一種治療水腫的藥物組合物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種以阿魏酸鈉和苦參素為活性成分的藥物組合物，其重量比為1∶0.1-10，優(yōu)選為1∶0.5-2，進一步提供了該組合物在制備治療軟組織水腫的藥物中的應(yīng)用。
【專利說明】一種治療水腫的藥物組合物及其制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及阿魏酸或其鈉鹽與苦參素組成的藥物組合物及其制法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002]水腫包括多種原因所致的組織間隙內(nèi)液體增多所致的組織水腫和細胞內(nèi)液體增加所致的細胞水腫，是器官功能障礙的主要病理過程。除了治療原發(fā)病因以外，有關(guān)抗水腫藥物的治療引起人們的重視，我們的研究發(fā)現(xiàn)了阿魏酸或其鈉鹽與苦參素藥物組合物具有協(xié)同抗水腫的作用，能夠協(xié)同減輕組織細胞水腫。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明提供了一種含有阿魏酸鈉和苦參素組成的藥物組合物，其中阿魏酸鈉與苦參素的重量比為1: 0.1~10。優(yōu)選為1: 0.25~4。
[0004]本發(fā)明提供了阿魏酸鈉和苦參素藥物組合物在制備治療軟組織水腫的藥物中的用途。
[0005]本發(fā)明提供的藥物組合物可以是膠囊、注射劑、片劑、凝膠劑，膜劑，水劑，酊劑。
[0006]本發(fā)明提供的膠囊的制備方法為:將阿魏酸和苦參素過80目篩，與淀粉混合均勻，加10%淀粉漿制成軟材，以14目篩制成顆粒，置70-80°C干燥后12目篩整粒，加入干淀粉及硬脂酸鎂混合后，選擇 3號硬膠囊殼填充，套合膠囊帽，制成1000粒。
[0007]本發(fā)明提供的注射劑的制備方法為:在無菌操作室內(nèi)秤取阿魏酸鈉50g，苦參素50g,置于無菌容器中，加入無菌注射用水約1000ml,攪拌溶解,用氫氧化鈉調(diào)pH值在6.5~
7.5范圍內(nèi)，補加無菌注射用水至2000ml，攪拌均勻，然后加入0.02%活性炭，攪拌5_10分鐘，用無菌抽濾漏斗鋪2層滅菌濾紙過濾，再用經(jīng)滅菌的G6垂溶玻璃漏斗精濾，濾液檢查合格后，分裝在2ml安瓿瓶中，低溫冷凍干燥約24-26小時后，無菌溶封，制得。
[0008]本發(fā)明提供的片劑的制備方法為:將阿魏酸鈉50g，苦參素5g過80目篩，與40g淀粉混合均勻，加24gl0%淀粉漿制成軟材，以14目篩制成顆粒，置70-80°C干燥后12目篩整粒，加入23g干淀粉及硬脂酸鎂混合后，壓片，制得。
[0009]本發(fā)明提供的凝膠劑的制備方法為:將IOg卡波姆用20ml水分散，0.15g尼泊金甲酯用167ml丙二醇溶解后加入分散的卡波姆中，加入約200ml純化水溶脹12至24小時；將31g阿魏酸鈉和69g苦參素用約100ml的純化水溶解，加入到上述卡波姆溶液中混合，加入純化水至500ml，混合均勻，用氨水調(diào)PH值至6.5-7.5，分裝在20g的鋁塑管中，質(zhì)量檢查合格后即得。
[0010]本發(fā)明提供的膜劑的制備方法為:阿魏酸鈉10g，苦參素lg，溶解混合均勻；聚乙烯醇60g，羧甲基纖維素鈉20g加入500ml水溶脹過夜，加入藥物溶液加去離子水至1000ml，混合均勻，經(jīng)真空脫氣后出料，檢測合格后灌裝即得。
[0011]本發(fā)明提供的水劑的制備方法為:選取阿魏酸鈉80g，苦參素120g，卡波姆lg。將卡波姆用100ml水溶脹，苦參素和阿魏酸鈉加入100ml水溶解，兩者混合后活性炭過濾，加水至1000ml，灌裝瓶，滅菌，即得。
[0012]本發(fā)明提供的酊劑的制備方法為:選取阿魏酸鈉16g，苦參素4g，用乙醇溶解，卡波姆lg。將卡波姆用100ml水溶脹，兩者混合后活性炭過濾，加水和乙醇至1000ml，得60-75的乙醇水溶液，灌裝瓶，即得。
【具體實施方式】
