專利名稱：即時釋放片劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種配制為即時釋放(IR)片劑的低分子量凝血酶抑制劑的固體劑型及其制備方法。本發(fā)明還涉及該制劑在預防和/或治療血栓栓塞中的醫(yī)學應用。
背景技術：
本發(fā)明所用的凝血酶抑制劑是具有pH依賴性溶解度的低分子量藥物。其特征在于在堿性pH下溶解度低，而在酸性pH下以質(zhì)子化的形式溶解度急劇提高。因此，當給予常規(guī)IR制劑時，藥物在酸性pH下迅速溶解，而在大于中性pH下溶解作用明顯減慢。溶解作用中的這種變異性是安全、有效和便捷治療中所不能接受的。本發(fā)明提供一種即時釋放制劑，該制劑基于常規(guī)制備方法并且仔細選擇賦形劑以便提供不依賴或很少依賴pH的溶解度。
業(yè)已提出若干不同的方法用于制備即時釋放固體劑型。
Lachman(《工業(yè)化制藥的理論和實踐》(The theory and practiveof industrial pharmacy)1986，343，appA)描述了適合IR的兩種不同標準顆粒的組合物和制備方法。這兩種組合物提供質(zhì)量極差的顆粒，得到硬度很低的、無法接受的片劑。這些組合物與本發(fā)明所用的低分子量凝血酶抑制劑不匹配。片劑不符合在工業(yè)指南中對快速溶解藥物產(chǎn)品的定義。《基于生物制藥分類體系放棄的對含有某些活性基團/活性成分的即時釋放固體劑型的體內(nèi)生物利用度和生物等效性研究》(Waiver of in Vivo Bioavailability and BioequivalensStudies for Immediate Release Solids Dosage Forms ContainingCertain Active Moieties/Active Ingredients Based onBiopharmaceutics Classification System)。片劑必須在30分鐘內(nèi)釋放出規(guī)定量的85％或更多。
發(fā)明詳述現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，具有pH依賴性溶解度的低分子量含肽凝血酶抑制劑(包括其鹽)可以配制為具有不依賴于或很少依賴于pH的溶解度的IR片劑。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供新的含有低分子量含肽凝血酶抑制劑的藥物組合物，該組合物被配制為具有不依賴于或很少依賴于pH的溶解度的IR片劑，以及這種制劑的制備方法。
本申請所述的凝血酶抑制劑是指具有pH依賴性溶解度的低分子量含肽凝血酶抑制劑。術語“低分子量含肽凝血酶抑制劑”很容易為該領域普通技術人員所理解，其中包括具有1至4個肽鍵和/或分子量小于1000的凝血酶抑制劑，并且包括已廣泛公開的那些，更優(yōu)選Claesson發(fā)表在其“凝血纖維蛋白(Blood Coagul.Fibrin)”(1994)5，411評述文章中具體所述的那些，以及公開在以下文獻中的那些US專利號4346078；國際專利申請WO97/23499，WO97/02284，WO97/46577，WO98/01422，WO93/05069，WO93/11152，WO95/23609，WO9535309.WO96/25425，WO94/29336，WO93/18060和WO95/01168；和歐洲專利申請623596，648780，468231，559046，641779，185390，526877，542525，195212，362002，364344，530167，293881，686642，669317和601459。
優(yōu)選的低分子量含肽凝血酶抑制劑包括那些總稱為“葛川(gatran)類”的那些。特別可提及的葛川類化合物包括HOOC-CH2(R)Cha-Pic-Nag-H(稱作伊諾葛川(inogatran)；參見國際專利申請WO93/11152和本文的縮寫目錄)和HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H(稱作美拉葛川(melagatran)；參見國際專利申請WO94/29336和本文縮寫目錄)。
優(yōu)選的低分子量含肽凝血酶抑制劑選自伊諾葛川，([2R-[2S]]-N-[2-[2-[[[3-[(氨基亞氨基-甲基)氨基]丙基]羰基]-1-哌啶基]-1-(環(huán)己基甲基)-2-氧乙基]-甘氨酸)，美拉葛川，([2R-[2S]]-N-[2-[2-[[[[4(氨基亞氨基甲基)苯基]-甲基]氨基]羰基]-1-氮雜環(huán)丁烷基]-1-(環(huán)己基甲基)-2-氧乙基]-甘氨酸)和化合物A，([S-(R*，S*]]-N-[1-環(huán)己基-2-[2-[[[[4(羥基亞氨基)氨基甲基]苯基]甲基]氨基]羰基]-1-氮雜環(huán)丁烷基]-2-氧乙基]-甘氨酸乙酯)。
