專利名稱：阿魏酸鈉制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種阿魏酸鈉制劑及其制備方法，特別是涉及治療心腦血管疾病的藥物制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病是導(dǎo)致人類死亡的第一病種，隨著社會(huì)生活水平的提高以及人口的老齡化，心腦血管疾病藥物的研究成為藥物開發(fā)的熱點(diǎn)。動(dòng)脈粥樣硬化是動(dòng)脈硬化血管中常見而重要的一種疾病，其病因是由于一些不能滲進(jìn)動(dòng)脈壁的血脂類物質(zhì)如膽固醇、甘油三脂等，沉積在動(dòng)脈內(nèi)膜上形成“粥樣斑塊”后因血液中鈣質(zhì)的沉著，使得原來(lái)富有彈性的動(dòng)脈變硬，隨著動(dòng)脈內(nèi)膜上的粥樣斑塊范圍加大，導(dǎo)致血管腔變窄甚至阻塞，引起心肌缺血、缺氧或壞死。血栓是心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素之一。嗜中性白細(xì)胞被激活后釋放氧自由基、花生四烯酸等代謝產(chǎn)物，是損傷血管內(nèi)皮和實(shí)質(zhì)細(xì)胞、導(dǎo)致器官衰竭的重要原因之一。氧自由基是促進(jìn)衰老、誘發(fā)癌癥及多種發(fā)生和發(fā)展的重要因素之一。
阿魏酸鈉能抑制血栓形成，舒張血管，增強(qiáng)免疫力，清除和抑制自由基作用，能緩解缺血-再灌注損傷。近年來(lái)研究還發(fā)現(xiàn)阿魏酸鈉能抑制低密度脂蛋白的氧化，抑制氧化低密度脂蛋白所致平滑肌細(xì)胞的增殖，能拮抗ET的作用，調(diào)節(jié)ET和NO生成，進(jìn)一步表明阿魏酸鈉對(duì)于預(yù)防和延緩動(dòng)脈粥樣化的發(fā)生、發(fā)展、治療心、腦血管疾病具有重要意義。體外研究發(fā)現(xiàn)阿魏酸鈉可抑制蛋白的非酶糖基化，提示阿魏酸鈉可能在減輕或延緩糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用?，F(xiàn)有技術(shù)中，將阿魏酸鈉制備成普通注射液，用于治療心腦血管疾病，它有一定的效果，存在的問(wèn)題是穩(wěn)定性較差、對(duì)光敏感，在光照下易變質(zhì)，造成有效成分含量降低，影響療效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種阿魏酸鈉制劑及其制備方法；所提供的制劑對(duì)于心腦血管疾病有比較好的治療效果，穩(wěn)定性好、在光照下不易變質(zhì)，不影響有效成分的含量。
本發(fā)明目的是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的該制劑是由阿魏酸鈉原料藥加入或不加輔料制成的注射用粉針劑、凍干粉針劑和緩釋注射液。該制劑由如下方法制成無(wú)菌阿魏酸鈉原料藥分裝入潔凈西林瓶中制成每瓶含阿魏酸鈉50mg再經(jīng)上塞，軋蓋后包裝即得。
該制劑還由如下方法制成無(wú)菌阿魏酸鈉原料藥5kg，溶于無(wú)菌注射用水50--100kg中，攪拌15分鐘過(guò)濾，將濾液分裝入潔凈西林瓶中送入冷凍干燥機(jī)后。進(jìn)行-20℃2-3小時(shí)的速凍，再進(jìn)行30--40分鐘的抽真空使水蒸氣壓介于450-500帕之間，然后進(jìn)行加熱升華，解析干燥，然后出料；最后再經(jīng)上塞，軋蓋后包裝即得凍干粉制劑。
采用這種制作方法，可以比較有效的將原料藥中的雜質(zhì)除去，提高藥物的純度。