[0013]實施例1制備膠囊
[0014]將阿魏酸5g和苦參素50g過80目篩，與淀粉混合均勻，加10%淀粉漿制成軟材，以14目篩制成顆粒，置70-80°C干燥后12目篩整粒，加入干淀粉及硬脂酸鎂混合后，選擇3號硬膠囊殼填充，套合膠囊帽，制成1000粒。
[0015]實施例2制備注射劑
[0016]在無菌操作室內(nèi)秤取阿魏酸鈉50g，苦參素50g，置于無菌容器中，加入無菌注射用水約1000ml，攪拌溶解，用氫氧化鈉調(diào)pH值在6.5~7.5范圍內(nèi)，補加無菌注射用水至2000ml，攪拌均勻，然后加入0.02%活性炭，攪拌5_10分鐘，用無菌抽濾漏斗鋪2層滅菌濾紙過濾，再用經(jīng)滅菌的G6垂溶玻璃漏斗精濾，濾液檢查合格后，分裝在2ml安瓿瓶中，低溫冷凍干燥約24-26小時后，無菌溶封，制得。
[0017]實施例3制備片劑
[0018]將阿魏酸鈉50g，苦參素5g過80目篩，與40g淀粉混合均勻，加24gl0%淀粉漿制成軟材，以14目篩制成顆粒，置70-80°C干燥后12目篩整粒，加入23g干淀粉及硬脂酸鎂混合后，壓片，制得。
[0019]實施例4制備凝膠劑`
[0020]將IOg卡波姆用20ml水分散,0.15g尼泊金甲酯用167ml丙二醇溶解后加入分散的卡波姆中，加入約200ml純化水溶脹12至24小時；將31g阿魏酸鈉和69g苦參素用約100ml的純化水溶解,加入到上述卡波姆溶液中混合，加入純化水至500ml,混合均勻,用氨水調(diào)PH值至6.5-7.5，分裝在20g的鋁塑管中，質(zhì)量檢查合格后即得。
[0021]實施例5
[0022]制備水劑:選取阿魏酸鈉80g，苦參素120g，卡波姆2g。
[0023]將卡波姆用100ml水溶脹,苦參素和阿魏酸鈉加入100ml水溶解,兩者混合后活性炭過濾，加水至1000ml，灌裝瓶，滅菌，即得。
[0024]實施例6制備復(fù)合物
[0025]取阿魏酸18g置容器中，加入乙醇溶解，苦參素2g溶解在乙醇中，緩慢加入阿魏酸乙醇溶液，邊加邊攪拌混合反應(yīng)，減壓干燥，得白色至類白色復(fù)合物。
[0026]實施例7制備酊劑
[0027]選取阿魏酸鈉16g，苦參素4g，用乙醇溶解，卡波姆lg。將卡波姆用100ml水溶脹，兩者混合后活性炭過濾，加水和乙醇至1000ml，得60-75%的乙醇水溶液，灌裝瓶，即得。
[0028]實施例8制備膜劑
[0029]阿魏酸鈉10g，苦參素lg，溶解混合均勻；聚乙烯醇60g，羧甲基纖維素鈉20g加入500ml水溶脹過夜，加入藥物溶液加去離子水至1000ml，混合均勻，經(jīng)真空脫氣后出料，檢測合格后灌裝即得。[0030]實施例9注射劑對骨折所致肌肉組織水腫的療效觀察
[0031](I)材料:實驗動物:普通級Wistar大鼠，雄性，體重250g_300g，購自青島市實驗動物和動物實驗中心，合格證號:SCXK(魯)20090007。注射劑按制備例2方法進行制備。
[0032](2)方法:動物隨機分為空白組(生理鹽水)，模型對照組(生理鹽水)，七葉皂苷鈉對照組(5mg/kg),阿魏酸鈉小劑量組(10mg/kg),中劑量組(20mg/kg),高劑量組(40mg/kg),苦參素小劑量組(10mg/kg),苦參素中劑量組(20mg/kg),苦參素高劑量組(40mg/kg),組合物4: I組劑量組包括低劑量組【阿魏酸鈉(10mg/kg) +苦參素(2.5mg/kg)】,中劑量組【阿魏酸鈉(20mg/kg) +苦參素(5mg/kg)】,高劑量組【阿魏酸鈉(40mg/kg) +苦參素(IOmg/kg)】;組合物組2: I劑量組包括低劑量組【阿魏酸鈉(10mg/kg)+苦參素(5mg/kg)】,中劑量組【阿魏酸鈉(20mg/kg)+苦參素(10mg/kg)】,高劑量組【阿魏酸鈉(40mg/kg) +苦參素(20mg/kg)】,組合物組1:1劑量組包括低劑量組【阿魏酸鈉(5mg/kg) +苦參素(5mg/kg)】，中劑量組【阿魏酸鈉(10mg/kg) +苦參素(10mg/kg)】,高劑量組【阿魏酸鈉(20mg/kg) +苦參素(20mg/kg)】,組合物組1: 2劑量組包括低劑量組【阿魏酸鈉(5mg/kg)+苦參素(IOmg/kg)】,中劑量組【阿魏酸鈉(10mg/kg) +苦參素(20mg/kg)】,高劑量組【阿魏酸鈉(20mg/kg) +苦參素(40mg/kg)】。組合物組1: 4劑量組包括低劑量組【阿魏酸鈉(2.5mg/kg)+苦參素(10mg/kg)】，中劑量組【阿魏酸鈉(5mg/kg)+苦參素(20mg/kg)】,高劑量組【阿魏酸鈉(10mg/kg) +苦參素(40mg/kg)】。
