專利名稱：一類抗病毒核苷類似物的合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了一種合成具有廣普抗病毒活性化合物1和2以及它們的類似物的新的合成方法。
背景技術(shù)：
Slasarchyk小組于1992年報(bào)道了化合物1和2具有廣普的抗病毒作用，它們對(duì)肝炎病毒(HSV-1，HSV-2)，水痘皰疹病毒(VZV)，人類細(xì)胞巨化病毒(HCMV)都有很好的抑制作用(US，Patent，4918075，1990；J.Med.Chem.，1992，35，1799-1802)。他們?cè)缭?989年就報(bào)道了他們的合成方法(Scheme 1，Tetrahed.Lett.，1989，50，6955-6958)。該合成路線中關(guān)鍵中間體6無法用普通硅膠柱將其和它的異構(gòu)體7分離，必須用制備HPLC柱分離，使得合成成本極其昂貴且無法大規(guī)模制備。
Baschang小組對(duì)該路線進(jìn)行了該進(jìn)(Scheme 2，TetrahedronAsymmetry，1992，193-196)，他們以化合物5’為原料，但所得環(huán)氧化合物的異構(gòu)體6’和7’仍然不能用普通硅膠柱分離，仍必須用制備HPLC柱分離。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的問題是提供一種合成具有廣普抗病毒活性化合物1和2以及它們的類似物的新的合成方法(Scheme 3)。
本發(fā)明提供了一類新的化合物，其結(jié)構(gòu)式如下 式中 為單鍵或雙鍵，R1為H、Cl、 R2為H或OH；或者R1和R2相連為O。
優(yōu)選的結(jié)構(gòu)式如下 式中
本發(fā)明提供了一種合成具有廣普抗病毒活性化合物1和2以及它們的類似物的新的合成方法，包括如下步驟1)，步驟1)、2)，步驟1)～3)，步驟1)～4)或步驟1)～5)1)化合物3溶于有機(jī)溶劑中，加入4，4’-二甲氧基三苯甲基氯，反應(yīng)得化合物9；2)叔丁醇鉀溶于有機(jī)溶劑中，加化合物9，反應(yīng)獲得產(chǎn)物10；3)化合物10溶于有機(jī)溶劑中，在-15℃至室溫和間氯過氧苯甲酸反應(yīng)獲得化合物11和12； 4)堿基溶于有機(jī)溶劑中，加入堿，在50℃至130℃反應(yīng)，然后加入化合物11或12反應(yīng)可得化合物13或15，所述的堿基是腺嘌呤，鳥嘌呤，尿嘧啶，胞嘧啶或胸脲嘧啶；5)將13或15溶于酸中，反應(yīng)可得化合物1，2，14，或16，優(yōu)選的反應(yīng)條件如下化合物3溶于有機(jī)溶劑例如干燥的吡啶中，加入4，4’-二甲氧基三苯甲基氯，在0℃-100℃攪拌2至48小時(shí)，推薦反應(yīng)溫度為室溫，進(jìn)一步推薦為25℃，推薦反應(yīng)時(shí)間3～8小時(shí)，進(jìn)一步推薦為6小時(shí)，可得化合物9，化學(xué)產(chǎn)率95％-100％。叔丁醇鉀溶于有機(jī)溶劑例如二甲亞砜，N，N-二甲基甲酰胺，環(huán)丁砜，二氧六環(huán)或四氫呋喃等中，推薦溶劑為二甲亞砜，滴加溶于上述溶劑中的化合物9，在0℃-100℃攪拌1至72小時(shí)，推薦反應(yīng)溫度為室溫，進(jìn)一步推薦為30℃，推薦反應(yīng)時(shí)間8～14小時(shí)，進(jìn)一步推薦為12小時(shí)，以98％-100％的產(chǎn)率獲得產(chǎn)物10。化合物10溶于有機(jī)溶劑例如二氯甲烷，三氯甲烷，乙醚或四氫呋喃等中，推薦溶劑為二氯甲烷，在-15℃至25℃和間氯過氧苯甲酸反應(yīng)1-72小時(shí)，推薦反應(yīng)溫度為-5～5℃，進(jìn)一步推薦溫度為0℃，推薦反應(yīng)時(shí)間為12小時(shí)，以例如50％-85％的總產(chǎn)率獲得化合物11和12，11和12的比率為2∶1至6∶1，化合物11和12在硅膠板上的Rf值分別為0.45和0.35(展開劑石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)，因此用普通硅膠柱即可分離。