專利名稱：一種磁性插層結(jié)構(gòu)緩釋型5－氨基水楊酸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種磁性藥物緩釋劑及其制備方法，具體涉及一種磁性超分子插層結(jié)構(gòu)緩釋型5-氨基水楊酸的組裝方法。
背景技術(shù)：
磁性緩釋藥物是一類兼具磁性和控制釋放于一體的藥物，不同于傳統(tǒng)的磁性藥物和緩釋藥物，當(dāng)此類藥物用于體內(nèi)后，利用體外的磁場效應(yīng)可引導(dǎo)藥物在體內(nèi)定向移動和定位集中，并且實現(xiàn)藥物的控制釋放。目前，此類藥物主要用作抗癌藥物載體。動物實驗及臨床觀察證明，磁性物種具有確切的抑制癌細(xì)胞生長作用，可使患者腫瘤縮小，自覺癥狀改善等。
現(xiàn)有的磁性緩釋劑藥物有如下兩類i磁性緩釋片是在緩釋片中加入鐵磁性粉未。緩釋方法是片劑中加入緩釋劑或用緩釋材料包衣。ii磁性緩釋膠囊是一種不溶性的開有細(xì)孔的膠囊，內(nèi)部裝有藥物和鐵磁性粉末物質(zhì)；也可將磁性粉末加在膠囊殼中；還可用鐵磁物質(zhì)制備膠囊，再裝入藥物。
5-氨基水楊酸(5-aminosalicylic acid5-ASA)，商品名馬沙拉嗪(Masalazine)，此藥物在治療潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎等疾病中具有良好的治療效果。該藥的包衣劑型被吸收后在胃中開始崩解，微粒穿過幽門進(jìn)入小腸，不需胃的排空，無藥物大量傾釋現(xiàn)象，在胃中殘留時間短，服藥后20分鐘內(nèi)血中即可測出，在腸道內(nèi)以常速持續(xù)均勻釋放。由于該藥普通制劑溶出快，體內(nèi)消除半衰期短，因此關(guān)于5-氨基水楊酸緩釋劑型的研究已經(jīng)卓有成效，在臨床上也取得了良好的治療效果。且該藥物的靶向制劑均采用對pH值敏感的高分子類材料為包衣材料，這樣就可避免在胃及腸道內(nèi)發(fā)生吸收從而直接靶向至結(jié)腸。
文獻(xiàn)S.Davaran et al.Journal of Controlled Release 58(1999)279-287，以丙烯酸類高分子物質(zhì)為包衣材料，利用該包衣材料在低pH值下存在較低程度的溶脹，而在高pH值下卻能發(fā)生完全溶脹的特性，對5-氨基水楊酸進(jìn)行包覆，這樣便能達(dá)到靶向治療的作用。
文獻(xiàn)Stolk LML et al.Pharm Weekbl[Sci.].1990，12(5)200，以乙基纖維素半透膜對5-氨基水楊酸進(jìn)行包衣而制成緩釋片劑，釋放性能僅與藥物在不同pH值時的溶解度有關(guān)。但是這類高分子包衣材料均存在體內(nèi)殘留、降解不完全等現(xiàn)象。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了克服上述缺陷，提供一種可有效控制5-氨基水楊酸的釋放速率及直接靶向至結(jié)腸部位的磁性插層結(jié)構(gòu)5-氨基水楊酸緩釋劑型5-ASA-LDHs/NFe2O4。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種磁性插層結(jié)構(gòu)5-氨基水楊酸緩釋劑型的制備方法。
