專利名稱：左西孟旦－β環(huán)糊精包含物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗心衰藥物-β環(huán)糊精包含物制劑，特別是鈣敏性正性肌力藥左西孟旦為主分子、羥丙基β環(huán)糊精為客分子的包含物的制備。
背景技術(shù)：
左西孟旦，化學(xué)名[(4-(1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)苯基)亞肼基]丙二腈，其結(jié)構(gòu)式如下 左西孟旦為鈣增敏性心肌正性肌力藥物，主要用于充血性心衰的治療。其制備方法見于EP56556B1、WO97/35841、WO01/19334、WO98/01111、CN1470238A。左西孟旦為黃色粉末狀結(jié)晶，微溶于水，pKa為6.26，于磷酸緩沖液(pH7.4)中溶解度為0.4mg/ml，于pH6和pH2水中溶解度分別為0.03mg/ml和0.02mg/ml；水中難溶且易降解。已上市的左西孟旦制劑為左西孟旦-KollidonPF12注射劑，但是，中國藥典2000版未收載非血管用輔料KollidonPF12，有報道認(rèn)為，KollidonPF12作增溶穩(wěn)定劑效果不好。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明采用β環(huán)糊精或其衍生物與左西孟旦形成包合物，用乙醇作為注射用溶劑，取得了使左西孟旦穩(wěn)定性好，溶解性強(qiáng)的效果。
本發(fā)明提供一種新的左西孟旦注射劑及其制備方法。
本發(fā)明還提供增加左西孟旦溶解度的方法。
本發(fā)明的注射劑含有有效量的左西孟旦，β環(huán)糊精或其衍生物，可注射用乙醇，必要時還可加入賦型劑和PH調(diào)節(jié)劑。
使用環(huán)糊精或其衍生物對左西孟旦進(jìn)行包合，以使左西孟旦易溶。如使用β-環(huán)糊精或羥丙基-β-環(huán)糊精。優(yōu)選的是使用羥丙基-β-環(huán)糊精(Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin；簡稱HP-β-CD或HPB)。羥丙基-β-環(huán)糊精為安全、無毒、穩(wěn)定的血管及非血管用藥用輔料。
本發(fā)明的注射劑，左西孟旦和β-環(huán)糊精或其衍生物形成包合物，其中左西孟旦與β-環(huán)糊精或其衍生物的重量比為1∶1～1∶100。優(yōu)選的左西孟旦與環(huán)糊精或其衍生物的重量比為1∶5～1∶30。摩爾比可以是1∶10，優(yōu)選為1∶5。上述包合物可做為注射液、粉針或輸液的原料。所說的注射劑可以是“1-20ml小容量注射液”、“凍干粉針”、“無菌粉針”、或加入“葡萄糖輸液、氯化鈉輸液、木糖醇輸液”、“靜脈乳劑”、“注射液”中，所說的“凍干粉針”是左西孟旦β-環(huán)糊精或其衍生物形成包合物的溶液中加入適當(dāng)賦型劑，如甘露醇、乳糖、右旋糖苷、山梨醇、蔗糖、氯化鈉、木糖醇等，通過冷凍干燥而得。所說的“無菌粉針”是在左西孟旦β-環(huán)糊精或其衍生物形成包合物的溶液中加入適當(dāng)賦型劑，如PH調(diào)節(jié)劑、甘露醇、乳糖、右旋糖苷、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、氯化鈉、木糖醇等，通過“冷凍干燥”或“噴霧干燥”得到的粉末進(jìn)行無菌分裝而得。
本發(fā)明還提供本發(fā)明的注射劑的制備方法，對于上述使用β-環(huán)糊精或其衍生物進(jìn)行包合的本發(fā)明注射劑的制備，包括以下步驟a)將β-環(huán)糊精或其衍生物置于乙醇中，攪拌溶解后，再加入左西孟旦室溫?cái)嚢枋谷?，得左西孟旦?環(huán)糊精或其衍生物包合物溶液，b)所得溶液需要時可加入PH調(diào)節(jié)劑、甘露醇、乳糖、右旋糖苷、山梨醇、蔗糖、葡萄糖、氯化鈉、木糖醇、注射用乙醇作為賦型劑并使之溶解，c)必要時將步驟b或步驟c得到的溶液經(jīng)真空干燥或噴霧干燥，得左西孟旦β-糊精或其衍生物包合物注射粉，d)分裝。
本發(fā)明的注射劑，每單位制劑中含有1-100mg左西孟旦，優(yōu)選的是1-10mg，更優(yōu)選的是2-5mg。
本發(fā)明的注射劑，所述注射用溶劑為注射用乙醇，優(yōu)選的為無水乙醇。
本發(fā)明的注射劑，必要時加入PH調(diào)節(jié)劑，所述PH調(diào)節(jié)劑選自酸性物質(zhì)，如鹽酸、枸櫞酸、醋酸、磷酸等，優(yōu)選為枸櫞酸。
本發(fā)明以左西孟旦作主分子、β環(huán)糊精或其衍生物作客分子，對客分子羥丙基β環(huán)糊精對主分子左西孟旦的增溶效果進(jìn)行了如下實(shí)驗(yàn)具體步驟為按摩爾比取左西孟旦和羥丙基β環(huán)糊精(HPβCD)溶于注射用無水乙醇中，以枸椽酸/碳酸銨作PH調(diào)節(jié)劑，考察羥丙基β環(huán)糊精在不同pH下對左西孟旦的增溶效果，結(jié)果見