該制劑也可由如下方法制成無(wú)菌阿魏酸鈉原料藥5--10kg用氣流粉碎法制成微粉，明膠2kg、阿拉伯膠2kg分別用無(wú)菌注射用水100kg溶解，用3#垂熔玻璃砂漏斗抽濾得澄清的囊材溶液，用此溶液與阿魏酸鈉加液研磨，然后混勻，置夾層反應(yīng)鍋內(nèi)，維持溶溫50～55℃，不斷攪拌，滴加5％醋酸溶液調(diào)節(jié)pH4.0～4.1，復(fù)凝聚法成囊，在顯微鏡下觀察成囊后，繼續(xù)加入總體積1～3倍40℃的注射用水，囊形更完好，冷卻至10℃以下，加入36％甲醛溶液繼續(xù)攪拌，用20％NaOH調(diào)節(jié)pH8～9，固化完全后用注射用水洗微囊至無(wú)甲醛為止，將無(wú)甲醛微囊混懸于羧甲基纖維素鈉、氯化納、注射用水等附加劑中，混勻，測(cè)藥物含量后，按規(guī)定要求稀釋，混勻分裝于5ml安瓿中熔封，100℃滅菌15分鐘即得緩釋注射液。這種方法得到的產(chǎn)品能夠減少用藥次數(shù)，保持較長(zhǎng)時(shí)間的有效血藥濃度。
與現(xiàn)有技術(shù)相比本品穩(wěn)定性較好，劑量準(zhǔn)確。提供的工藝先進(jìn)，產(chǎn)品的療效確切，經(jīng)藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，具有抗血小板聚集和抗血栓作用，肝臟保護(hù)作用，抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用，對(duì)缺血心肌有較好的保護(hù)作用等。
本產(chǎn)品的藥理作用，通過(guò)以下藥學(xué)實(shí)驗(yàn)例得到證實(shí)，下述實(shí)驗(yàn)例用于進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)驗(yàn)例1阿魏酸鈉緩釋注射液最佳處方正交設(shè)計(jì)表1 正交設(shè)計(jì)表因素水平

表2 阿魏酸鈉緩釋注射液

從上表可知，關(guān)鍵因素是形成囊材的明膠和阿拉伯膠的用量。從2、6、12、24小時(shí)的釋放度數(shù)據(jù)可知，最佳方案應(yīng)為A3B3C2，即明膠的用量為2g，阿拉伯膠的用量為2g，羥甲基纖維素鈉的用量為6g，體外釋放度較為理想。
實(shí)驗(yàn)例2本發(fā)明注射用阿魏酸鈉制劑的抗血小板聚集和抗血栓作用。
取大鼠40只，隨機(jī)分為4組，按人用劑量的6，12倍量設(shè)劑量組，每日腹腔注射給藥一次，連續(xù)給藥7天，第4天后給藥后30min，除空白對(duì)照組外，其余動(dòng)物皮下注射鹽酸腎上腺素注射液Adr(0.1％)0.1ml/只，30min后置于1.5攝氏度水中游泳5min，第5天在相同條件下重復(fù)游泳一次，第6天給藥后30min，再注射一次Adr，末次給藥后30min，于動(dòng)物腹腔注射戊巴比妥鈉35mg/kg，麻醉大鼠，然后從大鼠腹主動(dòng)脈取血，測(cè)血栓形成。結(jié)果顯示阿魏酸鈉制劑能明顯抑制血瘀大鼠體外血栓的形成，降低血栓的重量，縮短血栓的長(zhǎng)度。結(jié)果見表3。
表3 阿魏酸鈉制劑對(duì)急性血瘀模型大鼠體外血栓形成的影響組別 血栓長(zhǎng) 濕重 干重(cm)(mg) (mg)空白對(duì)照組2.50±0.90***143.0±4.22*** 37.5±13.5***模型對(duì)照組9.10±2.40 484.0±144.7 130.0±39.45阿魏酸納制劑高5.80±1.75** 265.0±71.7*** 67.6±20.75**阿魏酸納制劑低6.70±2.40 353.0±121.1* 98.0±39.00與模型對(duì)照組比較P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001實(shí)驗(yàn)例3本發(fā)明注射用阿魏酸鈉制劑(凍干粉)對(duì)急性血瘀模型鼠血流變學(xué)的影響分組、給藥、造模及處理同實(shí)驗(yàn)例2。從大鼠腹主動(dòng)脈去血測(cè)其全血比粘度、血漿比粘度、紅細(xì)胞壓積及血沉，結(jié)果見表4。
