專利名稱：血竭及血竭總黃酮溶液型制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切的說(shuō)它是一種血竭及血竭總黃酮溶液型制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
血竭，又名龍血竭，是由龍血樹(shù)樹(shù)脂提取而得，被《本草綱目》推崇為活血圣藥。其藥理作用為(1)改善機(jī)體微循環(huán)，活血化瘀，增加體內(nèi)凝血因子，對(duì)出血患者有顯著止血作用，對(duì)中醫(yī)血癥具有雙向調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)新陳代謝，加速淋巴回流。(2)增加心臟冠狀動(dòng)脈流量，降低血液粘度，改善血液質(zhì)量，抑制血小板聚集，改善血流變學(xué)異常，治療和預(yù)防心腦血管疾病。(3)本品含有龍血竭皂甙，具有強(qiáng)大的抗炎鎮(zhèn)痛作用，并有改善機(jī)體免疫功能的作用。(4)本品含有天然的抗菌防腐物質(zhì)——植物防衛(wèi)素，具有祛腐生肌的作用。中醫(yī)功效活血化瘀，收斂止血，消腫止痛，軟堅(jiān)散結(jié)，生肌斂瘡，補(bǔ)血益氣。臨床用于外科跌打損傷，軟組織損傷，創(chuàng)傷骨折，外傷出血，瘀血作痛，頭皮血腫，傷口久不愈合，癰疽潰瘍，燒傷燙傷，痔瘡，褥瘡，脈管炎，急性乳腺炎，慢性膽囊炎，闌尾炎，無(wú)名腫毒等。婦科月經(jīng)不調(diào)，痛經(jīng)，經(jīng)閉，經(jīng)血過(guò)多，功能性子官出血，子宮肌瘤，卵巢囊腫，附件炎，宮頸糜爛，盆腔炎，產(chǎn)后瘀血，惡露不盡等。內(nèi)科及十二指腸潰瘍，胃炎，慢性結(jié)腸炎，潰瘍性直腸炎，上消化道出血，冠心病，腦梗塞、老年性癡呆，□型糖尿病，甲亢，胰腺炎，紫癜性腎炎等。五官科口腔潰瘍，慢性咽炎，牙出血，鼻出血，眼底出血等。皮膚科皮膚搔癢癥，痤瘡，真菌感染等。其它濕骨痛，腰背疼痛，肢體麻木，關(guān)節(jié)炎癥，肌肉萎縮及多種疑難雜癥等。目前我國(guó)市售制劑有“膠囊”、“含片”、“散劑”。
常規(guī)的制劑是采用血竭粉末(血竭原粉)制備的，由于血竭在水中不溶，體內(nèi)吸收很少，大部分排出體外，造成浪費(fèi)；另外，血竭外用時(shí)，常常是將膠囊內(nèi)的血竭粉末用酒精調(diào)成糊狀，涂于患處，如此也會(huì)造成浪費(fèi)。有專利(ZL00114031.0，CN1096852C)采用固體分散劑分散血竭，提高吸收，但該專利所用的分散劑為環(huán)糊精及分子量為1000～20000的聚乙二醇等物質(zhì)，制備工藝中應(yīng)用了低分子醇(乙醇、異丙醇)和丙酮溶劑分散血竭，最后再用低溫干燥、真空干燥或真空冷凍干燥技術(shù)除去溶劑，如此，不僅增加了成本，也存在有機(jī)溶劑的殘留問(wèn)題，并且，當(dāng)除去溶劑后，血竭以微小顆粒(并非分子態(tài))分散在分散劑中，藥效雖有所提高，但仍存在吸收差、外用時(shí)不方便的問(wèn)題。最近有作者申請(qǐng)了血竭總黃酮的制備工藝及其新用途(申請(qǐng)?zhí)?2129688.X)，但并未見(jiàn)液體型血竭總黃酮制劑配方及其制備工藝的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種血竭溶液型制劑及其制備方法，采用聚乙二醇類(lèi)溶劑、磷脂及其他溶劑和復(fù)合溶劑制備溶液型血竭，由此可制成溶液型軟膠囊劑、硬膠囊劑、溶液劑及軟膏、注射劑。所說(shuō)的聚乙二醇類(lèi)溶劑是分子量為200～6000的聚乙二醇。所說(shuō)的磷脂為大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂等天然磷脂。所說(shuō)的其他溶劑為丙二醇、丙三醇、乙醇、水。所說(shuō)的聚乙二醇類(lèi)溶劑與藥物的重量比為1∶2～100∶1。所說(shuō)的復(fù)合溶劑為聚乙二醇、磷脂、丙二醇、丙三醇、乙醇、水等按下列比例混合，1∶0～0.5∶0～1∶0～1∶0～1∶0～0.5。按配方量稱取血竭、聚乙二醇類(lèi)溶劑或復(fù)合溶劑、磷脂，加熱60～85℃，攪拌溶解后冷卻至室溫(也可通過(guò)膠體磨等分散器將藥物溶解于溶劑中)，可加水，混合均勻，過(guò)濾得溶液，所得溶液可制備成軟膠囊劑、硬膠囊劑、溶液劑、注射劑及軟膏。
