專利名稱：一種抗風濕的中藥提取物和制劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有醫(yī)藥用途的中藥提取物(有效部位)和制劑及制備方法，特別是一種抗風濕的中藥提取物和制劑及制備方法。
背景技術(shù)：
風濕性關(guān)節(jié)炎是風濕熱的主要表現(xiàn)之一。由于多數(shù)關(guān)節(jié)炎是風濕熱早期癥狀之一，因此臨床上亦將風濕熱稱為風濕性關(guān)節(jié)炎。目前，全世界其關(guān)節(jié)受影響的成人占91.7％，兒童占55.7％，而由于其病變導致的致殘致死人數(shù)高居世界流行病前列。風濕性關(guān)節(jié)炎不僅給患者造成嚴重的身體和精神傷害，而且其給個人和社會造成的經(jīng)濟負擔也是巨大的。IMS分析統(tǒng)計，2000年全球用于治療風濕性關(guān)節(jié)炎費用達到537億元，較1999年增長了8％。隨著社會和經(jīng)濟的發(fā)展、生活節(jié)奏加快、精神壓力及社會競爭的增加，此類疾病的發(fā)病率還有逐年升高的趨勢。
抗風濕類藥物種類繁多，西藥有青霉胺、水楊酸制劑、消炎痛、丙酸鹽生物、免疫抑制劑、左旋咪唑等。但西藥的副作用日益被國際所關(guān)注和評價，2003年，F(xiàn)DA專家小組開會對4個治療類風濕性關(guān)節(jié)炎藥物及其潛在危險性進行了評估。來氟米特(leflunomide，Arava)是法國最大的制藥廠安萬特公司生產(chǎn)的一種治療風濕性關(guān)節(jié)炎的藥品，引發(fā)了54例肝衰竭或肝損害和8例死亡病例，同時，該藥物也可造成出生缺陷。因此，患者的疾病治療自我保護意識在不斷增強同時，也期盼和尋求治療效果明顯而且又安全可靠的植物藥物，也使得許多制藥企業(yè)加大投資力度和速度研發(fā)有效、安全的天然藥物。
中藥在我國應用歷史悠久，在長期的臨床實踐中產(chǎn)生了許多治療風濕類疾病的良方?，F(xiàn)已有多種用于治療(類)風濕性關(guān)節(jié)炎的中藥制劑，它們均有良好的抗風濕作用，可控制病情，緩解癥狀，但尚存不足首先是中藥有效部位(有效成分)提取分離和制備方法問題，因為它們是中藥發(fā)揮療效的物質(zhì)基礎(chǔ)，也是中藥現(xiàn)代化的瓶頸。而目前仍采用浸泡、煎煮、滲漉法等傳統(tǒng)工藝，使得提取物難以制備成為具有定量指標的有效部位(有效成分)；其次是質(zhì)量標準問題，抗風濕類中成藥多為復方制劑或中藥的粗體物，還沒有提出或制定用于控制原料、提取物和成品制劑的質(zhì)量標準。
現(xiàn)代大量的藥學、藥理和臨床研究均證明姜具有逐痹止痛、解熱鎮(zhèn)痛的作用，其療效已經(jīng)長期的醫(yī)療實踐證明療效確切。目前應用姜治療疾病的中藥均為復方或保健品，如中國專利ZL01126138.2、ZL01126163.3、ZL03118515.0等，沒有用于治療風濕性關(guān)節(jié)炎的姜單方中藥制劑。在工藝制備上，如ZL92108131.6、ZL92108132.4、ZL98107384.8、ZL92108133.2、ZL03118515.0等專利采用了水蒸氣蒸餾法、壓榨法以及有機溶劑法，以萃取姜的粗提取物為目的；而ZL99117040.7、ZL98113647.8專利采用超臨界流體萃取技術(shù)分離姜有效成分。以上專利技術(shù)均未達到或?qū)崿F(xiàn)本專利提出的技術(shù)要求或指標及采用本專利技術(shù)或方法研制開發(fā)成用于抗風濕類疾病的藥物(組合物)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對上述技術(shù)中存在的缺陷，提供一種抗風濕的中藥提取物及制劑的其制備方法。它是一種療效確切、安全方便、副作用小、有效部位含量在50％以上的姜提取物及制劑的制備方法，并彌補了目前姜有效成分不明確、無質(zhì)量控制方法和指標等不足。本發(fā)明實現(xiàn)了醫(yī)療用途新穎化、技術(shù)現(xiàn)代化和質(zhì)量標準化的目的，解決了該領(lǐng)域中長期未能突破的技術(shù)難關(guān)，滿足了天然抗風濕藥物患者需求量大、市場前景好的需求。