特別優(yōu)選的低分子量凝血酶抑制劑化合物A可有效治療血栓栓塞?；衔顰公開在國際專利中請WO97/23499。化合物A是具有良好口服生物利用度、低變異性和有限的食物相互作用的低分子量凝血酶抑制劑。迄今為止沒有公開過含有這種凝血酶抑制劑的固體劑型。
為了制備使溶解作用不依賴或很少依賴于pH的片劑，化合物A應具有小于300μm，優(yōu)選小于150μm的粒度，并且優(yōu)選平均粒度小于80μm。對于其他在堿性pH下具有低溶解度和pH依賴性溶解度的低分子量凝血酶抑制劑，對其粒度的要求取決于低溶解度的水平。
發(fā)現(xiàn)通過仔細選擇賦形劑，可減少溶解作用對pH的依賴，并且使片劑在30分鐘內(nèi)在酸性和中性環(huán)境中的釋放量超過85％。這與具有非常依賴于pH的溶解度的化合物A無關。
本發(fā)明的制劑含有凝血酶抑制劑、一種填充劑或填充劑的混合物，所述填充劑具有崩解特性(由于溶脹)，并且任選地含有非溶脹填充崩解劑、粘合劑和/或潤滑劑。
具有崩解特性的填充劑的含量占該制劑的35％(w/w)以上，優(yōu)選50％(w/w)以上。
一些賦形劑可以發(fā)揮多種作用，譬如同時作為填充劑和崩解劑。用量大于35％的賦形劑在本發(fā)明中被定義為填充劑，但也可以為制劑提供其他重要特性，即崩解、粘合或潤滑。
具有崩解特性的填充劑選自纖維素(例如微晶纖維素，微細纖維素)，淀粉(例如玉米淀粉，淀粉乙醇酸鈉、土豆淀粉、米淀粉、小麥淀粉)。
非溶脹填充劑選自糖(例如甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、木糖醇、蔗糖、乳糖)。
崩解劑選自纖維素(例如微晶纖維素，微細纖維素，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)羥丙基纖維素)，淀粉(例如淀粉乙醇酸鈉、預膠凝淀粉、玉米淀粉、土豆淀粉、米淀粉、小麥淀粉)和其他(例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，陽離子交換樹脂)。
所述粘合劑選自纖維素(例如羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素)，聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇)，明膠(例如水解明膠)，和傳統(tǒng)粘合劑(例如淀粉，天然樹膠)。
潤滑劑選自不溶性潤滑劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、油類、滑石、硬脂基富馬酸鈉)，和可溶性潤滑劑(例如聚乙二醇、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉)。
在本發(fā)明的制劑中，不同的組分適宜以下列比例存在，以最終片劑的百分重量比(w/w)計。
凝血酶抑制劑1-35％，優(yōu)選1-15％。
填充劑35-90％，優(yōu)選45-80％，當是微晶纖維素時50-90％，優(yōu)選60-80％并且首選72-76％，當是非溶脹填充劑時0-50％，當是甘露糖醇時0-15％，優(yōu)選5-10％。
崩解劑0-35％，優(yōu)選7-35％，當是淀粉乙醇酸鈉3-20％，優(yōu)選5-10％。
粘合劑0-15％，優(yōu)選4-12％，當是聚乙烯吡咯烷酮時3-15％，優(yōu)選5-10％。
潤滑劑0-5％，優(yōu)選0.5-1.5％，當硬脂基富馬酸鈉0.5-1.5％，優(yōu)選大于1％。
在本發(fā)明中發(fā)現(xiàn)，一種含有粒度小于300μm，優(yōu)選小于150μm并且優(yōu)選平均粒度小于80μm的活性化合物、填充劑(例如微晶纖維素(50-90％，優(yōu)選74％))、甘露糖醇(0-15％，優(yōu)選8.5％)和崩解劑(例如淀粉乙醇酸鈉3-20％，優(yōu)選8.5％)的制劑，該制劑被適當粘合劑(例如聚乙烯吡咯烷酮K90(3-15％，優(yōu)選8％))濕潤并且與適當潤滑劑(例如硬脂基富馬酸鈉(0.5-1.5％，優(yōu)選1％))混合，這種制劑可以提供一種具有良好加工性質(zhì)和很小pH依賴性溶解作用的片劑。
本發(fā)明的制劑適宜通過直接壓片法或通過濕法制粒技術制備。