本發(fā)明解決了常規(guī)制劑僅用血竭粉末的問(wèn)題，提高血竭的療效，降低血竭顆粒的刺激性。由于血竭是以分子態(tài)方式存在的，所用的溶劑具有一定的黏度，能夠較好地附著于病變部位，從根本上減少了血竭外用時(shí)的損失，無(wú)需采用乙醇調(diào)配，直接應(yīng)用，排除乙醇的刺激性，方便醫(yī)務(wù)工作者和病患者，并大大提高了血竭的療效。制備液體型血竭總黃酮制劑，大大提高了吸收利用率，提高了療效。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的闡明，但不僅局限于所列出的實(shí)施例。
實(shí)施例1血竭(血竭總黃酮)溶液的制備處方·血竭(血竭總黃酮) 10g(1g)聚乙二醇200(PEG200)20g制備工藝稱取處方量的聚乙二醇200與血竭(血竭總黃酮)，置于燒杯中，加熱70～80℃、攪拌溶解后，冷卻至室溫，過(guò)濾，得溶液。所得溶液可制備成軟膠囊劑(包括腸溶型、結(jié)腸靶向型)、硬膠囊劑(包括腸溶型、結(jié)腸靶向型)、溶液劑等。
實(shí)施例2血竭(血竭總黃酮)溶液的制備處方血竭(血竭總黃酮) 10g(1g)聚乙二醇400(PEG400)30g聚乙二醇6000 1g大豆卵磷脂 1g水 0.2g制備工藝稱取處方量的聚乙二醇400、聚乙二醇6000、大豆卵磷脂與血竭(血竭總黃酮)，置于燒杯中，加熱65～75℃、攪拌溶解后，加入水，混均勻，冷卻至室溫，過(guò)濾，得溶液。所得溶液可制備成軟膠囊劑(包括腸溶型、結(jié)腸靶向型)、硬膠囊劑(包括腸溶型、結(jié)腸靶向型)、溶液劑及注射劑等。
實(shí)施例3血竭(血竭總黃酮)溶液的制備處方血竭(血竭總黃酮) 10g(2g)聚乙二醇400(PEG400)30g
丙二醇 1g乙醇 1g蛋黃卵磷脂 15g水 0.2g制備工藝稱取處方量的聚乙二醇400、丙二醇、乙醇、蛋黃卵磷脂與血竭(血竭總黃酮)，置于燒杯中，加熱70℃、攪拌溶解后，加入水，混均勻，冷卻至室溫，過(guò)濾，得溶液。所得溶液可制備成軟膠囊劑(包括腸溶型、結(jié)腸靶向型)、硬膠囊劑(包括腸溶型、結(jié)腸靶向型)、溶液劑及注射劑等。
實(shí)施例4血竭(血竭總黃酮)溶液的制備處方血竭(血竭總黃酮) 10g(5g)聚乙二醇600(PEG600) 100g聚乙二醇2000(PEG2000)1g丙三醇 5g水 0.5g制備工藝稱取處方量的聚乙二醇600、丙三醇與血竭(血竭總黃酮)，置于燒杯中，加熱50℃、攪拌溶解后(或通過(guò)膠體磨將藥物溶解)，加入水，混均勻，冷卻至室溫，得溶液。所得溶液可制備成軟膠囊劑(包括腸溶型、結(jié)腸靶向型)、硬膠囊劑(包括腸溶型、結(jié)腸靶向型)、軟膏劑等。
實(shí)施例5血竭(血竭總黃酮)溶液型半固體軟膏的制備處方血竭(血竭總黃酮) 1g(10g)聚乙二醇800(PEG800) 100g聚乙二醇1000(PEG1000)10g丙二醇 5g丙三醇 5g水 1g制備工藝稱取處方量的聚乙二醇800、聚乙二醇1000、丙二醇、丙三醇與血竭(血竭總黃酮)，置于燒杯中，加熱70℃、攪拌溶解后，加入水，混均勻，冷卻至室溫，得半固體溶液，制成軟膏劑。
實(shí)施例六血竭(血竭總黃酮)溶液的制備處方血竭(血竭總黃酮) 10g(10g)聚乙二醇200(PEG200) 35g聚乙二醇800(PEG800) 1g丙二醇 2g
乙醇 0.5g水1g制備工藝稱取處方量的聚乙二醇200、聚乙二醇800、丙二醇、乙醇與血竭(血竭總黃酮)，置于燒杯中，加60～70℃、攪拌溶解后，加入水，混均勻，冷卻至室溫，得溶液。所得溶液可制備成軟膠囊劑(包括腸溶型、結(jié)腸靶向型)、硬膠囊劑(包括腸溶型、結(jié)腸靶向型)、溶液劑及注射劑等。