本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的，它的有效部位經(jīng)藥效實驗篩選主要為姜揮發(fā)性成分，其中包括生姜、干姜、單萜、倍半萜類化合物等，其特征是總含量在50％-99％。經(jīng)藥效實驗更優(yōu)選的有效成分是其中的6-姜醇(6-Gingerol)，其含量在0.5-95％。其制備方法是采用壓榨法、超臨界二氧化碳萃取法、溶劑提取法、水蒸氣蒸餾法、共水蒸餾法、加水研磨法、柱層析法，其特征是1.溶劑提取法以石油醚、汽油等低極性溶劑提取1-10次，每次加入溶劑量2-20倍，得有效部位。
2.壓榨法榨油機壓榨，壓力10-70Mpa，壓榨時間0.5-8小時，濾過，得姜有效部位。
3.超臨界二氧化碳萃取法萃取1-3次，壓力10-70Mpa，時間0.5-8小時，得姜有效部位。
4.水蒸氣蒸餾法提取至蒸餾液無揮發(fā)性成分被檢出(TLC、GC、HPLC等方法)，靜置分層，分離油層，得到的有效部位。
5.共水蒸餾法提取至蒸餾液無揮發(fā)性成分被檢出(TLC、GC、HPLC等方法)，靜置分層，分離油層，得到的有效部位。
6.加水研磨法，加水1-50倍在水磨機上粉碎研磨，靜置分層，分離油層，得到的有效部位。
7.柱層析法以硅膠、氧化鋁等可用于揮發(fā)性成分及6-Gingerol分離的各種物質(zhì)為吸附劑，以石油醚、正己烷、汽油、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、正丁醇、乙醇(工業(yè)酒精或醫(yī)用酒精)、甲醇等有機溶劑及任何比例組合溶劑為洗脫劑進行層析分離，得到有效部位或有效成分。
本發(fā)明的有效部位是可做成藥用的各種劑型，這些劑型包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液、丸劑、混懸劑、滴丸劑、微丸劑、口含片、膠丸、軟膠囊、溶液劑、噴霧劑、氣霧劑、巴布劑、貼劑等，其中優(yōu)選的為噴霧劑、軟膠囊、膠丸。
本發(fā)明的姜依其制備方法得到的有效部位可直接制成制劑或與藥物可接受的載體混合制成制劑，所述藥物可接受的載體可以是淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素類及衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、吐溫-80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、糊精、磷脂類材料、高齡土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。
本發(fā)明的有效部位及制劑是具有抗炎、解熱鎮(zhèn)痛、增強免疫力等功能，它是在制備和預防風濕性關(guān)節(jié)炎的藥物中應用。
具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步說明。
實施例1采用壓榨法制備姜的有效部位揮發(fā)油及6-Gingerol取姜，除去雜質(zhì)，采用壓榨機進行壓榨，時間3小時，得粗姜油，其中以揮發(fā)性成分為有效部位則含量為67％，以6-Gingerol為有效成分含量達到0.1-5％。
實施例2采用溶劑法制備姜的有效部位(1)以石油醚或汽油冷浸2次，每次24小時，每次加入溶劑量6倍，得粗油，濾過，得姜油，其中以揮發(fā)性成分為有效部位則含量為92％，以6-Gingerol為有效成分含量達到1.2％。
(2)石油醚或汽油回流提取3次，每次2小時，每次加入溶劑量4倍，得粗油，濾過，得姜提取物，其中以揮發(fā)性成分為有效部位則含量為80％，以6-Gingerol為有效成分含量達到2.0％。
實施例3采用超臨界二氧化碳萃取法制備姜的揮發(fā)性成分及6-Gingerol采用超臨界二氧化碳萃取法，萃取2次，第1次壓力35Mpa，溫度30℃，時間2小時，第2次壓力40Mpa，溫度40℃，時間3小時，得粗油，濾過，得姜提取物，其中以揮發(fā)性成分為有效部位則含量為89％，以6-Gingerol為有效成分含量達到4.6％。
實施例4采用水蒸氣蒸餾法提取分離姜的揮發(fā)性成分及6-Gingerol采用水蒸氣蒸餾法，提取3-5次，經(jīng)TLC、GC、HPLC等方法檢測蒸餾液，無揮發(fā)性成分被檢出，靜置分層，分離油層，得姜提取物，其中以揮發(fā)性成分為有效部位則含量為85％，以6-Gingerol為有效成分含量達到2.1％。