表4 阿魏酸納制劑對(duì)急性血瘀模型大鼠的血液流變影響全血比粘度 紅細(xì)胞壓積 血沉組別高切 低切血漿比粘度 (％)(nm/n)空白對(duì)照組 6.194±180* 9.120±924**1.679±0.07141.0±3.399 1.40±0.966模型對(duì)照組 6.499±1.977*10.064±1.765 1.602±0.15243.4±1.647 1.72±0.75阿制劑高6.109±004* 9.268±3.451* 1.615±0.06940.9±3.855 2.06±1.208阿制劑低6.189±0.002*10.521±4.413 1.617±0.15439.1±3.929** 1.70±0.789與模型對(duì)照組比較 *P＜0.05，**P＜0.01，從表4可見，阿魏酸鈉制劑可降低急性血瘀大鼠的全血比粘度，對(duì)其它指標(biāo)無(wú)明顯影響。
實(shí)驗(yàn)例4阿魏酸鈉緩釋注射液24h內(nèi)的血藥濃度變化取家兔40只，隨機(jī)分成A、B兩組，給A組腹腔注射市售阿魏酸鈉注射液，B組腹腔注射本發(fā)明制劑，于0h、1h、2h、4h、8h、12h、24h，分別由耳緣靜脈取血測(cè)定血藥濃度，結(jié)果表明，本發(fā)明制劑具有緩釋作用，在24h內(nèi)能保持較高血藥濃度，結(jié)果見表3。
表3 阿魏酸納緩釋注射液24h內(nèi)的血藥濃度化情況

具體實(shí)施例方式實(shí)施例1、注射用阿魏酸鈉將無(wú)菌阿魏酸鈉原料藥分裝入潔凈西林瓶中制成每瓶含阿魏酸鈉50mg再經(jīng)上塞，扎蓋后包裝即得。
實(shí)施例2、注射用阿魏酸鈉將無(wú)菌阿魏酸鈉原料藥分裝入潔凈西林瓶中制成每瓶含阿魏酸鈉100mg再經(jīng)上塞，扎蓋后包裝即得。
實(shí)施例3、注射用阿魏酸鈉(凍干粉)無(wú)菌阿魏酸鈉原料藥5kg，溶于無(wú)菌注射用水100kg中，攪拌15分鐘過(guò)濾，將濾液分裝入潔凈西林瓶中送入冷凍干燥機(jī)后。進(jìn)行-20℃2-3小時(shí)的速凍，再進(jìn)行30--40分鐘的抽真空使水蒸氣壓介于450-500帕之間，然后進(jìn)行加熱升華，解析干燥，然后出料；最后再經(jīng)上塞，軋蓋后包裝即得，制成每瓶含阿魏酸鈉50mg，再經(jīng)上塞，軋蓋后包裝。
實(shí)施例4、注射用阿魏酸鈉(凍干粉)無(wú)菌阿魏酸鈉原料藥5kg，溶于無(wú)菌注射用水50kg中，攪拌15分鐘過(guò)濾，將濾液分裝入潔凈西林瓶中送入冷凍干燥機(jī)后。進(jìn)行-20℃2-3小時(shí)的速凍，再進(jìn)行30--40分鐘的抽真空使水蒸氣壓介于450-500帕之間，然后進(jìn)行加熱升華，解析干燥，然后出料；最后再經(jīng)上塞，軋蓋后包裝即得，制成每瓶含阿魏酸鈉100mg，再經(jīng)上塞，軋蓋后包裝。
實(shí)施例5、阿魏酸鈉緩釋注射液無(wú)菌阿魏酸鈉原料藥5kg用氣流粉碎法制成微粉，明膠2kg阿拉伯膠2kg分別用無(wú)菌注射用水100kg溶解，用3#垂熔玻璃砂漏斗抽濾得澄清的囊材溶液，用此溶液與阿魏酸鈉加液研磨，然后混勻，置夾層反應(yīng)鍋內(nèi)，維持溶溫50～55℃，不斷攪拌，滴加5％醋酸溶液至pH4.0～4.1，復(fù)凝聚法成囊，在顯微鏡下觀察成囊后，繼續(xù)加入總體積1～3倍40℃的注射用水，囊形更完好，冷卻至10℃以下，加入36％甲醛溶液繼續(xù)攪拌，用20％NaOH調(diào)節(jié)PH8～9，固化完全后用注射用水洗微囊至無(wú)甲醛為止。將無(wú)甲醛微囊混懸于CMC-Na、氯化納、注射用水等附加劑中，混勻，測(cè)藥物含量后，按規(guī)格5ml∶100mg要求稀釋，混勻分裝于5ml安瓿中熔封，100℃滅菌15分鐘即得。