本發(fā)明提供的磁性5-氨基水楊酸緩釋劑型5-ASA-LDHs/NFe2O4，其經(jīng)驗化學(xué)式可表示為(M2+)1-x(M3+)x(OH)2(5-ASA-)a(Bn-)b·mH2O/NFe2O4其中M2+是Zn2+、Mg2+、Ni2+、Cu2+、Fe2+、Co2+、Ca2+、Mn2+中的任意一種，優(yōu)選Zn2+或Mg2+；M3+是Al3+、Fe3+、Cr3+、V3+、Co3+、Ga3+、Ti3+中的任意一種，優(yōu)選Al3+；5-ASA-為層間的5-氨基水楊酸一價陰離子；Bn-為電荷數(shù)為n的無機(jī)陰離子，Bn-可以不存在或為CO32-、NO3-、Cl-、Br-、I-、OH-、H2PO4-中的任何一種、二種或三種；0.1＜X＜0.8；a、b分別為5-ASA-、Bn-的數(shù)量，且a、b滿足a+n×b＝X；m為結(jié)晶水?dāng)?shù)量，0.01＜m＜4；NFe2O4為尖晶石型磁性物種，N可以是Mg2+、Co2+、Ni2+、Zn2+、Mn2+中的任何一種，優(yōu)選Mg2+、Ni2+；其顆粒為納米顆粒，粒徑分布在14-110nm。
該緩釋劑中5-氨基水楊酸的質(zhì)量百分含量為15-35％；該磁性5-氨基水楊酸緩釋劑的結(jié)構(gòu)為殼核型結(jié)構(gòu)，即在NFe2O4納米顆粒外包覆層狀材料5-ASA-LDHs，其比飽和磁化強(qiáng)度為1.0-4.0emu/g，粒度分布在25-120nm。
本發(fā)明提供的磁性5-氨基水楊酸緩釋劑具體制備過程如下(1).將可溶性二價金屬鹽M2+Y和可溶性三價金屬鹽M3+Y按M2+/M3+＝1-5的摩爾比，用脫二氧化碳去離子水配成混合鹽溶液A，其中M2+的摩爾濃度為0.2-2.5M，M3+的摩爾濃度為0.1-1.5M；將預(yù)定量的NFe2O4加入到溶液A，劇烈攪拌下使其均勻地分散在溶液A中；(2).將預(yù)定量NaOH與預(yù)定量的5-氨基水楊酸原藥用脫二氧化碳去離子水配成堿溶液B，其中NaOH、5-氨基水楊酸的用量均以混合鹽溶液A中三價金屬離子[M3+]的量為基準(zhǔn)來確定，即滿足[NaOH]/[M3+]＝1-5∶1(mol/mol)，[5-ASA]/[M3+]＝1-10∶1(mol/mol)。
其中NFe2O4為磁性物種，N可以是Mg2+、Co2+、Ni2+中的任何一種，優(yōu)選Mg2+、Ni2+；NFe2O4的加入量以混合鹽溶液A中二價金屬離子[M2+]的量為基準(zhǔn)來確定，即滿足[NFe2O4]/[M2+]＝20-1/1(mol/mol)。
其中M2+是Zn2+、Mg2+、Ni2+、Cu2+、Fe2+、Co2+、Ca2+、Mn2+中的任何一種，優(yōu)選Zn2+或Mg2+；M3+是Al3+、Fe3+、Cr3+、V3+、Co3+、Ti3+中的任何一種，優(yōu)選Al3+；Y是可溶性M2+、M3+鹽的陰離子，可以是NO3-、Cl-、Br-、I-、OH-、H2PO4-、CO32-中的任意一種。
(3).將溶液A置于帶攪拌的反應(yīng)容器中，在滴加速率為0.001-1ml/s條件下將混合堿溶液B緩慢加入，至所得漿液的pH為7.5-8.5停止，轉(zhuǎn)入晶化釜中。
(4).在晶化釜內(nèi)用N2保護(hù)，使?jié){液在25-70℃溫度下晶化24-48h，再經(jīng)抽濾、水洗至中性，在15-70℃干燥24-60h，得到5-ASA-LDHs/NFe2O4。
上述步驟中所用水均為脫二氧化碳去離子水。
將得到的5-ASA-LDHs/NFe2O4進(jìn)行X射線粉末衍射、IR、TEM、XPS和VSM表征結(jié)果見圖1～5，表明5-ASA已插入層間，并通過氫鍵與層板發(fā)生作用，且該5-ASA-LDHs/NFe2O4具有水滑石類材料的特征晶體結(jié)構(gòu)。