堿基溶于二甲亞砜，環(huán)丁砜或N，N-二甲基甲酰胺等溶劑中，加入堿，所述的堿優(yōu)選氫化鈉，氫化鋰，碳酸鉀或DBU，進(jìn)一步推薦使用氫化鈉，在50℃至130℃反應(yīng)0.5至5小時(shí)，推薦溫度為90～105℃，進(jìn)一步推薦溫度為100℃，推薦反應(yīng)時(shí)間0.5至2小時(shí)，進(jìn)一步推薦為1小時(shí)，然后加入化合物11或12并于此溫度反應(yīng)10至150小時(shí)可得化合物13或15，推薦反應(yīng)時(shí)間為10～60小時(shí)，進(jìn)一步推薦為48小時(shí)，化學(xué)產(chǎn)率例如40％-70％。將13或15溶于醋酸中，在0℃至50℃攪拌1到24小時(shí)可得化合物1，2，14或16，推薦反應(yīng)時(shí)間6～10小時(shí)，進(jìn)一步推薦為8小時(shí)，化學(xué)產(chǎn)率例如85％-98％。
本發(fā)明的關(guān)鍵點(diǎn)在于利用4，4’-二甲氧基三苯甲基為保護(hù)基保護(hù)化合物3的羥基，它的優(yōu)點(diǎn)在于，可高產(chǎn)率的獲得化合物9和10，更為關(guān)鍵的是化合物11和12在硅膠板上的Rf值有明顯的差別，因此可用普通硅膠柱將它們分離，同時(shí)用4，4’-二甲氧基三苯甲基為保護(hù)基時(shí)，環(huán)氧化的區(qū)位選擇性明顯增加，由原來的1∶1增至2∶1-6∶1。4，4’-二甲氧基三苯甲基的脫除比芐基的脫除更為容易，利用便宜易得的醋酸即可將其脫去，而芐基的脫除必須使用催化氫化法或使用金屬鈉和液氨?？傊?，利用本發(fā)明，從相同原料出發(fā)可以以更高的產(chǎn)率獲得化合物1，2以及它們的類似物，同時(shí)操作更加簡(jiǎn)單可行。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1化合物9的制備將0.5克(4mmol)原料溶于10ml吡啶(氫氧化鉀干燥)中，攪拌，加入1.6克(4.7mol)4，4’-二甲氧基三苯甲基氯。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，蒸干吡啶，加入30ml水，用乙酸乙酯萃取(25ml×3)。合并有機(jī)相，并用飽和食鹽水洗(25ml×3)，無水硫酸鈉干燥。過濾、蒸干溶劑后所得粗品，柱層析(淋洗劑正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)得產(chǎn)物1.4克(產(chǎn)率94％)。1HNMR(CDCl3)δ7.44-7.20(m，9H)；6.85-6.82(m，4H)；4.74-4.22(m，1H)；3.79(s，6H)；3.12-3.15(m，2H)；2.60-3.00(m，2H)，2.05-2.45(m，3H).
實(shí)施例2化合物10的制備氬氣保護(hù)下將叔丁醇鉀0.824克加入干燥的25ml三口瓶中，加入干燥的5ml二甲亞砜，攪拌，滴加溶于5ml二甲亞砜中的1.36g化合物9，滴完后室溫?cái)嚢柽^夜。然后將反應(yīng)液倒入20ml冰水中，用5％的鹽酸將PH值調(diào)至中性，加入氯化鈉至飽和，用乙醚萃取(20ml×3)，合并有機(jī)相，并用水洗(20ml×3)，無水硫酸鈉干燥。過濾、蒸干溶劑后所得粗品柱層析(淋洗劑正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)，得產(chǎn)物1.23克產(chǎn)品(產(chǎn)率98％)。1HNMR(CDCl3)δ7.47-7.20(m，9H)；6.85-6.80(m，4H)；6.14-6.01(m，2H)；3.8(s，6H)；3.12-3.10(m，3H)；2.63-2.62(m，1H)；2.18-2.13(m，1H).
實(shí)施例3化合物11的制備將44克(0.114mol)化合物10溶于600ml二氯甲烷中，加入溶于100ml水的19.15克(0.228mol)碳酸氫鈉19.15克(0.228mol)，劇烈攪拌，并用冰水浴將反應(yīng)冷至0℃，分批加入41克(0.171mol)間氯過氧苯甲酸，室溫?cái)嚢柽^夜。然后緩慢加入17.8克(0.171mol)亞硫酸氫鈉的水溶液，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，小心加入300ml 10％的碳酸鉀水溶液，分液，有機(jī)相再用300ml 10％的碳酸鉀水溶液洗一次，然后用飽和食鹽水洗(300ml×3)，無水硫酸鈉干燥。過濾、蒸干溶劑，所得粗品柱層析(淋洗劑正己烷∶乙酸乙酯＝30∶1)，得產(chǎn)物34克產(chǎn)品(產(chǎn)率75％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.46-7.22(m，9H)；6.86-6.81(m，4H)；3.79(s，6H)；3.34-3.29(m，1H)；3.14-3.08(m，1H)；2.40-2.37(m，1H)；1.90-1.83(m，1H)；1.63-1.58(m，1H)；1.29-1.24(m，2H).EI-MS(m/z)402(M+).
實(shí)施例4化合物13a的制備氬氣保護(hù)下將0.452克腺嘌呤溶于10毫升二甲亞砜中，加入1毫升DBU，加熱至100℃反應(yīng)1小時(shí)，加入0.674克化合物11，在此溫度下攪拌60小時(shí)后，蒸干溶劑，加入100ml乙酸乙酯和50ml和水，分液，有機(jī)相乙酸乙酯洗(100ml×3)，合并有機(jī)相后用飽和食鹽水洗(100ml×3)。無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮后柱層析，得產(chǎn)物0.45克(產(chǎn)率50％)。1H-NMR(CDCl3)δ8.31(s，1H)；7.71(s，1H)；7.44-7.20(m，9H)；6.84-6.79(m，4H)；5.30(br，2H)；4.38-4.34(m，2H)；3.78(m，6H)；3.27-3.25(m，2H)；2.50(m，2H)；1.82(m，1H).13C-NMR(CDCl3)δ22.2，38.7，55.1，63.4，73.5，85.8，113.0，119.3，126.7，127.7，128.0，129.9，136.1，138.3，144.9，149.8，152.6，155.5，158.3.EI-MS(m/z)538.2(M++1).HRMS calcd.for C31H32N5O4+538.2437(M++1)，found 538.24488.
實(shí)施例5化合物1的制備將100mg化合物13a溶于20ml 80％的醋酸水溶液中，室溫?cái)嚢柽^夜后，蒸干溶劑(用乙醇和甲苯共沸蒸干)。殘液柱層析(淋洗劑二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得產(chǎn)物0.4克化合物1(產(chǎn)率92％)。1H-NMR(CD3OD)δ8.24(s，1H)；8.19(s，1H)；4.64(m，1H)；4.47(m，1H)；3.75(m，1H)；2.45(m，1H)；2.19(m，1H)；1.95(m，1H).13C-NMR(CDCl3)δ23.4，41.1，54.5，61.8，72.7，118.9，139.4，149.5，152.3，155.9.ESI-MS(m/z)236.1(M++1).HRMS calcd.for C10H14N5O2+236.1151(M++1)，found236.11420.
權(quán)利要求
1.一類化合物，其特征是結(jié)構(gòu)式如下 式中 為單鍵或雙鍵，R1為H、Cl、 或 R2為H或OH；或者R1和R2相連為O。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征是結(jié)構(gòu)式如下 式中
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物的合成方法，其特征是包括如下步驟1)，步驟1)、2)，步驟1)～3)，步驟1)～4)或步驟1)～5)1)化合物3溶于有機(jī)溶劑中，加入4，4’-二甲氧基三苯甲基氯，反應(yīng)得化合物9；2)叔丁醇鉀溶于有機(jī)溶劑中，加化合物9，反應(yīng)獲得產(chǎn)物10；3)化合物10溶于有機(jī)溶劑中，在-15℃至室溫和間氯過氧苯甲酸反應(yīng)獲得化合物11和12；4)堿基溶于有機(jī)溶劑中，加入堿，在50℃至130℃反應(yīng)，然后加入化合物11或12反應(yīng)可得化合物13或15，所述的堿基是腺嘌呤，鳥嘌呤，尿嘧啶，胞嘧啶或胸腺嘧啶；5)將13或15溶于酸中，反應(yīng)可得化合物1，2，14，或16，其中化合物1、2、3、9、10、11、12、13、14、15、16的結(jié)構(gòu)式如下
4.如權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征是包括如下步驟1)，步驟1)、2)，步驟1)～3)，步驟1)～4)或步驟1)～5)1)化合物3溶于有機(jī)溶劑中，加入4，4’-二甲氧基三苯甲基氯，在0℃-100℃反應(yīng)2至48小時(shí)，可得化合物9；2)叔丁醇鉀溶于有機(jī)溶劑中，加化合物9，在0℃-100℃反應(yīng)1至72小時(shí)，獲得產(chǎn)物10；3)化合物10溶于有機(jī)溶劑中，在-15℃至25℃和間氯過氧苯甲酸反應(yīng)1-72小時(shí)，推獲得化合物11和12；4)堿基溶于有機(jī)溶劑中，加入堿，在50℃至130℃反應(yīng)0.5至5小時(shí)，然后加入化合物11并于此溫度反應(yīng)10至150小時(shí)可得化合物13；堿基溶于有機(jī)溶劑中，加入堿，在50℃至130℃反應(yīng)0.5至5小時(shí)，然后加入化合物12并于此溫度反應(yīng)10至150小時(shí)可得化合物15；5)將13溶于醋酸中，在0℃至50℃反應(yīng)1到24小時(shí)可得化合物1，2，14；將15溶于醋酸中，在0℃至50℃攪拌1到24小時(shí)可得化合物16。
5.如權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征是包括如下步驟1)，步驟1)、2)，步驟1)～3)，步驟1)～4)或步驟1)～5)1)化合物3溶于干燥的吡啶中，加入4，4’-二甲氧基三苯甲基氯，在室溫反應(yīng)3～8小時(shí)，可得化合物9；2)叔丁醇鉀溶于有機(jī)溶劑中，所述的有機(jī)溶劑是二甲亞砜，N，N-二甲基甲酰胺，環(huán)丁砜，二氧六環(huán)或四氫呋喃，加溶于上述溶劑中的化合物9，在室溫反應(yīng)8～14小時(shí)，獲得產(chǎn)物10；3)化合物10溶于有機(jī)溶劑，所述的有機(jī)溶劑是二氯甲烷，三氯甲烷，乙醚或四氫呋喃，在-5℃至5℃和間氯過氧苯甲酸反應(yīng)8-14小時(shí)，獲得化合物11和12；4)堿基溶于有機(jī)溶劑，所述的有機(jī)溶劑是二甲亞砜，環(huán)丁砜或N，N-二甲基甲酰胺，加入堿，所述的堿是氫化鈉，氫化鋰，碳酸鉀或DBU，在90℃至105℃反應(yīng)0.5至2小時(shí)，然后加入化合物11或12并于此溫度反應(yīng)10至60小時(shí)可得化合物13或15；5)將13或15溶于醋酸中，在0℃至50℃攪拌6到10小時(shí)可得化合物1，2，14或16。
6.如權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征是化合物11和12用硅膠柱即可分離。
全文摘要
本發(fā)明要解決的問題是提供一種合成具有廣普抗病毒活性化合物1和2以及它們的類似物的新的合成方法?；衔?溶于干燥的吡啶中，和4，4′－二甲氧基三苯甲基氯反應(yīng)可高產(chǎn)率得化合物9。化合物9用叔丁醇鉀脫除氯化氫，可高產(chǎn)率獲得化合物10?；衔?0用間氯過氧苯甲酸用氧化可高選擇性獲得化合物11，化合物11和12在硅膠板上的R
文檔編號(hào)A61P31/00GK1563006SQ20041001766
公開日2005年1月12日 申請(qǐng)日期2004年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月14日
發(fā)明者蔣昌盛, 何皓, 徐亮, 林國(guó)強(qiáng) 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所