直接壓片法將低分子量凝血酶抑制劑與一種或多種填充劑混合，并且如果需要與崩解劑混合。隨后將該混合物與潤滑劑混合并且壓縮成片劑。
濕法制粒將低分子量凝血酶抑制劑與一種或多種填充劑混合，并且如果必要與崩解劑混合。隨后將該混合物用適當溶劑濕潤，其中該溶劑中溶解有粘合劑。干燥后，研磨顆粒，進而與潤滑劑混合并且壓制為片劑。
工作例實施例1本發(fā)明片劑的藥物溶解作用凝血酶抑制劑化合物A的IR片劑是通過將化合物A、微晶纖維素、淀粉乙醇酸鈉和甘露糖醇混合來制備，并且用適量的、溶解在水中的聚乙烯吡咯烷酮K90濕潤該混合物。干燥后，研磨顆粒，隨后用硬脂基富馬酸鈉混合并且壓制為片劑。
mg/片化合物A 24微晶纖維素(MCC pH101)140淀粉乙醇酸鈉 16甘露糖醇 16聚乙烯吡咯烷酮K9015水 適量硬脂基富馬酸鈉 2沖錘 9mm片劑重量 213mg硬度 110N用500ml的2號USP溶解儀(槳式)在100rpm下分析所得片劑中化合物A的溶解作用。所用溶解介質(zhì)的溫度為37℃。采用兩種不同的溶解介質(zhì)，0.1M HCl pH1和磷酸鹽緩沖液pH6.8(離子強度0.1)。利用UV光譜測定法測定化合物A的釋放量。
結(jié)果如

圖1所示。30分鐘后，化合物A的溶解量在0.1M HCl中是94％(平均n＝3)而在磷酸鹽緩沖液pH6.8中為94％(平均n＝3)。
實施例1b本發(fā)明片劑的藥物溶解作用凝血酶抑制劑化合物A的IR片劑是通過將化合物A、微晶纖維素和玉米淀粉混合制備，并且用適量的玉米淀粉(糊)濕潤該混合物。干燥后，研磨顆粒，隨后用交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合。最后與硬脂基富馬酸鈉混合并且將顆粒壓制為片劑。
mg/片化合物A 30微晶纖維素(MCC pH101)115玉米淀粉 55玉米淀粉(糊) 6水 適量交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 10硬脂基富馬酸鈉 2.2沖錘 8.5mm片劑重量 219mg硬度 110N按照實施例1所述方法分析所得片劑中化合物A的溶解作用。結(jié)果如圖2所示。30分鐘后，化合物A的溶解量在0.1M HCl中是100％(平均n＝3)而在磷酸鹽緩沖液pH6.8中為97％(平均n＝3)。
實施例2本發(fā)明片劑的藥物溶解作用Lachman(《工業(yè)制藥的理論和實踐》1986，343，appA)公開了另一種適用于IR片劑的“標準”顆粒的組成和制備方法。按照這種方法通過將化合物A、磷酸三鈣混合來制備凝血酶抑制劑化合物A的IR片劑，并且用溶解在水中的預膠凝玉米淀粉濕潤該混合物。干燥后，研磨顆粒，隨后與微細滑石粉、礦物油混合并且將顆粒壓制為片劑。
化合物A24磷酸三鈣 100預膠凝淀粉 15水 適量滑石 60輕質(zhì)礦物油 4沖錘 9mm
按照實施例1所述方法，分析所得片劑中化合物A的溶解作用。結(jié)果如圖2所示。30分鐘后，化合物A的溶解量在0.1M HCl中是40％(平均n＝3)而在磷酸鹽緩沖液pH6.8中為5％(平均n＝3)。
實施例3本發(fā)明片劑的藥物溶解作用Lachman(《工業(yè)制藥的理論和實踐》1986，343，appA)公開了另一種適用于IR片劑的“標準”顆粒的組成和制備方法。按照這種方法通過將化合物A、乳糖混合來制備凝血酶抑制劑化合物A的IR片劑，并且用溶解在水中的玉米淀粉濕潤該混合物。
干燥后，研磨顆粒，隨后與干燥淀粉和滑石混合。最后與礦物油混合并且將顆粒壓制為片劑。
化合物A 24乳糖 110淀粉(糊) 5淀粉 28滑石 28礦物油50cps 11沖錘 9mm片劑重量206mg硬度 13N按照實施例1所述方法，分析所得片劑中化合物A的溶解作用。結(jié)果如圖3所示。30分鐘后，化合物A的溶解量在0.1M HCl中是100％(平均n＝3)而在磷酸鹽緩沖液pH6.8中為74％(平均n＝3)。
附圖簡述圖1如實施例1所述本發(fā)明片劑中凝血酶抑制劑化合物A的溶解作用(未給出實施例1b的圖)。
圖2如實施例2所述本發(fā)明片劑中凝血酶抑制劑化合物A的溶解作用。
圖3如實施例3所述本發(fā)明片劑中凝血酶抑制劑化合物A的溶解作用。
結(jié)論(實施例)由實施例顯然可以看出，當采用“標準”顆粒時無法獲得足夠量的產(chǎn)物。加工性質(zhì)也不好[實施例2和3]和/或在磷酸鹽緩沖液pH6.8中不符合工業(yè)指南(Guidance for Industry)中對快速溶解藥物產(chǎn)品的定義?！痘谏镏扑幏诸愺w系放棄的對含有某些活性基團/活性成分的即時釋放固體劑型的體內(nèi)生物利用度和生物等效性研究》。對于本發(fā)明的制劑，在兩種介質(zhì)中均可快速溶解并且加工性質(zhì)良好。