圖1。從結(jié)果可以看出，左西孟旦的溶解性與溶液pH、羥丙基β環(huán)糊精量相關(guān)。
左西孟旦-羥丙基β環(huán)糊精增溶效果驗(yàn)證按左西孟旦-羥丙基β環(huán)糊精一定摩爾比制備其乙醇溶液，置真空干燥下至干，得淡黃色粉末；將一定量粉末分別加入乙醇、水中，即成溶液；將上述溶液置冰箱冷凍過液，其乙醇溶液無析出，其水溶液室溫放置至熔化，無沉淀析出。結(jié)果表明，羥丙基β環(huán)糊精對左西孟旦進(jìn)行了包合。
制備的左西孟旦-羥丙基β環(huán)糊精乙醇液、左西孟旦-KollidonPF12乙醇液、左西孟旦-羥丙基β環(huán)糊精水溶液進(jìn)行穩(wěn)定性比較，結(jié)果見表1表1左西孟旦-羥丙基β環(huán)糊精乙醇液、左西孟旦-KollidonPF12乙醇液、左西孟旦-羥丙基β環(huán)糊精水溶液進(jìn)行穩(wěn)定性比較

有關(guān)物質(zhì)的測定是指左西孟旦中的雜質(zhì)含量的測定，表中結(jié)果表明本發(fā)明的左西孟旦-羥丙基β環(huán)糊精乙醇液穩(wěn)定性明顯提高。
通過對本發(fā)明的左西孟旦-羥丙基β環(huán)糊精包合物制成的注射劑進(jìn)行藥理藥效、毒理、穩(wěn)定性和制劑的適應(yīng)性實(shí)驗(yàn)，本發(fā)明的注射劑安全、穩(wěn)定、有效、操作簡單。
圖1為羥丙基β環(huán)糊精(HPβCD)對左西孟旦的增溶效果圖，陰影為左西孟旦溶解區(qū)。
具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。
實(shí)施例1左西孟旦2.5mg/ml，羥丙基β環(huán)糊精50mg/ml，注射用乙醇5ml溶解得注射用溶液。
實(shí)施例2左西孟旦2.5mg/ml，羥丙基β環(huán)糊精50mg/ml，枸椽酸2mg/ml，注射用乙醇5ml溶解得注射用溶液。
實(shí)施例3左西孟旦2.5mg/ml，羥丙基β環(huán)糊精50mg/ml，注射用乙醇5ml溶解、過濾、真空干燥得左西孟旦-羥丙基β環(huán)糊精包合物干粉。
實(shí)施例4左西孟旦2.5mg/ml，羥丙基β環(huán)糊精50mg/ml，注射用乙醇5ml溶解、過濾、真空干燥粉末與一定量注射用甘露醇混合得左西孟旦-羥丙基β環(huán)糊精-甘露醇混粉。
實(shí)施例5左西孟旦2.5mg/ml，羥丙基β環(huán)糊精50mg/ml，注射用乙醇5ml溶解、過濾、真空干燥粉末溶于一定濃度甘露醇水溶液中，過濾、冷凍干燥后得左西孟旦-羥丙基β環(huán)糊精-甘露醇混粉。
權(quán)利要求
1.一種注射劑，其特征在于，含有左西孟旦和β環(huán)糊精或其衍生物的包合物。
2.權(quán)利要求1的注射劑，其特征在于，所述β環(huán)糊精衍生物是羥丙基β環(huán)糊精。
3.權(quán)利要求1的注射劑，左西孟旦和-β環(huán)糊精或其衍生物的摩爾比為1∶10。
4.權(quán)利要求1的注射劑，左西孟旦和-β環(huán)糊精或其衍生物的摩爾比為1∶5。
5.權(quán)利要求1的注射劑，其中還含有藥物可接受的載體。
6.權(quán)利要求5的注射劑，所述藥物可接受的載體選自，PH調(diào)節(jié)劑、甘露醇、乳糖、右旋糖苷、山梨醇、蔗糖、葡萄糖、氯化鈉、木糖醇、注射用乙醇。
7.權(quán)利要求6的注射劑，所述PH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、枸櫞酸、醋酸、磷酸。
8.權(quán)利要求6的注射劑，所述注射用乙醇為注射用無水乙醇。
9.權(quán)利要求6的注射劑，單位制劑中含有1-100mg左西孟旦，1-1000mgβ環(huán)糊精或其衍生物，其余為藥物可接受的載體。
10.權(quán)利要求1的注射劑的制備方法，其特征在于，將β-環(huán)糊精或其衍生物置于乙醇中，攪拌溶解后，加入左西孟旦，室溫?cái)嚢瑁米笪髅系│?環(huán)糊精或其衍生物包合物，再用注射用無水乙醇為溶劑，通過常規(guī)技術(shù)制成注射劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗心衰藥物左西孟旦－β環(huán)糊精或其衍生物的包含物制劑，該制劑以鈣敏性正性肌力藥左西孟旦為主分子、β環(huán)糊精或其衍生物如羥丙基β環(huán)糊精為客分子的包含物的制備。
文檔編號A61K31/50GK1689573SQ20041003766
公開日2005年11月2日 申請日期2004年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月29日
發(fā)明者王思清, 毛白楊 申請人:王思清