[0033]模型制備:每組10只動物，動物適應(yīng)飼養(yǎng)5天后，禁食12_16h，常規(guī)腹腔注射麻醉。參考葉俊材等的方法制備大鼠骨折造成肌肉水腫模型方法稍有改進，[葉俊材等?；钛鰷珜Υ笫蠊钦壑車∪饽[脹的影響。浙江中醫(yī)雜志，2007年9月第42卷第9期:542-3]。將大鼠右下肢脫毛，碘伏消毒。在脛骨粗隆內(nèi)側(cè)I~2mm處，用1.0mm克氏針穿人髓腔，拔出克氏針，徒手折骨，在脛骨中段以一拇指為支點，用較緩和的力量折骨，當(dāng)感覺到骨折時，停止用力，避免骨折移位，克氏針從原穿針點進針，穿針到骨折遠端，把克氏針體外部分用鋼絲剪剪斷，針尾埋于皮下，局部消毒后歸籠。
[0034]將造模成功大鼠隨機分組，各組腹腔注射相應(yīng)藥物，每日2次。在骨折造模48h，動物麻醉后取雙側(cè)脛前肌及趾背伸肌，稱重，取部分肌肉組織常規(guī)制作病理切片，光鏡下病理診斷評分:0分:無明顯病理組織學(xué)改變；1分:肌肉纖維輕度水腫、充血；2分:肌肉纖維間中度水腫、充血，少許肌纖維變性壞死；3分:肌肉纖維嚴(yán)重水腫、充血，大量肌纖維變性壞死。其余將肌肉放110°C干燥箱中干燥24h，稱量其干重。計算肌肉組織含水量(％ )=(肌肉濕重-肌肉干重)/肌肉濕重)X 100。
[0035]結(jié)果:模型組動物在48h肌肉組織腫脹系數(shù)明顯增加，藥物組合物可明顯降低肌肉組織的腫脹系數(shù)，苦參素單獨用藥在40mg/kg有一定的降低腫脹系數(shù)的作用，阿魏酸鈉未見明顯減輕腫脹系數(shù)的作用。病理組織學(xué)檢查顯示模型組肌肉組織腫脹明顯，藥物組合物可明顯減輕肌肉細胞的腫脹，效果明顯好于單獨用藥組，與模型組比較*P < 0.05，**P<0.01，見表 I。
[0036]表1抗水腫作用
[0037]
【權(quán)利要求】
1.一種含有阿魏酸或其鈉鹽與苦參素組成的藥物組合物，其中阿魏酸或其鈉鹽與苦參素的重量比為1: 0.1~10。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，阿魏酸或其鈉鹽與苦參素的重量比為1: 0.25~4。
3.權(quán)利要求1或2所述的組合物在制備治療軟組織水腫的藥物中的用途。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其以膠囊、注射劑、片劑、凝膠劑，膜劑，水劑，酊劑的形式存在。
5.以阿魏酸或其鈉鹽與苦參素組成的藥物組合物，其中阿魏酸或其鈉鹽與苦參素的重量比為1: 0.1~10。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，阿魏酸或其鈉鹽與苦參素的重量比為1: 0.25~4。
7.權(quán)利要求5或6所述的組合物在制備治療軟組織水腫的藥物中的用途。
8.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的組合物，其以膠囊、注射劑、片劑、凝膠劑，膜劑，水劑，酊劑的形式存在。`
【文檔編號】A61P7/10GK103768059SQ201210428220
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2012年10月19日 優(yōu)先權(quán)日:2012年10月19日
【發(fā)明者】劉志峰, 袁靜, 王偉, 裴曉坤, 徐萌欣, 馬維富, 王勇波, 徐明波 申請人:青島啟元生物技術(shù)有限公司