實施例5采用共水蒸餾法提取分離姜的揮發(fā)性成分及6-Gingerol采用共水蒸餾法，提取2-6次，蒸餾液采用TLC、GC、HPLC等方法檢測，至無揮發(fā)性成分被檢出，靜置分層，分離油層，得姜提取物，其中以揮發(fā)性成分為有效部位則含量為83％，以6-Gingerol為有效成分含量達到2.0％。
實施例6采用加水研磨法提取分離姜的揮發(fā)性成分及6-Gingerol將姜用水磨機研磨粉碎，按與蒸餾水1∶10的比例分數(shù)次磨成糊狀，分次用紗布擠壓過濾、或直接減壓抽濾、或離心分離，靜置分層，分離油層，得姜提取物。其中以揮發(fā)性成分為有效部位則含量為85％，以6-Gingerol為有效成分含量達到2.7％。
實施例7采用柱層析法提取分離姜的揮發(fā)性成分及6-Gingerol采用硅膠柱層析，以石油醚和乙酸乙酯不同比例梯度洗脫，得到有效部位或有效成分。有效部位中揮發(fā)性成分含量為91％；有效成分6-Gingerol含量達到56％。
實施例8姜有效部位的軟膠囊或滴丸的制備取姜有效部位與制得的囊材液，采用壓制法制丸、定型、干燥、選丸、洗丸、制得軟膠囊；采用滴制法制丸，經(jīng)定型、干燥、選丸、洗丸、制得滴丸。
實施例9姜有效部位的噴霧劑的制備姜提取物200ml
吐溫-80100ml取姜提取物，加入吐溫-80，混勻，注入噴霧瓶中，即得。藥理、藥效和臨床試驗以下通過藥理、藥效及臨床試驗來進一步證明本發(fā)明所述的有效部位及制劑的療效及安全性。
實驗用藥物本發(fā)明有效部位不加輔料直接制成的制劑。
試驗例1本發(fā)明的藥物組合物對角叉菜膠足蹠浮腫的作用對角叉菜膠引起的大鼠足蹠浮腫，口服姜有效部位到230mg/kg時出現(xiàn)抑制作用。
試驗例2本發(fā)明的藥物組合物對血小扳凝集作用對花生四烯酸(160μM)誘發(fā)的血小板凝集，姜有效部位具有明顯抑制作用，其抑制效果強于消炎痛對照品。其IC50值姜有效部位為2.2μM，消炎痛為4.3μM。另外姜有效部位對膠原誘發(fā)血小板凝集也具有抑制作用，其IC50。值為24μM。
試驗例3本發(fā)明的藥物組合物對PGI2產(chǎn)生能力的作用用ADP誘發(fā)的兔血小板凝集為指標，研究姜有效部位對大鼠大動脈片的PGI2產(chǎn)生的影響。溫孵大動脈片的液體對用ADP引起血小板凝集具有明顯地抑制作用。但是把姜有效部位(36，360μM)與動脈片同時溫孵，則ADP引起血小板凝集與僅溫孵大動脈片的液體所得到的反應相比呈明顯的促進作用，其結(jié)果隨濃度而異。此外，把阿斯匹林(560μM)與動脈片進行溫孵的液體也能促進ADP誘發(fā)血小板凝集的反應，比僅溫孵大動脈片的培養(yǎng)液體反應更為顯著。
試驗例4本發(fā)明的藥物組合物對兔洗凈血小板的環(huán)脂氧合酶的活性及TXA2產(chǎn)生的影響將兔洗凈血小板與[14C-]-花生烯酸反應生成的環(huán)氧合酶反應產(chǎn)物TXB2、PGE2、PEF2α，PGD2、6-酮-PGF1α的總放射活性作為環(huán)脂氧合酶的酶活性指標，研究姜有效部位對環(huán)脂氧合酶氧化活性的影響。結(jié)果表明，由于添加姜有效部位(3.6-360μM)，環(huán)脂氧合酶的活性呈現(xiàn)濃度依賴性地抑制。姜有效部位對TXB2的產(chǎn)生也呈濃度依賴性的抑制作用。對照品消炎痛(28-280μM)也對環(huán)氧合酶及TXB2的產(chǎn)生亦呈濃度依賴性的抑制作用。
試驗例5本發(fā)明的藥物組合物對大鼠大動脈微粒體的環(huán)氧合酶活性及6-酮-PGF1α產(chǎn)生的影響研究姜有效部位對大鼠大動脈微粒體環(huán)氧合酶及6-酮-PGF1α的影響，表明姜有效部位(3.6-360μM)對環(huán)氧合酶活性及PGF1α的產(chǎn)生亦同樣呈濃度依賴性的抑制作用。姜有效部位對大動脈環(huán)氧合酶活性的效力用IC50值表示，和消炎痛相比，當消炎痛為1時，而姜有效部位則為0.38。
試驗例6本發(fā)明的藥物組合物對5-脂氧合酶活性的作用濃度下呈濃度依賴性的抑制作用，其IC50值為1.6±0.6μM，5-脂氧合酶抑制劑七葉亭對5-脂氧合酶的活性在3μM濃度下抑制作用為55.8±7.2％。
試驗例7本發(fā)明的藥物組合物治療風濕性關(guān)節(jié)炎的臨床觀察姜提取的有效部位及制劑治療風濕性關(guān)節(jié)炎48例臨床觀察顯示，治愈率達76％，有效率95％以上。
試驗例8本發(fā)明的藥物組合物的安全性評價大白鼠每日灌胃姜有效部位一次，劑量分別為9.0g/kg、6.0g/kg和3.0g/kg，連續(xù)給藥180天。實驗結(jié)果表明動物的一般狀態(tài)未見異常變化，血液學、血液生化學的各項指標、臟器指數(shù)和組織病理學檢查均未見異常。