實(shí)施例七血竭(血竭總黃酮)溶液的制備處方血竭(血竭總黃酮) 10g(3g)聚乙二醇400(PEG400) 45g聚乙二醇600(PEG600) 1g丙三醇2g乙醇 0.5g蛋黃卵磷脂10g水1g制備工藝稱取處方量的聚乙二醇400、聚乙二醇600、丙三醇、乙醇、蛋黃卵磷脂與血竭(血竭總黃酮)，置于燒杯中，加熱70℃、攪拌溶解后，加入水，混均勻，冷卻至室溫，得溶液。所得溶液可制備成軟膠囊劑(包括腸溶型、結(jié)腸靶向型)、硬膠囊劑(包括腸溶型、結(jié)腸靶向型)、溶液劑及注射劑等。
實(shí)施例八血竭(血竭總黃酮)溶液的制備處方血竭(血竭總黃酮) 10g(1g)聚乙二醇200(PEG200) 10g聚乙二醇400(PEG400) 10g聚乙二醇4000(PEG4000) 0.1g丙三醇1g乙醇 10g大豆卵磷脂10g水10g制備工藝稱取處方量的聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇4000、丙三醇、乙醇與血竭(血竭總黃酮)，置于燒杯中，加熱60℃、攪拌溶解后，加入水，混均勻，冷卻至室溫，得溶液。所得溶液可制備成溶液劑、注射劑等。
實(shí)施例九血竭溶液劑的藥效以小鼠斷尾法測(cè)定出血持續(xù)時(shí)間，玻片法測(cè)定凝血時(shí)間。
組別 劑量(mg/kg) 出血時(shí)間(秒) 凝血時(shí)間(秒)陰性對(duì)照組等容量 216±68.296.6±31.2
市售血竭膠囊 300 96.2±41.0**61.2±20.8**對(duì)照組實(shí)施例1 60101.0±51.6**58.3±22.6**實(shí)施例3 6098.2±39.8**66.1±26.7**實(shí)施例6 60109.0±55.1**65.6±28.0**實(shí)施例8 6092.1±44.6**62.2±18.5****p＜0.05由此可知，本工藝制備的溶液劑的療效明顯優(yōu)于市售膠囊劑。
實(shí)施例十血竭外用藥效1、參照文獻(xiàn)(中華綜合醫(yī)學(xué)2002，3(2)160)，采用“實(shí)施例二”、“實(shí)施例四”、“實(shí)施例七”溶液和“實(shí)施例五”的血竭溶液型半固體軟膏與市售膠囊劑粉末酒精糊治療小鼠潰瘍傷害組織，結(jié)果本發(fā)明的治療組治愈率顯著優(yōu)于市售血竭膠囊劑粉末酒精糊組。
2、動(dòng)物刺激性試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明刺激性小，而市售膠囊劑酒精糊的刺激性大(主要原因是藥物顆粒的刺激性及酒精的刺激性)。
實(shí)施例十一血竭降血糖實(shí)驗(yàn)一動(dòng)物昆明小鼠25-30g，沈陽(yáng)藥科大學(xué)動(dòng)物房提供二試劑及藥品四氧嘧啶(Sigma產(chǎn)品，批號(hào)426090/151502)，血竭制劑，沈陽(yáng)藥科大學(xué)藥劑教研室提供；血糖試劑盒，北京北化康泰臨床試劑有限公司，批號(hào)031015三實(shí)驗(yàn)步驟昆明小鼠25-30g，禁食24小時(shí)，尾靜脈注射四氧嘧啶65mg/kg，三天后測(cè)定血糖，選取血糖值大于12mmol/l的小鼠，按血糖值均勻分為5組，模型組，格列美脲組，普通血竭組、血竭制劑組，分別給藥六天，禁食十二小時(shí)候后，測(cè)定血糖。
四實(shí)驗(yàn)結(jié)果血糖值見(jiàn)下表組別 動(dòng)物數(shù)劑量(mg/kg) 血糖值 P值模型組 12- 26.95±5.4017 -格列美脲組 1210 19.01±8.1975 ＜0.05普通血竭組 12100019.55±6.2094 ＜0.05血竭制劑組 12100010.53±6.6999 ＜0.01血竭制劑組 12500 19.36±7.6559 ＜0.05實(shí)施例十二血竭總黃酮抗血栓作用一動(dòng)物家兔2Kg～3Kg，沈陽(yáng)藥科大學(xué)動(dòng)物房提供二試劑及藥品血竭總黃酮制劑(實(shí)施例3的制劑，沈陽(yáng)藥科大學(xué)藥劑教研室提供)。