實(shí)施例6、阿魏酸鈉緩釋注射液無(wú)菌阿魏酸鈉原料藥10kg用氣流粉碎法制成微粉，明膠2kg，阿拉伯膠2kg分別用無(wú)菌注射用水100kg溶解，用3#垂熔玻璃砂漏斗抽濾得澄清的囊材溶液，用此溶液與阿魏酸鈉加液研磨，然后混勻，置夾層反應(yīng)鍋內(nèi)，維持溶溫50～55℃，不斷攪拌，滴加5％醋酸溶液至pH4.0～4.1，復(fù)凝聚法成囊，在顯微鏡下觀察成囊后，繼續(xù)加入總體積1～3倍40℃的注射用水，囊形更完好，冷卻至10℃以下，加入36％甲醛溶液繼續(xù)攪拌，用20％NaOH調(diào)節(jié)PH8～9，固化完全后用注射用水洗微囊至無(wú)甲醛為止。將無(wú)甲醛微囊混懸于CMC-Na、氯化納、注射用水等附加劑中，混勻，測(cè)藥物含量后，按規(guī)格5ml∶200mg要求稀釋，混勻分裝于5ml安瓿中熔封，100℃滅菌15分鐘即得。
權(quán)利要求
1.一種阿魏酸鈉制劑，其特征在于該制劑是由阿魏酸鈉原料藥加入或不加輔料制成的注射用粉針劑、凍干粉針劑和緩釋注射液。
2.如權(quán)利要求1所述的阿魏酸鈉制劑的制備方法，其特征在于該制劑由如下方法制成無(wú)菌阿魏酸鈉原料藥經(jīng)粉碎過(guò)200目以上篩后分裝到潔凈西林瓶中制成每瓶含阿魏酸鈉50mg再經(jīng)上塞，軋蓋后包裝即得注射用粉針劑。
3.按照權(quán)利要求2所述的阿魏酸鈉制劑的制備方法，其特征在于該制劑的凍干粉制劑由如下方法制成無(wú)菌阿魏酸鈉原料藥5kg，溶于無(wú)菌注射用水50--100kg中，攪拌15分鐘過(guò)濾，將濾液分裝入潔凈西林瓶中送入冷凍干燥機(jī)后，進(jìn)行-20℃2-3小時(shí)的速凍，再進(jìn)行30--40分鐘的抽真空使水蒸氣壓介于450-500帕之間，然后進(jìn)行加熱升華，解析干燥，然后出料；最后再經(jīng)上塞，軋蓋后包裝即得。
4.按照權(quán)利要求2所述的阿魏酸鈉制劑的制備方法，其特征在于該制劑的緩釋注射制劑由如下方法制成無(wú)菌阿魏酸鈉原料藥5--10kg用氣流粉碎法制成微粉，明膠2kg、阿拉伯膠2kg分別用無(wú)菌注射用水100kg溶解，用3#垂熔玻璃砂漏斗抽濾得澄清的囊材溶液，用此溶液與阿魏酸鈉加液研磨，然后混勻，置夾層反應(yīng)鍋內(nèi)，維持溶溫50～55℃，不斷攪拌，滴加5％醋酸溶液調(diào)節(jié)pH4.0～4.1，復(fù)凝聚法成囊，在顯微鏡下觀察成囊后，繼續(xù)加入總體積1～3倍40℃的注射用水，囊形更完好，冷卻至10℃以下，加入36％甲醛溶液繼續(xù)攪拌，用20％NaOH調(diào)節(jié)pH8～9，固化完全后用注射用水洗微囊至無(wú)甲醛為止，將無(wú)甲醛微囊混懸于羧甲基纖維素鈉、氯化納、注射用水等附加劑中，混勻，測(cè)藥物含量后，按規(guī)定要求稀釋，混勻分裝于5ml安瓿中熔封，100℃滅菌15分鐘即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種阿魏酸鈉制劑及其制備方法，由阿魏酸鈉原料藥加入或不加輔料制成的注射用粉針劑、凍干粉針劑和緩釋注射液，與現(xiàn)有技術(shù)相比本品穩(wěn)定性較好，劑量準(zhǔn)確，工藝先進(jìn)，療效確切，經(jīng)藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，具有抗血小板聚集和抗血栓作用，肝臟保護(hù)作用，抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用，對(duì)缺血心肌有較好的保護(hù)作用等。
文檔編號(hào)A61K31/192GK1561981SQ20041002220
公開日2005年1月12日 申請(qǐng)日期2004年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月30日
發(fā)明者丁林洪 申請(qǐng)人:貴州圣濟(jì)堂制藥有限公司