姜提取的有效部位治療風濕性關(guān)節(jié)炎48例臨床觀察以及藥理、藥效實驗顯示本發(fā)明的有效部位及制劑安全，無不良反應，證明本發(fā)明制成的藥物安全、可靠。
權(quán)利要求
1.一種抗風濕的中藥提取物和制劑及制備方法，包括生姜、干姜，其特征是從姜中得到的有效部位，其有效部位可單獨或與輔料以任意比例混合制成制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗風濕的中藥提取物和制劑及制備方法，其特征在于它是從姜提取的揮發(fā)性成分，其中包括單萜、倍半萜類化合物等，總含量在50％以上。其中有效成分6-姜醇的含量在0.5-95％范圍內(nèi)，其制備方法是壓榨法、水蒸氣蒸餾法、共水蒸餾法、超臨界二氧化碳萃取法、有機溶劑提取法、加水研磨法和柱層析法制備而成。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗風濕的中藥提取物和制劑及制備方法，其特征在于(1)采用石油醚、正己烷、汽油、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、正丁醇、乙醇、甲醇等有機溶劑提取，經(jīng)過冷提、熱提、超生提取、微波提取1-10次，提取時間0.5-48小時，每次加入溶劑量2-20倍，得到有效部位。(2)采用榨油機壓榨，壓力10-70Mpa，壓榨時間0.5-8小時，濾過，得到有效部位。(3)采用超臨界二氧化碳萃取法，萃取1-3次，壓力10-70Mpa，溫度10-80℃，時間0.5-8小時，得到有效部位。(4)采用水蒸氣蒸餾法，提取至蒸餾液中無揮發(fā)性成分被檢出，靜置，分層，分離油層，得到有效部位。(5)采用共水蒸餾法，提取至蒸餾液中無揮發(fā)性成分被檢出，靜置，分層，分離油層，得到有效部位。(6)采用加水研磨法，加水1-50倍在水磨機上粉碎研磨，靜置分層，分離油層，得到有效部位。(7)采用柱層析法，以硅膠、氧化鋁等可用于揮發(fā)性成分及6-姜醇分離的各種物質(zhì)為吸附劑，以石油醚、正己烷、汽油、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、正丁醇、乙醇即工業(yè)酒精或醫(yī)用酒精、甲醇等有機溶劑及任何比例組合溶劑為洗脫劑進行層析分離，得到有效部位或有效成分。
4.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的一種抗風濕的中藥提取物及制劑的制備方法，其特征在于按權(quán)利要求3制得的有效部位可直接制成制劑或與藥物可接受的載體混合制成制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗風濕的中藥提取物的制劑及其制備方法，所制成的制劑其特征是微囊劑、混懸劑、脂肪乳劑、滴丸劑、微丸劑、膠丸、軟膠囊、噴霧劑、軟膏劑、巴布劑、硬膏劑、氣霧劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗風濕的中藥提取物的制劑及其制備方法，其特征是可用于預防和治療風濕類疾病。
全文摘要
本發(fā)明提供一種抗風濕的中藥提取物和制劑及制備方法，其主要技術(shù)特征是，由姜(生、干姜)的提取物制備而成，且該提取物中有效部位(由揮發(fā)性成分組成)含量大于50％；其具有溫經(jīng)通絡、抗炎鎮(zhèn)痛等作用，用于防治(類)風濕性關(guān)節(jié)炎；且該提取物制成的制劑有效部位含量大于50％；該提取物制備方法的技術(shù)特征是壓榨法、水蒸氣蒸餾法(包括共水蒸餾法)、超臨界二氧化碳萃取法、有機溶劑提取法、加水研磨法和柱層析法。其提取物可以被制備成藥用的任何劑型，它是在制備預防和治療風濕的藥物中應用。本發(fā)明的藥物組合物克服了以往治療風濕藥物多為傳統(tǒng)藥物的原藥材單方或復方水煎制劑局限性，提供了一種療效確切、安全方便、副作用小、價格低廉的純中藥現(xiàn)代藥物制劑及制備工藝。
文檔編號A61P19/00GK1583010SQ200410020679
公開日2005年2月23日 申請日期2004年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月7日
發(fā)明者孫寶山, 趙余慶 申請人:遼寧新中現(xiàn)代醫(yī)藥有限公司