三實(shí)驗(yàn)步驟將家兔隨機(jī)分為四組，血竭總黃酮制劑大劑量組、中劑量組、小劑量組分別按40mg/Kg、20mg/Kg、10mg/Kg連續(xù)灌胃5天，末次給藥0.5小時(shí)后，用繡花針制造血栓，結(jié)果見(jiàn)表。

由表可以看出血竭總黃酮制劑具有明顯抑制家兔體內(nèi)血栓的作用，制劑組優(yōu)于原料懸浮液組，經(jīng)t檢驗(yàn)，p＜0.05，有顯著性差異。
權(quán)利要求
1.血竭及血竭總黃酮溶液型制劑，其特征在于采用聚乙二醇類(lèi)溶劑、磷脂及其他溶劑和復(fù)合溶劑制備溶液型血竭或血竭總黃酮，由此可制成溶液型軟膠囊劑、硬膠囊劑、溶液劑及軟膏、注射劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的血竭及血竭總黃酮溶液型制劑，其特征在于所說(shuō)的聚乙二醇類(lèi)溶劑是分子量為200～6000的聚乙二醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的血竭及血竭總黃酮溶液型制劑，其特征在于所說(shuō)的磷脂為大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂等天然磷脂。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的血竭溶液型制劑，其特征在于所說(shuō)的其他溶劑為丙二醇、丙三醇、乙醇、水。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的血竭及血竭總黃酮溶液型制劑，其特征在于所說(shuō)的聚乙二醇類(lèi)溶劑與藥物的重量比為1∶2～100∶1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的血竭及血竭總黃酮溶液型制劑，其特征在于所說(shuō)的復(fù)合溶劑為聚乙二醇、磷脂、丙二醇、丙三醇、乙醇、水等按下列比例混合，1∶0～0.5∶0～1∶0～1∶0～1∶0～0.5。
7.一種如權(quán)利要求1所述的血竭及血竭總黃酮溶液型制劑的制備方法，其特征在于按配方量稱取血竭或血竭總黃酮、聚乙二醇類(lèi)溶劑或復(fù)合溶劑、磷脂，加熱60～85℃，攪拌溶解后冷卻至室溫，也可通過(guò)膠體磨等分散器將藥物溶解于溶劑中，必要時(shí)可加水，混合均勻，過(guò)濾得溶液，所得溶液可制備成軟膠囊劑、硬膠囊劑、溶液劑、注射劑及軟膏。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種血竭及血竭總黃酮溶液型制劑及其制備方法，它解決了常規(guī)制劑僅用血竭(血竭總黃酮)粉末的問(wèn)題，提高血竭(血竭總黃酮)的療效，減少血竭外用時(shí)的損失，降低血竭顆粒的刺激性。它通過(guò)采用聚乙二醇類(lèi)溶劑、磷脂及其他的復(fù)合溶劑制備溶液型血竭(血竭總黃酮)，聚乙二醇類(lèi)溶劑與藥物的重量比為1∶2～100∶1，聚乙二醇類(lèi)溶劑是分子量為200～6000的聚乙二醇。用此技術(shù)可制成溶液型軟膠囊劑(包括腸溶型、結(jié)腸靶向型)、硬膠囊劑(包括腸溶型、結(jié)腸靶向)、溶液劑及軟膏、注射劑等。
文檔編號(hào)A61P17/00GK1579492SQ20041002056
公開(kāi)日2005年2月16日 申請(qǐng)日期2004年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月19日
發(fā)明者鄧意輝, 徐峰, 吳瓊 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué)