.0Hz，2H)，4.20-4.09(m，2H)，3.51(bs，2H)，3.36(s，3H)，2.86(s，6H).
元素分析(C27H27ClN4O6S·HCl)C，H，N.
實施例39.8-乙?；?1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚(41)(流程I).
在0℃，向AlCl3(490mg，3.66mmol，99.99％)的CH2Cl2(15mL)懸液滴加含Ac2O(340mg，3.35mmol)的CH2Cl2(2.5mL)。滴加7-溴-2-(三甲基甲硅烷基)萘(166)[J.Am.Chem.Soc，1993，115，3182](850mg，3.05mmol)的CH2Cl2(2.5mL)溶液。15min后，將混合物倒入冰水中，用CH2Cl2萃取(x3)。合并有機萃取液，用鹽水洗滌，干燥。通過硅藻土過濾，繼之以色譜處理，用石油醚/EtOAc(95∶5然后4∶1)洗脫，得到2-乙酰基-7-溴萘(167)(120mg，88％)，為無色固體；1H NMR(CDCl3)δ8.36(d，J＝0.9Hz，1H)，8.13(d，J＝1.7Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.6，1.7Hz，1H)，7.87(d，J＝8.6Hz，1H)，7.75(d，J＝8.7Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，2.72(s，3H)[等同于文獻報道Bull.Chem.Soc.Japan，1979，52，3033]。
將167(750mg，3.01mmol)、Pd(OAc)2(68mg，0.30mmol)、1，3-雙(二苯膦基)丙烷(124mg，0.30mmol)、MeOH(10mL)、三乙胺(5mL)與DMSO(5mL)的混合物置于Berghof反應(yīng)器(HR-200)中，用CO(g)凈化5min。然后用CO(g)向反應(yīng)器施加壓力(25bar)，在70℃加熱15h。冷卻后加入EtOAc，混合物通過硅藻土/硅膠過濾。在減壓下除去溶劑，加入CH2Cl2和水?；旌衔镉肅H2Cl2萃取(x3)，合并有機萃取液，用鹽水洗滌，干燥。通過硅膠過濾，繼之以色譜處理，用石油醚/EtOAc(4∶1然后1∶1然后2∶3)洗脫，得到7-乙?；?2-萘甲酸甲基酯(168)(640mg，93％)，為白色固體。使樣品從石油醚/CH2Cl2中重結(jié)晶mp 103-105℃；1H NMR(CDCl3)δ8.72(s，1H)，8.55(s，1H)，8.18(dd，J＝8.6，1.7Hz，1H)，8.13(dd，J＝8.6，1.7Hz，1H)，7.93(d，J＝8.6Hz，1H)，7.92(d，J＝8.6Hz，1H)，4.00(s，3H)，2.74(s，3H)；13CNMR δ197.5，166.7，137.5，135.2，132.4，131.8，131.3，128.5，128.3，128.1，127.8，126.2，52.4，26.6.元素分析(C14H12O3)C，H.
在0℃，向經(jīng)冷卻的酯168(640mg，2.81mmol)的MeOH(10mL)與CH2Cl2)(10mL)溶液滴加KOH(570mg，10mmol)的水(3.5mL)溶液。使混合物升溫至室溫并攪拌96h后，加入過量CH2Cl2和水。將水性部分用2N HCl酸化(pH 2)，所得白色沉淀用EtOAc萃取(x2)。合并EtOAc萃取液，用水、鹽水洗滌，干燥，得到7-乙?；?2-萘甲酸(169)(575mg，96％)，為無色固體。樣品從石油醚/二氯甲烷/Et2O中重結(jié)晶mp 224-228℃；1H NMR(CDCl3)δ(CO2H未觀察到)8.82(s，1H)，8.60(s，1H)，8.23(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H)，8.18(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，7.97(d，J＝8.7Hz，2H)，2.76(s，3H).元素分析(C13H10O3)C，H.
將酸169(550mg，2.57mmol)、DPPA(850mg，3.08mmol)與三乙胺(570mg，5.65mmol)的t-BuOH(20mL)溶液在回流下加熱15h。將混合物倒入EtOAc中，通過硅藻土過濾。經(jīng)過硅膠色譜處理，用石油醚/CH2Cl2/EtOAc(8∶1∶1)洗脫，得到7-乙?；?2-萘基氨基甲酸叔丁基酯(170)(451mg，62％)，為無色固體mp(EtOAc)161-163℃；1H NMR(CDCl3)δ8.38(br s，1H)，8.16(br s，1H)，7.91(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.80(d，J＝8.6Hz，1H)，7.78(d，J＝8.8Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，6.68(br s，1H)，2.70(s，3H)，1.55(s，9H)；13C NMR δ198.2，152.7，136.7，135.0，133.2，132.0，129.7，128.5，128.0，122.4，121.6，115.8，81.0，28.3，26.6.元素分析(C17H19NO3)C，H，N.
在N2下，將氨基甲酸酯170(420mg，1.47mmol)、NBS(292mg，1.62mmol)與K2CO3(244mg，1.77mmol)在MeCN(10mL)中的混合物在40℃加熱30min，然后在減壓下濃縮。向殘余物加入EtOAc和水，將EtOAc部分用水、鹽水洗滌，干燥，得到7-乙?；?1-溴-2-萘基氨基甲酸叔丁基酯(171)(530mg，99％)，為無色固體mp(石油醚/EtOAc)114-117℃；1H NMR(CDCl3)δ8.70(s，1H)，8.50(d，J＝9.0Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81(d，J＝9.6Hz，1H)，7.34(br s，1H)，2.76(s，3H)，1.58(s，9H)；13C NMRδ197.9，152.4，136.0，135.8，133.0，131.5，128.7，128.5，128.0，123.1，122.0，111.0，81.6，28.3，26.7.元素分析(C17H18BrNO3)C，H，N.
在-40℃，向171(50mg，0.14mmol)的DMF(3mL)溶液加入NaH(7mg，0.17mmol，60％油分散體)。加入1，3-二氯丙烯(25mg，0.21mmol)，使混合物歷經(jīng)1h升溫至室溫，然后在減壓下濃縮。加入CH2Cl2和水，將有機層用水、鹽水洗滌，干燥。經(jīng)過色譜處理，用石油醚/EtOAc(4∶1)洗脫，得到7-乙酰基-1-溴-2-萘基-(3-氯-2-丙烯-1-基)氨基甲酸叔丁基酯(172)(55mg，92％)，為黃色的油；1H NMR(CDCl3)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體和E和Z型的混合物)δ8.94(s，1H)，8.13-8.07(m，1H)，7.94-7.79(m，2H)，7.50-7.35(m，1H)，6.15-6.02(m，2H)，4.66-4.28，4.02-3.91(2m，2H)，2.78(s，3H)，1.34(s，9H).HRMS(CI)計算值C20H2179Br35ClNO3(MH+)m/z 438.0472，實測值438.0460.
將172(470mg，1.07mmol)、Bu3SnH(380mg，1.29mmol)與AIBN(18mg，0.11mmol)在苯(10mL)中的混合物在回流下加熱15h，然后在減壓下濃縮。加入EtOAc和水，將EtOAc部分用水(x2)、鹽水洗滌，干燥。經(jīng)過色譜處理，用石油醚/EtOAc(4∶1)洗脫，繼之以重結(jié)晶(MeOH)，得到8-乙?；?1-(氯甲基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-3-甲酸叔丁基酯(173)(320mg，82％)，為無色針晶mp 98-100℃；1H NMR(CDCl3)δ8.34(s，1H)，8.26(br s，1H)，7.91-7.84(m，2H)，7.81(d，J＝8.9Hz，1H)，4.36-4.28(m，1H)，4.21-4.09(m，2H)，3.97-3.90(m，1H)，3.59-3.51(m，1H)，2.72(s，3H)，1.61(s，9H)；13C NMR δ(一個C未觀察到)198.0，142.4，135.4，132.2，129.7，129.5，129.2，123.6，122.2，119.1，118.2，68.2，52.7，46.5，28.5，26.9，25.2.元素分析(C20H22ClNO3)C，H，N.
將173(100mg，0.28mmol)在HCl(g)飽和的二烷(10mL)中的溶液攪拌4h。在減壓下除去溶劑，得到粗制胺鹽酸鹽(82mg，0.26mmol，100％)。將其立即溶于吡啶(5mL)，冷卻(0℃)，用TFAA(88mg，0.42mmol)處理。1h后，將混合物倒入冰水中，用CH2Cl2萃取(x3)。合并有機萃取液，用HCl水溶液(1N，x3)、水、鹽水洗滌，干燥。經(jīng)過色譜處理，用石油醚/EtOAc(1∶1)洗脫，得到8-乙?；?1-(氯甲基)-3-(三氟乙?；?-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚(174)(92mg，93％)，為無色固體mp(石油醚/Et2O)161-163℃；1H NMR(CDCl3)δ8.55(d，J＝9.0Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.02-7.95(m，2H)，7.92(d，J＝9.0Hz，1H)，4.68(dt，J＝11.5，1.4Hz，1H)，4.47(dd，J＝11.4，8.6Hz，1H)，4.34-4.26(m，1H)，3.98(dd，J＝11.5，3.5Hz，1H)，3.63(dd，J＝11.5，8.9Hz，1H)，2.74(s，3H)；13C NMRδ197.7，154.6(q，JC-F37.8Hz)，140.9，135.8，134.0，130.2，129.7，128.6，127.1，124.0，123.8，119.5，116.1(q，JC-F288Hz)，52.6(q，JC-F4.1Hz)，45.7，42.7，26.9.元素分析(C17H13ClF3NO2)C，H，N.
在0℃，將固體174(57mg，0.16mmol)溶于濃H2SO4(5mL)，然后用冷(0℃)的KNO3(16mg，0.16mmol)的濃H2SO4(0.5mL)溶液逐滴處理。15min后，將混合物倒入冰水中，用CH2Cl2萃取(x6)。合并有機萃取液，用水(x2)、鹽水洗滌，干燥。經(jīng)過色譜處理，用石油醚/EtOAc(7∶3)洗脫，得到8-乙?；?1-(氯甲基)-5-硝基-3-(三氟乙?；?-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚(175)(25mg，39％)，為橙色粉末mp(石油醚/EtOAc)196-198℃；1H NMR(CDCl3)δ9.23(s，1H)，8.58(d，J＝9.1Hz，1H)，8.49(d，J＝1.3Hz，1H)，8.17(dd，J＝9.1，1.6Hz，1H)，4.73(d，J＝11.5Hz，1H)，4.56(dd，J＝11.4，8.8Hz，1H)，4.47-4.39(m，1H)，3.98(dd，J＝11.6，3.6Hz，1H)，3.77(dd，J＝11.6，7.8Hz，1H)，2.78(s，3H).元素分析(C17H12ClF3N2O4)C，H，N.
將175(45mg，0.11mmol)與Cs2CO3(38mg，0.11mmol)的MeOH(3mL)與CH2Cl2(6mL)溶液攪拌15min。加入水，混合物用EtOAc萃取(x3)。合并EtOAc萃取液，用水(x2)、鹽水(x3)洗滌，干燥，蒸發(fā)。將殘余物溶于HCl(g)飽和的二烷(5mL)，攪拌1h。蒸發(fā)二烷，得到8-乙酰基-1-(氯甲基)-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚鹽酸鹽(176)(38mg，100％)mp＞300℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ(兩個H未觀察到)8.42(d，J＝1.3Hz，1H)，8.19(d，J＝9.1Hz，1H)，7.80(dd，J＝9.1，1.7Hz，1H)，7.77(s，1H)，4.41-4.33(m，1H)，3.96(dd，J＝11.0，4.1Hz，1H)，3.85(t，J＝10.1Hz，1H)，3.77(dd，J＝11.0，2.6Hz，1H)，3.73(dd，J＝10.3，2.7Hz，1H)，2.74(s，3H)；13C NMRδ197.9，150.0，147.1，135.3，130.0，127.1，124.3，123.6，121.6，119.8，111.0，50.8，46.6，42.7，26.8.該產(chǎn)物直接用于下一步。
將176(35mg，0.10mmol)、5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-甲酸鹽酸鹽(35mg，0.12mmol)與EDCI(79mg，0.41mmol)在DMA(3mL)中的混合物在N2氣氛下攪拌15h。然后使混合物在CH2Cl2與冷(0℃)的5％KHCO3水溶液之間分配。水性部分用冷的CH2Cl2萃取(x4)，合并萃取液，用水(x3)、鹽水(x2)洗滌，干燥。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于CH2Cl2/MeOH，蒸發(fā)溶劑直至開始沉淀。濾出沉淀，用MeOH洗滌，得到41(38mg，69％)，為橙色粉末mp 210-215℃；
1H NMR[(CD3)2SO]δ11.71(s，1H)，9.26(s，1H)，8.73(s，1H)，8.45(d，J＝9.1Hz，1H)，8.12(dd，J＝9.1，1.5Hz，1H)，7.41(d，J＝8.9Hz，1H)，7.22(d，J＝1.4Hz，1H)，7.18(d，J＝2.2Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，4.97(t，J＝10.1Hz，1H)，4.87-4.78(m，1H)，4.74(dd，J＝10.8，2.0Hz，1H)，4.22-4.12(m，2H)，4.08(t，J＝5.9Hz，2H)，2.81(s，3H)，2.66(t，J＝5.8Hz，2H)，2.25(s，6H)；13C NMR δ197.7，160.5，153.0，146.3，141.5，135.6，133.9，131.9，129.8，129.0，127.4，125.7，125.2，123.9，123.4，116.4，116.3，113.2，106.1，103.2，66.1，57.6，54.7，48.1，45.3，41.2，27.0.元素分析(C28H27ClN4O5·H2O)C，H，N.
實施例40.1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-8-甲酸甲基酯(42)(流程J).
向2，7-萘二甲酸二甲基酯(177)[Bioorg.Med.Chem.，1998，6，1799](1.52g，6.23mmol)的MeOH(8mL)與CH2Cl2(8mL)溶液滴加KOH(340mg，6.17mmol)的MeOH(8mL)與水(1mL)溶液。20h后，加入更多的CH2Cl2和水，分離水相，用2N HCl酸化(pH 2)。濾出所得白色沉淀，用水洗滌，在真空干燥器中干燥。經(jīng)過色譜處理，用CH2Cl2/MeOH(9∶1然后4∶1)洗脫，得到所回收的177(0.50g，33％)和7-(甲氧羰基)-2-萘甲酸(178)(672mg，47％)，為無色晶體mp(MeOH)262-264℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ13.0(br s，1H)，8.802(s，1H)，8.796(s，1H)，8.17-8.05(m，4H)，3.95(s，3H)；13C NMR δ(一個C未觀察到)167.0，166.0，136.8，131.8，131.3，129.2，128.3，128.1，127.7，127.6，126.9，52.3.元素分析(C13H10O4)C，H.
將酸178(50mg，0.22mmol)、DPPA(72mg，0.26mmol)與三乙胺(48mg，0.48mmol)的t-BuOH(5mL)溶液在回流下加熱20h。在減壓下除去溶劑，殘余物經(jīng)過色譜純化，用CH2Cl2/MeOH(49∶1)洗脫，繼之以重結(jié)晶(EtOAc/石油醚)，得到7-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-萘甲酸甲基酯(179)(52mg，80％)，為無色針晶。使樣品重結(jié)晶mp(CH2Cl2/正己烷)181-183℃；
1H NMR(CDCl3)δ8.52(br s，1H)，8.05(br s，1H)，7.94(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.79(d，J＝8.7Hz，2H)，7.51(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，6.67(br s，1H)，3.97(s，3H)，1.56(s，9H)；13C NMR δ167.3，152.7，136.6，133.1，132.0，130.4，128.6，127.9，127.8，123.8，121.5，115.6，80.9，52.2，28.3.元素分析(C17H19NO4)C，H，N.