權(quán)利要求
1.一種固體形式的口服即時釋放制劑，其包含具有pH依賴性溶解度的低分子量含肽凝血酶抑制劑，和含量大于制劑的35％(w/w)的、微晶纖維素與選自下列的填充劑的混合物微細纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羥丙基纖維素、預膠凝淀粉、土豆淀粉、米淀粉、小麥淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、陽離子交換樹脂及其混合物。
2.按照權(quán)利要求1的口服制劑，其特征在于，所述填充劑選自微細纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、陽離子交換樹脂及其混合物。
3.按照權(quán)利要求1或2的口服制劑，其特征在于該制劑視需要而定，還可以含有糖、崩解劑、粘合劑和/或潤滑劑。
4.按照上述權(quán)利要求任一項的口服制劑，其特征在于所述凝血酶抑制劑的粒度小于300μm，優(yōu)選小于150μm并且最優(yōu)選平均粒度小于80μm。
5.按照上述權(quán)利要求任一項所述的口服制劑，其特征在于它還含有甘露糖醇。
6.按照上述權(quán)利要求任一項所述的口服制劑，其特征在于微晶纖維素占該制劑的50-90％(w/w)。
7.按照權(quán)利要求5的口服制劑，其特征在于甘露糖醇占制劑的0-15％(w/w)。
8.按照上述權(quán)利要求任一項所述的口服制劑，其中所述凝血酶抑制劑選自伊諾葛川、美拉葛川、和[S-(R*，S*)]-N-[1-環(huán)己基-2-[2-[[[[4-(羥基亞氨基)氨基甲基]苯基]甲基]氨基]羰基]-1-氮雜環(huán)丁烷基]-2-氧乙基]-甘氨酸乙酯。
9.按照上述權(quán)利要求任一項的口服制劑，其中凝血酶抑制劑是[S-(R*，S*)]-N-[1-環(huán)己基-2-[2-[[[[4-(羥基亞氨基)氨基甲基]苯基]甲基]氨基]羰基]-1-氮雜環(huán)丁烷基]-2-氧乙基]-甘氨酸乙酯。
10.上述權(quán)利要求任一項所述的口服制劑，其用于治療。
11.按照權(quán)利要求1所述具有pH依賴性溶解度的低分子量含肽凝血酶抑制劑，和含量大于制劑的35％(w/w)的、微晶纖維素與選自下列的填充劑的混合物微細纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羥丙基纖維素、預膠凝淀粉、土豆淀粉、米淀粉、小麥淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、陽離子交換樹脂及其混合物在制備預防和/或治療血栓栓塞的制劑中的應用。
12.一種預防和/或治療血栓栓塞的方法，其中給需此治療的哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1或2所述制劑。
13.權(quán)利要求1或2所述口服即時釋放制劑的制備方法，其特征在于該制備方法是通過直接壓片或通過濕法制粒技術。
14.選自按照權(quán)利要求1所述的含量大于制劑的35％(w/w)的、微晶纖維素與選自下列的填充劑的混合物微細纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羥丙基纖維素、預膠凝淀粉、土豆淀粉、米淀粉、小麥淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、陽離子交換樹脂及其混合物的填充劑、視需要而定的糖、崩解劑、粘合劑和/或潤滑劑在制備口服即時釋放制劑中的應用，該口服即時釋放制劑含有具有pH依賴性溶解度的低分子量含肽凝血酶抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有pH依賴性溶解度的固體形式的低分子量含肽凝血酶抑制劑的口服即時釋放制劑，其特征在于該制劑含有具有崩解特性并且含量超過35％(w/w)的一種填充劑或填充劑混合物。
文檔編號A61P7/00GK1544088SQ20041003857
公開日2004年11月10日 申請日期1999年8月27日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月3日
發(fā)明者S·福爾斯曼, S 福爾斯曼, C·卡爾松, M·卡爾松 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司