靶向性能表征將產(chǎn)物5-ASA-LDHs/NFe2O4均勻分散到乙醇溶液中，取一滴懸濁液置于玻璃片上，在液滴的一側(cè)放置磁鐵，立即可以在顯微鏡下觀察到固體不溶顆粒迅速地向磁鐵方向移動，并在靠近磁鐵的一側(cè)聚集。幾分鐘后，幾乎全部固體顆粒都聚集在磁鐵的一側(cè)，說明固體顆粒具有良好的磁性。若將含固體顆粒的液滴與磁鐵的距離加大，由于固體顆粒所受的磁力減小，運(yùn)動速度明顯減慢，但仍可見固體顆粒沿磁力線方向呈串珠狀排列。這是由于在磁場的作用下，固體顆粒自身被磁化而成為小磁鐵，因相互吸引前后連接而形成串珠狀聚集。
本發(fā)明的優(yōu)點是由于水滑石類物質(zhì)能在體內(nèi)酸性條件下溶解而隨尿液排出體外，因此可以作為緩釋骨架材料從而改變藥物的釋放性能。本發(fā)明賦予藥物以磁性，在外磁性的引導(dǎo)下可靶向藥物至病灶部位，可縮短治療時間、提高治療效果。因此該5-ASA-LDHs/NFe2O4藥物能兼顧靶向治療與緩慢釋放的功效。


圖1為實施例1組裝條件下5-ASA-LDHs/NFe2O4的X射線粉末衍射圖。
圖2為實施例1組裝條件下5-ASA-LDHs/NFe2O4的IR譜圖。
圖3為實施例1組裝條件下5-ASA-LDHs/NFe2O4的TEM圖。
圖4為實施例1組裝條件下5-ASA-LDHs/NFe2O4的XPS譜圖。
圖5為實施例1組裝條件下5-ASA-LDHs/NFe2O4的VSM測試。
具體實施例方式實施例1(1).精確稱量0.012mol的Zn(NO3)2·6H2O和0.003mol的Al(NO3)3·9H2O用200ml水配成Zn/Al摩爾比等于4的混合鹽溶液A，再將0.0009835mol的MgFe2O4加入混合鹽溶液A中；(2).另將0.038mol的NaOH和0.008mol的5-ASA原藥用100ml水配成混合堿溶液B；(3).在N2保護(hù)下將混合堿B溶液緩慢滴入到劇烈攪拌的混合鹽A溶液中，滴加完畢后，用0.1M的NaOH調(diào)節(jié)終點pH值為8.4；(4).所得漿液于60℃晶化48h，抽濾、洗滌，室溫真空干燥72h，得到5-ASA-LDHs/MgFe2O4。過程中所用水均為脫二氧化碳去離子水。
將得到的5-ASA-LDHs/MgFe2O4進(jìn)行X射線粉末衍射表征，結(jié)果見圖1，由圖1可見該5-ASA-LDHs/MgFe2O4具有水滑石類材料的特征晶體結(jié)構(gòu)。
將得到的5-ASA-LDHs/MgFe2O4進(jìn)行IR表征，結(jié)果見圖2，由圖2可看出5-ASA已插入層間，并通過氫鍵與層板發(fā)生作用。
將得到的5-ASA-LDHs/MgFe2O4進(jìn)行TEM表征，結(jié)果見圖3，由圖3可看出在MgFe2O4納米顆粒外包覆了層狀材料5-ASA-LDHs，表現(xiàn)為殼層結(jié)構(gòu)組成。
將得到的5-ASA-LDHs/MgFe2O4進(jìn)行XPS表征，結(jié)果見圖4，由圖4分析得MgFe2O4以Zn-O-Fe(Mg)和Fe-O-Al(Mg)鍵同層板相連接，從Fe2p3/2的窄譜也可證明TEM結(jié)論即產(chǎn)物為殼層結(jié)構(gòu)。
將得到的5-ASA-LDHs/MgFe2O4進(jìn)行VSM表征，結(jié)果見圖5，由圖5可看出產(chǎn)物的比飽和磁化強(qiáng)度為1.53emu/g。
采用TG/DTA、ICP及元素分析方法對產(chǎn)品進(jìn)行分析、表征，確定其經(jīng)驗化學(xué)式為Zn0.744Al0.256(OH)2(C7H6NO3-)0.144(CO32-)0.056·0.4H2O/(MgFe1.92O4)0.0192，其中5-氨基水楊酸含量為18.12％。
實施例2(1).精確稱量0.012mol的Zn(NO3)2·6H2O和0.003mol的Al(NO3)3·9H2O用200ml水配成Zn/Al摩爾比等于4的混合鹽溶液A，另加入0.00008mol的NiFe2O4；(2).另將0.038mol的NaOH和0.008mol的5-ASA原藥用100ml水配成混合堿溶液B；(3).在N2保護(hù)下將混合堿B溶液緩慢滴入到劇烈攪拌的混合鹽A溶液中，滴加完畢后，用0.1M的NaOH調(diào)節(jié)終點pH值為8.4；(4).所得漿液于60℃晶化48h，抽濾、洗滌，室溫真空干燥72h，得到5-ASA-LDHs/NiFe2O4。過程中所用水均為脫二氧化碳去離子水。
將得到的5-ASA-LDHs/NiFe2O4進(jìn)行VSM表征，產(chǎn)物的比飽和磁化強(qiáng)度為2.78emu/g。
經(jīng)過分析，其經(jīng)驗化學(xué)式為Zn0.735Al0.265(OH)2(C7H6NO3-)0.152(CO32-)0.056·0.5H2O/(NiFe2O4)0.0204，5-氨基水楊酸含量為19.68％。
實施例3(1).精確稱取0.008mol的Mg(NO3)2·6H2O和0.004mol的Al(NO3)3·9H2O用200ml水配成Mg/Al摩爾比等于2的混合鹽溶液A，另加入0.0009835mol的MgFe2O4；(2).將0.038mol的NaOH和0.008mol的5-ASA原藥用100ml水配成混合堿溶液B；(3).在N2保護(hù)下將混合堿B溶液緩慢滴入到劇烈攪拌的混合鹽A溶液中，滴加完畢后，用0.1M的NaOH調(diào)節(jié)終點pH值為9.5；
(4).所得漿液于60℃晶化48h，抽濾、洗滌，室溫真空干燥72h，得到5-ASA-LDHs/MgFe2O4。過程中所用水均為脫二氧化碳去離子水。
將得到的5-ASA-LDHs/MgFe2O4進(jìn)行VSM表征，產(chǎn)物的比飽和磁化強(qiáng)度為1.76emu/g。
經(jīng)驗化學(xué)式為Mg0.6833Al0.3167(OH)2(C7H6NO3-)0.2300(CO32-)0.0434·0.4H2O/(MgFe1.92O4)0.0223，5-氨基水楊酸含量為26.52％。
實施例4(1).將0.008mol的Mg(NO3)2·6H2O和0.004mol的Al(NO3)3·9H2O用200ml水配成Mg/Al摩爾比等于2的混合鹽溶液A，另加入0.00008mol的NiFe2O4；(2).將0.038mol的NaOH和0.008mol的5-ASA原藥用100ml水配成混合堿溶液B；(3).在N2保護(hù)下將混合堿B溶液緩慢滴入到劇烈攪拌的混合鹽A溶液中，滴加完畢后，用0.1M的NaOH調(diào)節(jié)終點pH值為9.5；(4).所得漿液于60℃晶化48h，抽濾、洗滌，室溫真空干燥72h，得到5-ASA-LDHs/NiFe2O4。過程中所用水均為脫二氧化碳去離子水。
將得到的5-ASA-LDHs/NiFe2O4進(jìn)行VSM表征，產(chǎn)物的比飽和磁化強(qiáng)度為2.64emu/g。
經(jīng)驗化學(xué)式為Mg0.6783Al0.3217(OH)2(C7H6NO3-)0.2248(CO32-)0.0485·0.6H2O/(NiFe2O4)0.0194，5-氨基水楊酸含量為31.89％。
權(quán)利要求