在N2下，將179(50mg，0.17mmol)、NBS(33mg，0.18mmol)與K2CO3(28mg，0.20mmol)在MeCN(3mL)中的混合物在60℃加熱30min。在減壓下除去溶劑，殘余物經(jīng)過色譜純化，用石油醚/EtOAc(9∶1)洗脫，繼之以重結(jié)晶(石油醚)，得到8-溴-7-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-萘甲酸甲基酯(180)(57mg，90％)，為無色晶體mp 137-140℃；1H NMR(CDCl3)δ8.89(d，J＝1.2Hz，1H)，8.49(d，J＝9.1Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.6，1.7Hz，1H)，7.83(d，J＝8.6Hz，1H)，7.82(d，J＝9.0Hz，1H)，7.35(br s，1H)，4.00(s，3H)，1.57(s，9H).元素分析(C17H18BrNO4)C，H，N，Br.
在0℃，向溴化物180(450mg，1.18mmol)的DMF(5mL)溶液加入NaH(57mg，1.42mmol，60％油分散體)。加入1，3-二氯丙烯(260mg，2.37mmol)，使混合物歷經(jīng)1h升溫至室溫，然后在減壓下濃縮。加入CH2Cl2和水，將有機相用水(x2)、鹽水(x2)洗滌，干燥，通過硅膠過濾，得到8-溴-7-[(叔丁氧羰基)(3-氯-2-丙烯-1-基)氨基]-2-萘甲酸甲基酯(181)(520mg，97％)，為黃色的油；1H NMR(DCl3)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體和E和Z型的混合物)δ9.07(s，1H)，8.18-8.08(m，1H)，7.93-7.78(m，2H)，7.42-7.32(m，1H)，6.15-5.98(m，2H)，4.01(s，3H)，4.63-4.48(m，2H)，1.26，1.24(2s，9H).HRMS(FAB)計算值C20H2179Br35ClNO4(MH+)m/z 454.0421，實測值454.0421.
將181(500mg，1.10mmol)、Bu3SnH(350mg，1.21mmol)與AIBN(19mg，0.11mmol)在苯(8mL)中的混合物在回流下加熱1.5h。在減壓下除去苯，將殘余物用戊烷研制，所得固體重結(jié)晶(MeOH)，得到8-甲基3-(叔丁氧羰基)-1-(氯甲基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-8-甲酸酯(182)(369mg，78％)，為無色針晶
mp 143-145℃；1H NMR(CDCl3)δ8.45(s，1H)，8.31(br s，1H)，7.93(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.87(d，J＝8.6Hz，1H)，7.82(d，J＝8.9Hz，1H)，4.36-4.27(m，1H)，4.20-4.08(m，2H)，4.00(s，3H)，3.99-3.92(m，1H)，3.57-3.48(m，1H)，1.61(s，9H)；13C NMR δ167.1，152.4，142.0，132.1，129.6，129.2，129.0，128.4，124.9，124.1，123.2，118.0，81.4，52.6，52.3，46.5，41.6，28.4.元素分析(C20H22ClNO4)C，H，N，Cl.
將酯182(200mg，0.53mmol)在HCl(g)飽和的二烷(10mL)中的溶液攪拌4h，然后蒸發(fā)，得到胺鹽酸鹽(169mg，100％)。將冷(0℃)的該鹽(85mg，0.27mmol)的吡啶(4mL)溶液用TFAA(66mg，0.32mmol)處理。在0℃30min后，將混合物倒入冰水中，用CH2Cl2萃取(x3)。合并有機萃取液，用HCl(1N，x2)、水、鹽水洗滌，干燥。經(jīng)過色譜處理，用石油醚/EtOAc/CH2Cl2(7∶2∶1然后8∶1∶1)洗脫，繼之以用正己烷研制，得到1-(氯甲基)-3-(三氟乙酰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-8-甲酸甲基酯(183)(88mg，87％)，為無色晶體mp 161-163℃；1H NMR(CDCl3)δ8.55(d，J＝9.0Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.07(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.95(d，J＝8.6Hz，1H)，7.92(d，J＝9.0Hz，1H)，4.68(dt，J＝11.5，1.4Hz，1H)，4.45(dd，J＝11.4，8.6Hz，1H)，4.32-4.27(m，1H)，4.02(s，3H)，4.00(dd，J＝11.6，3.3Hz，1H)，3.62(dd，J＝11.5，9.2Hz，1H)；13C NMR δ166.7，154.8(q，JC-F37.4Hz)，140.7，134.0，130.2，129.4，129.1，128.4，126.8，125.4，125.0，119.4，116.0(q，JC-F288Hz)，76.7，52.6(q，JC-F4.0Hz)，45.7，42.6.元素分析(C17H13ClF3NO3)C，H，N.
向冷卻(0℃)的183(350mg，0.94mmol)加入冷(0℃)的濃H2SO4(8mL)。然后滴加冷卻(0℃)的KNO3(95mg，0.94mmol)的98％H2SO4(0.5mL)溶液。15min后，將混合物倒入冰水中，用CH2Cl2萃取(x3)。合并CH2Cl2萃取液，用水(x2)、鹽水洗滌，干燥。經(jīng)過色譜處理，用EtOAc/石油醚(4∶1)洗脫，得到1-(氯甲基)-7-硝基-3-(三氟乙酰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-8-甲酸甲基酯(185)(136mg，36％)，為褐色粉末
mp(CH2Cl2/MeOH)165-168℃；1H NMR(CDCl3)δ8.69(d，J＝9.0Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.13(s，1H)，8.07(d，J＝9.0Hz，1H)，4.69(d，J＝11.5Hz，1H)，4.52(dd，J＝11.5，8.6Hz，1H)，4.32-4.25(m，1H)，3.99(s，3H)，3.95(dd，J＝11.6，3.5Hz，1H)，3.66(dd，J＝11.6，8.5Hz，1H)；13C NMRδ165.9，154.9(q，JC-F38.4Hz)，144.8，143.8，132.1，131.0，130.0，126.7，126.11，126.05，125.7，120.7，115.8(q，JC-F288Hz)，53.5，52.8，45.6，42.3.元素分析(C17H12ClF3N2O5.EtOAc)C，H，N.
進一步洗脫得到1-(氯甲基)-5-硝基-3-(三氟乙酰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-8-甲酸甲基酯(184)(140mg，36％)，為奶油色粉末。樣品用MeOH研制，得到無色晶體mp 243-245℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ9.09(s，1H)，8.75(d，J＝1.2Hz，1H)，8.51(d，J＝9.2Hz，1H)，8.22(dd，J＝9.1，1.6Hz，1H)，4.86-4.79(m，1H)，4.68-4.61(m，1H)，4.55-4.49(m，1H)，4.19(dd，J＝11.5，3.5Hz，1H)，4.08(dd，J＝11.5，5.5Hz，1H)，3.97(s，3H)；13C NMR δ165.5，150.3，146.6，139.3，139.2，134.8，129.6，128.7，127.5，126.3，124.5，123.0，116.0，52.8，52.7，47.6，40.9.元素分析(C17H12ClF3N2O5)C，H，N.
將184(100mg，0.24mmol)與Cs2CO3(312mg，0.96mmol)的MeOH(10mL)與CH2Cl2(15mL)溶液攪拌1.5h。加入水，混合物用CH2Cl2萃取(x3)。合并有機萃取液，用水、鹽水洗滌，干燥。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于CH2Cl2/MeOH，在減壓下蒸發(fā)溶劑直至開始沉淀。濾出沉淀，用MeOH洗滌，得到1-(氯甲基)-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-8-甲酸甲基酯(186)(76mg，100％)mp 161-163℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.40(dd，J＝1.6，0.6Hz，1H)，8.22(dd，J＝9.1，0.4Hz，1H)，7.82(dd，J＝9.1，1.7Hz，1H)，7.78(s，1H)，6.49(d，J＝1.6Hz，1H)，4.35-4.28(m，1H)，3.93(s，3H)，3.89-3.82(m，2H)，3.79-3.69(m，2H).HRMS(CI)計算值C15H1335ClN2O4(M+)m/z 320.0534，實測值320.0563.
將胺186(70mg，0.22mmol)在HCl(g)飽和的二烷(5mL)中的溶液攪拌2h。在減壓下除去二烷，得到鹽酸鹽(78mg，100％)。加入5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-甲酸鹽酸鹽(75mg，0.26mmol)、EDCI(126mg，0.66mmol)和DMA(5mL)，將混合物在N2氣氛下攪拌5h。使混合物在CH2Cl2與冰冷的5％KHCO3水溶液之間分配。水性部分用冷的CH2Cl2萃取(x3)，合并萃取液，用水、鹽水洗滌，干燥。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于CH2Cl2/MeOH，在減壓下濃縮溶劑直至開始沉淀。濾出沉淀，用MeOH洗滌，得到粗制42(101mg，84％)，為橙色粉末HRMS(FAB)計算值C28H2735ClN4O6(MH+)m/z 551.1697，實測值551.1696。1H NMR分析顯示該樣品含有8％相應(yīng)的外-亞甲基化合物(3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-1-亞甲基-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-8-甲酸甲基酯)。樣品經(jīng)過HPLC純化(SynergiMAX柱，CH3CN/H2O/TFA，pH 2.5)，得到42·TFA(38mg，根據(jù)HPLC分析純度為99％)，為橙色粉末mp＞320℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.80(d，J＝1.8Hz，1H)，9.63(br s，1H)，9.26(s，1H)，8.74(d，J＝1.1Hz，1H)，8.49(d，J＝9.4Hz，1H)，8.17(dd，J＝9.1，1.7Hz，1H)，7.48(d，J＝8.9Hz，1H)，7.28(d，J＝2.4Hz，1H)，7.25(d，J＝1.6Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，4.96(dd，J＝10.6，9.4Hz，1H)，4.83-4.74(m，1H)，4.70(dd，J＝10.8，2.3Hz，1H)，4.35(t，J＝4.8Hz，2H)，4.14(dd，J＝11.4，3.4Hz，1H)，4.05(dd，J＝11.4，5.8Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.57(br s，2H)，2.91(br s，6H)；13C NMR δ165.5，160.5，152.0，146.3，141.5，133.5，132.3，130.1，129.1，128.9，127.3，126.5，125.9，124.3，123.5，116.6，116.1，113.3，106.2，104.0，62.6，55.6，54.8，52.6，47.8，42.8，41.4.
實施例41.1-(氯甲基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-5-硝基-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-S-甲酰胺(44)(流程J).
將184(314mg，0.75mmol)在濃H2SO4(4.5mL)與水(0.5mL)混合物中的懸液在90℃攪拌3h，然后冷卻，用水(80mL)稀釋。將溶液過濾澄清，用NH3水溶液調(diào)節(jié)至pH4。收集所得沉淀，溶于EtOAc，然后過濾該溶液，在減壓下濃縮至小體積，用己烷稀釋，得到1-(氯甲基)-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-8-甲酸(187)(226mg，95％)，為紅色固體
mp 205-208℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ13.3(v br，1H)，8.38(d，J＝1.3Hz，1H)，8.19(d，J＝9.1Hz，1H)，7.82(dd，J＝9.1，1.6Hz，1H)，7.76(s，1H)，6.45(s，1H)，4.35-4.25(m，1H)，3.91-3.80(m，2H)，3.76(dd，J＝11.2，8.5Hz，1H)，3.72(dd，J＝10.3，2.8Hz，1H).元素分析(C14H11ClN2O4)C，H，N.
將攪拌著的187(120mg，0.39mmol)的無水DMF(1.5mL)溶液在0℃用N，N-二甲基-1，2-乙二胺(107μL，0.97mmol)處理，繼之以滴加氰基膦酸二乙酯(128μL，93％，0.78mmol)。將混合物升溫至室溫達45min，然后倒入用NaCl飽和的稀NH3水溶液中。收集所得固體，用水洗滌，從CH2Cl2/i-Pr2O中重結(jié)晶兩次，得到1-(氯甲基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-8-甲酰胺(188)(88mg，60％)，為紅色固體mp 178-180℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.68(t，J＝5.7Hz，1H)，8.22(d，J＝1.2Hz，1H)，8.16(d，J＝9.1Hz，1H)，7.77(dd，J＝9.1，1.7Hz，1H)，7.72(s，1H)，6.41(d，J＝1.7Hz，1H)，4.28-4.18(m，1H)，3.98(dd，J＝10.9，3.7Hz，1H)，3.84(td，J＝9.7，2.4Hz，1H)，3.75(dd，J＝11.0，9.0Hz，2H)，3.49-3.37(m，2H)，2.45(t，J＝7.0Hz，2H)，2.21(s，6H).元素分析(C18H21ClN4O3)C，H，N.
將188(72mg，0.19mmol)的二烷(15mL)懸液在20℃用HCl(g)處理直至無色，然后在減壓下蒸發(fā)至干。向所得二鹽酸鹽加入5，6，7-三甲氧基吲哚-2-甲酸(58mg，0.23mmol)、EDCI(148mg，0.77mmol)和無水DMA(2.0mL)，將混合物在室溫攪拌1.5h。將混合物倒入飽和KHCO3水溶液中，收集所沉淀的固體，溶于二氯甲烷。將溶液用水洗滌，干燥，在低于25℃的減壓下濃縮，然后用己烷稀釋，得到粗制44。將44的CH2Cl2溶液用HCl(g)/EtOAc/己烷處理，繼之以從MeOH/EtOAc中結(jié)晶，得到44·HCl(71mg，57％)，為黃色固體228-229℃(分解)；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.58(d，J＝1.7Hz，1H)，9.87(v br s，1H)，9.28-9.14(m，2H)，8.71(s，1H)，8.46(d，J＝9.1Hz，1H)，8.14(dd，J＝9.1，1.5Hz，1H)，7.19(d，J＝2.2Hz，1H)，6.98(s，1H)，4.94(t，J＝10.7Hz，1H)，4.72-4.61(m，2H)，4.25-4.15(m，2H)，3.95(s，3H)，3.83(s，3H)，3.81(s，3H)，3.76-3.68(m，2H)，3.26(D2O交換后，t，J＝5.7Hz，2H)，2.87(br s，6H).元素分析(C30H32ClN5O7·HCl)C，H，N.
實施例42.1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-8-甲酰胺(43)(流程K).
將2，7-二溴萘(189)(20.0g，0.07mol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(60mL)溶液用N2凈化10min。加入CuCN(7.52g，0.09mol)和吡啶(0.5mL)，將混合物在180℃N2下加熱1.5h。冷卻至80℃后，加入FeCl3(40g)、水(200mL)和濃HCl(50mL)，將混合物在80℃攪拌1h。將混合物冷卻，加入鹽水，將混合物用CH2Cl2萃取(x3)。將有機萃取液用HCl水溶液(2N，x2)、水、10％NaOH水溶液、鹽水洗滌，干燥。經(jīng)過色譜處理，用CH2Cl2/石油醚(1∶1然后4∶1)洗脫，得到7-溴-2-萘甲腈(190)(6.40g，39％)，為奶油色粉末。使樣品重結(jié)晶(石油醚)，得到無色針晶mp 126-128℃；1H NMR(CDCl3)δ8.13(s，1H)，8.06(d，J＝1.5Hz，1H)，7.89(d，J＝8.5Hz，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.8，1.9Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)；13C NMR δ133.2，133.0，132.4，130.6，130.3，129.6，129.2，126.8，121.9，118.7，110.6.元素分析(C11H6BrN)C，H，N，Br.
將腈190(6.0g，26mmol)、Pd(OAc)2(0.58g，2.59mmol)、1，3-雙(二苯膦基)丙烷(1.07g，2.59mmol)、MeOH(30mL)、三乙胺(12mL)和DMSO(30mL)置于Berghof反應(yīng)器(HR-200)中，用CO(g)凈化5min。然后用CO(g)向反應(yīng)器施加壓力(15bar)，在70℃加熱20h。冷卻后加入EtOAc，混合物通過硅藻土/硅膠過濾。在減壓下除去溶劑，殘余物在CH2Cl2與鹽水之間分配。將有機層干燥，蒸發(fā)，使殘余物重結(jié)晶(MeOH)，得到7-氰基-2-萘甲酸甲基酯(191)(5.15g，92％)，，為無色固體mp 136-136.5℃；lit.mp[Aust.J.Chem.，1965，18，1351]137-139℃；1H NMR(CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.34(s，1H)，8.22(d，J＝8.2Hz，1H)，7.97(d，J＝8.9Hz，1H)，7.95(d，J＝8.9Hz，1H)，7.72(d，J＝8.2Hz，1H)，4.01(s，3H).
向191(4.95g，24mmol)的EtOH(100mL)與CH2Cl2(30mL)溶液滴加NaOH(1.36g，34mmol)的水(35mL)溶液，將混合物攪拌15h。加入水以溶解白色固體，混合物用CH2Cl2(x2)和EtOAc萃取。水性部分用HCl水溶液(2N)酸化(pH2)，濾出所得沉淀，用水洗滌，在真空干燥器中干燥，得到7-氰基-2-萘甲酸(192)(4.60g，99％)，為無色粉末mp 279-283℃；lit.mp[Aust.J.Chem.，1965，18，1351]286-288℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ13.25(br s，1H)，8.81(s，1H)，8.75(s，1H)，8.20(d，J＝8.5Hz，1H)，8.17(d，J＝8.5Hz，2H)，8.15(d，J＝8.5Hz，2H)，7.92(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H).
將酸192(6.60g，23mmol)、疊氮化磷酸二苯酯(diphenylphosphorazidate)(7.71g，28mmol)與三乙胺(5.19g，51mmol)的t-BuOH(50mL)溶液在回流下加熱6h。使混合物在EtOAc與鹽水之間分配。將EtOAc層干燥，通過硅膠過濾。經(jīng)過色譜處理，用CH2Cl2/石油醚/MeOH(25∶24∶1)洗脫，繼之以重結(jié)晶(CH2Cl2/石油醚)，得到7-氰基-2-萘基氨基甲酸叔丁基酯(193)(5.30g，85％)，為無色針晶。使樣品重結(jié)晶(EtOAc/正己烷)mp 126-128℃；1H NMR(CDCl3)δ8.13(s，1H)，8.07(s，1H)，7.82(d，J＝8.1Hz，1H)，7.80(d，J＝8.1Hz，1H)，7.51-7.48(m，2H)，6.71(br s，1H)，1.56(s，9H)；13C NMR δ152.5，137.5，133.4，133.1，131.0，128.9，128.8，124.9，122.0，119.3，114.4，110.0，81.3，28.3.元素分析(C16H16N2O2)C，H，N.
在N2下，將193(1.90g，7.09mmol)、NBS(1.41g，7.20mmol)與K2CO3(1.11g，8.50mmol)在MeCN(20mL)中的混合物在60℃加熱30min。在減壓下除去溶劑，使殘余物在CH2Cl2與水之間分配。將有機層用水(x2)、鹽水洗滌，干燥。通過硅膠過濾，得到1-溴-7-氰基-2-萘基氨基甲酸叔丁基酯(194)(2.45g，100％)，為無色粉末。樣品重結(jié)晶(石油醚)，得到無色針晶mp 139-141℃；1H NMR(CDCl3)δ8.58(d，J＝9.1Hz，1H)，8.54(d，J＝1.0Hz，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.83(d，J＝9.1Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.3，1.4Hz，1H)，7.36(br s，1H)，1.57(s，9H)；13C NMR δ152.3，136.7，132.5，132.0，131.4，129.4，128.3，125.6，122.4，119.0，111.3，109.4，81.9，28.3.元素分析(C16H15BrN2O2)C，H，N，Br.
在0℃，向NaH(350mg，8.65mmol，60％油分散體)的DMF(20mL)懸液加入194(2.50g，7.21mmol)的DMF(20mL)溶液。加入1，3-二氯丙烯(1.60g，14mmol)，使混合物歷經(jīng)2h升溫至室溫。在減壓下除去DMF，使殘余物在CH2Cl2與水之間分配。將有機層用水(x2)、鹽水(x2)洗滌，干燥。通過硅膠過濾，得到1-溴-7-氰基-2-萘基(3-氯-2-丙烯-1-基)氨基甲酸叔丁基酯(195)(3.28g，100％)，為淡黃色油；1H NMR(CDCl3)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體和E和Z型的混合物)δ8.73(s，1H)，7.93-7.96(m，1H)，7.83-7.87(m，1H)，7.68-7.70(m，1H)，7.39-7.46(m，1H)，6.00-6.11(m，2H)，4.49-4.62(m，1H)，4.33-4.43(m，1H)，1.33，1.32(2s，9H).HRMS(FAB)計算值C19H1879Br35ClN2O2(MH+)m/z 421.0318，實測值421.0330.
將195(3.00g，7.13mmol)、Bu3SnH(2.49g，8.55mmol)與AIBN(120mg，0.71mmol)在苯(20mL)中的混合物在回流下加熱1.5h。在減壓下除去苯，殘余物用戊烷研制(x4)，重結(jié)晶(MeOH)，得到1-(氯甲基)-8-氰基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-3-甲酸叔丁基酯(196)(2.24g，92％)，為無色針晶mp138-140℃；1H NMR(CDCl3)δ8.35(br s，1H)，8.09(s，1H)，7.90(d，J＝8.5Hz，1H)，7.82(d，J＝9.0Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，4.30(br d，J＝11.2Hz，1H)，4.18(dd，J＝11.8，8.7Hz，1H)，4.50(tt，J＝9.3，3.0Hz，1H)，3.87(dd，J＝11.3，3.3Hz，1H)，3.53(dd，J＝11.2，9.6Hz，1H)，1.61(s，9H)；13C NMR δ152.3，142.9，131.2，130.2，130.0，128.9，128.2，124.2，123.3，119.2，118.8，110.5，81.8，52.8，46.2，41.5，28.4.元素分析(C19H19ClN2O2)C，H，N.
將196(30mg，0.088mmol)在HCl(g)飽和的二烷(3mL)中的溶液攪拌1h。蒸發(fā)溶劑，得到粗制胺鹽酸鹽(24mg，100％)。將該固體冷卻至0℃，用濃H2SO4(2mL)處理。然后滴加冷卻(0℃)的KNO3(9mg，0.088mmol)的濃H2SO4(0.5mL)溶液。15min后，將混合物倒入冰水中，小心地加入濃氨水，直至混合物的pH為3-4。然后小心地加入固體KHCO3，直至混合物的pH為8。使混合物在CH2Cl2與水之間分配，水層用CH2Cl2萃取(x3)。合并有機萃取液，用鹽水洗滌，干燥。在減壓下除去CH2Cl2，殘余物用MeOH研制，得到1-(氯甲基)-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-8-甲腈(197)(18mg，72％)，為紅色晶體mp 231-234℃；
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.54(dd，J＝1.5，0.5Hz，1H)，8.22(dd，J＝9.0，0.4Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.59(dd，J＝9.0，1.6Hz，1H)，6.63(d，J＝1.3Hz，1H)，4.32-4.23(m，1H)，3.95(dd，J＝11.0，3.8Hz，1H)，3.84(td，J＝10.3，2.3Hz，1H)，3.79-3.70(m，2H)；13C NMRδ151.8，148.1，130.6，129.9，126.8，125.7，125.0，120.0，119.6，112.8，111.4，51.8，47.5，43.5.元素分析(C14H10ClN3O2)C，H，N.
將197·HCl(81mg，0.25mmol)的濃H2SO4(9mL)與水(1mL)溶液在60℃加熱1h，然后倒入冷水中。小心地加入濃NH3水溶液，直至混合物的pH為3，繼之以小心地加入固體KHCO3，直至混合物的pH為8。將混合物用冷的CH2Cl2萃取(x3)，合并有機萃取液，用水、鹽水洗滌，干燥。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于CH2Cl2/MeOH。濃縮溶劑直至開始沉淀。濾出沉淀，用MeOH洗滌，得到粗制1-(氯甲基)-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-8-甲酰胺(198)(37mg，48％)，為紅色晶體mp＞300℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ(兩個H未觀察到)8.32(d，J＝1.3Hz，1H)，8.17(d，J＝9.1Hz，1H)，7.80(dd，J＝9.1，1.7Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.53(br s，1H)，4.26-4.18(m，1H)，3.99(dd，J＝10.9，3.8Hz，1H)，3.83(t，J＝10.1Hz，1H)，3.77-3.69(m，2H).
1H NMR也顯示有未鑒別的雜質(zhì)存在(約10％)，未被色譜除去。HRMS(CI)計算值C14H1235ClN3O3(M+)m/z 305.0567，實測值305.0564。
將198(30mg，0.098mmol)在HCl(g)飽和的二烷(5mL)中的溶液攪拌1h，然后蒸發(fā)，得到胺鹽酸鹽(34mg，0.098mmol，100％)。加入5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-甲酸鹽酸鹽(34mg，0.098mmol)、EDCI(57mg，0.30mmol)和DMA(4mL)，將混合物在N2氣氛下攪拌15h。使混合物在EtOAc與冷(0℃)的5％KHCO3水溶液之間分配。水性部分用冷的EtOAc萃取(x3)，合并萃取液，用水、鹽水洗滌，干燥。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于CH2Cl2/MeOH，濃縮溶劑直至開始沉淀。濾出沉淀，用MeOH洗滌，得到粗制43(35mg，66％)，為橙色粉末HRMS(FAB)計算值C27H2635ClN5O5(MH+)m/z 536.1701，實測值536.1710。1H NMR分析顯示該樣品含有13％相應(yīng)的外亞甲基化合物(3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-1-亞甲基-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-8-甲酰胺)。樣品經(jīng)過HPLC純化(Synergi MAX柱，CH3CN/H2O/TFA，pH 2.5)，得到43·TFA(38mg)，為橙色粉末mp＞320℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.71(d，J＝1.7Hz，1H)，9.60(br s，1H)，9.21(s，1H)，8.62(d，J＝1.2Hz，1H)，8.43(d，J＝9.1Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.14(dd，J＝7.3，1.7Hz，1H)，7.70(br s，1H)，7.47(d，J＝8.9Hz，1H)，7.27(d，J＝2.4Hz，1H)，7.23(d，J＝1.7Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，4.97(dd，J＝10.8，9.5Hz，1H)，4.72(dd，J＝10.8，2.2Hz，1H)，4.68-4.61(m，1H)，4.33(t，J＝5.0Hz，2H)，4.21(dd，J＝11.3，3.2Hz，1H)，4.13(dd，J＝11.1，6.1Hz，1H)，3.48(br s，2H)，2.85(s，6H)；13CNMRδ166.9，160.5，152.1，146.3，141.1，133.6，133.2，132.2，130.2，129.0，127.3，126.5，123.6，123.0，122.8，116.1，115.8，113.3，106.0，104.0，63.0，55.8，54.7，47.7，43.0，41.5.元素分析(C27H26ClN5O6·TFA·1H2O)C，H.
實施例43.1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-8-甲腈(45)(流程K).
將腈197(160mg，0.56mmol)在HCl(g)飽和的二烷(15mL)中的溶液攪拌1h，然后在減壓下除去二烷，得到粗制胺鹽酸鹽(180mg，0.56mmol，100％)。加入5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-甲酸鹽酸鹽(190mg，0.67mmol)、EDCI(319mg，1.67mmol)和DMA(5mL)，將混合物在N2氣氛下攪拌4h。然后使混合物在CH2Cl2與冷(0℃)的5％KHCO3水溶液之間分配。水層用冷的CH2Cl2萃取(x4)，合并萃取液，用水(x3)、鹽水洗滌，干燥。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于CH2Cl2/MeOH，在減壓下濃縮溶劑，直至開始沉淀。濾出沉淀，用MeOH洗滌，得到45(256mg，89％)，為橙色粉末mp＞340℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.67(d，J＝1.5Hz，1H)，9.29(s，1H)，8.91(d，J＝1.0Hz，1H)，8.49(d，J＝9.1Hz，1H)，7.97(dd，J＝9.1，1.5Hz，1H)，7.40(d，J＝8.9Hz，1H)，7.20(d，J＝1.7Hz，1H)，7.17(m，J＝2.3Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，4.95(dd，J＝10.6，9.5Hz，1H)，4.75-4.63(m，2H)，4.19-4.09(m，2H)，4.07(t，J＝5.9Hz，2H)，2.67(t，J＝5.9Hz，2H)，2.25(s，6H)；13C NMRδ160.5，152.9，146.2，142.1，133.0，131.9，130.5，129.6，128.5，127.9，127.3，124.9，122.8，118.2，117.3，116.4，113.2，111.0，106.2，103.1，65.9，57.6，54.7，47.9，45.3，41.2.元素分析(C27H24ClN5O4)C，H，N.
實施例44.1-(氯甲基)-8-(甲基磺?；?-5-硝基-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚(46)(流程L).
在N2下，將攪拌著的189(5.72g，20.0mmol)的THF(80mL)溶液在-78℃用n-BuLi(2.5M己烷溶液，8.40mL，21.0mmol)逐滴處理。將混合物在-78℃攪拌20min，然后用二甲基二硫醚(2.16mL，24mmol)緩慢處理，升溫至室溫。在減壓下除去溶劑，得到殘余物，用水振蕩，所得固體從石油醚中結(jié)晶，得到2-溴-7-(甲硫基)萘(199)(4.14g，82％)mp 80-81℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.11(d，J＝1.9Hz，1H)，7.86(d，J＝9.1Hz，1H)，7.83(d，J＝9.1Hz，1H)，7.71(d，J＝1.8Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.72，2.0Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，2.58(s，3H).元素分析(C11H9BrS)C，H，S.
在N2下，將攪拌著的199(850mg，3.36mmol)的THF(10mL)溶液在-78℃用n-BuLi(2.5M己烷溶液，1.48mL，3.70mmol)處理。將混合物在-78℃攪拌15min，然后用過量CO2(g)處理，升溫至室溫。在減壓下除去溶劑，使殘余物在水與EtOAc之間分配。將水層酸化，使所得固體從MeOH中結(jié)晶，得到7-(甲硫基)-2-萘甲酸(200)(577mg，79％)mp 217℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ13.0(v br，1H)，8.53(d，J＝0.7Hz，1H)，7.98-7.87(m，4H)，7.53(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，2.60(s，3H).元素分析(C12H10O2S)C，H.
將200(2.00g，9.16mmol)與NaBO3.4H2O(8.00g，52mmol)在AcOH(50mL)中的混合物在55℃攪拌2h，然后冷卻，用水稀釋。使所得固體從EtOAc中重結(jié)晶兩次，得到7-(甲基磺?；?-2-萘甲酸(201)(2.02g，88％)，為白色固體mp 273-274℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ13.3(br s，1H)，8.85(d，J＝0.5Hz，1H)，8.79(d，J＝1.8Hz，1H)，8.27(d，J＝8.7Hz，1H)，8.18(2s，2H)，8.08(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，3.25(D2O交換后，s，3H).元素分析(C12H10O4S)C，H.
將酸201(2.08g，8.31mmol)在含有粉狀分子篩(1g)的無水t-BuOH(30mL)中的懸液用三乙胺(1.39mL，9.97mmol)處理，在室溫N2下攪拌30min。加入DPPA(1.97mL，9.14mmol)，將混合物在回流下攪拌7h，然后在減壓下濃縮至一半體積，倒入稀KHCO3水溶液中。所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化，用CH2Cl2/EtOAc(19∶1)洗脫，繼之以從CH2Cl2/i-Pr2O中重結(jié)晶，得到7-(甲基磺?；?-2-萘基氨基甲酸叔丁基酯(202)(2.11g，79％)，為白色固體mp 179-180℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ9.76(s，1H)，8.39(d，J＝1.5Hz，1H)，8.28(d，J＝1.5Hz，1H)，8.06(d，J＝8.6Hz，1H)，7.98(d，J＝9.0Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.74(dd，J＝9.2，2.0Hz，1H)，3.27(s，3H)，1.52(s，9H).元素分析(C16H19NO4S)C，H，N.
將202(2.05g，6.38mmol)與NBS(1.31g，7.36mmol)在MeCN(40mL)中的混合物在回流下攪拌2h，然后在減壓下濃縮。將殘余物溶于CH2Cl2，該溶液用10％Na2SO3和水洗滌，干燥，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化，用CH2Cl2/EtOAc(19∶1)洗脫，繼之以從MeOH中重結(jié)晶，得到1-溴-7-(甲基磺?；?-2-萘基氨基甲酸叔丁基酯(203)(2.37g，93％)，為白色固體mp 166-167℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.99(s，1H)，8.70(d，J＝1.7Hz，1H)，8.25(d，J＝8.5Hz，1H)，8.10(d，J＝8.8Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.97(d，J＝8.9Hz，1H)，3.32(s，3H)，1.50(s，9H).元素分析(C16H18BrNO4S)C，H，N.
將攪拌著的203(2.29g，5.72mmol)的無水DMF(20mL)溶液在0℃用NaH(275mg，60％油分散體，6.88mmol)逐份處理。將混合物升溫至室溫達30min，然后冷卻至0℃，用1，3-二氯丙烯(1.66mL，18mmol，混合的異構(gòu)體)處理。將混合物在室溫攪拌另外6h，然后用10％NaCl水溶液稀釋，用EtOAc萃取(x2)。合并有機層，用水洗滌(x2)，干燥，在100℃減壓下濃縮至干。殘余物經(jīng)過硅膠色譜處理，用CH2Cl2/EtOAc(19∶1)洗脫，得到粗制1-溴-7-(甲基磺酰基)-2-萘基(3-氯-2-丙烯-1-基)氨基甲酸叔丁基酯(204)(2.63g，97％)，為泡沫
1H NMR[(CD3)2SO](旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體和E和Z型的混合物)δ8.78(s，1H)，8.32(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，8.18，8.17(2d，J＝8.7Hz，1H)，8.13-8.06(m，1H)，7.75，7.70(2d，J＝8.7Hz，1H)，6.44-6.29(m，1H)，6.20-6.01(m，1H)，4.58-4.48，4.43-4.22，4.16-4.05(3m，2H)，3.35(s，3H)，1.50，1.27(2s，9H).HRMS(FAB)計算值C19H2279Br35ClNO4S(MH+)m/z 474.0141，實測值474.0143.
將204(1.60g，3.37mmol)的無水苯(30mL)溶液用Bu3SnH(0.91mL，3.38mmol)、繼之以AIBN(0.1g，0.6mmol)處理。在N2下將混合物在回流下攪拌2h，然后在減壓下濃縮。將殘余物溶于EtOAc，該溶液用己烷稀釋，冷凍。所得半固體經(jīng)過硅膠色譜處理，用CH2Cl2/EtOAc(19∶1)洗脫，產(chǎn)物用i-Pr2O/己烷研制，得到1-(氯甲基)-8-(甲基磺?；?-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-3-甲酸叔丁基酯(205)(0.88g，66％)，為無定形固體1H NMR[(CD3)2SO]δ8.41(d，J＝1.6Hz，1H)，8.2(v br，1H)，8.17(d，J＝8.6Hz，1H)，8.03(d，J＝8.9Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，4.42-4.33(m，1H)，4.21(t，J＝10.4Hz，1H)，4.12(dd，J＝11.6，2.9Hz，1H)，4.07(dd，J＝11.2，3.4Hz，1H).3.89(dd，J＝11.2，7.1Hz，1H)，3.33(s，3H)，1.55(s，9H).元素分析(C19H22ClNO4S·i-Pr2O)C，H，N.
在0℃，向攪拌著的濃H2SO4(4mL)加入粉狀205(350mg，0.88mmol)，將混合物升溫至室溫達20min。將所得胺的溶液冷卻至-5℃，用KNO3(98mg，0.97mmol)的濃H2SO4(1mL)溶液逐滴處理。將混合物在0℃攪拌另外5min，然后倒入冰/水中，用稀NH3水溶液中和。濾出所得固體，溶于CH2Cl2，將該溶液通過硅膠柱過濾，蒸發(fā)至干。從CH2Cl2/i-Pr2O繼之以EtOAc中重結(jié)晶，得到1-(氯甲基)-8-(甲基磺?；?-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚(206)(207mg，69％)，為紅色固體mp 193-194℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.34(d，J＝1.5Hz，1H)，8.31(d，J＝9.1Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.76(dd，J＝9.1，1.9Hz，1H)，6.62(br s，1H)，4.37-4.28(m，1H)，3.93(dd，J＝11.1，4.1Hz，1H)，3.87(td，J＝9.8，2.3Hz，1H)，3.80-3.70(m，2H)，3.33(s，3H).元素分析(C14H13ClN2O4S)C，H，N.
206的結(jié)構(gòu)得到X-射線結(jié)晶學(xué)的確認，參見圖1。
將5，6，7-三甲氧基吲哚-2-甲酸(77mg，0.31mmol)的無水CH2Cl2(3mL)懸液用草酰氯(80μL，0.92mmol)、繼之以DMF(10μL)處理。將混合物在室溫攪拌30min，然后在減壓下蒸發(fā)至干，加入苯后再蒸發(fā)。將所得酰氯冷卻至-5℃，用冰冷的胺206(70mg，0.21mmol)的無水吡啶(2mL)溶液處理，其中含有DMAP(5mg)。將混合物升溫至室溫達15min，然后倒入稀KHCO3水溶液中，收集所沉淀的固體，溶于CH2Cl2/EtOAc(8∶1)。將溶液通過硅膠柱過濾，產(chǎn)物從CH2Cl2/EtOAc中重結(jié)晶，得到46(78mg，66％)，為橙色固體mp 265℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.61(d，J＝1.8Hz，1H)，9.26(s，1H)，8.69(d，J＝1.5Hz，1H)，8.59(d，J＝9.2Hz，1H)，8.13(dd，J＝9.2，1.8Hz，1H)，7.21(d，J＝2.2Hz，1H)，6.98(s，1H)，4.93(dd，J＝10.7，9.4Hz，1H)，4.78-4.70(m，1H)，4.66(dd，J＝10.9，2.1Hz，1H)，4.16(dd，J＝11.3，3.5Hz，1H)，4.07(t，J＝5.7Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.83(s，3H)，3.81(s，3H)，3.42(s，3H).元素分析(C26H24ClN3O8S)C，H，N.
實施例45.1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-8-(甲基磺酰基)-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚(47)(流程L).
在N2下，將胺206(80mg，0.23mmol)、5-[2-(二甲氨基)乙氧基]-吲哚-2-甲酸鹽酸鹽(80mg，0.28mmol)、EDCI(180mg，0.94mmol)與無水TsOH(30mg，0.17mmol)在無水DMA(5mL)中的混合物在室溫攪拌3h，然后倒入稀NH3水溶液中。收集所沉淀的固體，在MeOH(10mL)懸液中攪拌15min，冷卻至0℃，然后再收集得到粗制47。將47在MeOH/CH2Cl2中用HCl(g)/EtOAc/己烷處理，繼之以從MeOH中結(jié)晶，得到47·HCl(71mg，50％)，為黃色固體mp＞300℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.82(s，1H)，10.0(v br，1H)，9.31(s，1H)，8.70(d，J＝1.5Hz，1H)，8.60(d，J＝9.2Hz，1H)，8.14(dd，J＝9.2，1.8Hz，1H)，7.47(d，J＝8.9Hz，1H)，7.27(d，J＝2.3Hz，1H)，7.25(d，J＝1.7Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，4.97(t，J＝9.8Hz，1H)，4.82-4.69(m，2H)，4.35(t，J＝5.0Hz，2H)，4.18(dd，J＝11.3，3.2Hz，1H)，4.08(dd，J＝11.4，5.7Hz，1H)，3.52(br s，2H)，3.42(s，3H)，2.87(s，6H).元素分析(C27H27ClN4O6S·HCl)C，H，N.
實施例46.1-(氯甲基)-5-硝基-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-8-磺酰胺(48)(流程M).
在-78℃氮下，向189(1.00g，3.50mmol)的THF(15mL)溶液加入n-BuLi(1.50mL，3.50mmol，2.3M己烷溶液)。20min后向溶劑通入SO2(g)，使所得混合物升溫至室溫，攪拌12h。蒸發(fā)THF，在0℃將所得固體懸浮在CH2Cl2(25mL)中，加入NCS(0.47g，3.50mmol)。1h后通過硅藻土過濾混合物，經(jīng)過硅膠色譜純化，用石油醚/EtOAc(95∶5)洗脫，繼之以重結(jié)晶(石油醚/Et2O)，得到7-溴-2-萘磺酰氯(207)(1.86g，87％)，為無色晶體mp 100-101℃；1H NMR(CDCl3)δ8.51(d，J＝1.3Hz，1H)，8.21(d，J＝1.2Hz，1H)，8.04(d，J＝8.8Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H).元素分析(C10H6BrClO2S)C，H.
將207(1.50g，4.92mmol)、二芐胺(1.45g，7.38mmol)與三乙胺(0.75g，7.38mmol)在THF(15mL)中的混合物在室溫攪拌48h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘余物用EtOAc萃取。將EtOAc萃取液用水、鹽水洗滌，然后干燥，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化，用石油醚/EtOAc(95∶5然后1∶1)洗脫，得到N，N-二芐基-7-溴-2-萘磺酰胺(208)(2.11g，92％)。使樣品從石油醚/EtOAc中重結(jié)晶，為無色晶體mp127-129℃；1H NMR(CDCl3)δ8.25(d，J＝1.4Hz，1H)，8.05(d，J＝1.6Hz，1H)，7.91(d，J＝8.7Hz，1H)，7.79dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，7.77(d，J＝8.5Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.8，1.9Hz，1H)，7.22-7.15(m，6H)，7.09-7.04(m，4H)，4.39(s，4H)；13C NMRδ138.9，135.4，133.3，133.0，132.1，131.2，129.4，129.3，128.6，128.5，127.8，127.3，123.0，121.6，50.6.元素分析(C24H20BrNO2S·1/10Bn2NH)C，H，N.
將208(2.10g，4.51mmol)、Pd(OAc)2(101mg，0.45mmol)、1，3-雙(二苯膦基)丙烷(186mg，0.45mmol)、MeOH(30mL)、三乙胺(10mL)與DMSO(5mL)的混合物置于壓力容器中，用CO(g)凈化5min。然后用CO(g)向反應(yīng)器施加壓力(50bar)，在70℃加熱12h。冷卻后加入EtOAc，混合物通過硅藻土過濾。在減壓下除去溶劑，使殘余物在CH2Cl2與鹽水之間分配。將CH2Cl2層干燥，蒸發(fā)，殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化，用石油醚/EtOAc/二氯甲烷(7∶1∶2)洗脫，得到7-[(二芐氨基)磺?；鵠-2-萘甲酸甲基酯(209)(1.75g，87％)。使樣品從石油醚/EtOAc中重結(jié)晶，為無色晶體mp141-142℃；1H NMR(CDCl3)δ8.64(s，1H)，8.45(s，1H)，8.22(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.95(d，J＝7.0Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.22-7.15(m，6H)，7.10-7.04(m，4H)，4.40(s，4H)，4.01(s，3H)；13C NMRδ166.5，138.7，136.6，135.4，132.0，131.5，129.6，129.2，129.1，128.6，128.5，128.2，128.1，127.8，124.8，52.5，50.6.元素分析(C26H23NO4S)C，H，N.
向209(1.90g，4.27mmol)的MeOH(10mL)與CH2Cl2(15mL)溶液滴加KOH(720mg，12.8mmol)的MeOH(5mL)與H2O(2mL)溶液。在室溫48h后，加入CH2Cl2和H2O。分離水層，用2M HCl酸化至pH2。收集所得白色沉淀，溶于CH2Cl2，該溶液用H2O和鹽水洗滌。干燥CH2Cl2層，蒸發(fā)溶劑，殘余物在真空干燥器中干燥。從CH2Cl2/石油醚中重結(jié)晶，得到7-[(二芐氨基)磺?；鵠-2-萘甲酸(210)(2.00g，99％)，為無色晶體mp 189-190℃；1H NMR(CDCl3)δ(CO2H未觀察到)8.76(s，1H)，8.47(s，1H)，8.29(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，8.01(d，J＝8.8Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.23-7.15(m，6H)，7.12-7.05(m，4H)，5.29(s，1H)，4.42(s，4H)；13C NMRδ170.8，139.0，137.0，135.4，133.1，131.4，129.7，129.3，128.6，128.5，128.4，128.2，128.1，127.8，125.3，50.7.元素分析(C25H21NO4S)C，H，N.
將210(1.95g，4.52mmol)、DPPA(1.49g，5.43mmol)與三乙胺(1.01g，9.95mmol)的t-BuOH(40mL)溶液在回流下加熱15h。在減壓下除去溶劑，殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化，用石油醚/EtOAc(4∶1)洗脫，得到7-[(二芐氨基)磺?；鵠-2-萘基氨基甲酸叔丁基酯(211)(1.37g，62％)。使樣品從Et2O/石油醚中重結(jié)晶，為無色針晶mp 139-140℃；1H NMR(CDCl3)δ8.51(d，J＝1.2Hz，1H)，8.03(d，J＝1.3Hz，1H)，7.86(d，J＝8.7Hz，1H)，7.82(d，J＝8.9Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，7.22-7.12(m，6H)，7.08-7.01(m，4H)，6.75(s，1H)，4.37(s，4H)，1.56(s，9H)；13CNMRδ152.1，137.7，137.0，135.1，132.5，130.6，128.5，128.2，128.1，127.9，127.2，127.1，121.3，120.6，114.9，80.6，50.1，27.8.元素分析(C29H30N2O4S)C，H，N.
將211(1.15g，2.29mmol)、NBS(450mg，2.52mmol)與K2CO3(380mg，2.75mmol)在MeCN(25mL)中的混合物在40℃氮下攪拌30min。在減壓下除去溶劑，使殘余物在EtOAc與H2O之間分配。將EtOAc層用H2O、鹽水洗滌，然后干燥，蒸發(fā)。使殘余物從EtOAc/Et2O/石油醚中重結(jié)晶，得到1-溴-7-[(二芐氨基)磺酰基]-2-萘基氨基甲酸叔丁基酯(212)，為無色晶體mp 150-151℃；1H NMR(CDCl3)δ8.69(d，J＝1.6Hz，1H)，8.57(d，J＝9.1Hz，1H)，7.89(d，J＝8.6Hz，1H)，7.85(d，J＝9.1Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.22-7.15(m，6H)，7.12-7.05(m，4H)，4.40(s，4H)，1.58(s，9H)；13C NMRδ152.4，139.6，136.5，135.5，132.0，131.5，129.7，128.6，128.5，128.1，127.7，126.8，122.1，121.8，110.4，81.8，50.6，28.3.元素分析(C29H29BrN2O4S)C，H，N.
在0℃，向212(1.3g，2.24mmol)的DMF(15mL)溶液加入NaH(107mg，2.69mmol，60％油分散體)。加入1，3-二氯丙烯(414mg，3.36mmol，混合的異構(gòu)體)，使混合物歷經(jīng)12h升溫至室溫。在減壓下蒸發(fā)DMF，使殘余物在EtOAc與H2O之間分配。將EtOAc層用H2O、鹽水洗滌，然后干燥，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化，用石油醚/EtOAc(4∶1)洗脫，得到1-溴-7-[(二芐氨基)磺?；鵠-2-萘基(3-氯-2-丙烯-1-基)氨基甲酸叔丁基酯(213)(1.39g，95％)，為黃色泡沫1H NMR(CDCl3)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體和E和Z型的混合物)δ8.86(s，1H)，7.97-7.91(m，1H)，7.89-7.82(m，2H)，7.51-7.31，7.26-7.16(2m，7H)，7.13-7.06(m，4H)，6.14-6.01(m，2H)，4.64-4.48，4.02-3.90(2m，2H)，4.43(s，4H)，1.56，1.33(2s，9H).HRMS(FAB)計算值C32H3279Br35ClN2O4S(MH+)655.1033，實測值655.1032.
將213(1.00g，1.53mmol)、Bu3SnH(550mg，1.83mmol)與AIBN(50mg，0.31mmol)在苯(25mL)中的混合物在回流下加熱15min，然后在減壓下濃縮。使殘余物在EtOAc與H2O之間分配，將EtOAc層用H2O、鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化，用石油醚/EtOAc(9∶1)洗脫，得到1-(氯甲基)-8-[(二芐氨基)磺酰基]-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-3-甲酸叔丁基酯(214)(850mg，97％)。使樣品從Et2O/石油醚中重結(jié)晶，為無色針晶
mp 131-133℃；1H NMR(CDCl3)δ8.30(brs，1H)，8.29(d，J＝1.5Hz，1H)，7.93(d，J＝8.7Hz，1H)，7.84(d，J＝9.0Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，7.23-7.15(m，6H)，7.09-7.03(m，4H)，4.41(s，4H)，4.28(d，J＝11.5Hz，1H)，4.15(dd，J＝11.6，9.0Hz，1H)，4.02(tt，J＝9.0，2.9Hz，1H)，3.75(dd，J＝11.3，3.5Hz，1H)，3.48(dd，J＝11.2，9.3Hz，1H)，1.61(s，9H)；13CNMRδ152.4，142.7，138.9，135.5，131.3，130.5，129.8，128.9，128.50，128.46，127.7，124.3，122.4，120.3，118.4，81.8，52.7，50.5，46.4，41.4，28.4.元素分析(C32H33ClN2O4S)C，H，N.
將214(850mg，1.48mmol)在HCl(g)飽和的二烷(10mL)中的溶液在室溫攪拌4h。在減壓下蒸發(fā)二烷，在0℃將所得淡黃色固體溶于吡啶(10mL)。加入三氟乙酸酐(470mg，2.23mmol)，將混合物在0℃攪拌30min，然后倒入冰水中，用EtOAc萃取(x3)。合并EtOAc萃取液，用1M HCl(x3)、H2O和鹽水洗滌，然后干燥，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化，用石油醚/EtOAc(9∶1)洗脫，得到N，N-二芐基-1-(氯甲基)-3-(三氟乙?；?-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-8-磺酰胺(215)(840mg，99％)。使樣品從EtOAc/Et2O/石油醚中重結(jié)晶，為無色晶體mp 119-121℃；1H NMR(CDCl3)δ8.60(d，J＝9.0Hz，1H)，8.25(d，J＝1.7Hz，1H)，8.02(d，J＝8.7Hz，1H)，7.95(d，J＝9.0Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.23-7.16(m，6H)，7.10-7.04(m，4H)，4.65(d，J＝11.6Hz，1H)，4.48-4.37(m，5H)，4.22-4.16(m，1H)，3.78(dd，J＝11.5，3.5Hz，1H)，3.54(dd，J＝11.5，8.5Hz，1H).元素分析(C29H24ClF3N2O3S)C，H，N.
將磺酰胺215(750mg，1.31mmol)冷卻至0℃，在0℃溶于濃H2SO4(20mL)，將溶液在該溫度攪拌2h。加入冰水和EtOAc，將混合物用EtOAc萃取(x3)。合并萃取液，用鹽水洗滌(x3)，干燥，蒸發(fā)，得到1-(氯甲基)-3-(三氟乙?；?-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-8-磺酰胺(216)(490mg，96％)。使樣品從CH2Cl2/EtOAc中重結(jié)晶，為黃色晶體mp 229-231℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.45(d，J＝9.0Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.21(d，J＝8.7Hz，1H)，8.11(d，J＝9.0Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，7.51(s，2H)，4.65-4.57(m，1H)，4.57-4.50(m，1H)，4.44(d，J＝10.8Hz，1H)，4.18(dd，J＝11.3，3.1Hz，1H)，4.05(dd，J＝11.3，5.9Hz，1H).元素分析(C15H12ClF3N2O3S·H2O)C，H，N.
在0℃，向216(450mg，1.15mmol)加入冰冷的濃H2SO4(14mL)，同時攪拌。然后在0℃滴加KNO3(128mg，1.26mmol)的濃H2SO4(1mL)溶液。15min后，將混合物倒入冰水中，用EtOAc萃取(x3)。合并萃取液，用H2O、鹽水洗滌，干燥，在減壓下蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化，用石油醚/EtOAc(3∶2)洗脫，得到1-(氯甲基)-7-硝基-3-(三氟乙?；?-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-8-磺酰胺(218)(76mg，15％)。使樣品從石油醚/EtOAc中重結(jié)晶，為黃色晶體mp 192-195℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.79(s，1H)，8.65(s，1H)，8.59(d，J＝9.0Hz，1H)，8.31(d，J＝9.1Hz，1H)，7.88(s，2H)，4.66(dd，J＝10.5，9.3Hz，1H)，4.58-4.51(m，1H)，4.47(d，J＝11.1Hz，1H)，4.19(dd，J＝11.3，3.3Hz，1H)，4.08(dd，J＝11.3，5.9Hz，1H).元素分析(C15H11ClF3N3O5S)C，H，N.
進一步洗脫得到1-(氯甲基)-5-硝基-3-(三氟乙?；?-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-8-磺酰胺(217)(383mg，77％)。使樣品從石油醚/EtOAc中重結(jié)晶，為橙色晶體mp 251-254℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ9.09(s，1H)，8.58(d，J＝8.9Hz，1H)，8.57(d，J＝2.0Hz，1H)，8.11(dd，J＝9.4，1.6Hz，1H)，7.66(s，2H)，4.76-4.63(m，2H)，4.52(d，J＝10.5Hz，1H)，4.22(dd，J＝11.3，3.1Hz，1H)，4.11(dd，J＝11.4，5.3Hz，1H).元素分析(C15H11ClF3N3O5S)C，H，N.
將217(50mg，0.114mmol)與Cs2CO3(58mg，0.172mmol)在MeOH(2mL)、THF(2mL)與CH2Cl2(2mL)中的溶液在室溫攪拌15min。加入水，將混合物用EtOAc萃取(x3)。合并EtOAc萃取液，用H2O(x2)、鹽水(x3)洗滌，然后干燥，在減壓下蒸發(fā)。將所得紅色固體在HCl(g)-飽和的二烷(5mL)中攪拌30min，然后在減壓下蒸發(fā)。加入5，6，7-三甲氧基吲哚-2-甲酸(34mg，0.137mmol)、EDCI(87mg，0.456mmol)和DMA(3mL)，將混合物在室溫氮下攪拌15h。使混合物在EtOAc與冰冷的5％KHCO3水溶液之間分配。水性部分用冷的EtOAc萃取(x4)，合并萃取液，用H2O(x3)、鹽水(x2)洗滌，干燥。加入Et2O，得到48的沉淀(43mg，66％)，為紅色粉末
mp 264-266℃(分解)；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.60(s，1H)，9.21(s，1H)，8.54(d，J＝9.4Hz，1H)，8.53(d，J＝2.3Hz，1H)，8.04(dd，J＝9.2，1.8Hz，1H)，7.64(s，2H)，7.19(d，J＝1.9Hz，1H)，6.98(s，1H)，4.94(dd，J＝11.1，9.9Hz，1H)，4.70-4.60(m，2H)，4.17(dd，J＝11.4，3.4Hz，1H)，4.08(dd，J＝11.4，5.8Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.83(s，3H)，3.81(s，3H).HRMS(FAB)計算值C25H2335ClN4O8S(MH+)575.1003，實測值575.0989元素分析(C25H23ClN4O8S·EtOAc)C，H，N.
實施例47.1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-8-磺酰胺(49)(流程M).
將217(50mg，0.114mmol)與Cs2CO3(58mg，0.172mmol)在MeOH(2mL)、THF(2mL)與CH2Cl2(2mL)中的溶液在室溫攪拌15min。加入水，將混合物用EtOAc萃取(x3)。合并EtOAc萃取液，用水(x2)、鹽水(x3)洗滌，然后干燥，在減壓下蒸發(fā)。將所得紅色固體在HCl(g)飽和的二烷(5mL)中攪拌30min，然后在減壓下蒸發(fā)。加入5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-甲酸鹽酸鹽(39mg，0.137mmol)、EDCI(87mg，0.456mmol)和DMA(3mL)，將混合物在室溫氮下攪拌15h。使混合物在CH2Cl2與冰冷的5％KHCO3水溶液之間分配。水性部分用冷的CH2Cl2萃取(x4)，合并萃取液，用H2O(x3)、鹽水(x2)洗滌，干燥。加入Et2O，得到49的沉淀(43mg，66％)，為橙色粉末mp 260-265℃(分解)；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.71(d，J＝1.7Hz，1H)，9.26(s，1H)，8.55(d，J＝8.9Hz，1H)，8.53(d，J＝2.1Hz，1H)，8.04(dd，J＝9.3，1.7Hz，1H)，7.64(s，2H)，7.42(d，J＝8.9Hz，1H)，7.19(dd，J＝10.2，1.7Hz，2H)，6.95(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，4.98(dd，J＝10.1，9.6Hz，1H)，4.72(dd，J＝11.0，2.4Hz，1H)，4.71-4.63(m，1H)，4.18(dd，J＝11.5，3.4Hz，1H)，4.10(dd，J＝11.4，5.9Hz，1H)，4.08(t，J＝5.9Hz，2H)，2.66(t，J＝5.8Hz，2H)，2.24(s，6H).HRMS(FAB)計算值C26H2635ClN5O6S(MH+)m/z572.1371，實測值572.1362.元素分析(C26H26ClN5O6S·H2O)C，H，N.
實施例48.1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5，7-二硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-8-磺酰胺(50)(流程M).
在0℃，向218(30mg，0.069mmol)加入冰冷的H2SO4(98％，5mL)，同時攪拌。然后滴加冰冷的KNO3(9mg，0.089mmol)的H2SO4(98％，1mL)溶液。1h后，將混合物倒入冰水中，用EtOAc萃取(x3)。合并EtOAc萃取液，用H2O、鹽水洗滌，干燥。經(jīng)過色譜處理，用石油醚/EtOAc(1∶1)洗脫，得到1-(氯甲基)-5，7-二硝基-3-(三氟乙酰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-8-磺酰胺(219)(7mg，21％)，為橙色粉末mp 201-204℃；1H NMR(CDCl3)δ9.49(s，1H)，9.29(s，1H)，8.71(s，1H)，5.67(s，2H)，4.73(d，J＝10.8Hz，1H)，4.62(dd，J＝11.3，8.8Hz，1H)，4.52-4.45(m，1H)，3.97(dd，J＝11.8，3.5Hz，1H)，3.85(dd，J＝11.8，6.3Hz，1H).HRMS(FAB)計算值C15H1135ClF3N4O7S(MH+)m/z 482.9989，實測值482.9988.
將219(10mg，0.021mmol)與Cs2CO3(21mg，0.062mmol)的MeOH(2mL)與CH2Cl2(2mL)溶液攪拌15min。加入水，將混合物用EtOAc萃取(x3)。合并萃取液，用水、鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)。將所得紅色固體在HCl(g)飽和的二烷(3mL)中攪拌30min。在減壓下除去二烷。加入5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-甲酸鹽酸鹽(7mg，0.025mmol)、TsOH(1mg)與EDCI(16mg，0.082mmol)的DMA(1mL)溶液，將混合物在N2下攪拌56h。然后使混合物在EtOAc與冰冷的KHCO3水溶液(5％)之間分配。水性部分用冷的EtOAc萃取(x4)，合并萃取液，用水(x3)、鹽水(x2)洗滌，干燥，得到50(含有20％消去產(chǎn)物)，為橙色粉末(3mg，25％)1H NMR[(CD3)2SO]δ11.78(d，J＝1.2Hz，1H)，9.44(s，1H)，9.02(s，1H)，8.75(s，1H)，8.02(s，2H)，7.42(d，J＝8.9Hz，1H)，7.24(d，J＝1.8Hz，1H)，7.19(d，J＝2.2Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，5.03(t，J＝9.9Hz，1H)，4.75(dd，J＝10.9，2.5Hz，1H)，4.70-4.63(m，1H)，4.19(dd，J＝11.5，3.5Hz，1H)，4.12(dd，J＝11.4，5.9Hz，1H)，4.08(t，J＝5.8Hz，2H)，2.68(t，J＝5.8Hz，2H)，2.25(s，6H).HRMS(FAB)計算值C26H2635ClN6O8S(MH+)m/z 617.1221，實測值617.1219.
實施例49.7-氨基-1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚(10)(流程N).
將攪拌著的153(400mg，1.30mmol)的THF(20mL)溶液用TFAA(0.74mL，5.24mmol)處理，在20℃攪拌30min。在減壓下濃縮，留下殘余物，用水振蕩，收集所得固體，從EtOAc/i-Pr2O中結(jié)晶，得到1-(氯甲基)-5-硝基-3-(三氟乙?；?-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-甲酸(220)(484mg，92％)，為黃褐色固體mp 246-247℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ13.3(br s，1H)，9.06(s，1H)，9.02(d，J＝1.1Hz，1H)，8.37(d，J＝8.8Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.8，1.5Hz，1H)，4.72-4.62(m，2H)，4.56-4.48(m，1H)，4.20(dd，J＝11.2，2.6Hz，1H)，4.17-4.09(m，1H).元素分析(C16H10ClF3N2O5)C，H，N.
將220(410mg，1.02mmol)在含有DMF(1滴)的CH2Cl2(15mL)中的懸液用草酰氯(0.27mL，3.10mmol)處理，在室溫攪拌30min。在減壓下蒸發(fā)混合物，與苯無水共沸。將所得酰氯溶于丙酮(5mL)，在0℃用NaN3(300mg，4.6mmol)的水(1mL)溶液處理。將混合物在室溫振蕩1min，收集沉淀，干燥，在回流的甲苯(15mL)中攪拌1.5h。加入t-BuOH(1.0mL，10mmol)后，將混合物在回流下加熱5min，然后在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過色譜純化，用CH2Cl2洗脫，繼之以從CH2Cl2/己烷中結(jié)晶，得到1-(氯甲基)-5-硝基-3-(三氟乙?；?-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-氨基甲酸叔丁基酯(221)(347mg，72％)，為橙色固體mp 219-220℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ9.93(s，1H)，8.94(s，1H)，8.71(d，J＝1.9Hz，1H)，8.19(d，J＝9.2Hz，1H)，7.82(dd，J＝9.2，2.0Hz，1H)，4.65-4.42(m，3H)，4.17(dd，J＝11.3，2.8Hz，1H)，4.09(dd，J＝11.3，5.2Hz，1H)，1.52(s，9H).元素分析(C20H19ClF3N3O5)C，H，N.
將221(218mg，0.46mmol)的二烷(5mL)懸液在室溫用Cs2CO3(0.33g，1.0mmol)的水(1mL)與MeOH(9mL)溶液處理。將混合物在室溫攪拌5min，然后用AcOH(0.15mL)處理，用水稀釋。收集沉淀，從CH2Cl2/己烷中結(jié)晶，得到1-(氯甲基)-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-氨基甲酸叔丁基酯(222)(164mg，94％)，為紅色固體mp 162-163℃(分解)；1H NMR[(CD3)2SO]δ9.57(s，1H)，8.46(d，J＝1.7Hz，1H)，7.81(d，J＝9.1Hz，1H)，7.65-7.57(m，2H)，6.09(d，J＝2.1Hz，1H)，4.19-4.10(m，1H)，3.88(dd，J＝10.9，3.7Hz，1H)，3.81-3.63(m，3H)，1.50(s，9H).元素分析(C18H20ClN3O4)C，H，N.
將222(75mg，0.20mmol)、5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-甲酸鹽酸鹽(73mg，0.26mmol)、EDCI(152mg，0.79mmol)與TsOH(5mg，0.03mmol)在DMA(1.5mL)中的混合物在室溫攪拌1h，然后倒入稀NH3水溶液中。收集沉淀，用水洗滌，溶于CH2Cl2(250mL)。將溶液干燥，過濾，在減壓下濃縮至小體積，然后用i-Pr2O稀釋，得到1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-氨基甲酸叔丁基酯(223)(91mg，75％)，為黃色固體mp(THF/CH2Cl2/己烷)＞250℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.67(d，J＝1.6Hz，1H)，9.85(s，1H)，9.12(s，1H)，8.69(d，J＝1.9Hz，1H)，8.14(d，J＝9.2Hz，1H)，7.79(dd，J＝9.2，2.0Hz，1H)，7.41(d，J＝8.9Hz，1H)，7.18(d，J＝2.3Hz，1H)，7.15(d，J＝1.7Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，4.90(t，J＝10.2Hz，1H)，4.67(dd，J＝10.9，2.4Hz，1H)，4.58-4.51(m，1H)，4.16-4.03(m，4H)，2.66(t，J＝5.8Hz，2H)，2.24(s，6H)，1.53(s，9H).元素分析(C31H34ClN5O6)C，H，N.
將223(72mg，0.12mmol)的TFA(3mL)懸液在室溫攪拌30min，在低于30℃的減壓下蒸發(fā)所得溶液至干。在室溫將殘余物在稀NH3水溶液中攪拌30min，收集所得堿，用水洗滌，干燥。將其溶于DMF(0.2mL)，該溶液用過量CH2Cl2稀釋，過濾澄清，然后冷凍，得到10(54mg，90％)，為紅色固體mp＞300℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.62(d，J＝1.4Hz，1H)，9.09(s，1H)，7.93(d，J＝9.1Hz，1H)，7.56(d，J＝2.1Hz，1H)，7.40(d，J＝8.9Hz，1H)，7.21-7.13(m，2H)，7.11(d，J＝1.7Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.12(s，2H)，4.83(dd，J＝10.8，9.4Hz，1H)，4.62(dd，J＝11.0，2.2Hz，1H)，4.50-4.42(m，1H)，4.13-3.97(m，4H)，2.66(t，J＝5.9Hz，2H)，2.24(s，6H).元素分析(C26H26ClN5O4·1H2O)C，H.
實施例50.二氫磷酸2-{[1-(氯甲基)-5-硝基-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-基]磺?；鶀氨基乙基酯(34)(流程O).
向N-2-羥基乙基氨基甲酸芐基酯(224)(1.07g，5.48mmol)的THF(20mL)溶液加入四唑(3wt％CH3CN溶液，32mL，11.0mmol)和二叔丁基N，N-二異丙基亞氨基磷酸酯(di-tert-butylN，N-diisopropylphosphoramidite)(95％，2.73mL，8.2mmol)，將混合物在室溫攪拌16h。將混合物冷卻至0℃，加入H2O2(70％水溶液，1.0mL，24mmol)。15min后除去冷卻浴，將混合物攪拌另外6h，然后加入Na2SO3水溶液(10％，50mL)，同時水浴冷卻。25min后在減壓下除去有機溶劑，水性殘余物用EtOAc萃取(x2)。合并萃取液，用鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過色譜純化，用EtOAc/石油醚(1∶1)洗脫，得到2-{[二(叔丁氧基)磷酰基]氧基}乙基氨基甲酸芐基酯(225)(1.36g，64％)，為無色的油1H NMR[CDCl3]δ7.37-7.28(m，5H)，5.43(br s，1H)，5.11(s，2H)，4.07-4.00(m，2H)，3.46(q，J＝5.1Hz，2H)，1.47(s，18H).HRMS(FAB)計算值C18H31NO6P(MH+)m/z 388.1889，實測值388.1889.
將225(1.17g，3.02mmol)在含有Pd/C(5％，0.21g)的MeOH(30mL)中的溶液在50psi下氫化2.5h。將混合物通過硅藻土過濾，用MeOH洗滌，蒸發(fā)濾液。將殘余物溶于CH2Cl2，再次過濾溶液，然后蒸發(fā)，得到磷酸2-氨基乙基二(叔丁基)酯(226)(604mg，79％)，為無色的油1H NMR[CDCl3]δ4.01-3.94(m，2H)，2.96-2.90(m，2H)，1.58(br s，2H)，1.49(s，18H).HRMS(FAB)計算值C10H25NO4P(MH+)m/z 254.1521，實測值254.1519.
在0℃，向116(306mg，0.67mmol)的THF(8mL)溶液加入胺226(203mg，0.80mmol)與三乙胺(0.11mL，0.80mmol)的THF(2mL)溶液。5min后除去冷卻浴，10min后加入Cs2CO3(0.44g，1.3mmol)和MeOH(4mL)。另外25min后，將混合物用水稀釋，用CH2Cl2萃取(x3)。合并萃取液，干燥，蒸發(fā)，殘余物經(jīng)過色譜純化，用EtOAc/石油醚(1∶1然后2∶1)洗脫，得到磷酸二(叔丁基)2-({[1-(氯甲基)-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-基]磺酰基}氨基)乙基酯(227)(351mg，91％)，為紅色-橙色泡沫1H NMR[(CD3)2SO]δ8.59(d，J＝1.6Hz，1H)，8.04(d，J＝8.9Hz，1H)，7.95(br s，1H)，7.79(dd，J＝8.9，1.8Hz，1H)，7.77(s，1H)，6.74(s，1H)，4.28-4.20(m，1H)，3.95-3.86(m，2H)，3.83-3.72(m，4H)，2.99(t，J＝6.0Hz，2H)，1.35(s，18H).HRMS(FAB)計算值C23H3335ClN3O8PS(M+)m/z 577.1415，實測值577.1412.
將227(77mg，0.13mmol)、5，6，7-三甲氧基吲哚-2-甲酸(44mg，0.17mmol)、EDCI(102mg，0.52mmol)與TsOH(5mg，0.03mmol)在DMA(1.5mL)中的混合物在室溫攪拌2h。加入冰冷的NaHCO3水溶液，混合物用EtOAc萃取(x2)。合并萃取液，用鹽水洗滌(x2)，干燥，使溶液蒸發(fā)到二氧化硅上。經(jīng)過色譜處理，用EtOAc/石油醚(3∶2、然后4∶1、然后單獨的EtOAc)洗脫，得到磷酸二(叔丁基)2-[({1-(氯甲基)-5-硝基-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-基}磺?；?氨基]乙基酯(228)(71mg，66％)，為黃色固體。將樣品用CH2Cl2研制mp 231-236℃(分解)；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.60(d，J＝1.6Hz，1H)，9.24(s，1H)，8.87(d，J＝1.7Hz，1H)，8.44(d，J＝8.9Hz，1H)，8.15(br s，1H)，8.01(dd，J＝8.9，1.8Hz，1H)，7.20(d，J＝2.1Hz，1H)，6.98(s，1H)，4.96-4.90(m，1H)，4.68-4.59(m，2H)，4.18-4.07(m，2H)，3.95(s，3H)，3.87-3.82(m，2H)，3.84(s，3H)，3.81(s，3H)，3.10-3.04(m，2H)，1.36(s，18H).元素分析(C35H44ClN4O12PS)C，H，N.
向228(60mg，0.074mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液加入TFA(0.06mL，0.7mmol)，將溶液在室溫放置16h。蒸發(fā)混合物，將殘余物再溶于CH2Cl2，再次蒸發(fā)，將殘余物用EtOAc/MeOH研制，得到34(45mg，87％)，為黃色固體mp 228-2#3℃(分解)；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.60(d，J＝1.6Hz，1H)，9.24(s，1H)，8.87(d，J＝1.7Hz，1H)，8.43(d，J＝8.9Hz，1H)，8.17(br s，1H)，8.02(dd，J＝8.9，1.7Hz，1H)，7.20(d，J＝2.2Hz，1H)，6.99(s，1H)，4.96-4.89(m，1H)，4.68-4.58(m，2H)，4.17-4.06(m，2H)，3.94(s，3H)，3.83(s，3H)，3.81(s，3H)，3.82-3.78(m，2H)，3.04(br s，2H).元素分析(C27H28ClN4O12PS)C，H，N.
實施例51.二氫磷酸2-{[1-(氯甲基)-5-硝基-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-基]磺?；鶀氨基乙基酯三氟乙酸鹽(36)(流程O).
將227(351mg，0.61mmol)、5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-甲酸鹽酸鹽(225mg，0.79mmol)、EDCI(466mg，2.4mmol)與TsOH(21mg，0.12mmol)在DMA(3mL)中的混合物在室溫攪拌3.5h，然后冷卻至0℃。加入冰冷的NaHCO3水溶液，濾出所得沉淀，用NaHCO3水溶液和水洗滌，干燥。用丙酮研制，得到磷酸二(叔丁基)2-({[1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-基]磺酰基}氨基)乙基酯(229)(433mg，88％)，為黃色固體mp 220-225℃(分解)；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.73(s，1H)，9.30(s，1H)，8.87(d，J＝1.7Hz，1H)，8.45(d，J＝8.9Hz，1H)，8.16(br s，1H)，8.02(dd，J＝8.9，1.7Hz，1H)，7.42(d，J＝8.9Hz，1H)，7.22(d，J＝1.6Hz，1H)，7.18(d，J＝2.4Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，5.00-4.94(m，1H)，4.73(dd，J＝11.0，2.4Hz，1H)，4.68-4.62(m，1H)，4.19-4.11(m，2H)，4.07(t，J＝5.9Hz，2H)，3.87-3.80(m，2H)，3.08-3.03(m，2H)，2.66(t，J＝5.9Hz，2H)，2.24(s，6H)，1.36(s，18H).元素分析(C36H47ClN5O10PS·H2O)C，H，N.
向229(433mg，0.54mmol)的CH2Cl2，(10mL)溶液加入TFA(0.41mL，5.4mmol)，將溶液在室溫攪拌16h。蒸發(fā)混合物，將殘余物再溶于二氯甲烷，再次蒸發(fā)，將殘余物用EtOAc研制，得到36(417mg，96％)，為黃色固體mp 171-174℃(分解)；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.77(s，1H)，9.25(s，1H)，8.85(d，J＝1.6Hz，1H)，8.45(v br s，1H)，8.40(d，J＝8.9Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.9，1.7Hz，1H)，7.37(d，J＝8.9Hz，1H)，7.24-7.19(m，2H)，6.93(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，4.98-4.90(m，1H)，4.77-4.66(m，1H)，4.64-4.56(m，1H)，4.30(t，J＝5.1Hz，2H)，4.17-4.06(m，2H)，3.85-3.76(m，2H)，3.55-3.50(m，2H)，3.07-3.03(m，2H)，2.83(s，6H).元素分析(C28H31ClN5O10PS·TFA)C，H，N.
實施例52.二氫磷酸2-({2-[7-(氨基磺酰基)-1-(氯甲基)-5-硝基-1，2-二氫-3J3-苯并[e]吲哚-3-羰基]吲哚-5-基}氧基)乙基酯(29)(流程P).
將5-(2-羥基乙基)吲哚-2-甲酸乙基酯(230)(1.22g，4.9mmol)與氧化二丁基錫(0.12g，0.49mmol)在芐醇(12mL)中的混合物在110℃加熱20h。蒸發(fā)芐醇，殘余物經(jīng)過色譜純化，用EtOAc/石油醚(1∶2)洗脫，得到5-(2-羥基乙基)吲哚-2-甲酸芐基酯(231)(1.34g，88％)，為白色固體mp(PhH)107-108℃(分解)；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.74(s，1H)，7.51-7.47(m，2H)，7.44-7.33(m，4H)，7.12-7.09(m，2H)，6.94(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，5.37(s，2H)，4.81(t，J＝5.6Hz，1H)，3.97(t，J＝5.1Hz，2H)，3.73(q，J＝5.2Hz，2H).元素分析(C18H17NO4·PhH)C，H，N.
向231(432mg，1.73mmol)的THF(10mL)溶液加入四唑(3wt％CH3CN溶液，10.2mL，3，5mmol)和N，N-二異丙基亞氨基磷酸二-叔丁基酯(95％，0.86mL，2.6mmol)，將混合物在室溫攪拌17h。將混合物冷卻至0℃，加入H2O2(35％水溶液，0.63mL，7.6mmol)。15min后除去冷卻浴，將混合物攪拌另外50min，然后加入Na2SO3水溶液(10％，20mL)。15min后在減壓下除去有機溶劑，將水性殘余物用EtOAc萃取(x2)。合并萃取液，用鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過色譜純化，用EtOAc/石油醚(1∶1)洗脫，得到粗制5-(2-{[二(叔丁氧基)磷酰基]氧基}乙氧基)吲哚-2-甲酸芐基酯(630mg)。將該產(chǎn)物溶于MeOH(20mL)，在50psi下經(jīng)過Pd/C(5％，170mg)氫化2h。通過硅藻土過濾混合物，蒸發(fā)濾液。將殘余物溶于EtOAc，該溶液用NaHCO3水溶液萃取(x2)。合并萃取液，冷卻至0℃，用冰冷的HCl水溶液(1N)酸化。濾出所沉淀的固體，干燥，用EtOAc研制，得到5-(2-{[二(叔丁氧基)磷酰基]氧基}乙氧基)吲哚-2-甲酸(232)(278mg，49％基于231)，為白色固體mp 197-201℃(分解)；1H NMR[(CD3)2SO]δ12.5(v br s，1H)，11.59(s，1H)，7.34(d，J＝8.9Hz，1H)，7.12(d，J＝2.4Hz，1H)，6.98(dd，J＝2.1，0.7Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，4.20-4.12(m，4H)，1.42(s，18H).元素分析(C19H28NO7P)C，H，N.
將117(145mg，0.42mmol)、232(210mg，0.50mmol)、EDCI(325mg，1.7mmol)與TsOH(15mg，0.08mmol)在DMA(2.5mL)中的混合物在室溫攪拌2.5h，然后冷卻至0℃。加入冰冷的NaHCO3水溶液，將混合物用EtOAc萃取(x4)。合并萃取液，用NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，然后干燥。使EtOAc溶液蒸發(fā)到二氧化硅上。經(jīng)過色譜處理，用EtOAc洗脫，繼之以用EtOAc研制，得到磷酸2-[(2-{[7-(氨基磺酰基)-1-(氯甲基)-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-3-羰基]-1H-吲哚-5-基}氧基)乙基二(叔丁基)酯(233)(247mg，79％)，為黃色粉末
mp 133℃(分解)；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.76(d，J＝2Hz，1H)，9.29(s，1H)，8.87(d，J＝1.7Hz，1H)，8.45(d，J＝8.9Hz，1H)，8.08(dd，J＝8.9，1.7Hz，1H)，7.62(s，2H)，7.44(d，J＝8.9Hz，1H)，7.23(d，J＝1.8Hz，1H)，7.20(d，J＝2.4Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，5.02-4.94(m，1H)，4.73(dd，J＝10.9，2.4Hz，1H)，4.69-4.63(m，1H)，4.24-4.11(m，6H)，1.44(s，18H).元素分析(C32H38ClN4O10PS·DMA)C，H，N.
向233(218mg，0.30mmol)的CH2Cl2(35mL)溶液加入TFA(0.23mL，3.0mmol)，將混合物在室溫攪拌24h。蒸發(fā)混合物，將殘余物再溶于二氯甲烷，再次蒸發(fā)，將殘余物用EtOAc研制，得到29(161mg，87％)，為黃色粉末mp 207-211℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.75(d，J＝1.6Hz，1H)，9.29(s，1H)，8.87(d，J＝1.7Hz，1H)，8.44(d，J＝8.9Hz，1H)，8.07(dd，J＝8.9，1.7Hz，1H)，7.63(s，2H)，7.44(d，J＝8.9Hz，1H)，7.23(d，J＝1.7Hz，1H)，7.20(d，J＝2.3Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，5.01-4.95(m，1H)，4.73(dd，J＝10.9，2.5Hz，1H)，4.69-4.63(m，1H)，4.20-4.11(m，6H).元素分析(C24H22ClN4O10PS·H2O)C，H，N.
實施例53.7-乙?；?5-氨基-1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚(53)(流程Q).
將12(24mg，0.045mmol)在含有PtO2(25mg)的THF(15mL)中的溶液在50psi下氫化20min。通過硅藻土過濾混合物，在減壓下蒸發(fā)濾液。殘余物經(jīng)過色譜純化，用EtOAc/MeOH(4∶1)洗脫，將粗產(chǎn)物用EtOAc研制，得到53(7mg，31％)，為黃色固體mp 220-224℃(分解)；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.56(s，1H)，8.78(d，J＝1.2Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.8，1.5Hz，1H)，7.78(d，J＝8.8Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.38(d，J＝8.9Hz，1H)，7.16(d，J＝2.3Hz，1H)，7.08(d，J＝1.5Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.43(s，2H)，4.75(dd，J＝10.8，9.0Hz，1H)，4.51(dd，J＝10.9，1.9Hz，1H)，4.19-4.13(m，1H)，4.07(t，J＝5.9Hz，2H)，3.97(dd，J＝10.9，3.1Hz，1H)，3.81-3.75(m，1H)，2.68(s，3H)，2.65(t，J＝5.9Hz，2H)，2.24(s，6H).HRMS(FAB)計算值C28H3035ClN4O3(MH+)m/z505.2006，實測值505.1999.
實施例54.5-氨基-1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-甲酸甲基酯(54)(流程Q).
如實施例53所述氫化化合物14(為游離堿)(50psi，45min)，得到54(82％)，為黃色固體mp 225-230℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.57(d，J＝1.6Hz，1H)，8.80(d，J＝1.4Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.82(d，J＝8.8Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.40(d，J＝8.9Hz，1H)，7.17(d，J＝2.4Hz，1H)，7.08(d，J＝1.5Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.34(s，2H)，4.75(dd，J＝10.8，8.9Hz，1H)，4.52(dd，J＝10.9，1.8Hz，1H)，4.18-4.11(m，1H)，4.06(t，J＝5.9Hz，2H)，3.98(dd，J＝11.0，3.1Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.78(dd，J＝11.0，7.9Hz，1H)，2.65(t，J＝5.9Hz，2H)，2.23(s，6H).元素分析(C28H29ClN4O4)C，H，N.
實施例55.5-氨基-1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-甲酰胺(55)(流程Q).
如實施例53所述氫化化合物16(為游離堿)(50psi，45min)，得到55(70％)，為綠色固體mp 232-236℃(分解)；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.55(d，J＝1.6Hz，1H)，8.66(s，1H)，7.90(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，7.83(br s，1H)，7.78(d，J＝8.8Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.39(d，J＝8.9Hz，1H)，7.32(br s，1H)，7.17(d，J＝2.3Hz，1H)，7.07(d，J＝1.4Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.11(s，2H)，4.75(dd，J＝10.8，9.0Hz，1H)，4.51(dd，J＝10.9，1.8Hz，1H)，4.18-4.12(m，1H)，4.06(t，J＝5.9Hz，2H)，3.98(dd，J＝10.9，3.1Hz，1H)，3.78(dd，J＝11.0，7.9Hz，1H)，2.65(t，J＝5.9Hz，2H)，2.24(s，6H).元素分析(C27H28ClN5O3·H2O)C，H，N.
實施例56.5-氨基-1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-甲腈(56)(流程Q).
如實施例53所述氫化化合物22(為游離堿)(50psi，60min)，得到56(48％)，為黃色固體mp 250-255℃(分解)；
1H NMR[(CD3)2SO]δ11.57(d，J＝1.5Hz，1H)，8.67(s，1H)，7.89(d，J＝8.7Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.64(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，7.39(d，J＝8.9Hz，1H)，7.17(d，J＝2.3Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.91(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.40(s，2H)，4.75(dd，J＝10.7，9.1Hz，1H)，4.52(dd，J＝10.9，1.8Hz，1H)，4.20-4.14(m，1H)，4.06(t，J＝5.9Hz，2H)，3.96(dd，J＝11.0，3.1Hz，1H)，3.77(dd，J＝11.0，7.6Hz，1H)，2.65(t，J＝5.9Hz，2H)，2.24(s，6H).HRMS(FAB)計算值C27H2735ClN5O2(MH+)m/z 488.1853，實測值488.1847.
實施例57.5-氨基-1-(氯甲基)-7-(甲基磺酰基)-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚(57)(流程Q).
如實施例53所述氫化化合物23(45psi，90min)，得到57(42％)，為黃色固體mp 266-268℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.42(s，1H)，8.69(d，J＝1.7Hz，1H)，7.96(d，J＝8.9Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.08(d，J＝2.0Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.40(s，2H)，4.71(dd，J＝10.9，9.0Hz，1H)，4.44(dd，J＝11.0，1.8Hz，1H)，4.18-4.11(m，1H)，3.97(dd，J＝11.0，3.2Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.82(s，3H)，3.80(s，3H)，3.78(dd，J＝11.0，7.6Hz，1H)，3.25(s，3H).元素分析(C26H26C1N3O6S)C，H，N.
實施例58.5-氨基-1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-7-(甲基磺?；?-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚(58)(流程Q).
如實施例53所述氫化化合物24(為游離堿)(45psi，60min)，得到58(81％)，為黃色固體mp(iPr2O/THF)280-285℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.57(s，1H)，8.70(d，J＝1.6Hz，1H)，7.97(d，J＝8.9Hz，1H)，7.85-7.79(m，2H)，7.40(d，J＝8.9Hz，1H)，7.17(d，J＝2.3Hz，1H)，7.10(d，J＝1.7Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.40(s，2H)，4.77(dd，J＝10.8，9.0Hz，1H)，4.54(dd，J＝10.9，1.8Hz，1H)，4.24-4.16(m，1H)，4.06(t，J＝5.9Hz，2H)，3.99(dd，J＝11.0，3.0Hz，1H)，3.81(dd，J＝11.0，7.5Hz，1H)，3.26(s，3H)，2.65(t，J＝5.9Hz，2H)，2.24(s，6H).元素分析(C27H29C1N4O4S)C，H，N，Cl.
實施例59.5-氨基-1-(氯甲基)-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰胺(59)(流程Q).
如實施例53所述氫化化合物25(50psi，60min)，得到59(65％)，為黃色粉末mp 240-245℃(分解)；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.40(s，1H)，8.55(d，J＝1.6Hz，1H)，7.92(d，J＝8.9Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.9，1.7Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.24(s，2H)，7.06(s，1H)，6.97(s，1H)，6.21(s，2H)，4.70(dd，J＝10.9，9.0Hz，1H)，4.43(dd，J＝11.0，1.8Hz，1H)，4.16-4.09(m，1H)，3.98(dd，J＝11.0，3.1Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.82(s，3H)，3.80(s，3H)，3.76(dd，J＝11.0，7.9Hz，1H).元素分析(C25H25ClN4O6S)C，H，N.
實施例60.5-氨基-1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰胺(60)(流程Q).
如實施例53所述氫化化合物26(為游離堿)(50psi，60min)，得到60(43％)，為黃色固體mp 260-266℃(分解)；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.56(s，1H)，8.56(d，J＝1.5Hz，1H)，7.93(d，J＝8.9Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.80(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，7.40(d，J＝8.9Hz，1H)，7.24(s，2H)，7.17(d，J＝2.3Hz，1H)，7.08(s，1H)，6.91(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.22(s，2H)，4.77(dd，J＝10.8，9.1Hz，1H)，4.53(dd，J＝10.9，1.8Hz，1H)，4.22-4.14(m，1H)，4.06(t，J＝5.9Hz，2H)，3.99(dd，J＝11.0，3.0Hz，1H)，3.80(dd，J＝10.9，7.7Hz，1H)，2.65(t，J＝5.8Hz，2H)，2.24(s，6H).HRMS(FAB)計算值C26H2935ClN5O4S(MH+)m/z542.1629，實測值542.1625.
實施例61.5-氨基-1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-N-甲基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰胺(61)(流程Q).
如實施例53所述氫化化合物32(為游離堿)(50psi，35min)，得到61(83％)，為黃色固體mp 260-265℃(分解)；
1H NMR[(CD3)2SO]δ11.57(s，1H)，8.53(d，J＝1.5Hz，1H)，7.94(d，J＝8.9Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.71(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，7.40(d，J＝8.9Hz，1H)，7.34-7.29(m，1H)，7.16(d，J＝2.3Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.92(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.31(s，2H)，4.76(dd，J＝10.8，9.1Hz，1H)，4.53(dd，J＝10.8，1.8Hz，1H)，4.21-4.15(m，1H)，4.07(t，J＝5.9Hz，2H)，4.00(dd，J＝11.0，3.0Hz，1H)，3.81(dd，J＝11.0，7.7Hz，1H)，2.65(t，J＝5.9Hz，2H)，2.45(br d，J＝4.2Hz，3H)，2.24(s，6H).元素分析(C27H30ClN5O4S·H2O·EtOAc)C，H，N.
實施例62.5-氨基-1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-N-(2-羥基乙基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰胺(62)(流程Q).
如實施例53所述氫化化合物35(50psi，30min)，得到62(74％)，為黃色固體mp 225-230℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.57(d，J＝1.7Hz，1H)，8.54(d，J＝1.5Hz，1H)，7.94(d，J＝8.9Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.73(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，7.44(t，J＝5.9Hz，1H)，7.40(d，J＝8.9Hz，1H)，7.17(d，J＝2.4Hz，1H)，7.09(d，J＝1.5Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.30(s，2H)4.76(dd，J＝10.8，9.0Hz，1H)，4.65(t，J＝5.6Hz，1H)，4.54(dd，J＝10.9，1.8Hz，1H)，4.22-4.13(m，1H)，4.07(t，J＝5.9Hz，2H)，4.00(dd，J＝11.0，3.1Hz，1H)，3.81(dd，J＝11.0，7.7Hz，1H)，3.39(q，J＝6.1Hz，2H)，2.84(q，J＝6.2Hz，2H)，2.65(t，J＝5.9Hz，2H)，2.24(s，6H).元素分析(C28H32ClN5O5S·H2O)C，H，N.
實施例63.5-氨基-1-(氯甲基)-8-(甲基磺酰基)-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚(63)(流程Q).
如實施例53所述氫化化合物46(45psi，90min)，得到63(84％)，為黃色固體mp(iPr2O/THF)165-170℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.41(d，J＝2.0Hz，1H)，8.33(d，J＝8.9Hz，1H)，8.26(d，J＝1.8Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.66(dd，J＝8.9，1.8Hz，1H)，7.08(d，J＝2.2Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.26(s，2H)，4.71(dd，J＝10.9，8.8Hz，1H)，4.45(dd，J＝11.0，1.6Hz，1H)，4.24-4.17(m，1H)，4.00(dd，J＝11.0，3.3Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.83(s，3H)，3.81(s，3H)，3.74(dd，J＝11.0，7.9Hz，1H)，3.32(s，3H).元素分析(C26H26ClN3O6S·H2O)C，H，N.
實施例64.5-氨基-1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-8-(甲基磺?；?-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚(64)(流程Q).
如實施例53所述氫化化合物47(為游離堿)(50psi，60min)，得到64，為淡黃色固體mp(i-Pr2O/THF)235-240℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ11.56(d，J＝1.6Hz，1H)，8.33(d，J＝8.9Hz，1H)，8.26(d，J＝1.8Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.67(dd，J＝8.9，1.8Hz，1H)，7.40(d，J＝8.9Hz，1H)，7.17(d，J＝2.3Hz，1H)，7.10(d，J＝1.4Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.26(s，2H)，4.76(dd，J＝10.8，8.9Hz，1H)，4.55(dd，J＝10.9，1.6Hz，1H)，4.28-4.21(m，1H)，4.06(t，J＝5.9Hz，2H)，4.01(dd，J＝11.0，3.3Hz，1H)，3.78(dd，J＝11.1，7.8Hz，1H)，3.32(s，3H)，2.65(t，J＝5.9Hz，2H)，2.23(s，6H).元素分析(C27H29ClN4O4S·H2O)C，H，N.