1.一種磁性5-氨基水楊酸緩釋劑型，其經(jīng)驗化學(xué)式可表示為(M2+)1-x(M3+)x(OH)2(5-ASA-)a(Bn-)b·mH2O/NFe2O4其中M2+是Zn2+、Mg2+、Ni2+、Cu2+、Fe2+、Co2+、Ca2+、Mn2+中的任意一種；M3+是Al3+、Fe3+、Cr3+、V3+、Co3+、Ga3+、Ti3+中的任意一種；5-ASA-為層間的5-氨基水楊酸一價陰離子；Bn-為電荷數(shù)為n的無機(jī)陰離子，Bn-可以不存在或為CO32-、NO3-、Cl-、Br-、I-、OH-、H2PO4-中的任何一種、二種或三種；0.1＜X＜0.8；a、b分別為5-ASA-、Bn-的數(shù)量，且a、b滿足a+n×b＝X；m為結(jié)晶水?dāng)?shù)量，0.01＜m＜4；NFe2O4為尖晶石型磁性物種，N是Mg2+、Co2+、Ni2+、Zn2+、Mn2+中的任何一種。
2.一種如權(quán)利要求1所述的磁性5-氨基水楊酸緩釋劑型，其特征是其經(jīng)驗化學(xué)式中的M2+是Zn2+或Mg2+；M3+是Al3+；N是Mg2+或Ni2+；該磁性5-氨基水楊酸緩釋劑型粒度分布在25-120nm；比飽和磁化強(qiáng)度為1.0-4.0emu/g；其中5-氨基水楊酸的質(zhì)量百分含量為15-35％。
3.一種磁性5-氨基水楊酸緩釋劑型的制備方法，具體步驟是(1).將可溶性二價金屬鹽M2+Y和可溶性三價金屬鹽M3+Y按[M2+]/[M3+]＝1-5的摩爾比，用脫二氧化碳去離子水配成混合鹽溶液A，使溶液中M2+的摩爾濃度為0.2-2.5M，M3+的摩爾濃度為0.1-1.5M；再將預(yù)定量的NFe2O4加入到溶液A中，劇烈攪拌下使其均勻地分散在溶液A中，NFe2O4的加入量以混合鹽溶液A中二價金屬離子[M2+]的量為基準(zhǔn)來確定，應(yīng)滿足[NFe2O4]/[M2+]＝20-1/1(mol/mol)；(2).將預(yù)定量NaOH與預(yù)定量的5-氨基水楊酸原藥用脫二氧化碳去離子水配成堿溶液B，其中NaOH、5-氨基水楊酸的用量均以混合鹽溶液A中三價金屬離子[M3+]的量為基準(zhǔn)來確定，應(yīng)滿足[NaOH]/[M3+]＝1-5∶1(mol/mol)，[5-ASA]/[M3+]＝1-10∶1(mol/mol)；(3).將步驟(1)的含磁性物質(zhì)的混合鹽溶液A置于帶攪拌的反應(yīng)容器中，在滴加速率為0.001-1ml/s條件下將步驟(2)的混合堿溶液B緩慢加入，至所得漿液的pH為7.5-8.5停止，轉(zhuǎn)入晶化釜中；(4)在晶化釜內(nèi)用N2保護(hù)，使?jié){液在25-70℃溫度下晶化24-48h，再經(jīng)抽濾、水洗至中性，在15-70℃干燥24-60h，得到5-ASA-LDHs/NFe2O4；步驟(1)中M2+是Zn2+、Mg2+、Ni2+、Cu2+、Fe2+、Co2+、Ca2+、Mn2+中的任何一種；M3+是Al3+、Fe3+、Cr3+、V3+、Co3+、Ti3+中的任何一種；Y是可溶性M2+、M3+鹽的陰離子，是NO3-、Cl-、Br-、I-、OH-、H2PO4-、CO32-中的任意一種；所述NFe2O4為磁性物種，其中N是Mg2+、Co2+、Ni2+、Zn2+、Mn2+中的任何一種；上述步驟中所用水均為脫二氧化碳去離子水。
4.一種如權(quán)利要求3所述的磁性5-氨基水楊酸緩釋劑型的制備方法，其特征是步驟(1)中M2+是Zn2+或Mg2+；M3+是Al3+；N是Mg2+或Ni2+。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種磁性超分子插層結(jié)構(gòu)緩釋型5－氨基水楊酸及其制備方法。本發(fā)明以尖晶石型NFe
文檔編號A61K33/26GK1689576SQ20041003765
公開日2005年11月2日 申請日期2004年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月29日
發(fā)明者段雪, 張慧, 孫輝 申請人:北京化工大學(xué)