表3所選擇的表1化合物的活性下表顯示一類本發(fā)明式I化合物對低氧細胞有選擇性毒性，事實上在增殖IC50測定法中所有它們都對一種或兩種細胞系(SKO V3和HT29)顯示一定的低氧選擇性(HCR≥3)，有些具有＞200倍的選擇性。在克隆發(fā)生測定法中評價的所選擇的化合物也顯示實質(zhì)性低氧選擇性。一般而言，最有選擇性的化合物是攜帶7-SO2NHR或7-CONHR取代基的那些。這些化合物的這種活性與高效力一起提示了它們具有作為低氧-選擇性細胞毒素的實用性。該表格也顯示式I化合物比已知化合物R1和R2有更強的低氧細胞選擇性毒性，所述已知化合物中硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚結(jié)構(gòu)沒有攜帶6-9位取代基。這些參照化合物在該測定法中都表現(xiàn)HCR≤3。



表3腳注aW、X、Y、Z如表1關(guān)于式I化合物所定義bE(1)單電子還原電位，由脈沖輻解所測定cIC50在需氧條件下暴露4h后，在相同96孔平板上相對于對照而言減少細胞數(shù)量達50％的藥物濃度dC10在需氧條件下暴露4h后，減少HT29克隆原數(shù)量至對照10％的藥物濃度eSKOV3人卵巢癌細胞系fHT29人結(jié)腸癌細胞系gHCR低氧細胞毒性比＝IC50(需氧)/IC50(低氧)hHCR低氧細胞毒性比＝C10(需氧)/C10(低氧)i參照化合物R1和R2(Denny等人，PCT Int.Appl.WO 98/11101 A2，1998)，結(jié)構(gòu)如下所示

表4表2化合物的活性下表顯示一類本發(fā)明式II化合物是有力的細胞毒素，在兩種細胞增殖測定法中IC50都在低納摩爾范圍內(nèi)。該表格也顯示沒有式II化合物對低氧細胞具有顯著選擇性毒性(所有化合物的HCR≤3)。

表4腳注aW、X、Y、Z如表2關(guān)于式II化合物所定義bIC50在需氧條件下暴露4h后，減少細胞數(shù)量達50％的藥物濃度cSKOV3人卵巢癌細胞系dHT29人結(jié)腸癌細胞系eHCR低氧細胞毒性比＝IC50(需氧)/IC50(低氧)圖1和表5式I化合物的低氧代謝利用來自在CD-1小鼠中作為異種移植物生長的HT29腫瘤的S9制備物研究式I化合物的代謝。下圖顯示在有氧或低氧條件下，在37℃磷酸鹽緩沖液(67mM，pH7.4，含有1mM NADPH)中，10μM化合物26與S9(12mg/mL蛋白質(zhì))溫育2h的HPLC色譜圖的代表性實例。該圖顯示，與可信標(biāo)準(zhǔn)比較所鑒定的化合物60是低氧代謝的主要產(chǎn)物。在有氧條件下檢測不到60。

表5下表顯示從式I化合物生成式II化合物的速率，其中在低氧條件下，在37℃磷酸鹽緩沖液(67mM，pH 7.4，含有1mM NADPH)中，10μM式I化合物與腫瘤S9(12mg/mL蛋白質(zhì))溫育2h。該表格顯示低氧腫瘤能夠代謝式I化合物為式II化合物，而且式II化合物的生成速率似乎依賴于X取代基的屬性。


表5腳注a式I化合物(或者表3中的化合物R2)bX取代基，如表1所定義cHCRHT29細胞系的低氧細胞毒性比，如表3所定義d式II化合物(或者所示結(jié)構(gòu)的化合物R3)，由低氧代謝所產(chǎn)生。通過與可信標(biāo)準(zhǔn)比較而確認。
e式II化合物的生成速率圖2和表6磷酸酯36在小鼠中的藥動學(xué)性質(zhì)下圖顯示化合物36作為高度水溶性式I磷酸酯的代表性實例，在以完全耐受的劑量(42.1μmol/kg；靜脈內(nèi)給藥后的最大耐受劑量為100μmol/kg)對CD-1小鼠(nu/+雜合體)靜脈內(nèi)給藥后被水解為相應(yīng)的醇(在本例中為35)?；衔?6被配制成在磷酸鹽緩沖鹽水中的注射液，其中含有2當(dāng)量NaHCO3，pH 7.5(在這種介質(zhì)中的溶解限為25mM)。用甲醇沉淀出蛋白質(zhì)后，利用LC/MS/MS(三重四極質(zhì)譜儀)測定血漿中的化合物。
化合物36在CD-1裸鼠中的血漿藥動學(xué) 下表顯示36和35的非室血漿藥動學(xué)參數(shù)。數(shù)據(jù)顯示，從36衍生的35表現(xiàn)可取的藥動學(xué)性質(zhì)，具有適中長短的末端半衰期(43min)和大約700μM.min的AUC。后者AUC值大于體外殺死低氧腫瘤細胞所需AUC值(例如從表3中35的克隆生成測定數(shù)據(jù)估計在低氧條件下殺死90％HT29細胞的AUC為371μM.min)。
表636和其代謝產(chǎn)物35的血漿藥動學(xué)參數(shù)

表6腳注a衍生的藥動學(xué)參數(shù)AUC濃度-時間曲線下面積；T1/2末端半衰期；Vd基于末期的分布體積；Cl廓清率b數(shù)值為每組3只小鼠附錄表1和表2新化合物的燃燒分析


中間體的燃燒分析下列化合物可從文獻獲知101、104、133、139、146、156、166、167、191、192、224、230。




在前述說明中提到過具有其已知等價形式的試劑或者整數(shù)，這些等價形式引用在此，如同分別闡述一樣。
盡管已經(jīng)參照某些實施方式和實施例描述了本發(fā)明，不過可以領(lǐng)會到的是可以對所提供的實施方式和實施例進行進一步的調(diào)整和改變，而不背離本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.式I化合物， 其中X、Y和W獨立地選自H、鹵素、C1-4烷基、OR1、OP(O)(OH)2、SR1、NR12、COR1、SOR1、SO2R1、SO2NR12、SO2NR1OR1、SO2NR1NR12、SO2NHCOR1、CO2R1、CONR12、CONHSO2R1、CF3、CN、NO2，其中X和Y位于任意一個可用的位置6-9，其中每個R1獨立地代表H或C1-4烷基，可選地被一個或多個羥基或氨基取代，每個羥基進一步可選地被磷酸酯[P(O)(OH)2]基團取代，每個氨基進一步可選地被一個或兩個C1-4烷基取代，其中Z可以選自下列結(jié)構(gòu)(Ia-Ic) 其中E可以選自-N＝或-CH＝，G可以選自O(shè)、S或NH，Q可以獨立地選自一至三個R2、OR2、OP(O)(OH)2、鹵素、NR22、NO2、CO2R2、CONR22、NR2COR2，其中每個R2獨立地代表H、低級C1-4烷基，可選地被一個或多個羥基或氨基取代，每個羥基進一步可選地被磷酸酯[P(O)(OH)2]基團取代，每個氨基可選地被一個或兩個C1-4烷基取代；CYC可以代表5-或6-元碳環(huán)或者含有一個或兩個獨立地選自N、O和S的原子的雜環(huán)，和其生理功能性鹽衍生物，其條件是當(dāng)W代表H時，X和Y不均代表H。
2.如權(quán)利要求1所要求保護的式I化合物，其中Z選自
3.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所要求保護的式I化合物，選自1-(氯甲基)-5，6-二硝基-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚；1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5，6-二硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚；6-乙?；?1-(氯甲基)-5-硝基-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚；6-乙?；?1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚；7-乙?；?1-(氯甲基)-5-硝基-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚；7-乙酰基-1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚；1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-6-磺酰胺；1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰胺；1-(氯甲基)-3-[(2E)-3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2-丙烯酰基]-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰胺；1-(氯甲基)-3-[5-(2-羥基乙氧基)吲哚-2-羰基]-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰胺；1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-N-甲基-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰胺；1-(氯甲基)-N-(2-羥基乙基)-5-硝基-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰胺；1-(氯甲基)-N-(2-羥基乙基)-3-[(E)-4-甲氧基肉桂?；鵠-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰胺；1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-N-(2-羥基乙基)-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰胺；1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-N，N-二甲基-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰胺；1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-N-[2-(二甲氨基)乙基]-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰胺；1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-6-甲腈；1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-6-甲酰胺；1-(氯甲基)-5，7-二硝基-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚；1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5，7-二硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚；1-(氯甲基)-5，9-二硝基-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚；1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5，9-二硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚；1-(氯甲基)-5-硝基-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-甲酰胺；1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-甲酰胺；1-(氯甲基)-5-硝基-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-甲腈；1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-甲腈；1-(氯甲基)-N-(2-羥基乙基)-5-硝基-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-甲酰胺；1-(氯甲基)-N-(2-羥基乙基)-3-[(E)-4-甲氧基肉桂?；鵠-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-甲酰胺；1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-N-(2-羥基乙基)-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-甲酰胺；1-(氯甲基)-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-甲酸甲基酯；1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-甲酸甲基酯；1-(氯甲基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-5-硝基-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-甲酰胺；1-(氯甲基)-7-(甲基磺?；?-5-硝基-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚；1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-7-(甲基磺酰基)-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚；8-乙?；?1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚；1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-8-甲酸甲基酯；1-(氯甲基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-5-硝基-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-8-甲酰胺；1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-8-甲酰胺；1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-8-甲腈；1-(氯甲基)-8-(甲基磺?；?-5-硝基-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚；1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-8-(甲基磺?；?-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚；1-(氯甲基)-5-硝基-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-8-磺酰胺；1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-8-磺酰胺；7-氨基-1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚；1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-N-羥基-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰胺；1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰肼；1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5-硝基-N-丙酰基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰胺；和1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-5，7-二硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-8-磺酰胺。
4.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所要求保護的式I化合物，其中至少X、Y、W或Q之一被磷酸酯[P(O)(OH)2]基團取代。
5.如權(quán)利要求4所要求保護的式I化合物，選自二氫磷酸2-{[1-(氯甲基)-5-硝基-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-基]磺?；鶀氨基乙基酯；二氫磷酸2-{[1-(氯甲基)-5-硝基-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-基]磺?；鶀氨基乙基酯；二氫磷酸2-({2-[7-(氨基磺?；?-1-(氯甲基)-5-硝基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-3-羰基]吲哚-5-基}氧基)乙基酯。
6.式II化合物， 其中X、Y和W獨立地選自H、鹵素、C1-4烷基、OR1、OP(O)(OH)2、SR1、NR12、COR1、SOR1、SO2R1、SO2NR12、SO2NR1OR1、SO2NR1NR12、SO2NHCOR1、CO2R1、CONR12、CONHSO2R1、CF3、CN、NO2，其中X和Y位于任意一個可用的位置6-9，其中每個R1獨立地代表H或C1-4烷基，可選地被一個或多個羥基或氨基取代，每個羥基進一步可選地被磷酸酯[P(O)(OH)2]基團取代，每個氨基進一步可選地被一個或兩個C1-4烷基取代，其中Z可以選自下列結(jié)構(gòu)(Ia-Ic) 其中E可以選自-N＝或-CH＝，G可以選自O(shè)、S或NH，Q可以獨立地選自一至三個R2、OR2、OP(O)(OH)2、鹵素、NR22、NO2、CO2R2、CONR22、NR2COR2，其中每個R2獨立地代表H、低級C1-4烷基，可選地被一個或多個羥基或氨基取代，每個羥基進一步可選地被磷酸酯[P(O)(OH)2]基團取代，每個氨基可選地被一個或兩個C1-4烷基取代；CYC可以代表5-或6-元碳環(huán)或者含有一個或兩個獨立地選自N、O和S的原子的雜環(huán)，和其生理功能性鹽衍生物，其條件是當(dāng)W代表H時，X和Y不均代表H。
7.如權(quán)利要求6所要求保護的式II化合物，其中Z選自
8.如權(quán)利要求6或權(quán)利要求7所要求保護的式II化合物，選自7-乙酰基-5-氨基-1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚；5-氨基-1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-甲酸甲基酯；5-氨基-1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-甲酰胺；5-氨基-1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-甲腈；5-氨基-1-(氯甲基)-7-(甲基磺酰基)-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚；5-氨基-1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-7-(甲基磺?；?-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚；5-氨基-1-(氯甲基)-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰胺；5-氨基-1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰胺；5-氨基-1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-N-甲基-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰胺；5-氨基-1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-N-(2-羥基乙基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-7-磺酰胺；5-氨基-1-(氯甲基)-8-(甲基磺?；?-3-(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚；和5-氨基-1-(氯甲基)-3-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吲哚-2-羰基}-8-(甲基磺酰基)-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚。
10.提供癌癥治療的方法，它包括對需要癌癥治療的受治療者給予治療有效量的如權(quán)利要求1所要求保護的式I化合物的步驟。
11.如權(quán)利要求10所要求保護的方法，其中該受治療者具有處于低氧環(huán)境中的腫瘤細胞。
12.如權(quán)利要求11所要求保護的方法，其中該腫瘤細胞是白血病細胞，實體癌、包括乳腺、腸和肺腫瘤細胞和/或小細胞性肺腫瘤細胞。
13.如權(quán)利要求10至12任一項所要求保護的方法，進一步包括在式I化合物給藥之前、期間或之后對該受治療者給予放射療法的步驟。
14.如權(quán)利要求10至13任一項所要求保護的方法，進一步包括在給予式I化合物之前、期間或之后對該受治療者給予一種或多種化學(xué)治療劑。
15.如權(quán)利要求14所要求保護的方法，其中一種或多種化學(xué)治療劑選自順鉑或其他鉑類衍生物；替莫唑胺或其他DNA甲基化劑；環(huán)磷酰胺或其他DNA烷基化劑；阿霉素、米托蒽醌、喜樹堿或其他拓撲異構(gòu)酶抑制劑；甲氨蝶呤、吉西他濱或其他抗代謝物；紫杉醇、多西他賽或其他微管蛋白修飾劑；替拉扎明、博萊霉素或其他DNA-斷裂劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求10至15任一項的方法，其中受治療者是人或溫血動物。
17.藥物組合物，包含治療有效量的如權(quán)利要求1所要求保護的式I化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑、助劑、載體、緩沖劑或穩(wěn)定劑。
18.如權(quán)利要求1所要求保護的式I化合物作為一種或多種硝基還原酶底物在ADEPT和/或GDEPT療法中的用途。
19.如權(quán)利要求18所要求保護的用途，其中該硝基還原酶是由大腸桿菌nfsB基因所編碼的需氧硝基還原酶。
20.治療有效量的如權(quán)利要求1所要求保護的式I化合物在制備用于治療需要癌癥治療的受治療者的藥物中的用途。
21.如權(quán)利要求20所要求保護的用途，其中所制備的藥物用于治療處于低氧環(huán)境中的腫瘤細胞。
22.如權(quán)利要求21所要求保護的用途，其中腫瘤細胞是白血病細胞，實體癌、包括乳腺、腸和肺腫瘤細胞和/或小細胞性肺腫瘤細胞。
23.制備式III化合物的方法， 其中W、X和Y如上關(guān)于式I化合物所定義，該方法包括在第一鹵化步驟中使式IV化合物 其中W、X和Y如權(quán)利要求1關(guān)于式I化合物所定義，與有效量的鹵化劑反應(yīng)，得到式V化合物 其中U是Br或I，W、X和Y如上關(guān)于式I化合物所定義，和在第二步中使式V化合物與有效量的強堿、繼之以1，3-二氯丙烯反應(yīng)，得到式VI化合物 其中U是Br或I，W、X和Y如權(quán)利要求1關(guān)于式I化合物所定義，在第三步中經(jīng)歷環(huán)化反應(yīng)，得到如上所定義的式III化合物。
24.如權(quán)利要求23所要求保護的方法，其中鹵化步驟使用有效量的N-溴琥珀酰亞胺或N-碘琥珀酰亞胺實現(xiàn)。
25.如權(quán)利要求23或權(quán)利要求24所要求保護的方法，其中用在第二步中的強堿是氫化鈉。
26.如權(quán)利要求23至25任一項所要求保護的方法，其中環(huán)化步驟使用有效量的氫化三丁基錫和自由基引發(fā)劑如偶氮雙異丁腈實現(xiàn)。
27.硝化式VIII化合物的方法， 其中W、X和Y如上關(guān)于式I化合物所定義，J代表H、叔丁氧羰基或三氟乙酰基，得到式IX化合物 其中W、X和Y如上關(guān)于式I化合物所定義，J代表H或三氟乙?；?br> 28.如權(quán)利要求27所要求保護的方法，其中硝化作用使用KNO3/H2SO4或者任意其他適合的硝化劑實現(xiàn)。
29.包括還原步驟的方法，其中在還原條件下還原如權(quán)利要求1所定義的式I化合物，得到如權(quán)利要求6所定義的式II化合物。
30.如權(quán)利要求29所要求保護的方法，其中還原作用借助化學(xué)還原或低氧代謝進行。
29.如權(quán)利要求29所要求保護的方法，其中還原步驟在體內(nèi)低氧條件下進行。
全文摘要
本發(fā)明一般涉及硝基－1，2－二氫－3H－苯并[e]吲哚和相關(guān)類似物、它們的制備和它們單獨或者與放射和/或其他抗癌藥聯(lián)用、作為癌癥療法低氧－選擇性藥物和放射性致敏劑的用途。
文檔編號C07D403/06GK101044114SQ200580036203
公開日2007年9月26日 申請日期2005年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月22日
發(fā)明者W·A·丹尼, W·R·威爾森, R·J·斯蒂文森, M·特塞爾, G·J·阿特韋爾, 楊尚金, A·V·帕特森, F·B·普魯金 申請人:奧克蘭聯(lián)合服務(wù)有限公司